本发明涉及RSV复制抑制剂,其可以由式(I)表示
其盐和立体化学异构形式,其中R为下式的基团
Q为氢或者任选被杂环取代的C1-6烷基,或者Q为被基团-OR4和杂环取代的C1-6烷基;其中所述杂环选自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂_(hexahydrooxazepine)、六氢硫杂氮杂_(hexahydrothiazepine)、1-氧代-六氢硫杂氮杂_、1,1-二氧代-六氢硫杂氮杂_、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪;其中所述杂环各自可以任选被一个或者两个选自以下的取代基取代:C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单或者二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基磺酰基和单或者二(C1-6烷基)氨基磺酰基;
Alk为C1-6亚烷基;
X为O或者S;
-a1=a2-a3=a4-为式-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-或者-CH=CH-CH=N-的二价基团;其中一个氮原子带有连接基团(b)与分子剩余部分的化学键;
R1为Ar或者选自以下的杂环:吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和2,3-二氢-1,4-二_烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶基;其中各个所述杂环可以任选被1、2或者3个各自独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、(C1-6烷基-氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或者二(C1-6烷基)氨基、单或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单和二-C1-6烷基氨基羰基;
R2为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基;
R3为氢、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、多卤代C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基;
R4为氢或者C1-6烷基;
Ar各自独立地为苯基或者被1~5个,比如1、2、3或者4个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、单或者二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺酰基、单和二(C1-6烷基)氨基磺酰基;
Het为选自以下的杂环:吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和2,3-二氢-1,4-二_烯并[2,3-b]吡啶基;其中Het各自可以任选被1、2或者3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-6烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代。
基团(a)和(b)中的虚线表示将(a)或者(b)连接在分子剩余部分上的键。在基团(b)中,该键连接在a1=a2-a3=a4中的一个氮原子上,从而所述氮原子带有正电荷(吡啶_阳离子)。
本发明还涉及式(I)化合物、或者其加成盐或者立体化学异构形式用于制造抑制RSV复制的药物的用途。或者,本发明涉及抑制温血动物中RSV复制的方法,所述方法包括给药有效量的式(I)化合物、其加成盐或者立体化学异构形式。
如上下文中所使用,作为基团或者基团的部分(例如在多卤代C1-6烷氧基中)使用的“多卤代C1-6烷基”定义为单或者多卤素取代的C1-6烷基,特别是被最多1、2、3、4、5、6或者更多个卤素原子取代的C1-6烷基,比如被一个或者多个氟原子取代的甲基或者乙基,例如,二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基,该基团是其中所有氢原子都被氟原子替换的C1-6烷基,例如五氟乙基。在多卤代C1-4烷基的定义中,在多于一个卤素原子连接在烷基上的情形中,所述卤素原子可以相同或者不同。
各个Ar可以是未被取代的苯基或者被1~5个取代基取代的苯基,比如5个或者4个取代基,优选最多3个取代基,或者最多两个取代基,或者被一个取代基取代。
当在氧原子或者氮原子上进行取代时,优选羟基C1-6烷基为羟基C2-6烷基,其中羟基和氧或者氮原子被至少两个碳原子分隔。
在此作为基团或者基团的部分使用的“C1-4烷基”定义为具有1~4个碳原子的直链或者支链饱和烃基,比如,例如为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基;“C1-6烷基”包括C1-4烷基和其具有5个或者6个碳原子的高级同系物,比如,例如为1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等等。其中优选C1-6烷基为C1-4烷基。
作为基团或者基团的部分使用的术语“C2-6烯基”定义为具有饱和碳-碳键和至少一个双键并且具有2~6个碳原子的直链和支链烃基,比如,例如为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或者烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等等。优选C2-6烯基为C2-4烯基。
作为基团或者基团的部分的术语“C2-6炔基”定义为具有饱和碳-碳键和至少一个三键并且具有2~6个碳原子的直链和支链烃基,比如,例如为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等等。优选C2-6炔基为C2-4炔基。
C3-7环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的上位概念。
C1-6亚烷基定义为具有1~6个碳原子的直链和支链饱和烃基,比如,例如为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,2-亚丙基、2,3-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基等等。其中优选C1-6亚烷基为C1-4亚烷基。
如先前所应用,当连接在碳原子上时,术语(=O)形成羰基部分,当连接在硫原子上时,形成亚砜部分,和当两个所述术语连接在硫原子上时,形成磺酰基部分。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘的上位概念。
应当指出,在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以为所述部分上的任意位置,只要其化学性质稳定即可。
除非另有说明,在变量定义中使用的基团包括其所有可能的异构体。例如,吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基;戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何结构上存在多于一次时,其各次定义是独立的。
一些式(I)化合物可以含有一个或者多个手性中心并且以立体化学异构形式存在。在此使用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可以具有的所有由相同碳原子通过相同键接顺序形成但是具有不同不可相互变化的三维结构的所有可能化合物。
除非另作说明或者表明,化合物的化学命名包括所述化合物可以具有的所有可能立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以含有基本分子结构的所述化合物的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构形式(纯形式或者相互混合的形式)都意图包括在本发明范围之内。
如本文中所记载的化合物和中间体的纯立体异构形式的定义为基本上不含相同基本分子结构的所述化合物或者中间体的其它对映异构或者非对映异构形式的异构体。特别是,术语“立体异构纯的”是指立体异构过量至少80%(即,一种异构体最低为90%和另一种可能的异构体最高为10%)最多至立体异构过量100%(即,一种异构体为100%和不存在其它异构体)的化合物或者中间体,更特别是,立体异构过量90%最多至100%的化合物或者中间体,更特别是立体异构过量94%最多至100%,并且最特别是立体异构过量97%最多至100%。术语“对映异构纯的”和“非对映异构纯的”应当以类似的方式理解,但是此时应当注意对映异构过量分别是所述混合物的非对映异构过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过应用本领域已知的方法得到制备。例如,对映异构体可以通过用旋光活性酸或者碱选择结晶它们的非对映盐得到彼此分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和降莰烷磺酸。另外地,对映异构体可以通过利用手性固定相的色谱技术进行分离。所述纯立体化学异构形式还可以由相应纯立体化学异构形式的适当原料衍生得到,条件是所述反应存在立体特异性。如果期望得到具体的立体异构体,那么所述化合物通过立体特异性的制备方法进行合成。这些方法中将有利地应用光学异构纯原料。
式(I)的非对映体外消旋物可以通过常规方法得到单独制备。可以有利地使用的适当物理分离方法为,例如选择结晶和色谱法,例如柱色谱。
对于一些式(I)化合物和在其制备中使用的中间体,其绝对立体化学构型并不需要试验确定。本领域熟练技术人员能够利用本领域已知的方法确定所述化合物的绝对构型,比如,例如为X射线衍射。
本发明还意图包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素形式。同位素包括那些具有相同原子序数和不同质量数的原子。通常,例如但不限于,氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
术语“式(I)化合物”或者任何类似的术语,比如“本发明化合物”等等,还意指包括式(I)化合物可能形成的任何前药。在此使用的术语“前药”包括任何药理学上可接受的衍生物,比如酯、酰胺和磷酸盐,从而使得所述衍生物的体内生物转化产品为如式(I)化合物中所定义的活性药物。概括描述前药的Goodman和Gilman(The PharmacologicalBasis of Therapeutics,8th ed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs“,p13 15)的参考文献在此引入作为参考。优选前药具有优良的水溶性、升高的生物利用度和可以在体内容易代谢为活性抑制剂。本发明化合物的前药可以通过以一定方式修饰存在于化合物内的官能团得到制备,从而通过常规操作或者在体内使得所述修饰物裂解为母体化合物。
优选可以在体内水解并且由那些具有羟基或者羧基的式(I)化合物衍生得到的药学上可接受的酯前药。可以在体内水解的酯为在人类或者动物体内水解成母体酸或者醇的酯。羧基的适宜的药学上可接受的酯包括可以形成在本发明化合物中任何羧基上的C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-7环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)、1,3-dioxolen-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1,3-dioxolen-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯(比如,磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯的体内水解而裂解得到母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子经亚甲基基团连接在苯甲酰基环3-或者4-位上的吗啉代和哌啶子基。烷酰基酯例如为任何C1-30烷酰基酯,特别是C8-30烷酰基酯,更特别是C10-24烷酰基酯,进一步特别是C16-20烷酰基酯,其中烷基部分可以具有一个或者多个双键。烷酰基酯的实例为癸酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯。
术语“式(I)化合物”或者任何类似的术语,比如“本发明化合物”等等,还意指包括任何通过药物的给药在体内形成的代谢物。根据本发明的代谢物的一些实例包括但不限于,(a)其中式(I)化合物含有甲基,其羟甲基衍生物;(b)其中(I)化合物含有烷氧基,其羟基衍生物;(c)其中式(I)化合物含有叔氨基,其仲氨基衍生物;(d)其中式(I)化合物含有仲氨基,其伯氨基衍生物;(e)其中式(I)化合物含有苯基部分,其苯酚衍生物;和(f)其中式(I)化合物含有酰胺基,其羧酸衍生物。
术语“式(I)化合物”或者任何类似的术语,比如“本发明化合物”等等,还意指包括式(I)化合物的任何N-氧化物形式,其是一个或者几个氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物。
术语“式(I)化合物”或者任何类似的术语,比如“本发明化合物”等等,还意指包括季胺,它是式(I)化合物能够通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂反应形成的季铵盐,所述季铵化剂比如,例如为任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或者芳基烷基卤化物,例如碘代甲烷或者苄基碘。还可以使用其它具有良好离去基团的反应物,比如烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯和烷基对-甲苯磺酸酯。季铵类带有带正电荷的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。选择的反荷离子可以通过使用离子交换树脂而引入。
术语“式(I)化合物”或者任何类似的术语,比如“本发明化合物”等等,还意指包括式(I)化合物的金属配合物或者螯合物,其中配合物或者螯合物是由生理学上可接受的金属离子形成的金属配合物或者螯合物,所述金属离子例如Ca、Zn、Mg或者Fe离子。所述式(I)化合物的金属配合物或者螯合物衍生物可以通过使式(I)化合物与金属盐反应得到制备。
对于治疗学应用,式(I)化合物的盐是其中反荷离子为药学上可接受的反荷离子的那些盐。然而,非药学上可接受的酸和碱的盐还可以用于,例如制备或者纯化药学上可接受的化合物中。所有的盐,不论是药学上可接受的盐或者非药学上可接受的的盐都包括在本发明范围之内。
如上文中所记载的药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用所述适当的酸处理碱形式得到制备。适当的酸包括,例如,无机酸,比如氢卤酸(例如氢氯酸或者氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等等;或者有机酸,比如,例如为乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic)等等。
相反地,通过用适当的碱处理,上述盐形式可以转化为游离碱形式。
通过用适当的有机和无机碱处理,含有酸性质子的式(I)化合物还可以转化为它们的无毒金属或者胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括,例如,铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁和钙盐等等),与有机碱形成的盐,例如本乍生(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐,和与氨基酸形成的盐,比如,例如精氨酸和赖氨酸等等。
如上文中所应用的术语“加成盐”还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。所述溶剂化物例如为水合物和醇化物等等。
一些式(I)化合物还可以以它们的互变异构形式存在。虽然在上式中未得到明确说明,但是意图将这种形式包括在本发明范围内。
本发明的实施方案涉及式(I-a)或者(I-b)化合物:
本发明的进一步实施方案涉及式(I-a-1)或者(I-a-2)化合物:
在(I-a)、(I-b)、(I-a-1)和(I-a-2)中,Q、R、Alk、X、R1、R2、R3如式(I)化合物或者任何在此明确说明的式(I)化合物亚组的定义中所明确说明。
应当理解,上述定义的式(I-a)、(I-b)、(I-a-1)、(I-b-1)化合物的亚组以及任何在本文中定义的其它亚组还意指包括所述化合物的任何加成盐和立体化学异构形式。
在下文中,式(I)化合物的多种亚组由式(I)化合物中的多种基团的限制定义说明。然而,这些亚组还意图包括下文记载的限制定义的任何置换。
式(I)化合物的亚组I为式(I)那些化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,其中Alk为亚乙基或者亚甲基,更特别是其中Alk为亚甲基。
式(I)化合物的亚组II为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I,其中
