CN101208310A - 新晶型4-[6-甲氧基-7-（3-哌啶-1-基-丙氧基）喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸（4-异丙氧基苯基）-酰胺 - Google Patents

新晶型4-[6-甲氧基-7-（3-哌啶-1-基-丙氧基）喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸（4-异丙氧基苯基）-酰胺 Download PDF

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Abstract

这里公开了4－[6－甲氧基－7－(3－哌啶－1－基－丙氧基)喹唑啉－4－基]哌嗪－1－羧酸(4－异丙氧基苯基)－酰胺硫酸盐的晶体形式，该晶体形式可以被用来进行制药上的应用。所述硫酸盐的特定的单一晶体形式通过各种性质和物理测试进行了定义。同样的，也公开了制备所述硫酸盐的方法，以及使用这些盐类来抑制宿主中过剩的酪氨酸激酶的活性，用来治疗许多疾病，包括心血管病(例如，动脉硬化和血管梗塞)，肿瘤(例如，白血病例如急性淋巴细胞白血病)，肾小球硬化纤维化疾病和炎症，以及细胞扩增类疾病的常规治疗。

Description

新晶型4-[6-甲氧基-7-（3-哌啶-1-基-丙氧基）喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸（4-异丙氧基苯基）-酰胺
相关申请
本申请要求申请日为2005年7月20日、申请号为60/700926的美国临时申请的优先权。上述申请的全部内容在此通过引证并入本文。
背景技术
化合物4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺(这里所说的“化合物”)是一种可以抑制FLT-3受体酪氨酸激酶(RTK)的新的小分子药物候选成分。患有急性骨髓细胞性白血病(AML)的患者中大约30％的人的FLT-3基因中发生了突变，特别是基因的内部串联重复(ITD)，这可能发生在白血病细胞的生长和存活中。参见Cancer Cell(《肿瘤细胞》)(2002)，1(5)，421-432。
在临床前的研究当中，该化合物选择性的杀灭人类FLT-3/ITD(内部串联重复)-阳性AML(急性骨髓细胞性白血病)肿瘤细胞。此外，由于该化合物作用于与血小板源性生长因子变体(PDGFR)和c-试剂盒(c-KIT)以及FLT-3相关的酪氨酸激酶，因而它可能对于其他恶性血液病或者实体瘤具有更广泛的潜在效用。该化合物当前被用于临床试验中，作为对AML(急性骨髓细胞性白血病)的潜在性治疗。该化合物治疗AML(急性骨髓细胞性白血病)的应用被美国食品药品管理局(FDA)授予快速通道地位。参见www.mlnm.com，在R&D以及Pipeline栏中。
该化合物在Pandey等人于J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)(2002)，45，3772-3793发表的文章中有所描述。在报道的合成方法中，该化合物以盐酸盐的形式在真空干燥后被分离。这种方法的缺点之一是形成的盐酸盐不具有理想的稳定性，这主要是由于它的吸湿性。WO 02/36587描述了一种制备该化合物硫酸盐的方法。然而，这种方法得到的是固体形式的混合物。依照WO02/36587对样品进行的X-射线粉末衍射测试表明，存在多于一种的该化合物硫酸盐的固体形式。
多形性指的是一种化学化合物以两种或者多种性质不同的晶体形式存在的能力。化学多形体具有相同的化学结构，但具有不同的性质。可能受多形体影响的主要物理性质包括吸湿性，溶解性，储存稳定性，密度，硬度，流动性以及生物可利用性。
为了选择最好的候选药物进行治疗处理，期望药物候选成分具有最佳的物理性质和化学性质。而且，为了使药物产品在符合食品药品管理的规定下适合应用于人类的治疗，药物的某些物理性质必须是有利的并且可以通过严格的质量控制。
多形体可以通过它们的X-射线粉末衍射式样来定义。用于定义多形体的其他有效的分析技术包括差式扫描量热法(DSC)，和热重分析(TGA)。已经报道了许多已知药物产品的新的固体形式的例子。例如可参见Journal of Pharmaceutical and BiomedicalAnalysis(《药物学和生物医学分析杂志》)，3(4)，303-313页(1985)以及美国专利5945405；6391906；63 76469以及6514953。
可以通过试差法进行药物多形体的研究，该方法包括例如在不同的重结晶条件范围内使药物发生重结晶，然后分析重结晶产物。这种试差法是冗长的和耗时的。或者，可以使用专门被设计用来研究物质的不同物理和/或化学形式的装置，自动进行新的多形体的探索(例如可参见WO01/77690)。
发明内容
已经发现，该化合物的硫酸盐在严格定义的条件下可以发生结晶，生成某种优选的固体晶型。与该化合物的现有形式的性质相比，这些晶体形式是均质的，并且具有优秀的物理性质。
本发明的一种实施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，其中该硫酸盐的至少60％的重量是晶体。更特别的，所述硫酸盐的60％、80％、或者95％的重量是一种单一的晶体形式，是这里描述的可能存在的单一的晶体形式。
在本发明的另外一种实施方式中，公开了一种药物组合物，该药物组合物包括药物可接受载体或者稀释液；以及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐。所述硫酸盐的至少60％的重量是晶体。更特别的，所述药物组合物的硫酸盐的60％、80％、或者95％的重量是单一的晶体形式，是这里描述的可能存在的单一晶体形式。
本发明的实施方式还涉及一种治疗宿主的方法，所述宿主需要进行酪氨酸激酶的抑制，所述宿主患有肿瘤，或者所述宿主患有白血病，向宿主施用有效量的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺硫酸盐，该硫酸盐的至少60％的重量是单一的晶体形式，是这里描述的可能存在的单一的晶体形式。
本发明的实施方式还涉及制备4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐的方法，所述方法包括制备单一晶体形式的硫酸盐的药物组合物，并且粒化该组合物。
附图说明
附图1描述了根据本发明的一种实施方式，测量C型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图2描述了根据本发明的一种实施方式，测量C型硫酸盐样品得到的DSC(差式扫描量热)和TGA(热重分析)结果。
附图3描述了根据本发明的一种实施方式，在25℃时将C型硫酸盐样品暴露于不同的相对湿度下得到的水分等温线。
附图4描述了根据本发明的一种实施方式，测量B型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图5描述了根据本发明的一种实施方式，测量B型硫酸盐样品得到的DSC(差式扫描量热)和TGA(热重分析)结果。
附图6描述了根据本发明的一种实施方式，测量F型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图7描述了根据本发明的一种实施方式，测量F型硫酸盐样品得到的DSC(差式扫描量热)和TGA(热重分析)结果。
附图8描述了根据本发明的一种实施方式，在100℃时测量G型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图9描述了根据本发明的一种实施方式，G型硫酸盐样品的XRPD(X-射线粉末衍射)强度，是涉及2θ和不同温度的函数。
附图10描述了根据本发明的一种实施方式，测量H型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图11描述了根据本发明的一种实施方式，测量H型硫酸盐样品得到的DSC(差式扫描量热)和TGA(热重分析)结果。
附图12描述了根据本发明的一种实施方式，测量D型硫酸盐样品得到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样。
附图13描述了根据本发明的一种实施方式，测量D型硫酸盐样品得到的DSC(差式扫描量热)和TGA(热重分析)结果。
附图14描述了根据本发明的一种实施方式，在25℃时将D型硫酸盐样品暴露于不同的相对湿度下得到的水分等温线。
具体实施方式
本发明的实施方式提供了化合物4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的新的固体形式或者多形体。所述化合物的化学结构用如下结构式(I)给出：
Figure S2006800232271D00061
本发明的一个特殊的实施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐(这里所说的“硫酸盐”)，该硫酸盐是晶体。更特别的，所述的晶体硫酸盐可以是单一晶体形式的。所述的晶体硫酸盐，或者单一晶体形式的硫酸盐可以是占该硫酸盐总重量的至少一个特定百分数。所述的特定百分数包括60％，65％，70％，75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，或者是60％到100％间的任意百分数。
这里所说的“晶体”指的是具有高度规则的化学结构的固体。特别的，该硫酸盐晶体可以以一种或者多种单一晶体形式的硫酸盐的形式进行制备。单一晶体形式的硫酸盐可以包括一个晶体或者许多晶体，其中每个晶体具有相同的晶型(例如，所有的晶体都是C型的)。同样的，术语“单一的晶体形式”和“多形体”是同义的；晶体间的区别是具有不同的性质(例如，不同的XRPD(X-射线粉末衍射)式样；不同的DSC(差式扫描量热法)扫描结果)。典型的假多形体是物质的不同的溶剂化物，因而它们的性质不同。因此，这里使用的术语“多形体”包括硫酸盐的晶体形式和假多形体(例如，硫酸盐晶体形式的溶剂化物)。
晶体硫酸盐可以是一种单一的晶体形式的硫酸盐(例如，C型)，或者是不同的单一晶体形式的混合物(例如，C型和B型的混合物，C型、B型和F型的任意组合的混合物)。
本发明的实施方式还涉及一种晶体硫酸盐，其中所述晶体硫酸盐的至少一个特定百分比的重量是一种特定的单一晶体形式。所述的特定的重量百分比可以是60％，65％，70％，75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，或者是60％到100％间的任意百分数。
当硫酸盐的特定百分比的重量是一种单一晶体形式硫酸盐时，该硫酸盐的其余部分是无定形形式的硫酸盐和/或一种或者多种除上述单一晶体形式之外的硫酸盐晶体形式的某种组合。当所述的晶体硫酸盐被定义为一种或者多种特定形式的硫酸盐时，其余部分由无定形形式和/或晶体形式而不是由上述特指的一种或者多种特定形式组成。一种单一晶体形式的例子包括B型硫酸盐，C型硫酸盐，D型硫酸盐，F型硫酸盐，G型硫酸盐和H型硫酸盐，以及以这里讨论的一种或者多种性质为特征的单一晶体形式的种类。
在下面对4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺硫酸盐的特定多形体的描述中，本发明的实施方式可以通过该硫酸盐的特定晶体“型”(例如，C型)来描述。然而，该硫酸盐的特定的晶体形式也可以用这里描述的多形体的一种或者多种特征来定义，涉及或者不涉及特定的“型”。
C型
在本发明的一种实施方式中，硫酸盐的一种单一晶体形式被定义为C型。这种多形体也使用如附图1中所示的X-射线粉末衍射(这里用“XRPD”表示)式样来定义，这是使用CuKα射线得到的。在本发明的一个特殊实施方式中，所述多形体由附图1中的一个或者多个峰值来定义，峰值在表1中列出。在本发明的更特殊的实施方式中，所述多形体由表1中记载的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、或者九个峰值来定义；更特别的，所述峰值是在2θ角度为3.7°，11.1 °，12.1 °，15.5°，17.3°，22.6°，23.9°，25.6°以及29.0°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
 2θ角度(°)   d值()     强度％
    3.77.69.311.112.113.314.715.517.317.918.419.120.321.222.022.623.924.8     23.811.79.58.07.36.66.05.75.15.04.84.64.44.24.03.93.73.6     98.014.018.413.620.55.539.423.525.522.119.046.064.824.310062.572.353.4
  25.626.827.929.0     3.53.33.23.1     51.721.618.125.0
表1：来自于附图1的XRPD峰值
在本发明的另一种实施方式中，C型硫酸盐使用如附图2中所示的差式扫描量热(这里用“DSC”表示)图像210来定义。来自于含有C型样品的图像210将热流划分为温度的函数。所述图像210的特征是两个吸热转折211和212。第一转折211在59℃时表现出最大热流。第二转折212在190℃时表现出最大热流，并且开始于大约184℃时。第二转折212的全部热损失被计算为49.6J/g样品。上述温度的误差在±3℃的范围内，并且以10℃/分钟的温度扫描速率进行传导。
C型硫酸盐也使用如附图2中所示的热重分析(这里用“TGA”表示)图像220来定义。所述图像220将样品的失重百分数用图表表示为温度的函数，温度的改变速率为大约10℃/分钟。失重221代表当温度从室温改变至100℃时，样品的重量损失大约为5.2％。另一次失重222在与DSC(差式扫描量热)图像210的第二吸热转折212开始时的温度大约相同的温度下开始发生。这次失重222与样品的熔化和/或分解相一致。因此，样品被定义为具有大约184℃的熔点/分解温度。上述温度的误差在±3℃的范围内。
C型硫酸盐也被定义为每分子硫酸盐与大约1.8到大约2.0分子的水进行水合。TGA(热重分析)图像220的第一次失重221相当于每分子硫酸盐损失大约2.0分子的水，当失重仅仅是由该C型硫酸盐的完全去水合作用导致的时候。使用Karl Fischer(卡尔费休)滴定法进行硫酸盐样品的测定，能够独立的证实C型硫酸盐的水合作用。
本发明的另外一种实施方式利用蒸气吸附曲线310来定义C型硫酸盐样品，如附图3中所示。曲线310表示出了在温度为25℃时，当环境的相对湿度在0％到90％之间变化时，基于无水样品而言，C型硫酸盐样品发生的重量变化。曲线310形成了相互叠加。由于曲线310的起点和终点发生了叠加，C型硫酸盐使用可逆的吸附/解吸附现象来定义。同样的，曲线310表示出在相对湿度为大约3％或者4％时发生了重量上的梯度变化311。这种梯度变化311的特征是基于无水样品的大约3.0％的重量变化。因此，C型硫酸盐被定义为一种水合多晶型体，当相对湿度在25℃时降低至低于大约3％或者4％时，该水合多晶型体转化为一种或者多种其他形式。这种转化也表明，每分子C型化合物含有大约1.8到2.0个水合的水分子。
B型
在本发明的一种实施方式中，硫酸盐的一种单一晶体形式被定义为B型。这种多形体也使用如附图4中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)式样来定义，这是使用CuKα射线得到的。在本发明的一个特殊实施方式中，所述多形体由列于表2中的一个或者多个峰值来定义；这里的峰值与附图4中所示的峰值相一致。在本发明的更特殊的实施方式中，所述多形体由表2中记载的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或者十三个峰值来定义；更特别的，所述峰值是在2θ角度为7.1 °，8.0°，9.0°，11.1°，12.7°，14.4°，15.0°，16.1°，17.1°，19.4°，20.9°，23.4°以及24.4°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
 2θ角度(°)    d值()     强度％
    7.18.09.010.111.112.713.514.014.415.016.117.118.519.420.921.422.423.424.224.426.727.528.128.729.225.925.818.1     12.511.09.98.78.07.06.56.36.15.95.55.24.84.64.34.14.03.83.73.63.33.23.23.13.13.43.54.9     8.122.210.62.514.09.23.04.310.27.15.212.28.524.642.812.37.910036.043.712.210.212.48.46.125.526.58.7
表2：来自于附图4的XRPD峰值
在本发明的一个相关的实施方式中，B型硫酸盐用一个或者多个单位细胞参数(unit cell parameters)来定义。该细胞参数来自于120°K时对B型样品测量得到的XRPD(X-射线粉末衍射)数据。将得到的细胞参数在表3中进行了总结。所述晶体被定义为三斜相P-1结构(Triclinic P-1 structure)。根据上述晶体结构，该晶体的特征是存在大约6个到大约7个晶格(lattice)的水分子位点，用来定位每个药物分子。然而，实际存在的水分子的数量取决于该晶体所处的环境条件。
a＝11.3542(3)b＝12.8027(3)c＝13.7349(4)α＝76.1930(10)°β＝71.7880(10)°γ＝82.3110(10)°V＝1837.95(8)3
表3：B型样品的XRPD扫描得到的细胞参数
在本发明的另外一种实施方式中，B型硫酸盐使用如附图5中所示的差式扫描量热(DSC)图像510来定义。来自于含有B型样品的图表510将热流划分为温度的函数，温度的变化速率为大约10℃/分钟。所述图像510的特征是两个吸热转折511和512。第一转折511在50℃时表现出最大热流。第二转折512与样品的熔点/分解温度相符合，在大约216℃时表现出最大热流，并且开始于大约213℃时。第二转折512的全部热损失被计算为82.3J/g样品。上述温度的误差在±3℃的范围内。
上述多形体也使用如附图5中所示的热重分析(TGA)图像520来定义。所述图像520将样品的失重百分数用图表表示为温度的函数，温度的改变速率为大约10℃/分钟。失重521代表当温度从室温改变至68℃时，样品的重量损失大约为9.3％。如果失重521仅仅是归因于水分的流失，那么相当于每分子药物失去大约3.7分子的水。在这种情形下，使用Karl Fischer(卡尔费休)滴定法进行硫酸盐样品的测定能够证实B型硫酸盐的水合作用的损失。
另一次失重522在与DSC(差式扫描量热)图像510的第二吸热转折512开始时的温度大约相同的温度下开始发生。这次失重522与样品的熔化和/或分解相一致。因此，样品被定义为具有大约213℃的熔点/分解温度。上述温度的误差在±3℃的范围内。
F型
在本发明的另外一种实施方式中，硫酸盐的一种单一晶体形式被定义为F型。这种单一的晶体形式也使用如附图6中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)式样来定义，这是使用CuKα射线得到的。在本发明的一种特殊的实施方式中，所述多形体由列于表4中的一个或者多个峰值来定义，这些峰值是从附图6中获得的。在本发明的更特殊的实施方式中，所述多形体由表4中记载的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或者十个主要峰值来定义；更特别的，所述峰值是在2θ角度为7.2°，9.0°，10.3°，16.6°，22.1°，22.8°，24.0°，25.9°，26.6°以及27.9°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
 2θ角度(°)     d值()     强度％
    7.29.010.3     12.29.88.6     25.336.512.9
    11.311.912.613.314.515.015.816.617.718.519.319.820.722.122.824.025.125.926.627.928.8     7.87.47.06.76.15.95.65.35.04.84.64.54.34.03.93.73.53.43.33.23.1     2.85.719.39.96.511.87.730.810.021.617.337.112.894.077.410012.832.111.822.915.3
表4：来自于附图6的XRPD峰值
在本发明的另外一种实施方式中，F型硫酸盐使用如附图7中所示的差式扫描量热(DSC)图像710来定义。来自于含有F型样品的图表710将热流划分为温度的函数，样品经受的温度扫描速率为10℃/分钟。所述图像710的特征是具有一个吸热转折711，该转折在大约216℃时表现出最大热流，并且开始于大约212℃时。所述转折711的全部热损失被计算为81.5J/g样品。上述温度的误差在±3℃的范围内。
F型硫酸盐也使用如附图7中所示的热重分析(TGA)图像720来定义。所述图像720将样品的失重百分数追踪表示为温度的函数，温度的改变速率为10℃/分钟。失重721代表当温度从室温改变至大约100℃时，样品的重量损失大约为1.8％。另一次失重722在与DSC(差式扫描量热)图像710的吸热转折712开始时的温度大约相同的温度下开始发生。这次失重722与样品的熔化和/或分解相一致。因此，样品被定义为具有大约212℃的熔点/分解温度。上述温度的误差在±3℃的范围内。
F型硫酸盐也被定义为每分子硫酸盐与大约0.3到大约0.7分子的水进行水合。TGA(热重分析)图像720的失重721相当于每分子硫酸盐损失大约0.7分子的水，当这种失重仅仅是由该F型硫酸盐的完全去水合作用导致的时候。使用Karl Fischer(卡尔费休)滴定法进行硫酸盐样品的测定，能够独立的证实F型硫酸盐的水合作用，得到的结果是大约1.64重量百分比和大约1.73重量百分比的失重。
G型
在本发明的另外一种实施方式中，硫酸盐的一种单一晶体形式被定义为G型。这种多形体使用如附图8中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)式样来定义，该式样是使用CuKα射线对样品进行检测而得到的。在本发明的一种特殊的实施方式中，所述多形体由表5中记载的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或者十个峰值来定义，这些峰值是从附图8中获得的；更特别的，所述峰值是选自2θ角度为3.8°，10.1°，11.6°，13.0°，15.9°，17.2°，18.1°，22.2°，23.1°以及23.4°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
 2θ角度(°)     d值()     强度％
    3.87.79.310.111.613.014.815.917.218.119.020.421.422.223.123.424.125.126.0     23.011.49.58.87.66.86.05.65.24.94.74.44.14.03.83.83.73.53.4     10014.545.615.622.617.040.234.825.220.918.137.422.335.134.033.532.624.718.6
表5：来自于附图8的XRPD峰值
G型硫酸盐也可以使用如附图9中所示温度依赖型XRPD(X-射线粉末衍射)数据来定义。在附图9的二维区域中的任意特定点上的对比结果与样品检测温度和相应的2θ角度相关联的强度读数相符合。如附图9中所示，在大约64℃至大约69℃之间时910线的消失、911线的褪色以及912线的出现，都表明当温度高于大约65℃时，G型硫酸盐产生了。
G型硫酸盐被定义为是无水的。使用DSC(差式扫描量热法)和TGA(热重分析法)进行的扫描证实了当温度高于65℃时，G型硫酸盐具有去水合的特性。
H型
本发明的一种实施方式涉及一种被称为H型的单一晶体形式的硫酸盐。使用CuKα射线得到的用于定义该单一晶体形式硫酸盐的XRPD(X-射线粉末衍射)式样在附图10中所示。该多形体也使用如附图10中所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或者十一个峰值来表示，其中部分峰值在表6中被列出。更特别的，所述峰值是选自2θ角度为3.8°，11.5°，12.0°，12.7°，15.6°，17.6°，18.3°，19.5°，24.2°，25.1°以及26.2°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
 2θ角度(°)     d值()     强度％
    3.87.79.210.011.512.012.714.715.115.617.617.918.318.919.5     23.011.59.68.97.77.47.06.05.95.75.04.94.84.74.5     1009.021.53.89.418.98.230.919.422.823.721.620.321.424.3
    20.321.122.122.624.224.925.126.227.428.029.3     4.44.24.03.93.73.63.63.43.33.23.0     36.531.459.340.343.531.837.629.319.514.815.7
表6：来自于附图10的XRPD峰值
在本发明的另外一种实施方式中，H型硫酸盐使用如附图11中所示的差式扫描量热(DSC)图像1110来定义。来自于样品的图表1110将热流划分为温度的函数，并且温度的扫描速率为10℃/分钟。所述图像1110的特征是具有两个吸热转折：第一转折1111在70℃时表现出最大热流，而第二转折1112在191℃时表现出最大热流。所述第二转折1112开始于大约182℃时，并且其全部热量输出被计算为51.2J/g样品。
H型硫酸盐也使用如附图11中所示的热重分析(TGA)图像1120来定义。所述图像1120将样品的失重百分数追踪表示为温度的函数，其中温度的改变速率为10℃/分钟。失重1121代表当温度从室温改变至100℃时，样品的重量损失大约为5.1％。另一次失重1122在与DSC(差式扫描量热)图像1110的吸热转折1112开始时的温度大约相同的温度下开始发生。这次失重1122与样品的熔化和/或分解相一致。因此，样品被定义为具有大约182℃的熔点/分解温度。差式扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)中划分的温度的误差在±3℃的范围内。
D型
D型硫酸盐是硫酸盐的另外一种多形体。D型硫酸盐使用如附图12中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)式样来定义，这是使用CuKα射线得到的。所述多形体也可以由附图12中所示的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、或者十二个峰值来定义；这些峰值中的一部分在表7中被列出。更特别的，所述峰值是选自2θ角度为3.7°，10.1°，12.0°，15.2°，16.2°，17.8°，22.7°，23.4°，24.7°，26.4°，27.4°以及28.6°时测得的。所有的2θ角度都在±0.2°的误差范围内。
   2θ角度(°)   d值()     强度％
    3.77.59.410.111.312.012.514.715.216.217.117.517.818.919.320.421.122.222.723.4     23.811.89.48.77.87.37.16.05.85.55.25.15.04.74.64.34.24.03.93.8     1006.113.42.34.79.64.417.512.25.57.611.515.518.811.434.611.852.026.817.3
    24.224.715.326.427.428.6     3.73.63.53.43.23.1     17.128.119.812.813.49.8
表7：来自于附图12的XRPD峰值
在本发明的另外一种实施方式中，D型硫酸盐使用如附图13中所示的差式扫描量热(DSC)图像1310来定义。来自于样品D型硫酸盐的图表1310将热流划分为温度的函数，并且温度的扫描速率为10℃/分钟。所述图像1310的特征是具有两个吸热转折：第一转折1311在36℃时表现出最大热流，而第二转折1312在193℃时表现出最大热流。所述第二转折1312开始于大约185℃时，并且其全部热量输出被计算为60.9J/g样品。
D型硫酸盐也使用如附图13中所示的热重分析(TGA)图像1320来定义。所述图像1320将样品的失重百分数追踪表示为温度的函数。失重1321代表当温度从室温改变至100℃时，样品的重量损失大约为5.8％。另一次失重1322在与DSC(差式扫描量热)图像1310的吸热转折1312开始时的温度大约相同的温度下开始发生。这次失重1322与样品的熔化和/或分解相一致。因此，样品被定义为具有大约185℃的熔点/分解温度。差式扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)中划分的温度的误差在±3℃的范围内。
D型硫酸盐也可以利用蒸气吸附曲线来定义，如附图14中所示。曲线1410和1420表示出了在温度为25℃时，当环境的相对湿度在0％到40％之间循环时，基于无水样品而言，D型硫酸盐样品发生的重量变化。每条曲线都表示出重量的变化转移在大约2.0-2.5％至5.0-5.5％之间。上述蒸气吸附曲线还表示出了一种阻滞现象，与C型硫酸盐相比，每条曲线中的重量变化转移都发生在相对更高的相对湿度的条件下(与附图3相比)。
本发明的其他实施方式涉及一种单一晶体形式的硫酸盐，该单一晶体形式的硫酸盐被定义为是前述定义的任意单一晶体形式硫酸盐的组合物。前述的定义可以是用于描述特定多形体的XRPD(X-射线粉末衍射)、TGA(热重分析)、DSC(差式扫描量热)以及水吸附/解吸附测量中的一种或者多种的组合。例如，该单一晶体形式的硫酸盐可以使用XRPD(X-射线粉末衍射)结果的任意组合来定义，该XRPD结果记录了在XRPD(X-射线粉末衍射)扫描过程中主要峰值的2θ定位；和/或由XRPD(X-射线粉末衍射)扫描数据中得到的一种或者多种细胞参数的任意组合来定义。该单一晶体形式的硫酸盐也可以使用TGA(热重分析)结果来定义，所述TGA(热重分析)结果记录了经过一段指定的温度范围内样品的失重；和/或特定的重量损失转移开始时的温度。对热流转换过程中与最大热流相关的温度和/或样品开始经受热流转换时的温度进行测定的DSC(差式扫描量热)结果也可以用来定义上述晶体形式的硫酸盐。通过在一段相对湿度范围内(例如，0％到90％)对水的吸附/解吸附进行测定，得到的样品的重量变化和/或每分子无水硫酸盐发生的水的吸附/解吸附变化同样可以用来定义该单一晶体形式的硫酸盐。
使用多种分析技术对单一晶体形式的硫酸盐进行组合定义的例子包括：XRPD(X-射线粉末衍射)扫描得到的至少一个主要峰值的2θ定位和相应的DSC(差式扫描量热)测试观察到的在一个或者多个热流转换过程中与最大热流相关的温度；XRPD(X-射线粉末衍射)扫描得到的至少一个主要峰值的2θ定位和相应的TGA(热重分析)测试中的一段指定的温度范围内样品产生的一次或者多次重量损失；XRPD(X-射线粉末衍射)扫描得到的至少一个主要峰值的2θ定位，相应的DSC(差式扫描量热)测试观察到的在一个或者多个热流转换过程中与最大热流相关的温度，以及相应的TGA(热重分析)测试中的一段指定的温度范围内样品产生的一次或者多次重量损失；以及XRPD(X-射线粉末衍射)扫描得到的至少一个主要峰值的2θ定位，相应的DSC(差式扫描量热)测试观察到的在一个或者多个热流转换过程中与最大热流相关的温度，以及相应的TGA(热重分析)测试中的一段指定的温度范围内样品产生的一次或者多次重量损失，和通过在一段相对湿度范围内对水的吸附/解吸附进行测定而得到的每分子无水硫酸盐发生的水的吸附/解吸附变化。同样的，前述提及的每个例子中使用的XRPD(X-射线粉末衍射)扫描得到的至少一个主要峰值的2θ定位都可以被替换成单一晶体形式硫酸盐的一个或者多个细胞单一结晶形式参数。
上面讨论的定义方式的组合可以被用来描述这里所说的硫酸盐的任意多形体(例如，B型，C型，D型，F型，G型或者H型)。
本发明的实施方式还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括药物可接受载体或者稀释液，以及这里所述的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐或者单一晶体形式的硫酸盐。
可以用在这种组合物中的药物可接受的载体包括，但不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白例如人类血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或者电解液，例如鱼精蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸盐，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂肪。
在本发明的一种特别的实施方式中，一种药物组合物包括硫酸盐和二氧化硅，微晶纤维素，预胶化淀粉，硬脂酰富马酸钠以及蔗糖中的至少一种。更特别的，所述药物组合物包括一种晶体形式的硫酸盐，优选的是单一晶体形式硫酸盐，更优选的是C型硫酸盐，占药物组合物重量的大约40％到大约60％，并且包括二氧化硅和微晶纤维素中的至少一种。更加优选的是，本发明的一种实施方式涉及一种药物组合物，该药物组合物包括大约50％的C型硫酸盐，大约3％的二氧化硅(例如，Cab-O-Sil M-5P，Cabot)，大约10％的预胶化淀粉(例如，Spresss B820，GPC)，大约2％的硬脂酰富马酸钠(例如，Pruv，Penwest)，以及大约35％的微晶纤维素(例如，Avicel PH-101，FMC Biopolymer)。
在本发明的另外一种实施方式中，这里所述的药物组合物是通过粒化该组合物的方法来制备的。更特别的，所述的粒化是使用滚轮式压实机(roller compactor)(例如，Alexanderwerk WP120X40V)来完成的，将该组合物粒化至适于做胶囊填充物的形式。滚轮式压实机施加的压力、以及压实机的速度可以是适合达到所期望的粒化程度的任意值。特别的，可以使用大约20巴到100巴的压力。在本发明的一个特定的实施方式中，包括大约50％的C型硫酸盐，大约3％的二氧化硅，大约10％的预胶化淀粉，大约2％的硬脂酰富马酸钠，以及大约35％的微晶纤维素的药物组合物在大约60巴至大约100巴的压力范围内进行滚轮压实，并且滚轮的速度为每分钟3转。在本发明的一个相关的实施方式中，一种药物组合物是按照本段描述的方法进行制备的。
在本发明的一种优选的实施方式中，使用滚轮式压实机(Alexanderwerk WP120X40V)对硫酸盐、二氧化硅、微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酰富马酸钠以及蔗糖的组合物进行粒化，形成一种适合充填胶囊的药物组合物。在本发明的一个更加优选的实施方式中，所述药物组合物包括，按重量计算，大约50％的C型硫酸盐，大约3％的二氧化硅(Cab-O-Sil M-5P，Cabot)，大约10％的预胶化淀粉(Spresss B820，GPC)，大约2％的硬脂酰富马酸钠(Pruv，Penwest)，以及大约3 5％的微晶纤维素(AvicelPH-101，FMC Biopolymer)。将上述混合物在60巴至100巴的压力范围内进行滚轮压实，并且滚轮的速度为每分钟3转。得到的产品具有0.293g/ml的堆密度；0.509g/ml的堆积密度，该数值是通过使用300到600taps的VanKel Tapped Density Tester(VanKel堆积密度测试器)来测定的，并且该产品具有42.5％的卡尔指数。
在本发明的其他实施方式中，将该硫酸盐以有效的剂量施用于需要进行酪氨酸激酶抑制的宿主中。所述的酪氨酸激酶可以特别的是FLT-3受体酪氨酸激酶。抑制过剩的酪氨酸激酶活性可以用来治疗许多涉及到细胞存活，细胞扩增和细胞迁移的疾病，包括心血管疾病(例如，动脉硬化和血管梗塞)，肿瘤，肾小球硬化纤维化疾病和炎症，以及对细胞扩增疾病进行常规治疗。在本发明的优选的实施方式中，所述的疾病是肺癌，乳腺癌，直肠癌，胰腺癌，或者前列腺癌。在更优选的实施方式中，所述的疾病是神经胶质瘤或者白血病(例如，急性淋巴细胞白血病)。在一个更加优选的实施方式中，所述疾病是急性骨髓细胞性白血病。所使用的硫酸盐可以包括晶体硫酸盐，或者单一晶体形式的硫酸盐，以这里描述的任意形式的硫酸盐为定义的。
“有效量”指的是能够有效抑制被治疗宿主的现有症状的发展、或者减轻其现有症状并且不会产生不能接受的副作用的剂量。对于有效剂量的确定是完全在本领域技术人员的能力范围之内的，尤其可以按照这里公开的细节的教导。这类化合物的毒性和治疗功效可以在细胞培养或者试验性动物中通过标准化制药程序来测定，例如，测定LD50(能使试验群体中的50％致死的剂量)和ED50(能对试验群体中的50％产生治疗效果的剂量)。所述剂量可以在这个范围内进行改变，这取决于使用的剂量形式和给药途径。精确的配方、给药的途径以及剂量由医师根据病人的状况进行选择。给药剂量和时间间隔可以进行个体调整，使活性化合物的血浆水平足够维持所期望的治疗效果。
根据本发明的优选实施方式，硫酸盐被配置成药物施用到包括哺乳动物的宿主中，该宿主优选是人类。药物组合物可以口服施用，非肠道注射施用，吸入喷雾方式施用，局部施用，直肠施用，鼻腔施用，口腔施用，阴道施用或者经由(动脉)灌注施用。这里所说的术语“非肠道注射”包括皮下注射，静脉内注射，肌肉注射，关节内注射，滑膜内注射，胸骨内注射，鞘内注射，肝内注射，病灶内注射以及颅骨内注射或者是融合技术。优选的，该组合物是口服施用或者静脉内注射施用的。
包含硫酸盐的组合物的无菌注射剂形式可以是水样悬浮液或者油质悬浮液。这类悬浮液可以使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂按照本领域已知的技术进行配置。所述的无菌注射剂也可以是存在于非毒性非肠道可接受的稀释液或者溶剂中的溶液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中可以使用的是水，Ringer’s solution(林格氏溶液)，等压氯化钠溶液，以及葡萄糖。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或者悬浮基质。为达到这个目的，可以使用任何温和性的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者二甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物能够被有效的用来制备注射剂，作为天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化产物。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链酒精稀释液或者分散剂，例如羧甲基纤维素或者类似的分散剂，它们通常被用在包括乳化液和悬浮液的药物可接受性给药剂型的配置中。其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘以及其他常用于制造药物可接受性固体、液体或者其他给药剂型的乳化剂或者生物可利用性增强剂同样可以用在这个制药目的当中。
符合本发明实施方式的硫酸盐可以以口服可接受的任意给药剂型进行口服施用，所述给药剂型包括，但不局限于，胶囊，片剂，液体悬浮液或者溶液。当以片剂形式口服使用时，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁或者硬脂酰富马酸钠，也是通常被加入的。如果以胶囊形式进行口服施用，有效的稀释液包括乳糖和淀粉(例如，干玉米淀粉或者预胶化淀粉)。其他有效的赋形剂包括胶体二氧化硅，微晶纤维素，以及蔗糖。当需要口服液体悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、风味剂或者着色剂。
或者，硫酸盐可以以栓剂的形式进行直肠施用。这可以将该硫酸盐与一种合适的无刺激性赋形剂进行混合来制备，所述的无刺激性赋形剂在室温下是固体，而在直肠温度下是液体，因此可以在直肠中熔化以释放药物。这类物质包括可可油，蜂蜡以及聚乙二醇。
所述的硫酸盐也可以进行局部施用，尤其是当治疗目标包括那些容易进行局部施用的部位或者器官时，包括眼部疾病，皮肤疾病，或者下消化道疾病。适合于这类部位或者器官的局部施用组合物是很容易制备的。
可以以直肠栓剂的形式(见上)或者以合适的灌肠剂的形式实现下消化道的局部施用。也可以施用局部透皮帖剂。为了进行局部施用，该硫酸盐可以被制成适合的药膏的形式，所述的药膏含有悬浮于或者溶解于一种或者多种载体中的活性成分。用于硫酸盐的局部施用的载体包括，但不局限于，矿物油，液体石蜡，白矿脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所述的硫酸盐可以被制成适合的乳液或者乳霜的形式，所述的乳液或者乳霜含有悬浮于或者溶解于一种或者多种药物可接受载体中的活性成分。合适的载体包括，但不局限于，矿物油，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及水。
本发明的一些实施方式涉及制备特定晶体形式的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐的方法。正如这里所讨论的，现有技术制备该硫酸盐的方法提供了以多形体混合物形式存在的、具有不同的溶解性的化合物。
本发明的一种特定的实施方式涉及一种结晶C型硫酸盐的方法。可以根据中请日为2002年1月8日、系列号是10/041160的公开的美国专利申请中记载的方法得到粗的硫酸盐；这个公开的美国申请的全部内容通过引证在此并入本文。
在步骤1中，制备一种粗的硫酸盐。所述的粗硫酸盐被溶解在体积比大约为3∶1的变性乙醇和水的混合液中。优选使用的乙醇和水的溶剂混合物的总体积是足以完全固定化粗硫酸盐的体积，当所述混合液被加热到大约55℃时。在一个特定的实施例中，粗硫酸盐中添加了乙醇(9.375升/千克)和水(3.125升/千克)。
在步骤2中，将步骤1中的混合液加热到大约55℃，倒入抛光过滤器中，并将其收集于一个干净的容器中。将所述混合液在大约55℃时保持共计少于大约1小时的时间，优选保持在大约10分钟到1小时之间。
在步骤3中，将步骤2中的混合液在上述温度中保持15分钟。优选的，将该混合液在大约55℃时保持至少1分钟，并且不长于大约1小时。更优选的，将混合液在大约55℃时保持大约1分钟到30分钟时间，最优选的，保持大约1分钟到20分钟时间。
在步骤4中，将步骤3中的混合液以每小时大约6℃的速度冷却至大约51℃。优选的，冷却速度在大约每小时5℃到7℃之间。
在本发明的其他实施方式中，利用上述提及的方法进行溶液的种晶(seeding)可以进一步促进C型硫酸盐的生成。例如，在步骤5之后，使用C型硫酸盐对混合液进行种晶，其中C型硫酸盐的使用量为步骤1中初始使用的粗硫酸盐重量的大约0.5％。被种晶的溶液在51℃时保持15分钟，之后优选的以每小时大约6℃的速度冷却至49℃。随后，将另外一个C型结晶的晶种以占步骤1中初始使用的粗硫酸盐重量的大约0.2％的量加入到混合液中，促进C型多形体的优先形成。之后，以每小时6℃的速度将该溶液冷却至40℃。以每小时9℃的速率继续冷却至25℃。最后，以每小时20℃的速度将混合液冷却至大约0℃到大约5℃。对混合液进行离心，并且丢弃上清液。使用乙醇洗涤得到的晶体，乙醇的使用量为每千克被洗涤的晶体使用大约2升。随后，干燥晶体，获得C型硫酸盐多形体。
本发明的一个相关的实施方式涉及一种用来结晶单一晶体形式硫酸盐的混合液。所述混合液包括4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，有机溶剂，以及水。该混合液优选是本质上不含非硫酸盐固体的(即本质上不含固体，而不是不含硫酸盐的固体形式)。在一个特殊的实施方式中，所述的有机溶剂是乙醇。将包括乙醇的混合液保持在高于大约50℃的温度。更特别的，该混合液的温度在大约40℃到大约55℃的范围内。同样的，该混合液可以包括C型硫酸盐晶体，该晶体的重量为混合液中硫酸盐重量的至少0.1％。同样的，该混合液可以是单相的(例如液体)或者是多相的(例如，固体和液体)。
在本发明的另外一种实施方式中，通过C型硫酸盐的水合反应制备B型硫酸盐。
在第一个实施例中，将C型硫酸盐样品溶解于水中形成溶液。使该溶液保持静止，使B型硫酸盐在室温条件下经过几个小时的时间后直接从溶液中结晶出来。
在第二个实施例中，将C型硫酸盐浆液以大约1∶2的重量比与水混合。搅拌所述浆液大约16个小时。然后，去除上清液，在室温下对固体进行真空干燥大约2个小时。使用XRPD(X-射线粉末衍射)、DSC(差式扫描量热法)、TGA(热重分析法)对得到的固体进行分析；分析结果与B型硫酸盐相符合。
在第三个实施例中，将C型硫酸盐样品以大约1∶4的重量比溶解于水中形成溶液。使溶液保持静止大约16个小时，以形成沉淀。除去上清液，在室温下对沉淀进行真空干燥2小时生成一种固体，使用XRPD(X-射线粉末衍射)、DSC(差式扫描量热法)、TGA(热重分析法)对固体的分析结果与B型硫酸盐相符合。
在本发明的相关的实施方式中，通过将C型硫酸盐在水和另外一种有机溶剂的溶液中发生水合反应来制备B型硫酸盐。在一种实施例中，使用水、甲醇和C型硫酸盐的混合液生产B型硫酸盐，其中优选该混合液中水和甲醇的体积比为大约3∶1到大约1∶3。或者，将乙醇和水的混合液加入到C型硫酸盐中来制备B型硫酸盐样品，其中优选该混合液中乙醇和水的体积比为大约1∶1。也可以使用水与异丙醇、1-丁醇、丙酮、以及四氢呋喃中的一种组成的混合液，优选两者的体积比为大约1∶1。
表8列出了100毫克的C型硫酸盐和相应的溶剂、水混合液的去水合反应以生成含有B型硫酸盐样品的试验结果。
溶剂 加入的溶剂的体积(微升) 加入的水的体积(微升)
甲醇     600     200
甲醇     400     400
甲醇     200     600
乙醇     400     400
异丙醇     400     400
1-丁醇     400     400
丙酮     400     400
四氢呋喃     400     400
表8：向C型硫酸盐中加入溶剂/水混合液并且发生去水合作用生成B型硫酸盐
在本发明的另外一种实施方式中，通过B型硫酸盐的去水合反应制备F型硫酸盐。
在一个实施例中，将大约10毫克到30毫克的B型硫酸盐放置于铂坩锅中，并且在TGA(热重分析)熔炉中在100℃下保持大约30分钟。之后，立即对所述盐样品进行XRPD(X-射线粉末衍射)分析，分析结果表现出F型结构。在规定的时间间隔内重复进行上述分析一周时间，发现观察到的XRPD(X-射线粉末衍射)式样没有发生变化。将B型硫酸盐放置于等温TGA熔炉中30分钟以进行进一步的试验，在60℃到160℃的温度范围内都会导致F型硫酸盐的生成。
在另外一个实施例中，在40℃下于真空炉中对B型硫酸盐样品进行干燥过夜。得到的固体是F型多形体。
在本发明的另外一种实施方式中，通过浓缩C型硫酸盐与至少一种溶剂组成的混合液来制备F型硫酸盐。可以使用的溶剂包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，乙醇，或者丙酮。在本申请人进行的试验中，通过将100毫克C型硫酸盐分别溶解于800微升上面列出的五种溶剂中形成混合液，可以成功的制备出五个F型硫酸盐样品。
在本发明的另外一种实施方式中，通过C型多形体样品的去水合反应制备G型硫酸盐。在一个特殊的实施例中，将C型硫酸盐样品以10℃的温度跨度从室温加热到200℃；在每个温度跨度上对同一位置上的样品进行XRPD(X-射线粉末衍射)测试。C型样品在大约60℃到大约65℃时发生去水合。所述样品的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱表明当温度从大约60℃直到达到样品熔点的范围内，会生成G型硫酸盐。使用DSC(差式扫描量热法)和TGA(热重分析法)对类似样品进行的进一步测试表明，C型硫酸盐在相同的温度范围内会转化成G型硫酸盐。
在本发明的另外一种实施方式中，通过将F型硫酸盐溶解于甲醇中得到的浆液来制备H型硫酸盐。随后，除去甲醇，得到固体形式的H型硫酸盐。
在一个实施例中，将大约1.3克F型硫酸盐与大约25毫升甲醇进行混合。对得到的浆液进行搅拌过夜。除去上清液，将得到的固体在真空炉中干燥大约1小时。使用XRPD(X-射线粉末衍射)对得到的固体进行分析，分析结果与H型硫酸盐相符合。
在另外一个实施例中，将大约50毫克的F型硫酸盐溶解于大约2毫升的甲醇中。加热使溶剂在72小时的时间内进行缓慢蒸发。使用XRPD(X-射线粉末衍射)进行分析，得到的晶体产物具有H型硫酸盐的结构。
在本发明的另外一种实施方式中，通过对H型硫酸盐样品进行干燥来制备D型硫酸盐。在一个实施例中，使用氮气流在相对湿度0％的条件下干燥H型硫酸盐以得到一种产品。当将该产品暴露于具有更高的相对湿度的环境中时，该产品具有D型硫酸盐的结构。也可以在低相对湿度，但非零相对湿度的条件下使用氮气流对H型硫酸盐进行干燥。
本发明的实施方式可以有效的用来涂覆(血管内)支架装置。已经表明，支架可以降低(血管的)再狭窄，但是会形成血栓。减少支架这种形成血栓的特性的方法是将凝血酶抑制剂涂覆、包埋、吸附或者共价结合到支架表面上。硫酸盐可以被用于这个目的。本发明的化合物可以与适用于涂覆支架的可溶性的和/或生物可降解的聚合物相结合或者被包埋于其中。这类聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮，聚羟基-丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚，或者是被棕榈残基取代的聚乙氧基-聚赖氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚-ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，以及交联的水凝胶或者水凝胶两性分子嵌段共聚物。参见欧洲申请761251，欧洲申请604022，加拿大专利2164684，以及PCT公开申请WO96/11668，WO96/32143以及WO96/38136。
