CN101205193A - 一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物及其组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物及其组合物及用途,其通式为AxR·mH2O,其中A为醋氯芬酸Aceclofenac(CAS RN:89796-99-6),x为1、2;R为含氮的有机碱,可以是胺类和碱性氨基酸。胺类最好是葡甲胺(Meglumine)和氨丁三醇(trometamol);碱性氨基酸最好是精氨酸(Arginine)、赖氨酸(Lysine)、鸟氨酸(Ornithine)、组氨酸(Histidine)、瓜氨酸(Citrulline),上述氨基酸的空间构型包括:DL型、D型、L型,优选L型;m为0、1、2、3、4、5、6。本发明涉及的化合物及其组合物在治疗人或动物风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等引起的炎症和疼痛,扭伤、拉伤及其他软组织损伤和发热等疾病方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物及其制备方法、含有一个或多个这些化合物的药物组合物、以及该化合物及其药物组合物的用途。
背景技术
醋氯芬酸是一种苯乙酸类非类固醇类抗炎镇痛药,为双氯芬酸的衍生物。英文名为Aceclofenac(CAS RN:89796-99-6)化学名为2-2,6-二氯苯基-氨基-苯乙酰氧基乙酸,分子式为C16H13Cl2NO4,分子量为354.19。
在结构上,醋氯芬酸与双氯芬酸、阿氯芬酸和芬氯芬酸有关。在临床实践中,醋氯芬酸的药理作用与其他非类固醇类药物(NSAIDs)相比,在急、慢性炎症实验模型中醋氯芬酸表现出明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热作用以及低胃毒性等特征。临床上适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等引起的炎症和疼痛,对于扭伤、拉伤及其他软组织损伤、手术后疼痛及肿胀也非常有效,还用于其它疾病如原发性痛经及子宫附件炎等引起的疼痛和发热。
醋氯芬酸最早由西班牙Prodesfarma合成,于1992年首次上市。上市10多年中,已在西班牙、葡萄牙、德国、英国、法国、芬兰和比利时等二十余个国家上市使用,并在1998年被收入欧洲药典和英国药典,表明该药的安全性和有效性已得到广泛肯定。醋氯芬酸目前上市的剂型包括:片剂、胶囊、颗粒、凝胶等,以口服和外用为主。
醋氯芬酸为白色或类白色粉末状结晶,熔点为149-153℃,易溶于甲醇、乙醇和丙酮,在水及稀酸中不溶。由于醋氯芬酸含有酯键,在酸性和碱性条件下均容易水解,口服制剂很溶液被酸性胃液破坏,而且对于中、重度疼痛和发热患者,口服制剂经过消化道吸收一定时间,无法像注射剂一样迅速起效,缓解患者的痛苦。由于醋氯芬酸在水中的溶解度极小,照常规工艺制成注射剂和可溶性颗粒有相当的难度,所以目前醋氯芬酸的大多数制剂为口服给药,在现有技术中主要靠增加其分散性来提高起效速度,比如分散片。
本发明的目的,在于提供一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物及其含有一个或多个这些化合物的药物组合物,该化合物及其组合物的特征在于增加了醋氯芬酸在水中的溶解度,使之起效更加迅速。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物及其组合物及用途。
本发明的另一目的在于提供一种制备醋氯芬酸与有机碱生成的盐类化合物的方法;
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个醋氯芬酸与有机碱生成的盐类化合物的药物组合物;
本发明的又一目的在于提供一种含有醋氯芬酸与有机碱生成的盐的药物组合物在治疗人或动物风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等引起的炎症和疼痛,扭伤、拉伤及其他软组织损伤、手术后疼痛及肿胀溃疡、以及其它疾病如原发性痛经及子宫附件炎等引起的疼痛和发热等疾病方面的应用。
本发明为实现上述目的,通过以下技术方案实现:一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物,其通式为AxR·mH2O:
其中A为醋氯芬酸Aceclofenac(CAS RN:89796-99-6),x为1、2;
R为含氮的有机碱,可以是胺类和碱性氨基酸。胺类最好是葡甲胺(Meglumine)和氨丁三醇(trometamol);碱性氨基酸最好是精氨酸(Arginine)、赖氨酸(Lysine)、鸟氨酸(Ornithine)、组氨酸(Histidine)、瓜氨酸(Citrulline),上述氨基酸的空间构型包括:DL型、D型、L型,优选L型。
m为0、1、2、3、4、5、6。
本发明还提供一种上述醋氯芬酸与有机碱生成盐类化合物的制备方法,其特征是,将醋氯芬酸和有机碱在适宜的溶剂中反应成盐,适宜的溶剂可以是水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮等。
本发明涉及的化合物加入适宜的本领域技术人员熟知的药用辅料,形成的组合物可制成各种口服和非肠道给药的含有效剂量本发明化合物的药物制剂。口服给药的制剂可以是片剂(普通片、分散片、肠溶片、咀嚼片等)、胶囊(硬胶囊、软胶囊、微丸胶囊、肠溶胶囊、肠溶微丸等)、颗粒、干混悬剂、散剂、混悬剂等;非肠道给药的药物制剂有注射剂、凝胶、溶液剂、霜剂等。上述制剂是按照本领域技术人员熟知的方法制备的。
