CN101205215B - 一种西多福韦关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种西多福韦关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101205215B CN101205215B CN 200610165392 CN200610165392A CN101205215B CN 101205215 B CN101205215 B CN 101205215B CN 200610165392 CN200610165392 CN 200610165392 CN 200610165392 A CN200610165392 A CN 200610165392A CN 101205215 B CN101205215 B CN 101205215B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cidofovir
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 title abstract description 12
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- JCVHIWLGFNCDAR-NFJMKROFSA-N (2R)-2-bromo-3-methyloxirane Chemical compound Br[C@@H]1C(C)O1 JCVHIWLGFNCDAR-NFJMKROFSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1OC1Cl LRWZZZWJMFNZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 5
- -1 isopropylidene glycol derivative Chemical class 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- LRWZZZWJMFNZIK-NFJMKROFSA-N (2R)-2-chloro-3-methyloxirane Chemical compound CC1O[C@@H]1Cl LRWZZZWJMFNZIK-NFJMKROFSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种制备1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法，该化合物是制备抗病毒药西多福韦(式II化合物)的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的新的制备方法，该化合物可以用来制备抗病毒药西多福韦。
背景技术
西多福韦(Cidofovir，HPMPC)是开环核苷酸类似物，由美国Gilead公司开发，注射用西多福韦于1996年5月经美国FDA批准上市，适用于治疗AIDS患者的CMV视网膜炎。西多福韦能抑制病毒DNA聚合酶，对人CMV有很强的抑制作用，对其它疱疹病毒如单纯疱疹I、II型病毒、水痘-带状疱疹病毒、疱疹6型病毒及腺病毒、人乳头瘤状病毒也有很强的活性。其化学名为(S)-1-[3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]胞嘧啶。结构式如下：
上述式(I)所示化合物为合成西多福韦的重要中间体。专利CN1690065A、CN1690066A及CN1690067A报道了式I化合物的一条常规合成路线：
文献Collect.Czech.Chem.commun.，1989，54，2471，报道了式I化合物的另一种合成路线如下：
以上所采用的制备方法均采用(R)-2，3-缩异丙叉甘油醇衍生物或者(R)-2，3-缩异丙叉乙二醇衍生物与嘧啶酮衍生物对接，然后开环得到目标产物。
由于(R)-2，3-缩异丙叉甘油醇衍生物以及(R)-2，3-缩异丙叉乙二醇衍生物成本较高，且原料不易得到，同时反应过程中副反应较多，生成的产品不易纯化，反应的应用得到限制，不适合工业生产。
鉴于西多福韦的药学价值，寻找一种能够方便且容易成本控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的西多福韦关键中间体式(I)化合物的制备方法。
本发明提供式I所示化合物的制备方法。包括以下步骤：
该方法包括：由下式化合物(III)
和(R)-环氧氯丙烷或环氧溴丙烷反应，生成化合物(IV)，
(IV)经胺化处理得到化合物(V)，
(V)在酸的条件下开环得到化合物(VI)，
(VI)经苯甲酰保护后得到化合物(I)。
本发明提供式(I)化合物的制备方法，其中化合物(IV)的合成是利用4-甲氧基-2-嘧啶酮和(R)-环氧氯丙烷或环氧溴丙烷为原料。
本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或其几种以任意比例混合的混合溶剂。
本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化剂为强碱性催化剂，如NaH、甲醇钠、叔丁醇钾等。
本发明还进一步提供制备式(I)化合物所述的方法，其中化合物(V)重结晶溶剂为甲醇或乙醇等醇类溶剂。
本发明的特征是，避免了使用(R)-2，3-缩异丙叉乙二醇衍生物高成本原料，使反应成本大大降低，同时减少了副反应，收率提高。
实施例
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
1.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制备
N2保护下，将4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，0.1mol)溶于干燥过的DMF(1L)中，升温至100℃，加入80％的NaH(9g，0.3mol)，搅拌0.5h，加入(R)-环氧氯丙烷(9.25g，0.1mol)，于110℃反应2h，冷却至室温，反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并乙酸乙酯，浓缩，油状物倒入石油醚(500ml)中搅拌，过滤，得黄色固体11g，收率61％。
2.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-胞嘧啶(V)的制备
将化合物(IV)(11g，0.06mol)加入到30％的甲胺醇溶液(200ml)中，于120℃反应8h，反应完毕后减压浓缩，乙醇重结晶，可得暗黄色固体8.03g，收率80％。