(a)R1为Ar或者选自以下的杂环:吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异_唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基;其中各个所述杂环可以任选被1、2或者3个各自独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或者二(C1-6烷基)氨基、单或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单和二C1-6烷基氨基羰基;
(b)R1为Ar或者选自喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或者吡啶基的杂环;其中各个所述杂环可以任选被1、2或者3个各自独立地选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或者二(C1-6烷基)氨基、单或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单和二C1-6烷基氨基羰基;
(c)R1为Ar、喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或者吡啶基,其中这些基团各自可以任选被一个、两个或者三个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代;
(d)R1为任选被一个、两个或者三个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基;喹啉基;任选被C1-6烷基取代的苯并咪唑基;任选被一个或者两个选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基;任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基;或者如以上(a)-(i)中所详述被取代或者任选取代的吡啶基;
(e)R1为任选被一个或者两个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基;
(f)R1为任选被最多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基;
(g)R1为被1或者2个独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基;
(h)R1为被1或者2个独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基;
(i)R1为被1或者2个独立地选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的吡啶基;
(j)R1为被羟基和C1-6烷基取代的吡啶基。
本发明的实施方案为其中Alk为亚甲基和R1如以上(a)-(j)中所详述的式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亚组。
式(I)化合物的亚组III为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I和II,其中
(a)R2为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基;
(b)R2为C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基;
(c)R2为羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基;
(d)R2为C3-7环烷基;
(e)R2为环丙基。
式(I)化合物的亚组IV为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II和III,其中
(a)Het为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基;其中Het各自可以任选被1、2或者3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代;
(b)Het为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基;其中Het各自可以任选被1、2或者3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代;
(c)Het为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基;其中Het各自可以任选被1、2或者3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代;
(d)Het为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基;其中Het各自可以任选被1、2或者3个各自独立地选自卤素、羟基、氨基、单或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代;或者
(e)Het为选自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基的杂环。
式(I)化合物的亚组V为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III和IV,其中
(a)R3为氢、C1-6烷基、氰基、氨基羰基;或者(b)R3为氢。
式(I)化合物的亚组VI为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III、IV和V,其中R4为氢。
式(I)化合物的亚组VII为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III、IV、V和VI,其中-a1=a2-a3=a4-为式-CH=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-或者-CH=CH-N=CH-的二价基团;或者其中-a1=a2-a3=a4-为式-CH=CH-CH=CH-或者-CH=N-CH=CH-的二价基团。
式(I)化合物的亚组VIII为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III、IV、V、VI和VII,其中
(a)Q为氢或任选被杂环取代的C1-6烷基,或者Q为被基团-OR4和杂环取代的C1-6烷基;其中所述杂环选自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂_、六氢硫杂氮杂_、1-氧代-六氢硫杂氮杂_、1,1-二氧代-六氢硫杂氮杂_;其中所述杂环可以各自任选被一个或者两个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基的取代基取代;或者
(b)Q为氢或者任选被杂环取代的C1-6烷基,或者Q为被基团-OR4和杂环取代的C1-6烷基;其中所述杂环选自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基;其中所述杂环可以各自任选被一个或者两个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基的取代基取代;或者
(c)Q为氢或者任选被杂环取代的C1-6烷基,或者Q为被基团-OR4和杂环取代的C1-6烷基;其中所述杂环选自_唑烷、噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基;其中所述杂环可以各自任选被一个或者两个C1-6烷基基团取代;或者
(d)Q为被吗啉基或者硫代吗啉基取代的C1-6烷基。
在前一段落的(a)-(d)中,杂环,比如_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基等等,优选通过它们的氮原子连接在它们取代的C1-6烷基上。
式(I)化合物的亚组IX为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII,其中一个或多个Ar为苯基或者被1、2、3个或者被1、2个选自式(I)化合物或者其任何亚组的定义中提及的那些取代基取代的苯基。
式(I)化合物的亚组X为以下那些式(I)化合物或者本文中详细说明的式(I)化合物的任何亚组,比如上述亚组I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX,其中
(a)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被1个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、单或者二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基;或者
(b)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被一个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单和二(C1-6烷基)氨基;或者
(c)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被最多1个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基;或者
(d)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被最多1个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基;或者
(e)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被最多1个选自以下的取代基取代的苯基:卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基;或者
(f)一个或多个Ar为苯基或者被最多3个,或者被最多2个,或者被最多1个选自卤素和C1-6烷基的取代基取代的苯基。
本发明的某些实施方案为(I)化合物组或者如本文中所详细说明的式(I)化合物的亚组,其中R2中的含Ar基团如前一段落(a)-(f)中所详述。本发明的某些实施方案为(I)化合物组或者如本文中所详细说明的式(I)化合物的亚组,其中R1中的Ar如前一段落(a)-(f)中所详述。
式(I)化合物或者其任何亚组可以如以下反应方案所示进行制备。
在上述方案中,中间体H-R(III)为
在该方案中,Q、Alk、R1、R2、R3具有以上关于式(I)化合物或者其任何亚组所定义的含义。W为适当的离去基团,比如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或者卤素,优选它是氯或者溴。在(III-b)中,a1=a2-a3=a4中的芳香氮原子与-CH2W部分反应,从而形成吡啶_基团。在该方案中说明的反应可以在适宜的溶剂中在碱存在下进行,所述碱比如碱金属碳酸盐、氢氧化物或者氢化物,例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯,氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或者氢化钾;或者有机碱,比如三烷基胺,例如三乙胺。用于该反应的适宜溶剂为,例如,醚,比如THF、二_烷;卤代烃,例如二氯甲烷、CHCl3;甲苯;极性质子惰性溶剂,比如DMF、DMSO、DMA等等。
式(I)化合物可以根据本领域已知的官能团转化反应进行相互转化,包括下文中所述的那些反应。
氰基基团可以被还原为可以进行烷基化的氨基亚甲基基团。羟基羰基基团可以被酯化为C1-4烷氧基羰基基团,或者反之,后者可以进行水解从而获得前者。
可以对上述方案或者描述中间体合成的反应方案中的中间体的一些官能团进行保护。羟基可以用苄基进行保护,随后通过催化氢化进行除去。
用于制备式(I)化合物的多种中间体都是已知化合物或者是已知化合物的类似物,它们可以通过本领域技术人员可以轻易获得的本领域已知方法的修改形式进行制备。在下文中,更详尽地给出了多种中间体的制备。
式(II)中间体可以由相应的式(V)羟基亚甲基取代的苯并咪唑进行制备,通过使后者与适宜的离去基团引入试剂(比如卤化剂,例如SOCl2或者POCl3)反应,籍此将羟基亚甲基基团转化为相应的卤代亚甲基基团。中间体(V)可以由相应的酯(IV)通过还原反应获得,比如用LiAlH4进行还原反应。该反应的顺序通过以下方案进行例证说明,其中Ra表示C1-6烷基基团,优选为甲基或者乙基。
中间体(IV)可以如以下反应顺序中所示获得,其中Ra如上所说明。
在第一步骤中,使二氨基苯(VI)在适宜的溶剂(比如二甲苯)中与脲进行环化,从而得到苯并咪唑酮(VII)。然后,将后者转化为其中W为如上所述的离去基团的苯并咪唑衍生物(VIII),特别是通过使(VII)与适宜的卤化剂(例如POCl3)反应,并且使所得中间体(VIII)与胺衍生物(IX)反应,从而获得中间体(X)。后者通过N-烷基化反应转化为中间体(IV)。
中间体(V)还可以通过以下方法进行制备,使下式的二氨基苯
与溴化氰在适宜的溶剂(比如醇,例如甲醇或者乙醇)中反应。
中间体(III-a)或者(III-b)或者是已知的化合物或者可以使用以下制备(III-a)中所例证说明的方法进行制备。中间体(III-b)可以以类似的方法进行制备。
(XII)中的硝基使用适当的还原剂(例如在氢存在下使用RaneyNi),在适宜的溶剂(比如醇,例如甲醇或者乙醇)中进行还原。使所得中间体(XIII)与C=X引入试剂反应,从而得到(XIV)。可以使用的C=X引入试剂为脲、硫脲或者二咪唑基羰基。用于该反应的适宜溶剂包括芳香烃,比如苯、甲苯、二甲苯;醚,比如二氧芑或者THF。
根据本领域熟知的将三价氮原子转化为其N-氧化物形式的方法,可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应而得以进行。适当的无机过氧化物包括,例如过氧化氢、碱金属或者碱土金属过氧化物(例如,过氧化钠、过氧化钾);适当的有机过氧化物可以包括过氧酸,比如,例如为过氧苯甲酸或者卤素取代过氧苯甲酸(例如,3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(例如,过氧乙酸)、烷基过氧化氢(例如,叔丁基过氧化氢)。适宜的溶剂为,例如水、低级醇(例如,乙醇等等)、烃类(例如,甲苯)、酮(例如,2-丁酮)、卤代烃(例如,二氯甲烷)以及所述溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法得到制备。非对映异构体可以通过比如选择结晶和色谱技术的物理方法进行分离,例如逆流分配法和液体色谱法等等。
在上下文所述方法中制备的式(I)化合物通常为对映异构体的外消旋混合物,它们可以根据本领域熟知的拆分方法进行相互分离。通过分别与适宜的手性酸和适宜的手性碱反应,可以将充分碱性或者酸性的式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。随后,通过例如选择结晶或者分级结晶对所述非对映体盐形式进行分离,并且通过碱或者酸使对映异构体从中分离出来。另一种分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法涉及液相色谱法,特别是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以由相应纯立体化学异构形式的适当原料衍生得到,条件是所述反应存在立体特异性。如果期望得到具体的立体异构体,那么优选所述化合物通过立体特异性的制备方法进行合成。这些方法中将有利地应用光学异构纯原料。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,其中包含治疗有效量的如本文中所明确说明的式(I)化合物或者如本文中所明确说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物和药学上可接受的载体。在上下文中,治疗有效量是足以预防、稳定或者降低受感染对象或者处于被感染危险的对象的病毒感染的量,并且特别是RSV病毒感染。在进一步的另一方面,本发明涉及制备如本文所明确说明的药物组合物的方法,包括充分混合药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文所明确说明的式(I)化合物或者如本文所明确说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物。
由此,可以将本发明化合物或者其任何亚组配制成多种用于给药目的的药物形式。视情况而定,组合物可以指通常用于系统给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物,将有效量的作为活性成分的具体化合物,任选为加成盐形式或者金属配合物,与药学上可接受的载体合并成充分混合的混合物,取决于希望给药的制剂形式,药学上可接受的载体可以为多种形式。这些药物组合物合宜地为特别是适于口服给药、直肠给药、经皮给药或者经肠胃外注射的单位剂型。例如,在制备口服剂型的组合物中,可以使用任何常用的药物介质,例如在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和液剂)的情况下,可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等;或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下,可使用固体载体,例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂和崩解剂等等。因为便于给药,片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式,在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物,所述载体通常包括无菌水,至少含有大部分无菌水,不过也可以包含其它成分,以便例如,增加溶解度。例如,可以制成可注射液,其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或者盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以将其制成可注射混悬剂,在这种情况下可以使用适当的液体载体和助悬剂等等。还包括意欲在使用前不久转化为液态制剂的固体形式制剂。在适宜于经皮给药的组合物中,所述载体任选含有渗透增强剂和/或适宜的润温剂,任选与较小比例的任何性质的适宜添加剂联合使用,所述添加剂不能对皮肤产生任何显著的有害作用。
本发明化合物还可以经口服吸入或者吹入通过本领域已知的方法和本领域用于经该方式给药的制剂进行给药。由此,本发明化合物通常以溶液、混悬剂或者干粉的形式给药至肺部,优选溶液。任何开发用于经口服吸入或者吹入递送溶液、混悬剂或者干粉的系统都适用于给予本发明化合物。
由此,本发明还提供了适宜于通过经口腔吸入或者吹入给药的药物组合物,其中包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选本发明化合物经吸入雾化或者气雾化剂量的液剂进行给药。
为了便于给药和使剂量一致,将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。在本文中使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理分离单位,每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性成分以及所需要的药物载体。上述单位剂型的实施例是片剂(包含刻痕片剂或者糖衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、板片、可注射液剂或者混悬剂等等,及其隔离的多重形式。
式(I)化合物表现出抗病毒性能。可以使用本发明化合物和方法处理的病毒感染包括通过正和副粘病毒并且特别是通过人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。此外,本发明的多种化合物对突变的RSV菌株具有活性。另外,本发明多种化合物表现出有利的药物动力学谱并且在生物利用度方面具有诱人的性能,包括可接受的半衰期、AUC和峰值以及不存在不利现象,比如不充分的迅速发作和组织保持。
本发明化合物对RSV的体外抗病毒活性在如说明书试验部分所述的测试中进行测试,并且还在病毒产生降低测定中得到了证实。本发明化合物对RSV的体内抗病毒活性可以在使用棉鼠的测试模型中如Wyde等人所述(Antiviral Research(1998),38,31-42)进行证实。
由于它们的抗病毒性能,特别是它们的抗RSV性能,式(I)化合物或者其任何亚组、加成盐和立体化学异构形式可以用于治疗遭受病毒感染,特别是RSV感染的个体并用于预防这些感染。通常,本发明化合物可以用于治疗感染有病毒,特别是呼吸道合胞病毒的温血动物。
由此,本发明化合物或者其任何亚组可以用作药品。所述作为药物的用途或者治疗方法包括系统给予受病毒感染的对象或者对病毒感染敏感的对象抵抗与病毒感染,特别是RSV感染相关的状况的有效量。
本发明还涉及本发明化合物或者其任何亚组在制造用于治疗或者预防病毒感染,特别是RSV感染的药物中的用途。所述治疗或者预防在比如温血动物的患者群中进行,特别是人类,更特别是儿童,进一步更特别是年龄小于两岁的儿童。进行所述治疗和预防的其它患者群为处于RSV感染高风险的儿童,比如患有先天性心脏缺陷、支气管肺发育异常的儿童、早产婴儿和患有免疫缺陷疾病的婴儿;其它患有慢性长期病的儿童或者成人,特别是患有哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或者免疫缺陷的儿童或者成人;老年人或者在长期护理机构中的人。其它患者群为患有免疫缺陷或者处于受抑制免疫的患者。后者包括进行移植的患者,比如器官移植或者特别是骨髓移植。
本发明此外还涉及治疗受病毒感染或者处于受病毒感染危险的温血动物的方法,其中所述病毒特别是RSV,所述方法包括给予抗病毒有效量的如本文所明确说明的式(I)化合物或者如本文所明确说明的式(I)化合物的任何亚组的化合物。所述温血动物包括前一段落提及的任何患者群。
通常可以预期,抗病毒有效日剂量为0.01mg/kg~500mg/kg体重,更优选0.1mg/kg~50mg/kg体重。在一天之中,可以适当地将所需剂量以适当的间隔分为两次、三次、四次或者更多次亚剂量给药。可以将所述亚剂量配制成单位剂型,例如,每个单位剂型含有1~1000mg活性成分,特别是5~200mg。
如本领域熟练技术人员所熟知,给药的准确剂量和频率取决于使用的具体式(I)化合物、进行治疗的具体状况、进行治疗的状况的严重程度、具体患者的年龄、重量、性别、疾病程度和一般身体状况以及个体可以服用的其它药物。此外,很显然,取决于治疗对象的响应和/或取决于开本发明化合物处方的医师的评估,所述有效日剂量可以降低或者升高。上文记载的有效日剂量范围仅仅是指导性的。
并且,可以将其它抗病毒剂和式(I)化合物的组合物用作药品。由此,本发明还涉及含有(a)式(I)化合物,和(b)其它抗病毒剂化合物的产品,其在抗病毒治疗中作为用于同时、分离或者顺序应用的联合制剂。可以将不同的药物与药学上可接受的载体一起合并成单一制剂。例如,为了治疗或者预防RSV感染,本发明化合物可以与干扰素-β或者肿瘤坏死因子-α联用。
实施例
以下实施例用于说明本发明而非将其限制于此。在这些实施例中使用的术语‘化合物a-6’、‘化合物c-4’等等是指表格中的相同化合物。
化合物通过LC/MS,使用以下设备进行确定:
LCT:正模式的电雾化离子化,扫描方式为100~900amu;Xterra MSC18(Waters,Milford,MA)5μm,3.9×150mm);流速1ml/min。使用两种流动相(流动相A:85%6.5mM乙酸铵+15%乙腈;流动相B:20%6.5mM乙酸铵+80%乙腈),运行从100%A3分钟至100%B5分钟,100%B6分钟至100%A3分钟,和再次用100%A平衡3分钟的梯度。
ZQ:正负(脉冲)模式的电雾化离子化,扫描100~1000amu;XterraRP C18(Waters,Milford,MA)5μm,3.9×150mm);流速1ml/min。使用两种流动相(流动相A:85%6.5mM乙酸铵+15%乙腈;流动相B:20%6.5mM乙酸铵+80%乙腈),运行从100%A3分钟至100%B5分钟,100%B6分钟至100%A3分钟,和再次用100%A平衡3分钟的梯度条件。
实施例1
方案A
将a-1(0.0083mol)和BrCN(0.0091mol)的乙醇(50ml)混合物搅拌和回流1小时,然后冷却至室温并将溶剂蒸发。将所得残余物吸收在CH2Cl2中。所得有机层用10%K2CO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3CN中对残余物(3g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到2.2g中间体a-2(71%)。
在0℃下,将SOCl2(0.0042mol)滴加到a-3(0.0021mol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。在室温下将上述混合物搅拌2小时,然后进行蒸发。将所得残余物吸收在乙醚中。将沉淀过滤、用乙醚洗涤并且对其进行干燥,得到0.99g中间体a-3(HCl盐,100%)。
在80℃下,将a-3(0.0021mol)、a-4(0.0031mol)和Cs2CO3(0.0074mol)的DMF(20ml)混合物搅拌2小时,然后进行蒸发。将所得残余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有机层用10%K2CO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干燥。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(88/11/1);15-40μm)对残余物(1.7g)进行纯化。对两种馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到0.58g中间体a-5(51%)。
在室温下将a-5(0.0008mol)和Pd/C(0.25g)的CH3OH(10ml)混合物氢化6小时,然后将其滤过硅藻土。硅藻土用CH2Cl2/CH3OH进行冲洗。将滤液蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(85/14/1))对残余物(0.4g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮中对残余物(0.4g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥。产量:0.203最终化合物a-6(68%,熔点:228℃)。
实施例2
方案B
在5℃下,将SOCl2(0.81ml)滴加到b-1(0.0006mol)的CH2Cl2(10ml)混合物中。在5℃下将上述混合物搅拌2小时,然后使其升温至室温并且搅拌12小时。将溶剂蒸发至干燥,得到0.42g中间体b-2(HCl盐,100%)。
在80℃下,将b-2(0.0006mol)、b-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0015mol)的DMF(3ml)混合物搅拌4小时,然后将其倾倒入H2O中。水层用K2CO3粉末饱和,然后用乙酸乙酯/CH3OH萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(80/20/0.5);10μm)对残余物(0.5g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(80/20/1.5);10μm)对残余物(0.5g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在CH3CN/CH3OH中对所得残余物(0.1g)进行结晶。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥。产量:0.06g最终化合物b-4(7%,熔点:227℃)。
实施例3
方案C
在0℃下,将SOCl2(0.0018mol)加入到c-1(0.0003mol)的CH2Cl2(20ml)混合物中。在5℃下将上述混合物搅拌2小时,然后在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发至干燥。将残余物吸收在二异丙基醚中。将混合物蒸发,得到:0.21g中间体c-2(HCl盐,100%)。
在80℃下,将c-2(0.0006mol)、c-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0015mol)的DMF(3ml)混合物搅拌4小时,倾倒入H2O中,用K2CO3粉末饱和并且用乙酸乙酯/CH3OH(少量)进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(85/15/1.5);10μm)对所得残余物(0.6g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。产量:0.1g。在CH3CN/CH3OH中对该馏份进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥。产量:0.045g最终化合物c-4(3%,熔点:175℃)。
实施例4
方案D
在3bar压力下,在室温下将d-1(0.0022mol)和Raney镍(0.2g)的CH3OH(40ml)混合物氢化1小时,然后将其滤过硅藻土。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干燥。产量:0.33g中间体d-2(100%)。
将d-2(0.0012mol)和脲(0.0026mol)的二甲苯(20ml)混合物搅拌和回流12小时,然后将其冷却至室温。将沉淀滤出、用二异丙基醚洗涤并且进行干燥。产量:0.34g中间体d-3(87%,熔点:197℃)。
在80℃下,将d-4(0.0003mol)、d-3(0.0003mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(20ml)混合物搅拌4小时,然后将其倾倒入冰水中并且用CH2Cl2萃取。水层用K2CO3饱和,然后用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干燥。在2-丙酮/乙醇中对所得残余物进行结晶。将沉淀滤出并且进行干燥,得到0.095g最终化合物d-5(48%,熔点:243℃)。
实施例5
方案E
在60℃下,将e-1(0.0037mol)和e-2(0.0151mol)的混合物搅拌2小时,然后在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH(98/2);15μm)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。产量:1g中间体e-3(100%)。
在3bar压力下,在室温下将a-3(0.0036mol)和Raney镍(1g)的CH3OH(30ml)混合物氢化30分钟,然后将其滤过硅藻土。硅藻土用CH3OH进行冲洗。将滤液蒸发。产量:0.3g中间体e-4(34%)。
将e-4(0.0006mol)和脲(0.0007mol)的二甲苯(10ml)混合物搅拌和回流12小时,然后将其冷却至室温。将沉淀滤出并且对其进行干燥。产量:0.1g中间体e-5(62%)。
在80℃下,将e-6(0.0006mol)、e-5(0.0006mol)和K2CO3(0.003mol)的DMF(20ml)混合物搅拌4小时,倾倒入冰水中,用K2CO3粉末饱和并且用CH2Cl2和CH3OH进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干燥。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5);15μm)对所得残余物进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮/CH3CN/二异丙基醚中对残余物(0.12g,30%)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥。产量:0.03g最终化合物e-7(13%,熔点:173℃)。
实施例6
方案F
在1.5bar压力下,在室温下将f-1(0.0148mol)、Raney镍(3g)和噻吩(0.1ml)的CH3OH(50ml)混合物氢化1小时,然后将其滤过硅藻土。硅藻土用CH3OH进行冲洗。将滤液蒸发,得到2.8g中间体f-2(100%)。
在室温下,将f-2(0.0132mol)和f-3(0.0132mol)的THF(25ml)混合物搅拌2小时。将溶剂蒸发。将残余物吸收在CH2Cl2中并且用H2O进行洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.2);15-40μm)对所得残余物(3.5g)进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到1.04g中间体f-4(39%)。
在0℃下,在N2流中,将NaH的60%油溶液(0.00205mol)滴加到f-4(0.00205mol)的THF(3ml)溶液中。在此温度下将反应搅拌30分钟,然后将f-5加入其中。在室温下,在N2流中将反应搅拌1.5小时,然后非常小心地用冰使其水解。所得溶液用K2CO3粉末饱和然后用乙酸乙酯萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5))对残余物(0.7g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。产量:0.036g最终化合物f-6(9%,熔点>250℃)。
实施例7
方案G
将g-1(0.0078mol)和g-2(0.0094mol)的乙醇(10ml)混合物搅拌和回流24小时,然后将其冷却至0℃。将沉淀滤出、用乙醇洗涤并且进行干燥,从而得到1.8g中间体g-3(88%,熔点:154℃)。
在3bar压力下,将g-3(0.068mol)和Raney镍(1.8g)的甲醇(50ml)混合物氢化1小时,然后将其滤过硅藻土垫片。在减压下对所得滤液进行浓缩,从而得到1.8g中间体g-4(100%)。
在160℃下,将g-4(0.0084mol)和脲(0.01mol)的二甲苯(10ml)混合物搅拌6小时,然后将其冷却至室温,倾倒入水中并且用CH2Cl2进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3CN中对残余物(1.5g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.67g中间体g-5(31%,熔点:169℃)。
在80℃下,将g-6(0.0011mol)、g-5(0.0011mol)和K2CO3(0.0046mol)的DMF(5ml)混合物搅拌2小时,然后将其倾倒入水(极少量)中。将CH2Cl2加入其中。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/1);5μm)对所得残余物(0.4g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮中对残余物(0.13g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.062g最终化合物g-7(21%,熔点:245℃)。
实施例8
方案H
在160℃下,将h-1(0.0078mol)和脲(0.0094mol)的二甲苯(10ml)混合物搅拌6小时,然后将其冷却至室温,倾倒入水中并且用CH2Cl2进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3CN中对所得残余物(3.5g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(95/5/0.5))对所得母液层进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到0.75g中间体h-2(38%)。
在80℃下,将h-3(0.0003mol)、h-2(0.0005mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(3ml)混合物搅拌2小时,然后在减压下对其进行浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯/CH3OH中。有机层用饱和K2CO3水溶液(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(88/12/1.2);5μm)对所得残余物(0.25g)进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到0.028g最终化合物h-4(12%,熔点:187℃)。
实施例9
方案I
在80℃下,将i-1(0.0003mol)、i-2(0.0004mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(3ml)混合物搅拌2小时,然后在减压下对其进行浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯/CH3OH中。所得有机层用饱和K2CO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(87/17/1.7);5μm)对所得残余物(0.4g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。将所得残余物(0.083g)溶于HCl/2-丙醇中并且将其转化为盐酸盐。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.065g最终化合物i-3(HCl盐,22%,熔点:180℃)。
实施例10
方案J
在160℃下,将j-1(0.0086mol)和脲(0.0103mol)的二甲苯(10ml)混合物搅拌5小时,然后将其冷却至室温,倾倒入水中并且用CH2Cl2进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在CH3CN(极少量)中对残余物(2g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5)对残余物(0.4g)进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到0.5g中间体j-2(59%,熔点:134℃)。
将K2CO3(0.0047mol)加入到j-3(0.0011mol)和j-2(0.0014mol)的DMF(5ml)混合物中。在80℃下将上述混合物搅拌2小时,然后在减压下对其进行浓缩。将残余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有机层用饱和K2CO3水溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1;5μm)对残余物(0.7g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮中对残余物(0.2g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,产量:0.136g最终化合物j-4(38%,熔点:250℃)。
实施例11
方案K
在0℃下,在N2流中将NaH(0.0011mol)加入到k-2(0.0011mol)的THF(5ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌30分钟。将k-1(0.0003mol)加入其中。在室温下,在N2流中将上述混合物搅拌1.5小时。将反应混合物缓慢倾倒入冰中、用K2CO3饱和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3~86/14/1.4;5μm)对所得残余物(0.3g)进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到0.019g产物。在2-丙酮/二异丙基醚中对所得残余物进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.017g最终化合物k-3(8%,熔点:120℃)。
实施例12
方案L
在0℃下,在N2流中将NaH(0.0018mol)加入到1-2(0.0018mol)的THF(10ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌30分钟。将1-1(0.0006mol)加入其中。在室温下,在N2流中将上述混合物搅拌1.5小时,将其缓慢倾倒入冰中、用K2CO3饱和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3~87/13/1.3;5μm)对残余物(0.67g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮/二异丙基醚中对残余物进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.036g最终化合物1-3(10%,熔点:198℃)。
按照相同的方法,制备得到列于下表中的化合物1-4。
实施例13
方案M
在125℃下,将m-1(0.0273mol)和m-2(0.1095mol)的混合物搅拌5小时,然后将其倾倒入10%K2CO3溶液中。溶液用K2CO3(粉末)饱和,并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/0.5;20-45μm)对残余物(16g)进行纯化。对纯馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到5.4g中间体m-3(71%,熔点:173℃)。
在室温下,将m-3(0.0098mol)、m-4(0.0117mol)和K2CO3(0.03mol)的DMF(30ml)混合物搅拌12小时,在60℃下搅拌3小时,然后将其倾倒入冰水中。溶液用K2CO3饱和,并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/14/1;15-40μm)对残余物(5.2g)进行纯化。对两个馏分进行收集并且将溶剂蒸发,从而得到1.36g F1(35%)和1.51g F2(39%)。在2-丙酮中对F1进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,产量:1.2g中间体m-5(31%,熔点:190℃)。在2-丙酮/CH3OH中对F2进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,产量:1.2g中间体m-6(31%,熔点:230℃)。
在5℃下,将SOCl2(0.0019mol)滴加到m-5(0.0003mol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌2小时,在室温下搅拌12小时,然后在减压下对其进行浓缩,得到中间体m-7(100%)。
在80℃下,将m-7(0.0003mol)、m-8(0.0005mol)和K2CO3(0.0011mol)的DMF(20ml)混合物搅拌4小时,然后将其倾倒入冰中。溶液用K2CO3饱和,并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8~80/20/2;5μm)对残余物(0.35g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在CH3OH/二异丙基醚中对残余物(0.115g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.089g最终化合物m-9(43%,熔点:204℃)。
实施例14
方案N
在室温下,将m-3(0.0098mol)、m-4(0.0117mol)和K2CO3(0.03mol)的DMF(30ml)混合物搅拌12小时,在60℃下搅拌3小时,然后将其倾倒入冰水中。将K2CO3加入其中,并且溶液用CH2Cl2/CH3OH萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1;15-40μm)对所得残余物(5g)进行纯化。收集两种馏分并且将溶剂蒸发,得到1g中间体n-3(27%,熔点227℃)和1.1g中间体n-4(29%,熔点195℃)。
在5℃下,将SOCl2(0.0022mol)滴加到n-3(0.0004mol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌1小时,在室温下搅拌12小时,并且在减压下对其进行浓缩。将所得残余物吸收在二异丙基醚中。将所得沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.215g中间体n-5(88%)。
在80℃下,将n-5(0.0003mol)、n-6(0.0005mol)和K2CO3(0.0011mol)的DMF(7ml)混合物搅拌5小时,然后将其倾倒入水中。所得水层用K2CO3(粉末)饱和。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.7~80/20/2;5μm)对所得残余物(0.4g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在CH3OH/二异丙基醚中对所得残余物进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.016g最终化合物n-7(8%,熔点:184℃)。
实施例15
方案O
在80℃下,将o-1(0.0005mol)、o-2(0.0005mol)和Cs2CO3(0.0026mol)的DMF(5ml)混合物搅拌2小时,然后在减压下对其进行浓缩。将所得残余物吸收在乙酸乙酯和CH3OH中。所得有机层用饱和K2CO3溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1.2;5μm)对残余物(0.5g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。将残余物(0.054g)溶于异丙醇中并且将其转化为盐酸盐。将沉淀滤出并且对其进行干燥,产量:0.03g最终化合物o-3(16%,熔点:170℃)。
实施例16
方案P
在80℃下,将p-1(0.0005mol)、p-2(0.0007mol)和Cs2CO3(0.0026mol)的DMF(5ml)混合物搅拌2小时,然后将其倾倒入水中。将CH2Cl2加入其中。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1;5μm)对残余物(0.5g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮/CH3OH/乙醚中对残余物(0.15g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.084g最终化合物p-3(45%,熔点:230℃)。
实施例17
方案Q
将K2CO3(0.0047mol)加入到q-1(0.0011mol)和q-2(0.0014mol)的DMF(5ml)混合物中。在80℃下将上述混合物搅拌2小时,然后在减压下对其进行浓缩。将残余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有机层用饱和K2CO3溶液洗涤、进行干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1;15-40μm)对残余物(1g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮中对所得残余物(0.275g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.158g最终化合物q-3(45%,熔点:238℃)。
实施例18
方案R
在5℃下,将SOCl2(0.003mol)加入到r-2(0.0006mol)的CH2Cl2(25ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌2小时,在室温下搅拌12小时,然后在减压下对其进行浓缩,得到中间体r-2(100%)。
在80℃下,将r-2(0.0006mol)、r-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0018mol)的DMF(30ml)混合物搅拌5小时,倾倒入冰水中,用K2CO3饱和并且用CH2Cl2/CH3OH进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1.5~80/20/2;10μm)对残余物(0.5g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮/CH3OH中对残余物(0.12g,35%)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.08g最终化合物r-4(23%,熔点:201℃)。
实施例19
方案S
在室温下,将CDI(0.04mol)加入到s-1(0.04mol)的THF(100ml)溶液中。在室温下将上述混合物搅拌3小时,然后在减压下对其进行浓缩。将残余物吸收在CH2Cl2/H2O中。混合物用CH2Cl2进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。将CH3CN加入其中。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到4.6g中间体s-2(46%)。
在0℃下,在N2流中将NaH(0.0024mol)加入到s-2(0.0024mol)的THF(15ml)溶液中。在5℃下将上述混合物搅拌30分钟。将s-3(0.0008mol)加入其中。在室温下,在N2流中将上述混合物搅拌1小时30分钟,缓缓倾倒入冰中。所得溶液用K2CO3饱和然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发。在硅胶上通过柱色谱(洗脱液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2~91/9/0.9;5μm)对所得残余物(0.91g)进行纯化。对纯馏份进行收集并且将溶剂蒸发。在2-丙酮中对所得残余物(0.057g)进行结晶。将沉淀滤出并且对其进行干燥,从而得到0.05g最终化合物s-4(10%,熔点:196℃)。
下表所列化合物根据任意一种上述实施例进行制备。
表1
上表中的虚线表示该基团连接在分子剩余部分上的键。
表2
表3
上表中的虚线表示基团连接在分子剩余部分上的键。
实施例20:对呼吸道合胞病毒活性的体外筛选
由测试化合物实现的对病毒引起的细胞病理学预防百分比(抗病毒活性或者EC50)和它们的细胞毒性(CC50)都由剂量反应曲线进行计算。抗病毒作用的选择性由选择性指数(SI)表示,该指数通过CC50(对50%细胞的细胞毒性剂量)除以EC50(对50%细胞的抗病毒活性)计算得到。
自动的基于四唑的比色分析用于测定测试化合物的EC50和CC50。平底96-孔塑料微量滴定板填充有180μlEagle′s基础培养基,补充有5%胎牛血清(FCS)和20mM Hepes缓冲液。随后,将45μl体积的化合物母液(7.8×最后试验浓度)加入三份孔系列中,从而同时可以评价它们对病毒感染细胞和模拟感染细胞的作用。在微量滴定板系统中,使用自动控制系统直接制备五份5倍稀释物。将未处理的病毒对照和HeLa细胞对照加入到各次测试中。以50μl体积将大约100TCID50呼吸道合胞病毒加入到三排中的两排中。将相同体积的培养基加入到第三排中,从而测定在用于测定抗病毒活性的相同浓度下的化合物的细胞毒性。两小时培养之后,将HeLa细胞悬浮液(4×105细胞/ml)以50μl的体积加入到所有孔中。在5%CO2气氛下,在37℃下对培养物进行培养。感染七天之后,对细胞毒性和抗病毒活性进行分光光度计测定。向微量滴定板的各个孔中加入25μlMTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑)溶液。在37℃下将平板进一步培养2小时,在此之后将培养基从各个杯中除去。通过加入100μl 2-丙醇,甲_晶体的溶解作用可以得到实现。在将平板置于平板振荡器上10分钟之后,甲_晶体的完全溶解得到实现。最后,在两种波长(540和690nm)下,在八通路计算机控制的光度计(Multiskan MCC,Flow Laboratories)上对吸光度进行读数。将在690nm下测定的吸光度自动减去在540nm下测定的吸光度,从而消除非特异性吸收作用。