本发明涉及的化合物及其组合物在治疗人或动物风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等引起的炎症和疼痛,扭伤、拉伤及其他软组织损伤、手术后疼痛及肿胀溃疡、以及其它疾病如原发性痛经及子宫附件炎等引起的疼痛和发热等疾病方面的应用。
在上述药物制剂中含有本发明通式(I)所述的化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明通式(I)所述的化合物一般含量为10mg-50.0g。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明进一步说明,但并不限制本发明的范围。
实例1 醋氯芬酸精氨酸(1∶1,AR)
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于300mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入精氨酸17.4g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品48.4g。
1HNMR(DMSO12):1.56(2H,m,3#),1.68(2H,q,2#),3.03(2H,t,4#),3.29(1H,t,1#),3.82(2H,s,6#),4.26(2H,s,5#),6.25(1H,d,10#),6.85(1H,t,8#),7.06(1H,d,7#),7.18(1H,t,12#),7.22(1H,t,9#),7.29(1H,s,6’),7.51(2H,d,11#、13#),8.0(5H,重叠,2’(2)、3’、4’、5’(1))。
实例2 醋氯芬酸精氨酸(2∶1,A2R)
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于150mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入精氨酸8.7g(0.05mol),待反应液澄明后加热回流30min,加异丙醇350ml冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品39.3g。
1HNMR(DMSO+D2O):1.54(2H,m,3#),1.68(2H,q,2#),3.06(2H,t,4#),3.36(1H,t,1#),3.83(4H,s,6#),4.43(4H,s,5#),6.23(2H,d,10#),6.86(2H,t,8#),7.06(2H,t,7#),7.17(2H,t,12#),7.21(2H,t,9#),7.48(4H,d,11#、13#)。
实例3 醋氯芬酸赖氨酸
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于200mL乙醇(95%)和80ml水的混合液中,加热搅拌,缓慢分次加入赖氨酸14.6g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品46.3g。
1HNMR(D2O):1.434(2H,m,3#),1.63(2H,m,4#),1.83(2H,q,2#),2.93(2H,t,5#),3.69(1H,t,1#),3.79(2H,s,7#),4.38(2H,s,#6),6.18(1H,d,11#),6.75(1H,t,9#),6.78(1H,d,8#),6.82(1H,t,13#),7.12(1H,t,10#),7.10(2H,d,12#、14#)。
实例4 醋氯芬酸葡甲胺
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于175mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入葡甲胺19.5g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品51.3g。
1HNMR(DMSO):2.46(3H,s,1#),2.90(1H,t,2#),2.97(1H,t,2#),3.38(2H,t,5#),3.40(1H,t,4#),3.42(1H,q,6#),3.48(1H,q,3#),3.65(1H,d,7#),3.86(1H,d,7#),3.82(1H,d,9#),4.29(2H,s,#8),6.25(1H,d,13#),6.85(1H,t,11#),7.06(1H,d,10#),7.19(1H,3,15#),7.23(1H,t,12#),7.28(1H,t,17#),7.52(2H,d,14#、16#)。
实例5 醋氯芬酸氨丁三醇
方法一
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于180mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入氨丁三醇12.1g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品43.9g。
1HNMR(DMSO):3.45(6H,m,1#、2#、3#),3.82(2H,s,5#),4.29(2H,s,4#),6.25(1H,d,9#),6.85(1H,t,7#),7.06(1H,d,6#),7.18(1H,t,11#),7.22(1H,t,8#),7.26(1H,s,13),7.53(2H,d,10#、12#)。
方法二
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于100mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入氨丁三醇12.1g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流20min,加丙酮冷却析晶,析出固体,过滤,用冷丙酮洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品41.9g。
实例6 醋氯芬酸鸟氨酸
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于220mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入鸟氨酸13.2g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品42.3g。
实例7 醋氯芬酸组氨酸
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于240mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入组氨酸15.5g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品46.2g。
实例8 醋氯芬酸瓜氨酸
将醋氯芬酸35.4g(0.1mol)溶于240mL乙醇(95%)中,加热搅拌,缓慢分次加入瓜氨酸17.5g(0.1mol),待反应液澄明后加热回流30min,冷却析晶,析出固体,过滤,用冷乙醇洗涤滤饼,在60℃的烘箱中干燥,得到产品49.3g。
〖化合物应用实例〗
实例9 冻干粉针处方1
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸精氨酸(1∶1) | 223.8g |
称取处方量的醋氯芬酸精氨酸(1∶1),溶于注射用水2000ml中,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附30分钟,除炭、除菌过滤(0.22μm)于无菌条件下分装,冷冻干燥,封塞、轧盖即得。
实例10 冻干粉针处方2
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸精氨酸(1∶1)氯化钠 | 186.9g18.0g |
称取处方量的醋氯芬酸精氨酸(1∶1)和氯化钠,溶于注射用水2000ml中,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附30分钟,除炭、除菌过滤(0.22μm)于无菌条件下分装,冷冻干燥,封塞、轧盖即得。
实例11 冻干粉针处方3
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸葡甲胺 | 232.7g |
称取处方量的醋氯芬酸葡甲胺(1∶1),溶于注射用水2000ml中,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附20分钟,除炭、除菌过滤(0.22μm)于无菌条件下分装,冷冻干燥,封塞、轧盖即得。
实例12 冻干粉针处方4
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸葡甲胺无水磷酸氢二钠无水磷酸二氢钠 | 232.7g17.32g9.36g |
称取处方量的醋氯芬酸葡甲胺(1∶1),溶于注射用水2000ml中,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附30分钟,除炭、除菌过滤(0.22μm)于无菌条件下分装,冷冻干燥,封塞、轧盖即得。
实例13 水针处方1
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸精氨酸(1∶1)氯化钠丙二醇注射用水加至 | 186.9g18.0g60.0g2000ml |
称取处方量的醋氯芬酸精氨酸(1∶1)和氯化钠,溶于注射用水1500ml和100g丙二醇中,补加注射用水定容,至药液总量2000ml,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附30分钟,除炭、精滤(0.45μm),于无菌条件下分装、熔封,100℃30分钟灭菌,即得。
实例14 水针处方2
1000瓶用量 | |
醋氯芬酸葡甲胺无水磷酸氢二钾无水磷酸二氢钠甘油注射用水加至 | 232.7g18.3g9.36g40.0g2000ml |
称取处方量的醋氯芬酸葡甲胺(1∶1)、无水磷酸氢二钾、无水磷酸二氢钠,溶于注射用水1500ml和40g丙二醇中,补加注射用水定容,至药液总量2000ml,加针用活性炭0.05%(W/V)吸附30分钟,除炭、精滤(0.45μm),于无菌条件下分装、熔封,100℃30分钟灭菌,即得。
实例15 片剂处方
醋氯芬酸赖氨酸乳糖微晶纤维素低取代羟丙基纤维素(L-HPC)羧甲基淀粉钠羟丙甲纤维素(3%) | 每片141.3mg100.0mg160.0mg10.0mg10.0mg适量 | 10000片14.13kg100kg16kg1.0kg10kg适量 |
硬脂酸镁 | 4.0mg | 400g |
称取醋氯芬酸赖氨酸、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、分别过筛,混合均匀,用羟丙甲纤维素(3%)作粘合剂,混匀后,过22目筛制成颗粒,在60℃下干燥,加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁,经20目筛整粒,压片即得。
实例16 分散片处方
醋氯芬酸赖氨酸微晶纤维素低取代羟丙基纤维素(L-HPC)乳糖70%乙醇交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) | 每片70.6mg70.0mg20.0mg30.0mg适量10.0mg | 10000片7.06kg7.0kg2.0kg3.0kg适量10.0g |
硬脂酸镁 | 2.0mg | 2.0g |
称取醋氯芬酸赖氨酸、乳糖、微晶纤维素、L-HPC分别过筛,混合均匀,用70%乙醇作粘合剂,混匀后,过30目筛制成颗粒,在60℃下干燥,加入PVPP及硬脂酸镁,经26目筛整粒,压片即得。
实例17 胶囊剂处方
醋氯芬酸赖氨酸淀粉淀粉(冲浆10%) | 每粒141.3mg100mg适量 | 10000粒1.423kg1.0kg适量 |
硬脂酸镁 | 2.5mg | 25g |
称取醋氯芬酸赖氨酸、淀粉、分别过筛,混合均匀,用10%淀粉浆作粘合剂,混匀后,过20目筛制成颗粒,在60℃下干燥,加入硬脂酸镁,经18目筛整粒,装入胶囊即得。
实例18 颗粒剂处方
醋氯芬酸氨丁三醇预胶化淀粉糖粉甜橙香精 | 每袋134.28mg50.0mg400.0mg15.0mg | 10000袋4.0kg400.0g5.0kg150g |
60%乙醇 | 适量 | 适量 |
称取醋氯芬酸氨丁三醇、预胶化淀粉、糖粉分别过筛,混合均匀,用适量60%乙醇润湿制软材,过24目筛制粒,在60℃下干燥,加入粉末甜橙香精,经20目筛整粒,分装封口即得。
实例19 干混悬剂处方
醋氯芬酸赖氨酸预胶化淀粉糖粉黄原胶甜橙香精 | 每瓶3.39g20.0g25.0g3.6g1.0g | 1000瓶3.39kg20.0kg25.0kg3.6kg1.0kg |
60%乙醇 | 适量 | 适量 |
称取醋氯芬酸赖氨酸、糖粉、预胶化淀粉、黄原胶分别过筛,混合均匀,用适量60%乙醇润湿制软材,过24目筛制粒,在60℃下干燥,加入粉末甜橙香精,经20目筛整粒,分装封口即得。
实例20 凝胶处方
每支 | 1000支 | |
醋氯芬酸葡甲胺卡波姆薄荷脑月桂氮卓酮丙二醇三乙醇胺尼泊金乙酯水 | 232.7mg20.0mg35.0mg10.0mg150.0mg适量3.0mg至10.0g | 232.7g20.0g35.0g10.0g150.0g适量3.0g至1000g |
取500ml蒸馏水,在高速搅拌下将卡波姆粉末撒入,继续搅拌直至粉末完全分散到溶媒中,在低速搅拌下加入三乙醇胺,使成凝胶基质,pH控制在6~8,备用。另取200ml水与150ml丙二醇混合均匀,依次加入处方量的主药、月桂氮卓酮、薄荷脑、尼泊金乙酯混合溶解后,将上述药液加入到基质中,慢加快搅,加蒸馏水至1000g,继续搅拌均匀,送检,分装即得。
实例21 粉剂处方(动物药)
醋氯芬酸氨丁三醇预胶化淀粉 | 每袋50.0g15.0g | 1000支50.0kg |
蔗糖 | 35.0g | 2935.0kg |
称取醋氯芬酸氨丁三醇、预胶化淀粉、蔗糖粉碎,混匀,分装即得。
Claims (10)
4.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物,其特征在于:醋氯芬酸赖氨酸产品的化学结构式为:
1HNMR(D2O):1.434(2H,m,3#),1.63(2H,m,4#),1.83(2H,q,2#),2.93(2H,t,5#),3.69(1H,t,1#),3.79(2H,s,7#),4.38(2H,s,#6),6.18(1H,d,11#),6.75(1H,t,9#),6.78(1H,d,8#),6.82(1H,t,13#),7.12(1H,t,10#),7.10(2H,d,12#、14#)。
5.根据权利要求1所述的一种醋氯芬酸与有机碱形成的盐类化合物,其特征在于:醋氯芬酸葡甲胺产品的化学结构式为:
1HNMR(DMSO):2.46(3H,s,1#),2.90(1H,t,2#),2.97(1H,t,2#),3.38(2H,t,5#),3.40(1H,t,4#),3.42(1H,q,6#),3.48(1H,q,3#),3.65(1H,d,7#),3.86(1H,d,7#),3.82(1H,d,9#),4.29(2H,s,#8),6.25(1H,d,13#),6.85(1H,t,11#),7.06(1H,d,10#),7.19(1H,3,15#),7.23(1H,t,12#),7.28(1H,t,17#),7.52(2H,d,14#、16#)。
7.用权利要求5所述醋氯芬酸 葡甲胺制成的冻干粉针剂组合物,其特征在于:按重量比计,包括醋氯芬酸、葡甲胺200-250g、无水磷酸氢二钠10-22g、无水磷酸二氢钠5-15g。
8.用权利要求2所述醋氯芬酸精氨酸1∶1,AR制成冻干粉针剂组合物,其特征在于:按重量比计,包括醋氯芬酸精氨酸1∶1o 150-230,氯化钠12-25g。
9.用权利要求4所述醋氯芬酸 赖氨酸的化学结构式制成的片剂组合物,其特征在于:按重量比计,包括:
10.用利要求4所述醋氯芬酸赖氨酸的化学结构式制成的分散片组合物,其特征在于:按重量比计,包括:
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080625 |