3.(S)-N-(2，3-二羟基丙基)-胞嘧啶(VI)的制备
将化合物(V)(8g，0.048mol)溶于100ml二氯甲烷中，于0～5℃通HCl气体1h，加入饱和NaHCO3水溶液至pH值＝8，分液，水层用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，减压浓缩，得黄色油状物7.8g，收率87％。
4.1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制备
N2保护下，将化合物(VI)(7.8g，0.04mol)加入干燥过的吡啶(200ml)中，搅拌，冷却，于0℃滴加苯甲酰氯(56ml)，滴毕，室温反应过夜，次日，溶液倒入大量冰水中，搅拌，混合液浓缩，用浓盐酸调节pH值至3，乙醇重结晶，过滤得白色固体9.25g，收率80％。
实施例2
1.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-4-甲氧基-2-嘧啶酮(IV)的制备
N2保护下，将4-甲氧基-2-嘧啶酮(12.6g，0.1mol)溶于干燥过的THF(1L)中，升温至100℃，加入80％的NaH(9g，0.3mol)，搅拌0.5h，加入(R)-环氧溴丙烷(9.25g，0.1mol)，于110℃反应4h，冷却至室温，反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(300ml×3)萃取，合并乙酸乙酯，浓缩，油状物倒入石油醚(500ml)中搅拌，过滤，得黄色固体11g，收率61％。
2.(S)-N-(2，3-环氧丙基)-胞嘧啶(V)的制备
将化合物(IV)(11g，0.06mol)加入到30％的甲胺醇溶液(200ml)中，于120℃反应8h，反应完毕后减压浓缩，甲醇重结晶，可得暗黄色固体8.03g，收率80％。
3.(S)-N-(2，3-二羟基丙基)-胞嘧啶(VI)的制备
将化合物(V)(8g，0.048mol)溶于100ml二氯甲烷中，于0～5℃通HCl气体1h，加入饱和NaHCO3水溶液至pH值＝8，分液，水层用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有机相，减压浓缩，得黄色油状物7.8g，收率87％。
4.1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(I)的制备
N2保护下，将化合物(VI)(7.8g，0.04mol)加入干燥过的乙腈(200ml)中，搅拌，冷却，于0℃滴加苯甲酰氯(56ml)，滴毕，室温反应过夜，次日，溶液倒入大量冰水中，搅拌，混合液浓缩，用浓盐酸调节pH值至3，乙醇重结晶，过滤得白色固体9.25g，收率80％。
Claims (4)
1.一种制备1-(S)-(2，3-二羟基丙基)-N4-苯甲酰胞嘧啶(式I化合物)的方法：
该方法包括：由下式化合物(III)
和(R)-环氧氯丙烷或(R)-环氧溴丙烷反应，生成化合物(IV)，
(IV)经胺化处理得到化合物(V)，
(V)在酸的条件下开环得到化合物(VI)，
(VI)经苯甲酰保护后得到化合物(I)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所用的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或其几种以任意比例混合的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的合成所使用的催化剂为强碱性催化剂，所述的强碱性催化剂为NaH、甲醇钠或叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物(V)重结晶溶剂为醇类溶剂，选自甲醇或乙醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610165392 CN101205215B (zh) | 2006-12-19 | 2006-12-19 | 一种西多福韦关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610165392 CN101205215B (zh) | 2006-12-19 | 2006-12-19 | 一种西多福韦关键中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101205215A CN101205215A (zh) | 2008-06-25 |
| CN101205215B true CN101205215B (zh) | 2010-05-26 |
Family
ID=39565712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610165392 Active CN101205215B (zh) | 2006-12-19 | 2006-12-19 | 一种西多福韦关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101205215B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1690067A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂环西多福韦新衍生物 |
| CN1690065A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂西多福韦新衍生物及中间体 |
| CN1690066A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂西多福韦新衍生物 |
-
2006
- 2006-12-19 CN CN 200610165392 patent/CN101205215B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1690067A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂环西多福韦新衍生物 |
| CN1690065A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂西多福韦新衍生物及中间体 |
| CN1690066A (zh) * | 2004-04-19 | 2005-11-02 | 横店集团成都分子实验室有限公司 | 抗病毒剂西多福韦新衍生物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Mikhailov, S. N. et al..Nonglycosidic analogs of nucleotides: 2＇(R),3＇(S),5＇-trihydroxypentyl derivatives of adenine and cytosine.Tetrahedron32.1976,322409-2415. |