实施例
使用具有CuKα射线(40千伏，40毫安)的Bruker AXS C2GADDS衍射计，自动化XYZ区间(stage)，用于样品的自动定位的激光视频显微镜，以及HiStar二维空间探测器来获得样品的X-射线粉末衍射式样。X-射线光学仪器使用的是单个的耦联有一个0.3毫米针孔瞄准仪的Gobel多层镜(multilayer mirror)。
光束的发散度，即X-射线光束在样品上的有效尺寸是大约4毫米。使用θ-θ连续扫描模式，其中样品与探测器的距离为20厘米，得到一个3.2°到29.8°的2θ范围。样品的暴露时间通常是120秒。
在环境温度条件下操作的样品是使用不经磨碎的粉末制成的平板样本。将大约1毫克到2毫克的样品轻轻放置于载玻片上，制成平板样本。在非环境温度条件下操作的样品是通过将样品与一种热传导化合物一起放置于硅片上制成的。之后以每分钟大约20℃的加热速度将样品加热至适当的温度，随后保持等温大约1分钟，然后开始收集数据。
为了获得单一晶体结构的数据，使用装载了0xfordCryosystems Cryostream冷却装置的Bruker-Nonius Kappa CCD衍射计来完成XRPD(X-射线粉末衍射)测试。通常使用SIR-97(硅橡胶)或者SHELXS-97来溶解晶体结构，并且使用SHELXS-97对其进行精制。除非特别指明，氢原子是呈几何学排列的，并且允许进行各向位移参数(isotropic displacementparameters)的精制。
使用装载有一个50个样品位置的自动取样器的TAInstruments Q1000差式扫描量热计来收集差式扫描量热(DSC)数据。用作能量校准标准和温度校准标准的是铟。以每分钟10℃的速度将样品加热至10℃到230℃。在一个扫描过程中，保持以每分钟30毫升的速度使用氮气吹洗流通过样品。分析了1毫克到3毫克的样品。全部样品被放置在一个密封的铝盘中。
使用TA Instruments Q50热重分析计来收集热重分析(TGA)数据，使用镍/阿留麦尔镍合金来进行校准，并且在每分钟10℃的扫描速度下运行。在测量过程中，保持以每分钟60毫升的速度使用氮气吹洗流通过样品。典型的，10毫克到20毫克的样品被放置于预量皮重的铂坩锅中。
使用Hiden IGAsorp水分吸附分析计来收集重量蒸发吸附(GVS)数据，上述Hiden IGAsorp水分吸附分析计来自于HidenIsochem有限公司，并且运行CFRSorp软件。典型的，样品大小是10毫克。将样品置于一系列相对湿度(RH)梯度中，记录水分吸附/解吸附等温线。
关于附图3，其中的相对湿度(RH)梯度曲线在表9中表示出来；两次扫描完成了一个完整的测试周期。所有的样品都在典型的室内湿度和温度下(40％相对湿度，25℃)被装入/取出。在重量蒸发吸附(GVS)分析之后，对所有样品进行XRPD(X-射线粉末衍射)分析。在25℃、在0-90％相对湿度范围内以10％相对湿度为跨度的条件下，得到了标准等温线。通过这些测试，可以测得与每分子多形体相关联的水分的水合作用。
    扫描1     扫描2
    吸附     解吸附     吸附
    40     85     10
    50     75     20
    60     65     30
    70     45     40
    80     35
    90     25
    15
    5
    0
表9：用于GVS分析的湿度梯度曲线
尽管本发明通过实施方式进行了特别的表示和描述，本领域技术人员可以理解，可以在形式和细节上进行各种改变，这种改变不会背离由后附的权利要求限定出的本发明的范围。

Claims (57)

1.4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是晶体。
2.4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是单一的晶体形式。
3.4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少80％的重量是单一的晶体形式。
4.4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少95％的重量是单一的晶体形式。
5.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是C型硫酸盐。
6.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为3.7°，11.1°，12.1°，15.5°，17.3°，22.6°，23.9°，25.6°以及29.0°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
7.根据权利要求6所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用附图1所示的X-射线粉末衍射式样来定义的。
8.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在59℃±3℃以及190℃±3℃时观察到的吸热转折来定义的，其中对所述单一晶体形式进行的差式扫描量热分析是在10℃/分钟的扫描速度下进行的。
9.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有1.8到2.0分子水合的水。
10.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是由大约184℃到189℃的熔点来定义的，其中加热速度是10℃/分钟。
11.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是B型硫酸盐。
12.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为7.1 °，8.0°，9.0°，11.1 °，12.7°，14.4°，15.0°，16.1°，17.1°，19.4°，20.9°，23.4°以及24.4°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
13.根据权利要求12所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用附图4所示的X-射线粉末衍射式样来定义的。
14.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在50℃±3℃以及216℃±3℃时观察到的吸热转折来定义的，其中对所述单一晶体形式进行的差式扫描量热分析是在10℃/分钟的扫描速度下进行的。
15.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有6个到7个水合位点。
16.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是由213℃的熔点来定义的，其中加热速度是10℃/分钟。
17.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是F型硫酸盐。
18.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为7.2°，9.0°，10.3°，16.6°，22.1°，22.8°，24.0°，25.9°，26.6°以及27.9°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
19.根据权利要求18所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用附图6所示的X-射线粉末衍射式样来定义的。
20.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有0.4到0.6分子水合的水。
21.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是G型硫酸盐。
22.根据权利要求2所述的硫酸盐，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为3.8°，10.1°，11.6°，13.0°，15.9°，17.2°，18.1°，22.2°，23.1°以及23.4°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
23.一种药物组合物，包括：
一种药学上可接受的载体或者稀释剂；和
4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是单一的晶体形式。
24.一种药物组合物，包括：
一种药学上可接受的载体或者稀释剂；和
4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少80％的重量是单一的晶体形式。
25.一种药物组合物，包括：
一种药学上可接受的载体或者稀释剂；和
4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少95％的重量是单一的晶体形式。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是C型硫酸盐。
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有1.8到2.0分子水合的水。
28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是由184℃的熔点来定义的，其中加热速度是10℃/分钟。
29.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为3.7°，11.1°，12.1°，15.5°，17.3°，22.6°，23.9°，25.6°以及29.0°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
30.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在59℃±3℃以及190℃±3℃时观察到的吸热转折来定义的，其中对所述单一晶体形式进行的差式扫描量热分析是在10℃/分钟的扫描速度下进行的。
31.根据权利要求26-30中任意一项所述的药物组合物，其中所述的药物可接受性载体是二氧化硅，微晶纤维素，预胶化淀粉，硬脂酰富马酸钠，以及蔗糖中的至少一种。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物组合物的大约40％重量到大约60％重量是硫酸盐。
33.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是B型硫酸盐。
34.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有6个到7个水合位点。
35.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是由213℃的熔点来定义的，其中加热速度是10℃/分钟。
36.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为7.1°，8.0°，9.0°，11.1°，12.7°，14.4°，15.0°，16.1°，17.1°，19.4°，20.9°，23.4°以及24.4°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
37.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在50℃±3℃以及216℃±3℃时观察到的吸热转折来定义的，其中对所述单一晶体形式进行的差式扫描量热分析是在10℃/分钟的扫描速度下进行的。
38.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是F型硫酸盐。
39.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式的每分子硫酸盐具有0.4到0.6分子水合的水。
40.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是由212℃的熔点来定义的，其中加热速度是10℃/分钟。
41.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为7.2°，9.0°，10.3°，16.6°，22.1°，22.8°，24.0°，25.9°，26.6°以及27.9°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
42.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是G型硫酸盐。
43.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的单一晶体形式是使用在2θ角度为3.8°，10.1°，11.6°，13.0°，15.9°，17.2°，18.1°，22.2°，23.1°以及23.4°时测得的X-射线粉末衍射峰值中的至少一个来定义的。
44.一种治疗需要进行酪氨酸激酶抑制的患者的方法，包括向该患者施用有效剂量的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是单一的晶体形式。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶是FLT-3受体酪氨酸激酶。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述的疾病是肺癌，乳腺癌，直肠癌，胰腺癌，以及前列腺癌。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述的单一晶体形式是C型硫酸盐，B型硫酸盐，F型硫酸盐和G型硫酸盐中的一种。
48.一种治疗患有神经胶质瘤或者急性淋巴细胞白血病的患者的方法，包括向该患者施用有效剂量的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是单一的晶体形式。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述的单一晶体形式是C型硫酸盐，B型硫酸盐，F型硫酸盐和G型硫酸盐中的一种。
50.一种治疗患有急性骨髓细胞性白血病的患者的方法，包括向该患者施用有效剂量的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐，该硫酸盐至少60％的重量是单一的晶体形式。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的单一晶体形式是C型硫酸盐，B型硫酸盐，F型硫酸盐和G型硫酸盐中的一种。
52.一种制备4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺的硫酸盐的方法，包括：
制备一种药物组合物，该药物组合物包括一种单一晶体形式的硫酸盐，以及药物可接受性载体或者稀释液，并且粒化上述药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述的粒化包括对上述药物组合物进行滚轮式压实。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述的药物组合物进一步包括二氧化硅，微晶纤维素，预胶化淀粉，硬脂酰富马酸钠，以及蔗糖中的至少一种。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述的滚轮式压实步骤发生在大约60巴到大约100巴的压力下。
56.根据权利要求52所述的包括4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺硫酸盐的药物组合物。
57.根据权利要求55所述的包括4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-异丙氧基苯基)-酰胺硫酸盐的药物组合物。
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Open date: 20080625