| Mikhailov,S.N.et al..Nonglycosidic analogs of nucleotides: 2＇(R),3＇(S),5＇-trihydroxypentyl derivatives of adenine and cytosine.Tetrahedron32.1976,322409-2415. * |
| 易红 等.抗病毒药物西多福韦的合成研究.中国抗生素杂志31 7.2006,31(7),412-413,436. |
| 易红等.抗病毒药物西多福韦的合成研究.中国抗生素杂志31 7.2006,31(7),412-413,436. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101205215A (zh) | 2008-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2011001872A (es) | Moduladores de mif. | |
| CN102311437A (zh) | 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法 | |
| CN113307833A (zh) | N4-羟基胞苷的制备方法 | |
| CN113278040A (zh) | 5’-异丁酰基-n4-羟基胞苷的制备方法 | |
| CN103819450B (zh) | 一种苯甲酸阿格列汀的新制备方法 | |
| CN101205228A (zh) | 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法 | |
| KR940008421B1 (ko) | 신규의 9-디아자구아닌 | |
| EP0150469A1 (en) | Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof | |
| WO2000051990A1 (en) | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof | |
| CN101205215B (zh) | 一种西多福韦关键中间体的制备方法 | |
| CN110981816B (zh) | 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法 | |
| Camarasa et al. | Synthesis and antiviral activity of 3'-C-cyano-3'-deoxynucleosides | |
| Kundu et al. | Synthesis and biological activities of [E]-5-(2-acylvinyl) uracils | |
| CN112778347B (zh) | 一种硼氮苯并咔唑衍生物的合成方法 | |
| JP2780843B2 (ja) | プリニルおよびピリミジニルテトラヒドロフラン類 | |
| CN114014749A (zh) | 一类4-羟基联苯类衍生物、制备方法及应用 | |
| CN100412083C (zh) | 一组六元碳环核苷类似物及其合成方法和在抗病毒方面的应用 | |
| CN1352637A (zh) | Mkc－442的制备方法 | |
| CN101066987A (zh) | 溴呋啶的制备方法 | |
| CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
| CN101041636B (zh) | 一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法 | |
| CN115232079B (zh) | 一种嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| JPH0528709B2 (zh) | ||
| WO2018059288A1 (zh) | 一种马西替坦及其中间体化合物的制备方法 | |
| EP4119138A1 (en) | Dhodh inhibitors and their use as antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161214 Address after: 570314 Nanhai Avenue, Hainan, Haikou, China, No. 279 Patentee after: Aventis Pharma (Hainan) Co., Ltd. Address before: 100097 Beijing city Haidian District Sijiqing Wanquan Zhuang 3 Building Patentee before: Beijing Dezhong Wanquan Medicine Technology Development Co., Ltd. |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Aventis Pharma (Hainan) Co., Ltd. Document name: Notification to Pay the Fees |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 570314 Nanhai Avenue 279, Haikou City, Hainan Province Patentee after: Beijing D-Venturepharm Technology Development Co., Ltd. Address before: 570314 Nanhai Avenue 279, Haikou City, Hainan Province Patentee before: Aventis Pharma (Hainan) Co., Ltd. |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing D-Venturepharm Technology Development Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |