CN101203205A - 制剂 - Google Patents
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Abstract
含有(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的抗菌制剂。该制剂特别可用于对抗葡萄球菌或丙酸菌属，更特别用于治疗皮肤或皮肤结构疾病，例如痤疮。
Description
发明领域
本发明涉及抗微生物剂，以及某些化合物组合作为抗菌剂的应用。
发明背景
例如过氧化苯甲酰的过氧化物已知用于治疗皮肤感染的局部制剂，最值得注意的是用于治疗痤疮。过氧化苯甲酰尤其是由于其角质溶解(消除粉刺(comedolytic))作用而为公众所知。
然而过氧化物已知还可用作皮肤刺激剂和漂白剂以及氧化剂。这些副作用限制了过氧化物可用于局部皮肤制剂中的浓度，并且容易令患者不愉快。
现在已经意外地发现，当特定种类的过氧化物与特定种类的醌组合时，在其抗微生物活性的组合水平上可以观察到协同效应。因此可制备新的抗微生物制剂，特别是局部施用的制剂，与早期这种制剂相比具有改善的效力和/或含有较低水平的过氧化物活性物。
发明内容
本发明第一个方面提供了含有以下组分的抗微生物制剂：(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌。
该制剂优选适于局部施用到皮肤和/或与皮肤特别是人体皮肤接触。过氧化物和苯醌/氢醌由此优选包含在药学上可接受的赋形剂中，使其可以安全地施加到皮肤和/或其它上皮组织和/或与其接触。理想地，制剂适于局部施加到例如鼻孔、眼睛、头皮和/或阴道的区域，和/或耳朵内和/或口腔内的组织区域。最优选施加到皮肤、鼻孔和耳朵内组织，特别优选施加到皮肤和鼻孔。
“适于”局部施用的制剂还可为局部施用改变。
合适的赋形剂为制备局部皮肤护理或药物制剂领域技术人员所公知的。赋形剂通常将为流体，该术语包括霜剂、糊剂、凝胶、洗剂、膏剂、泡沫或其它粘性或半粘性流体，以及较少粘性的液体，例如可用于喷雾(例如鼻部应用)。过氧化物和苯醌/氢醌可各自独立地以溶液或悬浮液的形式存在，术语“悬浮液”包括制剂以及其它多相分散体。
过氧化物和苯醌/氢醌之一或两者可以分别或共同负载在递送赋形剂中或之上，该赋形剂适于靶向或控制其在预定给药位置的释放。这种赋形剂包括脂质体及其他封装实体，例如类脂质体(niosome)、aspasomes、微型海绵、微乳剂、水凝胶和固体脂质纳米微粒。
过氧化物可为含有O2 2-基的化合物。其可为无机或有机化合物，不过其通常不会是过氧化氢(H2O2)。根据本发明，过氧化物选自二酰基过氧化物(例如过氧化二乙酰、过氧化二癸酰、过氧化二月桂酰或过氧化二苯甲酰)、烷基氢过氧化物(例如叔丁基氢过氧化物)和金属过氧化物。一般而言，优选二酰基过氧化物。
合适的金属过氧化物包括过氧化锌、过氧化钙、过氧化锂、过氧化钠、过氧化钡、过氧化镁、和过氧化铜。最优选I族或II族金属过氧化物，特别优选II族金属过氧化物——实例包括过氧化钠、过氧化镁和过氧化钙，其中优选过氧化钙和过氧化镁，尤其优选过氧化钙。
二酰基过氧化物具有通式R1-C(O)-OO-C(O)-R2，其中R1和R2每个独立地选自烷基、环烷基和芳基，优选芳基。合适的烷基可选自C1-C20基，优选C1-C16基，更优选C1-C12基，最优选C1-C8或C1-C6或C1-C4基(例如甲基、乙基、丙基(优选异丙基)或丁基(优选叔丁基))。合适的芳基为苯基。
二酰基过氧化物特别可来源于脂肪酸来源；例如其可为二月桂基、二戊基或二枯基过氧化物。烷基、环烷基或芳基可被一个或多个其它基团取代，然而优选未取代。
R1和R2各自合适地独立地选自C1-C12烷基和C1-C8芳基，特别是苯基。
中链(C6-C12)脂肪酸的某些合适的二酰基过氧化物例如公开在US-4,479,939中。更优选R1和R2中至少一个(优选全部)为苯基。
烷基氢过氧化物具有通式R3-OO-H，其中R3选自烷基、环烷基和芳基，优选烷基，优选C1-C8或C1-C6或C1-C4基。通常R3可如上述R1和R2定义。最优选R3为叔丁基。
过氧化物可优选选自二酰基过氧化物和金属过氧化物。
在制剂用于对抗葡萄球菌的情形，特别优选过氧化物为二酰基过氧化物，优选过氧化苯甲酰(又名过氧化二苯甲酰或苯甲酰过氧化物)，其具有通式Ph-C(O)-O-O-C(O)-Ph。
在制剂用于对抗丙酸菌属(propionibacteria)的情形，特别优选过氧化物选自二酰基过氧化物(优选过氧化苯甲酰)、烷基氢过氧化物(优选叔丁基氢过氧化物)和金属过氧化物(优选过氧化钙、过氧化镁或过氧化钠，更优选过氧化钙或过氧化镁)。
过氧化物特别可为过氧化苯甲酰。
根据本发明的制剂可含有一种以上过氧化物。
苯醌为在不饱和六元环中含有两个C＝O基的环己二烯二酮。其余四个碳原子可带有一个或多个取代基，换句话说，苯醌可被任选取代。然而，术语“苯醌”并不意图包括双或多环醌。
氢醌(有时称为羟基醌)为其中一个或多个(通常两个)C＝O基被C-OH基取代存在的苯醌；换句话说，其通常为二羟基苯，任选被一个或多个其它基团取代。
苯醌至少部分以相应氢醌的形式存在，或者相反，或者至少部分以其中一个或多个C＝O或C-OH基以C-O*存在的基团存在。部分根据其局部环境(例如pH)，这些化合物可以两种或多种这些物质的平衡混合物的形式存在，例如苯醌及其相应的氢醌。例如在碱性pH时，化合物更可能以苯醌的形式存在，然而在酸性pH时其更可能以氢醌的形式存在。氧化剂例如过氧化物的存在还可能导致氢醌到相应苯醌的至少部分转化。本发明因此包括苯醌、氢醌、相应基团或两种或多种所述物质任意混合物的应用。
苯醌/氢醌的两个C＝O基或C-OH基可彼此以邻位、间位或对位存在。在彼此以邻位存在时，这已知为环己二烯-1，2-二酮或邻苯醌，或者在相应氢醌的情形，为儿茶酚。在彼此以间位存在时，这已知为环己二烯-1，3-二酮或间苯醌，或者在相应氢醌的情形，已知为间苯二酚。在彼此以对位存在时，这已知为环己二烯-1，4-二酮或对苯醌，或者在对位取代HO-Ph-OH的情形，已知为对氢醌。
两个C＝O基或C-OH基优选彼此邻位或对位，最优选对位。
本发明使用的苯醌/氢醌可为，并且在一些情况中优选被一个或多个其它基团取代，例如选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基(-NO2)和胺(-NR2，其中每个R独立地选自氢或烃基)基的基团。这些基团将连接到醌中环己二烯环中的碳原子。
烷基取代基通常为直链或支链烷基。其可为环烷基或含有环烷基部分。例如其可含有1-12个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子。烷基取代基优选为C1-C6烷基，更优选C1-C5或C1-C4烷基。可优选仲烷基和叔烷基(例如异丙基和叔丁基)。因此合适的烷基可选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
烷氧基取代基优选为C1-C6烷氧基，更优选C1-C5或C1-C4或C1-C2烷氧基，最优选甲氧基。卤素取代基可选自氟、氯和溴，优选氟或氯，最优选氯。胺取代基优选为NH2。
苯醌/氢醌优选被至少一个这种取代基取代，其优选在2位(至少在间位或对位取代的苯醌/氢醌的情况下)或3位(在邻位取代化合物的情况下)。有时苯醌/氢醌可被两个这种取代基取代，在其它情况下具有三个乃至四个取代基。苯醌/氢醌可优选具有一个或两个这种取代基，在某些情况下仅仅一个取代基。
特别优选的取代基选自烷基、烷氧基、卤素和硝基，或烷基、烷氧基和卤素，或烷基和卤素，或者烷基和烷氧基。最优选的取代基为烷基，特别是C1-C4烷基。
苯醌/氢醌可被多至四个烷基取代，特别可为单或二烷基苯醌/氢醌。
苯醌/氢醌例如可被一个丁基取代，其优选在2-位存在；然而其可被一个以上例如两个丁基取代。丁基优选为叔丁基。
苯醌/氢醌可被两个丁基取代。这些例如可占据2和5位，特别是苯醌/氢醌为对苯醌/氢醌。或者其可占据3和5位，特别是苯醌/氢醌为邻苯醌/氢醌。丁基再次优选为叔丁基。
相反或此外，苯醌/氢醌可被一个甲基取代，其优选在2或5位；然而其可被一个以上甲基取代，例如两个或三个乃至四个。例如其可被两个甲基取代，其优选在2和3位。其可被三个甲基取代，其优选在2、3和5位。
相反或此外，苯醌/氢醌可被一个丙基取代，其优选在2位。苯醌/氢醌可被一个以上例如两个丙基取代。丙基优选为异丙基。
相反或此外，苯醌/氢醌可被一个、两个、三个乃至四个，优选一个或两个，更优选一个乙基取代，并且更优选至少其中一个占据2位。
虽然在很多情况下并非优选，氢醌可相反或另外带有一个或两个(优选一个)取代基，所述取代基直接连接到其C-OH基上的氧原子(由此替换环己基环上羟基的氢原子)。例如，可使用烷基在一个氧原子上取代，优选的实例如上所述。如1-邻己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ)中所示，烷基可为己基。
苯醌/氢醌特别选自以下实施例1和6中列出的那些。例如其可为叔丁基氢醌(TBHQ)，其为在2位上用叔丁基取代的对氢醌，或为百里醌，其为在2位上用异丙基取代并且在5位上用甲基取代的对苯醌，或其相应的氢醌、百里氢醌。其可选自TBHQ、对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌，更优选选自TBHQ、2，3-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌。
苯醌/氢醌通常优选为未取代苯醌或未取代氢醌。
本发明中使用的苯醌/氢醌，特别是百里醌、二百里醌(dithymoquinone)或百里氢醌(thymohydroquinone)理论上以分离醌(无论是天然来源还是合成来源，优选合成来源)的形式使用，而非作为含有多种不同材料的植物提取物的一部分。
苯醌/氢醌可为作为抗氧化剂具有活性的类型。
在这些情况下醌优选为氢醌，更优选为烷基取代的氢醌。其中特别优选TBHQ。
根据本发明的制剂可含有一种以上苯醌/氢醌。
在本发明一个实施方案中，制剂用于对抗葡萄球菌特别是金黄色葡萄球菌。在这个实施方案中，苯醌/氢醌优选：
a)对位取代的苯醌/氢醌；和/或
b)氢醌，或者至少为氢醌及其相应苯醌的混合物，其中含有50％以上，更优选60或70或80或90％w/w以上的氢醌；和/或
c)具有一种或多种例如一种或两种选自烷基和卤素更优选选自烷基的取代基(这些基团的优选实例如上所述)；和/或
d)至少在2位取代，更优选被选自烷基和卤素的取代基，更优选被烷基(这些基团的优选实例如上所述)取代；和/或
e)没有被两个以上例如卤素或硝基的吸电子基取代，并且更优选没有被任何吸电子基取代；和/或
f)在与C-OH或C＝O基相邻的位置不具有空间位阻取代基(特别是叔丁基并且还可能为异丙基)；和/或
g)在与其C-OH或C＝O基中至少一个(优选两个)相邻的两个位置的至少一个未取代(换句话说，C-OH或C＝O基中至少一个并且优选全部两个基团在其至少一个相邻碳原子上未取代)；和/或；
h)特别在其为苯醌的情形，被至少一个优选两个给电子基团取代，例如烷基(特别是叔丁基或异丙基，优选前者)或烷氧基(特别是甲氧基或乙氧基，优选前者)；和/或
i)选自对-苯醌、对-氢醌、TBHQ、2-甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌和百里氢醌(2-异丙基-5-甲基-对-氢醌)；和/或
j)选自TBHQ、2-甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌和百里氢醌。
例如当该制剂用于对抗葡萄球菌之外的微生物时，上述优选还可更加广泛的使用。
在本发明另一实施方案中，制剂用于对抗丙酸菌属特别是痤疮丙酸杆菌(P.acnes)，并且特别用于痤疮的治疗，在这种情况下苯醌/氢醌优选：
a)对取代的苯醌/氢醌；和/或
b)氢醌，或者至少为氢醌及其相应苯醌的混合物，其中含有50％以上，更优选60或70或80或90％w/w以上的氢醌；和/或
c)具有一种或多种例如一种或两种烷基取代基，这些基团的优选实例如上所述；和/或
d)至少在2位取代，更优选被例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的烷基取代，更优选被甲基、乙基或异丙基取代，并且最优选被甲基或乙基取代；和/或
e)没有被例如卤素或硝基的任何吸电子基取代；和/或
f)在与C-OH或C＝O基相邻的位置不具有空间位阻取代基(特别是叔丁基并且还可为异丙基)；和/或
g)在与其C-OH或C＝O基中至少一个(优选两个)相邻的两个位置的至少一个未取代(换句话说，C-OH或C＝O基中至少一个并且优选全部两个基团在其至少一个相邻碳原子上未取代)；和/或；
h)如果其为对苯醌/氢醌，其尤其在5位未取代，或者在5位被甲基取代，更优选前者；和/或
i)选自对-苯醌、对-氢醌、TBHQ、百里醌(2-异丙基-5-甲基-对-苯醌)、2-乙基-对-氢醌和2，3-二甲基-对-氢醌；和/或
j)选自TBHQ、百里醌、2-乙基-对-氢醌和2，3-二甲基-对-氢醌。
例如当制剂用于对抗丙酸菌属之外的微生物时，上述优选还可更加广泛的使用。
虽然不希望受理论所限制，人们相信在根据本发明的制剂中，过氧化物和苯醌/氢醌之间的相互作用可包括含有一个或多个C-O*基的醌基的形成。至少部分负责本发明制剂的抗微生物活性的这些基团可能通过例如烷基的取代基(特别是仲或叔烷基，例如异丙基或优选叔丁基)和给电子基团的共振稳定化。这些取代基由此优选处于本发明使用的苯醌/氢醌。出于类似理由，由于其倾向于使醌基不稳定，吸电子取代基不太优选。
为了这些基团的辅助形成，例如氢醌的质子损失，还可优选苯醌/氢醌的C＝O或C-OH基中至少一个并且优选全部两个没有被大取代基空间位阻，例如没有被相邻的叔丁基或异丙基空间位阻。
在上述全部情形中，除了在每种情况下明确指出的那些以外，优选苯醌/氢醌不带有任何取代基。
在根据本发明制剂中，过氧化物和苯醌/氢醌作为活性(即，抗菌活性)剂存在。特别意外的是，两种化合物可以一起协同作用以抑制并且经常是预防微生物活性。过氧化物已知用作氧化剂，然而多种醌特别是氢醌已知用作抗氧剂。因此当组合时预期它们降低彼此的活性。实际上以往抗氧剂已经与过氧化物组合用于皮肤护理制剂以及其它领域，明确目的是为了降低过氧化物的活性，例如作为氧化剂或催化剂的活性。
相反如以下实施例所示，已经发现与两种化合物单独活性的加合相比，这两种类型的化合物以协同方式增加了彼此的活性。在组合的活性仅仅为两种单独化合物活性的线性加合的情形，其仍然具有有益效果，例如在局部皮肤处理制剂中，其能够在没有不当损失抗微生物活性的前提下容许使用较低水平的可能刺激的过氧化物。考虑到两种类型的化合物表面上相反的作用模式，这些优点将更加明显。
当苯醌/氢醌与过氧化物组合时，观察到协同作用可能是由于具有大于单个反应物的抗微生物活性的产应产物(例如，如上所述的醌基)的形成。本发明由此包括含有苯醌/氢醌与选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物，特别是苯醌/氢醌与二酰基过氧化物例如过氧化苯甲酰的反应产物的抗微生物制剂；该反应产物可在使用之前或者在使用时即刻原位形成。
在根据本发明的制剂中，过氧化物和苯醌/氢醌以及其相对比例优选至少使得抗微生物活性与各个化合物单独的活性相比有所增加(这有时被认为是化合物之间“不同”的相互作用)。更优选的是，化合物及其相对比例达到产生抗微生物活性协同作用的程度，这指的是这两种化合物组合的抗微生物活性大于单独使用的相同量的单个抗微生物活性的加合，或者在某些情况下(根据使用的实验方法)组合的抗微生物活性超过其两种组分中活性更强的组分的抗微生物活性。此处活性水平的增加可以表现为抑制和/或杀死相关生物体所需的更低浓度的活性物质，和/或在圆盘扩散试验中更大的抑制区域，和/或更快的微生物抑制或杀死速率。
抗微生物活性包括对抗微生物的活性，微生物通常包括细菌(革兰氏阳性和革兰氏阴性)、病毒、真菌、原生动物和藻类。其可为生长抑制活性或更优选为杀灭活性(即为杀死相关的生物体)。根据本发明的制剂优选至少作为杀菌剂和/或杀真菌剂(优选至少前者)具有活性，更优选对抗与皮肤或由皮肤引起的(skin-borne)感染有关的细菌，更优选对抗葡萄球菌(以及其它革兰氏阳性球菌)和/或丙酸菌属，和/或合适的对抗其它能够产生、恶化或传播皮肤或皮肤结构疾病的细菌。更优选该制剂对金黄色葡萄球菌和/或痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes)的菌株具有活性。
在本发明特别优选的实施方案中，该制剂对与痤疮有关的细菌，例如痤疮丙酸杆菌并且在某种情况下颗粒丙酸杆菌(P.granulosum)具有活性。其相反或此外可对格兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(例如以下实施例中列出的那些，特别是金黄色葡萄球菌)和肠道球菌(例如粪肠球菌和/或尿肠球菌，特别是前者)具有活性。
在本发明范围内，对微生物特定物种的活性可以取对至少一种，优选两种或多种该物种的平均活性。
该制剂优选对细菌特别是葡萄球菌和/或丙酸菌属(并且有时为其它革兰氏阳性球菌，例如肠道球菌)具有活性，所述细菌全部或部分对一种或多种抗生素，例如普通临床应用的那些具有抗性。更特别地，该制剂优选对一种或多种红霉素抗性、氯洁霉素抗性和/或四环素抗性的痤疮丙酸杆菌菌株，和/或对一种或多种甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株，和/或对一种或多种万古霉素中间体金黄色葡萄球菌(VISA)菌株具有活性。其优选至少对一种或多种红霉素抗性、氯洁霉素抗性和/或四环素抗性的痤疮丙酸杆菌菌株具有活性。
抗菌活性可通过常规方法测量，例如使用以下实施例中所述的测试。通常的活性测试包括使用试验抗微生物化合物处理相关微生物培养液，在通常支持微生物生长的条件下培养该处理的培养液，如果生长的情况下，评价其在试验化合物存在下的生长水平。
本发明中使用的过氧化物优选至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有500微克/毫升或更低，例如0.5-500微克/毫升的最小抑菌浓度(MIC)。其相应的最小杀菌浓度(MBC)优选4000微克/毫升或更低，更优选2000微克/毫升或更低，还优选1000或500微克/毫升或更低。其MIC与MBC的比例合适地为0.125-1，理想地为0.5-1。
MIC和MBC值可使用常规测试工艺测量，例如如以下实施例所述。
过氧化物优选在血清、脂质和盐(氯化钠)中至少一种，优选两种或多种的存在下保持抗微生物活性，例如如以下实施例中测试——这些为可存在于皮肤表面的物质，由此这方面的性能可以表现出用于局部皮肤处理制剂的适用性。在脂质和氯化钠存在下的活性在痤疮治疗中尤为重要；在血清和氯化钠存在下的活性在葡萄球菌所致感染的治疗和预防中尤为重要。
理想地过氧化物在血清、脂质和盐中至少一种优选两种或多种的存在下对葡萄球菌和/或丙酸菌属至少保持一定的活性，优选至少50或60或70或80乃至90％的抗微生物活性。然而过氧化物至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属的抗微生物活性更优选通过血清、脂质和盐中的至少一种加强。过氧化物的抗微生物活性最优选通过脂质加强。
本发明中使用的苯醌/氢醌优选至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有150微克/毫升或更低，更优选125或100微克/毫升或更低，还优选70或50或40或30或20或1 0微克/毫升或更低，例如0.5-100或50微克/毫升的最小抑菌浓度(MIC)。其相应的最小杀菌浓度(MBC)优选300微克/毫升或更低，更优选150微克/毫升或更低，还优选100或70或50或40或30乃至20或10微克/毫升或更低。其MIC与MBC的比例合适地为0.125-1，理想地为0.5-1。
苯醌/氢醌优选在血清、脂质和盐(氯化钠)中至少一种优选两种或多种的存在下保持抗微生物活性，例如如以下实施例中测试。理想地苯醌/氢醌在血清、脂质和盐中至少一种优选两种或多种的存在下至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属保持一定的活性，优选至少50或60或70或80乃至90％的抗微生物活性。然而过氧化物至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属的抗微生物活性更优选通过血清、脂质和盐中的至少一种加强。过氧化物的抗微生物活性最优选通过脂质加强。
过氧化物在根据本发明的制剂中的浓度合适地可为0.05％w/v或更高，优选0.1％w/v或更高。其浓度可高达10％w/v，优选低于或等于2.5％w/v。
苯醌/氢醌在制剂中的浓度合适地可为0.05％w/v或更高，优选0.1％w/v或更高。其浓度可高达5％w/v，优选高达2.5％w/v。
当制剂体内施用时，由于苯醌/氢醌的存在，例如在制剂体内施加的作用点，过氧化物的浓度可能小于过氧化物本身的MBC，乃至小于MIC。过氧化物在这一点上的浓度优选为其MBC或MIC的0.5或更少倍，更优选0.25或更少倍。相同的说明应用于苯醌/氢醌，其在该作用点可能为本身MBC或MIC的0.5或0.25或更少倍。
制剂中过氧化物的浓度与苯醌/氢醌浓度的比优选为1∶1000-1000∶1，更优选为1∶10-100∶1，还更优选为1∶4-100∶1或10∶1。
根据本发明的制剂优选适用于，并且更优选适宜于局部给药到人或动物特别是人的皮肤。它还可适用于或适宜于局部给药到例如鼻孔、头皮、耳朵、眼睛、阴道和口腔，特别是鼻孔和耳朵的其它上皮组织。其可为洗剂、霜剂、膏剂、泡沫、糊剂或凝胶剂的形式，或者局部给药的任何其它已知形式，包括例如施加到例如海绵、药签、刷子、织物、皮肤贴片、服饰或牙齿纤维的制剂以利于其局部给药。其可为鼻喷雾剂或滴眼剂或滴耳剂的形式。其可设计用于药物应用(其包括兽医应用)，例如治疗皮肤感染或作为对抗例如MRSA的感染的预防药物，和/或用于美容或其它非医疗护理目的(例如一般保健和清洁)。
包含过氧化物和苯醌/氢醌的赋形剂可为适于局部施用的任何赋形剂或赋形剂混合物；种类选择将取决于指定施用方式和位置。许多这些赋形剂为本领域熟练技术人员所公知并且商业上容易得到。实例例如参见Williams，“Transdermal and Topical Drug Delivery”，PharmaceuticalPress，2003，以及其它类似的参考书籍。作为痤疮治疗局部给药策略的评论的实例，还参见Date，A.A.等人，Skin Pharmacol.Physiol，2006，19(1)：2-16。
如上所述，赋形剂可以靶向制剂的所需给药位置和时间。例如，其可以例如将制剂靶向到皮肤或毛囊或前鼻孔(当制剂用作MRSA或其它葡萄球菌的预防性治疗时，后者特别合适)。其可在特定时间周期内延缓或者控制制剂的释放。过氧化物和苯醌/氢醌的一种或全部两种可以微囊密封，例如封装在脂质体，特别是用于局部施用的合适的脂质体中，其由角质层脂质制成，所述角质层脂质例如神经酰胺、脂肪酸或胆固醇。
在某些情况下可优选极性赋形剂。当该制剂意图在皮肤上使用时，特别是治疗皮肤和皮肤结构感染时，赋形剂可基本上无水，不过在抗痤疮治疗的情况下可使用含水赋形剂。尤其是当其意图用于处理表面，例如清洁器械或工作区域，特别是抗葡萄球菌时，赋形剂可为表面活性的。在这些情况下，赋形剂可为醇基或硅基。
该制剂可含有标准赋形剂以及在药物或兽药，特别是局部皮肤护理制剂中已知使用的其它任何添加剂。实例包括润肤剂、芳香剂、抗氧剂、防腐剂和稳定剂；其它可以发现于上述Williams，“Transdermal andTopical Drug Delivery”中。其中可另外含有其它活性剂例如抗微生物剂。其中该制剂设计用于局部给药到皮肤，特别是治疗皮肤或皮肤结构感染和/或治疗例如痤疮或特应性皮炎的疾病，其可另外含有一种或多种选自抗痤疮药、角质溶解药、消除粉刺药物(comedolytics)、消炎药、抗增生药、抗生素、抗雄激素、sebostatic agents、抗瘙痒药、免疫调节剂、促进伤口愈合的药剂以及其混合物；其可以代替或另外含有一种或多种选自遮光剂、保湿剂、润肤剂及其混合物的作用剂。一般而言，根据本发明使用的制剂可以含有一种或多种增强制剂中存在的另一活性剂活性，或者减少这种活性的副作用，或改善制剂给药时患者顺应性的作用剂。
其它抗微生物剂可选自例如生物杀伤剂、消毒剂、抗菌剂、抗生素、抗微生物活性抗氧化剂以及其混合物；其优选作为杀菌剂，特别是抗丙酸菌属和/或葡萄球菌起作用。其还可作为抗真菌剂起作用。
然而，优选过氧化物和苯醌/氢醌作为制剂中唯一的活性剂，或者至少作为唯一的抗微生物或抗菌活性剂。
根据本发明的制剂可适用于，更优选适宜用于除活体组织以外的表面，例如处理地板或墙壁(内墙或外墙)、工作面或器械、消毒隐形眼镜或清洁毛发或牙齿或指甲，以降低微生物水平。其可以适于施加到正在生长或收获的作物、食品、非活体组织(例如用作防腐剂)、被褥或衣服(例如生物净化剂)上。在这些情况下，与过氧化物和苯醌/氢醌一起的赋形剂、赋形剂和/或其它添加剂可以与局部皮肤护理制剂中的那些不同，却又可以是这些上下文中已知常用的那些。
制剂可以加入到另一产品并且由此以另一产品的形式施用，另一产品例如化妆品、皮肤或毛发护理制剂、药物(包括兽药)制剂、盥洗用品(例如沐浴或淋浴添加剂或清洁制剂)、洗衣或其它织物处理产品或农业或园艺产品。
该制剂可适于作为防腐剂加入到其它产品；例如其可加入到食物或饮料、药物制剂、化妆或盥洗用品、或组织、血清或其它身体样品中，以在产品中抑制或预防微生物作用。
本发明第二方面提供了一种产品，其中加入了根据第一方面的抗微生物制剂。
根据本发明的制剂有时优选不含有例如US-6,069,208中公开的任何可交联热塑性或弹性聚合物，和/或不含有该文件中所公开的任何硫化促进剂。
根据本发明的制剂有时优选不含有GB-1 089 428中公开的类型的聚合物，特别是通过有机锡化合物与二羧酸的二醇单丙烯酸单酯反应制备的化合物。
根据本发明的制剂有时优选不含有过氧化苯甲酰和选自叔丁基儿茶酚、氢醌、鹿蹄草素(toluhydroquinone)、对-苯醌、TBHQ、2，5-二叔丁基氢醌和氢醌单甲醚的苯醌/氢醌。
根据本发明的制剂有时优选不含有增塑剂和/或表面活性剂和/或碳酸钙，特别是该制剂不含有增塑剂。该制剂优选不是如WO 97/32845中具体公开的类型的含有过氧化苯甲酰的制剂。
根据本发明的制剂可以在其例如皮肤或其它表面的施加部位原位制备，或者在其施加前立即制备。因此根据本发明的第三个方面，本发明提供了用于制备抗菌制剂优选根据本发明第一个方面的制剂的试剂盒，该试剂盒包括(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物来源和(b)苯醌或氢醌来源，以及将两种化合物组合以在指定施加点或者在指定施加点之前制备该制剂，和/或用于将两种化合物共同给药到例如皮肤的表面的说明书。过氧化物和苯醌/氢醌每个可存在于各自合适的赋形剂中。
根据一个方面，本发明的制剂或试剂盒可以含有规定类型的过氧化物和苯醌/氢醌，每个封装(例如微囊包封)在单独的递送赋形剂中；例如其可容许其释放，由此仅仅在指定给药部位互相接触。
本发明第四方面提供了制备抗菌制剂的方法，所述方法包括将(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌混合，优选与如上所述药学上可接受的赋形剂一起混合。
本发明第五方面提供了含有(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的制剂(优选根据本发明第一方面的制剂)，用于治疗(优选局部治疗)由微生物活性，特别是细菌或真菌活性，更特别是细菌活性，最特别是葡萄球菌和/或丙酸菌属活性引发、恶化或传播的疾病。所述疾病优选为皮肤或皮肤结构疾病，例如痤疮。
在本发明范围内，疾病的治疗包括在人或动物特别是在皮肤中治疗和预防性治疗传染性或非传染性疾病。其由此包括使用该制剂作为杀微生物剂，优选作为杀菌剂，最优选对抗葡萄球菌和/或丙酸菌属和/或肠道球菌。
可以根据本发明治疗的皮肤或皮肤结构疾病包括痤疮、感染的特应性湿疹、表面感染的外伤性损害、创口、烧伤、溃疡、毛囊炎、真菌病，以及其它表面原发性和继发性(primary and secondary)皮肤以及皮肤结构感染。特别地，该制剂可用于治疗痤疮或痤疮损伤(例如降低与痤疮相关的瘢疤形成)。
痤疮的治疗包括治疗和/或预防与痤疮有关的损伤和/或瘢疤。痤疮为脸部和上部躯干毛囊皮脂腺囊的多因子疾病，特征在于多种炎性或非炎性损伤，例如丘疹、脓疱、小结，以及打开或关闭的粉刺。因此其治疗包括所有这些症状的治疗。
通常，根据本发明的制剂将用于直接由痤疮引起的症状，而非使用例如抗生素的其它活性剂治疗痤疮的影响所产生的感染。
在本发明范围内，“皮肤或皮肤结构疾病”在某些情况下可包括感染其它上皮组织的疾病，例如鼻孔、头皮、阴道、眼睛、耳朵或口腔。然而在大多数情况下，皮肤或皮肤结构疾病将为直接影响皮肤或皮肤结构的疾病。
根据本发明的制剂还可用于身体任何区域-特别是皮肤和鼻孔-对抗葡萄球菌的治疗或预防性治疗，否则所述葡萄球菌可引起例如MRSA相关的感染，或在先前存在的损伤中存在的感染，例如湿疹损伤。
可根据本发明第五个方面治疗的疾病的其它实例包括口腔、眼睛、耳朵、鼻子和阴道疾病。同样，这种疾病的治疗包括人或动物并且特别是人的传染性或非传染性疾病的治疗和预防性治疗。特别地，其包括身体任意区域(特别是皮肤或鼻孔)对抗微生物并且尤其是细菌感染的预防性治疗。
疾病的治疗包括疾病的完全或部分根除、相关症状的除去或改善、阻止疾病的随后发展、和/或疾病随后发病的预防或发病风险的降低。
根据本发明的第五个方面，过氧化物和苯醌/氢醌的制剂可以在给药时原位制备，或者在给药之前立即制备。本发明这个方面由此涉及在通过微生物作用引起、恶化或传播的疾病的治疗中(优选局部治疗)特定类型过氧化物和苯醌/氢醌的任何应用、联合使用，两种化合物可以同时给药或者顺序给药。同样，疾病优选皮肤或皮肤结构疾病，和/或与皮肤上存在的微生物有关的疾病。
根据第六个方面，本发明提供了(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌在制备用于治疗通过微生物(尤其是细菌或真菌，更尤其是细菌)作用，特别是葡萄球菌和/或丙酸菌属作用引发、恶化或传播的疾病的药物中的应用。所述疾病通常为皮肤或皮肤结构疾病，更通常为痤疮。其可为葡萄球菌所致感染，特别是与皮肤有关的感染。药物适于局部应用。
根据第七个方面，本发明此外提供了特定类型的过氧化物和苯醌/氢醌一起作为抗微生物剂，特别是作为杀菌剂或杀真菌剂的应用，或在制备抗微生物剂或特别是杀菌剂或杀真菌剂中的应用。
第八方面提供了控制微生物，特别是细菌或真菌微生物，更特别是细菌微生物，并且最特别是葡萄球菌或丙酸菌属生长的方法，所述方法包括向感染区域或怀疑感染区域或能够被微生物感染的区域施加(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌。同样，两种化合物可以同时或顺序施加。
此处微生物的“控制生长”包括完全或部分抑制或阻止其生长，以及完全或部分杀死生物体的培养。其还包括在治疗区域降低生物体随后生长的风险。本发明方法由此可用于治疗生物体的现有存在或预防可能的随后发生。
本发明第八方面的方法优选不是控制水生微生物生长，特别是与US-2003/0012804中相应的水生生物的生长。
同样，过氧化物和苯醌/氢醌施加的区域通常将为例如人或动物组织的表面，特别是皮肤或鼻孔，通常为活体人或动物。在这种情况下，两种化合物可以治疗目的或非治疗(例如单纯的化妆品)目的施加。或者，其还可为非生命表面，例如医院或食品制备区域。例如，本发明第八方面的方法可用于处理工作表面、外科或其它仪器、外科植入或修补、隐形眼镜、食品、作物、工业设备、地板和墙面(内墙或外墙)、被褥、家具、衣服和多种其他表面。
本发明第八方面的方法包括在人或动物患者中控制微生物生长的方法，微生物通常为葡萄球菌和/或丙酸菌属，并且生长通常在皮肤或者例如鼻孔的其他上皮组织上控制。
第八方面的方法优选包括施加根据本发明第一方面的制剂。
根据第九方面，本发明提供了在含有或怀疑含有或能够含有微生物的产品中控制微生物，特别是细菌或真菌微生物，最特别是细菌微生物生长的方法，所述方法包括向产品中加入(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的组合。所述产品例如可为食品或饮料、药物(其包括兽药)制剂、美容或盥洗用品，或农业或园艺产品。
因此本发明第九方面的方法可用于保存各种产品，或者其可用于食品或水供应品的卫生，或者农场区域的消毒。
本发明第十方面提供了苯醌或氢醌在抗微生物制剂中与上述过氧化物结合增加制剂的抗微生物(特别是抗菌和/或抗真菌，更特别是抗葡萄球菌和/或丙酸菌属)活性，和/或在没有过分损失抗微生物活性的前提下减少制剂中过氧化物量的应用。
与单独使用过氧化物相比，当与苯醌/氢醌组合使用时在相同浓度下抗微生物活性增加。与过氧化物和苯醌/氢醌单独活性的加和相比，当两者以各自相同浓度混合使用时理想地再次提高。
与为了实现所需活性水平在制剂中已经使用的量相比，特别是为了在其预期应用中具有可接受的效力，制剂中过氧化物的量降低。这种降低可通过减少的副作用证明，这已经在制剂的使用期间观察到，特别是减少的皮肤刺激。根据本发明，苯醌/氢醌因此可用于降低制剂皮肤刺激或其它不希望性质的双重目的，而没有抗微生物活性的过分损失。
与加入醌之前制剂所表现出的水平相比，苯醌/氢醌优选没有降低任何抗微生物活性。更优选其用于产生抗微生物活性的增加。然而其可用于减少过氧化物的存在量，和/或其相关副作用，同时保持所得制剂的抗微生物活性，即便是活性低于其另外已经表现出的活性，其仍然在其预期应用中可以接受。
本发明第十一方面提供了上述类型过氧化物与苯醌或氢醌一起在抗微生物制剂中提高制剂抗微生物活性和/或减少制剂中苯醌/氢醌存在量的应用，而没有抗微生物活性的过分损失。适合于本发明这个方面的类似说明如第十方面，反之亦然。
本发明第二和随后方面的优选特征可如任何其它方面所述。
本发明的其它特征将由以下实施例显而易见。一般而言，本发明扩展到说明书(包括权利要求和附图)公开特点的任何新的方面，或任何新的组合。并且除非另有说明，此处公开的任何特点可替换为具有相同或相似目的的可供选择的方面。
本发明现在将仅仅通过实施例并且参考附图进行说明。
附图简介
图1为表示如以下实施例2所测量的过氧化苯甲酰(BP)和叔丁基氢醌(TBHQ)的混合物对抗葡萄球菌菌株的FIC(分级抑制浓度)值的等效应图。
图2为表示如以下实施例7测量的BP与TBHQ的混合物对抗丙酸菌属菌株的FIC值的等效应图。
详细说明
试验旨在确定根据本发明制剂的抗微生物活性。作为比较，还测量了单独含有苯醌/氢醌或过氧化物的制剂的抗微生物活性。
试验微生物
使用以下试验微生物，代表本发明制剂可以应用的生物体的抗菌谱。
1.金黄色葡萄球菌——这些研究中使用的主要葡萄球菌试验微生物为金黄色葡萄球菌ATCC 29213。该菌株为在最小抑菌浓度(MIC)测试中出于QC/QA目的由美国临床和实验室标准学会(前身为NCCLS)推荐的菌株，该学会为美国食品与药品管理局(FDA)承认的团体。金黄色葡萄球菌ATCC 29213对例如甲氧西林的β-内酰胺抗生素以及世界范围内当前临床使用的其它抗生素敏感。
如以下实施例5所述，还测试了其它葡萄球菌菌株。这些包括某些对抗生素具有抗性的葡萄球菌，例如对甲氧西林具有抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株EMRSA-15和EMRSA-16，全部得自Central PublicHealth Laboratory(CPHL)，Colindale，UK。这些菌株不仅对全部β-内酰胺具有抗性，还对临床应用的多种其它抗生素具有抗性，使其成为人体健康的严重威胁。其还与英国大多数(＞95％)医院所致MRSA感染有关。
金黄色葡萄球菌和其它葡萄球菌为多种皮肤、皮肤结构和创伤感染的共同原因。金黄色葡萄球菌本身已知还能够恶化湿疹。
2.丙酸菌属spp.——在这些研究中使用的主要丙酸菌属菌株为痤疮丙酸杆菌NCTC 737。其为该属的典型菌株；其完全对抗生素敏感。
由于其与痤疮有关，丙酸菌属在临床上显著。痤疮为非常普遍、复杂和多因子的皮肤疾病，其中痤疮丙酸杆菌以及其他丙酸菌属spp.(例如颗粒丙酸杆菌)起关键作用。其在损伤主体中还为机会病原体。
对于实施例7的FIC(分级抑制浓度-参见以下说明)测试，NCTC 737被其近支颗粒丙酸杆菌(P.granulosum)(称为PRP-055的自有的菌株)代替。
如以下实施例8所示，还测试了其它丙酸菌属菌株。这些包括对抗生素具有抗性的丙酸菌属，例如两种痤疮丙酸杆菌PRP-010和PRP-039，其分别对大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素-酮内酯类(MLSK)和大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素(MLS)和四环素具有抗性——换句话说，PRP-010对红霉素和氯洁霉素具有抗性，PRP-039对红霉素、氯洁霉素和四环素具有抗性。
此外，还在实施例8中测试了某些颗粒丙酸杆菌菌株和卵白丙酸杆菌(P.Avidum)菌株、均为其它在痤疮中涉及的细菌。
3.粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212——这是属于肠球菌的革兰氏阳性细菌。肠球菌具有与链球菌类似的性质，只是差别在于其在含有胆盐的介质例如麦康基氏琼脂上生长的能力。其主要生长环境为哺乳动物的胃肠道。其产生多种重要的感染，包括心内膜炎、尿路感染和脓肿。在皮肤范围内，其经常被从创伤感染中分离。与链球菌不同，肠球菌对青霉素具有更广泛的抗性。近年来，粪肠球菌和尿肠球菌(E.Faecium)菌株还对例如万古霉素的糖肽抗生素具有广泛的抗性。对万古霉素具有抗性的肠球菌(VRE)，主要为尿肠球菌的vanA菌株，现在在美国、日本和西欧各国成为严重损害健康的感染危险。
对这些微生物观察到的活性预期为抗微生物活性的合理定性预测，特别为对皮肤和皮肤结构感染有关的微生物的活性的合理定性预测。
葡萄球菌和肠球菌在Mueller-Hinton介质(琼脂和肉汤)中在pH 7.2培养和维持；它们在37℃有氧培养24小时。
丙酸菌属spp生物体在Wilkins-Chalgren厌氧菌介质(琼脂和肉汤)中在pH 6.0培养和维持；培养物在37℃厌氧培养72小时。
进行以下试验以评价对这些生物体的抗微生物活性。
(a)最小抑菌浓度(MIC)测试
其为定性评价化合物在液体介质中抗微生物活性的标准国际方法。所述方法使用96孔微滴定板，每个孔中能够容纳约200微升液体。孔中含有液体培养介质和以二倍稀释的浓度降低幅度(例如1000、500、250、125...微克/毫升，等等，直到下降到1.95微克/毫升)的相应测试化合物。相应测试生物体的培养介质如上所述。
向孔中接种新生长的微生物的液体悬浮液并且在上述条件下培养。培养后视觉检验微滴定板每个孔的混浊度(借助于光箱)，这将指示微生物的生长。以抑制微生物生长所需的测试化合物的最低浓度记录MIC值，亦即孔中液体保持透明所需的最低浓度。
测试进行一式两份，并且包括阴性(仅仅培养介质)和阳性(培养介质、稀释溶剂和培养液)对照。
由于抑制无须指示微生物细胞的杀死，仅仅抑制肉眼可见的生长，需要进行其它试验(如下所述MBC测试)来确定杀死测试生物体所需的测试化合物的浓度。
(b)最小杀菌浓度(MBC)测试
该试验通常在MIC试验之后进行，确定对测试微生物致命的化合物的最小浓度。
MIC测试之后，5微升样品从显示阳性生长的第一微滴定孔和所有没有显示生长的全部随后的孔提取。然后这些样品分别在在上述培养条件下在非选择性琼脂培养介质上次-培养。培养后视觉检查细菌繁殖。MBC取培养样品没有显示生长的最低测试化合物浓度。
MIC与MBC的比理论上将尽可能接近1。这利于以降低选择次致死浓度的风险选择受试化合物的最低可能有效浓度，所述次致死浓度会提高抗性或被天然(即，固有)抗微生物剂抗性克服。
(c)圆盘扩散测试(DDA)
其为定性评价化合物抗微生物活性的国际上承认的标准方法。
无菌纸圆盘用测试化合物浸透并且最少30分钟尽可能蒸发溶剂。然后将圆盘放置在已经培养测试微生物的琼脂平板上。然后平板在上述条件下培养，接着视觉评价细胞繁殖迹象。如果测试化合物具有抗微生物活性，在圆盘周围将会得到没有生长的圆形区域。使用ProtoCOLTM自动区域分选机(Synbiosis，Cambridge，UK)测量该“抑制”区域的直径。抑制区域的直径和/或面积越大，通常表明相关测试化合物更大的抗微生物活性，不过例如测试化合物通过琼脂凝胶的流动性的其它因素也可能影响结果。
抑制区域的面积使用公式π(D/2)2由测量的区域直径(D)计算。
(d)协同圆盘扩散测试(SDDA)
其为DDA方法的变种，其中两个化合物一起测试其组合抗微生物活性。其提供化合物是否协同相互作用的定性指标。
两种测试化合物置于单独纸盘并且重复上述DDA过程。与两个化合物单独使用中的较大区域直径相比，抑制区域直径的增加表示可能的抗菌协同作用。实际上，大于5毫米的提高被认为非常明显。抑制区域尺寸增加越大，则两种测试化合物之间的协同相互作用可能性更大。
(e)添加物圆盘扩散测试
DDA或SDDA测试可使用添加有血液、脂质和/或盐的琼脂凝胶进行以模拟人体皮肤中存在的某些主要成分，并且评价这些物质是否能够降低观察到的测试化合物的抗微生物活性。这些条件下的性能可对局部施用提供更加可靠的活性指示。对于使用金黄色葡萄球菌菌株的测试，添加物可为例如脱纤维蛋白的马血(5％v/v)和氯化钠(100mM)。对于使用丙酸菌属spp.菌株的测试，添加物可为脂质(1％v/v的TweenTM80)和氯化钠(100mM)。
(f)分级抑制浓度(FIC)测试
该测试用于确定两种抗微生物化合物A和B之间的相互作用模式。其与MIC测试类似，使用96孔微滴定板和液体培养介质。测试化合物以其各自MIC值开始并且如MIC测试所示两倍稀释浓度范围一起加入到每个孔中。通常8×8的孔用于组合8种不同浓度的化合物A(从其MIC浓度往下，包括0)和8种不同浓度的化合物B(同上)。
孔中培养有刚刚生长的微生物并且在上述条件下培养。
对于MIC测试，结果通过肉眼读出。对于每个A和B的组合分别记录最小抑菌浓度。然后计算混合物中每个化合物的组分FIC指数(FICI)，并且这两个指数加在一起以得到相互作用模式的总体FICI指示。
因此对于每个测试的混合物，化合物A的FIC(FICA)＝(A+B)的MIC/A的MIC。类似地对于化合物B的FIC(FICB)＝(A+B)的MIC/B的MIC。
0.5或更低的FICI表示协同作用，0.5-4.0的值表示惰性作用，并且大于4.0的值表示对抗作用(即，两个化合物抵消互相的活性，导致总体降低的抗微生物活性)(参见Odds F C，“Synergy，antagonism，andwhat the chequerboard puts between them”，J Antimicrob.Chemother.，2003；52：1)。这些结果可以视觉描述在测试混合物的FICA/FICB图(等效应图)中。
(g)杀死时间(TTK)测试
其为评价测试化合物杀死测试微生物所需时间的定量测试。
以一定时间间隔从含有相关测试化合物和微生物的液体培养物中取样并且接种在琼脂板上。然后将该板如上所述培养并且随后视觉检查生长情况。计数能在该板上生存的微生物菌落数目并且使用合适的稀释因子转化为菌落形成单位/毫升(cfu/ml)。例如，得自带有100微升培养液(其已经连续稀释到10-6)的琼脂板的25菌落的菌落数将得到25×10(精确到1毫升)×106的可存活细胞计数，其将相应于2.5×108cfu/ml。这些cfu值然后转化为log10值并且根据样品除去时间绘图。
在每个时间点样品评价一式三份；最终cfu/ml值将为三次读数的平均值。
此次测试中使用的测试化合物合适的浓度将根据先前进行的MIC/FIC测试确定。
由于化合物的组合可以相互影响以致与单个化合物相比更快地杀死测试微生物，TTK测试可提供协同作用的另一量度。这将通过与单个化合物时观察到的相比能够存活的细菌细胞计数更陡峭的下降表示。
(h)矩阵杀死时间(TTK)测试
该试验提供两个测试化合物X和Y之间抗微生物协同作用的其它指示，表示在相同浓度使用时两个的组合能够比单独使用一种化合物更有效地杀死微生物。
将两个测试化合物中的每个以所需起始浓度的80倍溶解在合适的溶剂中。每个化合物的浓度范围为2×MBC至0.125×MBC，其中间浓度通过一系列二倍稀释得到。
96孔微滴定板用于产生两种测试化合物不同浓度组合的6×6样品矩阵。测试孔的合适布局如下所示：此处测试化合物X(MBC 125微克/毫升)的浓度以正常字体表示，并且化合物Y(MBC 16微克/毫升)的浓度以黑体字表示。
测试化合物以其相关稀释度以5微升剂量加入到合适的孔中。向测试化合物浓度为0的孔中单独加入5微升溶剂。每个孔中还提供有190微升合适的发酵液(取决于测试微生物-对金黄色葡萄球菌为Mueller-Hinton发酵液)，组分充分混合并除去100微升体积。
然后向每个孔中加入100微升在相同发酵液中含有相应测试化合物的培养液。将培养液稀释以得到约1×107cfu/ml。
全部36个样品在如上所述适于测试微生物的条件下培养。在t＝0、t＝5小时和t＝24小时的时间从每个孔除去10微升样品。这些样品中的每一个加入到90微升合适的发酵液中，并且一系列七个样品另外进行十倍稀释以得到稀释度为10-1至10-8的8个样品。从其中每个中取出三个10微升子样品然后放置于单独的琼脂板上，其在合适的条件下培养(仍如上所述)。
培养后，使用菌落计数器(StuartTM菌落计数器SC6，BarloworldScientific Ltd，Stone，UK)以合适的连续稀释(5-50独立菌落可见)计数菌落。然后使用下式将这些测定转化为菌落形成单元数(cfu)：cfu/ml＝菌落数×连续稀释因子×100(在仅仅使用10微升样品时)。对于每个时间点的测试组合，最终cfu/ml为三次测试的平均值。
对于t＝24小时取样时间点，这些测试结果作为基础绘图，显示微生物生长怎样受到测试化合物X和Y的每个组合的影响。如果在24小时后在组合(X+Y)与其最大活性组分之间存在≥2Log10的cfu/ml降低，只要存活生物体的数目在该组合的存在下低于起始培养液数目以下≥2Log10，则化合物被认为表现出抗菌协同效果。
实施例1——对抗金黄色葡萄球菌的活性-MIC、MBC&(S)DDA测试
以下试验全部使用金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为试验生物体。
如上所述的MIC、MBC和DDA测试使用测试化合物过氧化苯甲酰和不同苯醌和氢醌进行。还在盐、脂质和血的存在下进行了添加物DDA测试。
然后每种醌与BP一起进行如上所述的SDDA测试。在每种情况下，区域直径(毫米)和面积(％)增加根据在前面单个化合物的圆盘扩散测试期间显示较大区域直径的化合物所观察到的那些测量。对于大多数(S)DDA测试，200微克各化合物装载在各个圆盘上。例外为百里醌的测试，其中仅仅使用50微克的苯醌。使用的溶剂为DMSO(对于过氧化苯甲酰、2-甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌)和乙醇(对于TBHQ、百里醌、对-氢醌、对-苯醌和百里氢醌)。
MIC、MBC和DDA结果如下表1所示，SDDA结果如表2所示。全部结果由多个试验中核对。
表1
| 测试化合物 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) | DDA(mm) | DDA+盐(mm) | DDA+脂质(mm) | DDA+血(mm) |
| 过氧化苯甲酰 | 250 | 250 | 11.03(±0.19) | n/a | n/a | n/a |
| TBHQ | 7.8 | 7.8 | 41.77(±.01) | 54.16 | 31.44 | 10.89 |
| 百里醌 | 7.8 | 15.6 | 15.64(±1.03) | 20.54 | 18.99 | 0.0 |
| 对-氢醌* | 62.5 | 62.5 | 18.94(±0.84) | 16.61 | 15.56 | 14.01 |
| 对-苯醌 | 31.25 | 31.25 | 29.34(±0.19) | 27.49 | 29.05 | 20.31 |
| 2-甲基-对-氢醌 | 15.6 | 15.6 | 25.70(±0.64) | 22.49 | 24.68 | 18.74 |
| 2，3-二甲基-对-氢醌 | 7.8 | 7.8 | 33.41(±0.48) | 34.24 | 35.80 | 14.32 |
| 2-乙基-对-氢醌 | 7.8 | 15.6 | 21.06(±0.48) | 24.59 | 23.04 | 17.74 |
| 百里氢醌 | 7.8 | 15.6 | 57.62(±2.67) | 57.59 | 41.71 | 10.27 |
*数据可变：在某些测试中观察到协同作用而在其它测试中没有观察到协同作用
表2
| 测试醌 | 具有BP的SDDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| TBHQ | 68.54(±2.58) | 26.77 | 169.30 |
| 百里醌 | 23.24(±0.81) | 7.60 | 120.91 |
| 对-氢醌 | 33.36(±0.48) | 14.42 | 210.15 |
| 对-苯醌 | 34.38(±0.56) | 5.03 | 37.25 |
| 2-甲基-对-氢醌 | 32.77(±0.32) | 7.07 | 62.56 |
| 2，3-二甲基-对-氢醌 | 41.25(±0.66) | 7.83 | 52.39 |
| 2-乙基-对-氢醌 | 30.19(±0) | 9.13 | 105.49 |
| 百里氢醌 | 75.18(±3.58) | 17.56 | 70.26 |
表1和表2中的数据表明，如MIC/MBC结果所知，每种苯醌/氢醌单独对金黄色葡萄球菌ATCC 29213具有活性，某些如此之强，特别是取代苯醌/氢醌似乎比其未取代对应物更加具有活性。活性在盐、脂质和血的存在下至少在某种程度上保持。即便不是全部，BP单独对生物体具有低得多的活性。
然而当BP与苯醌/氢醌组合时，SDDA数据显示了在两者之间可能的协同抗菌作用，在每种情况下具有比每个化合物单独显示的抑制区域直径显著增加的直径。
如上所述在盐和血液的存在下重复BP/TBHQ SDDA测试。看起来抗菌协同作用在这些添加物条件下得到保持，区域直径增加为12.34毫米并且面积增加186.0％。
因此在合适的苯醌/氢醌的存在下，相对惰性的过氧化物可对金黄色葡萄球菌产生非常的活性。此外这种协同作用还可能在局部施加到皮肤时得到保持。
实施例2——对金黄色葡萄球菌的活性-FIC测试
然后，含有两种活性物质各种相对比例的BP和烷基取代氢醌TBHQ的混合物进行如上所述的对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的FIC测试，并且所得结果用于制备FIC等效应图。丙酮用作BP的溶剂，并且乙醇用作TBHQ的溶剂。
混合物得到的最低FICI范围为0.38-0.5，再次表明协同相互作用。代表性的等效应图如图1所示，虚线表示总体FICI(即，FICBP+FICTBHQ)等于1，其可能表示单纯的相加效应。图1清楚地表明BP和TBHQ组合的协同作用。
实施例3——对金黄色葡萄球菌的活性-TTK测试
然后使用金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为测试生物体在样品BP、TBHQ和BP/TBHQ混合物上如上所述进行TTK测试。BP使用的溶剂为DMSO，TBHQ使用的溶剂为乙醇。所得结果如表3所示。cfu值在时间0、0.5小时和1小时测量。
表3
| BP(μg/ml) | TBHQ(μg/ml) | CFU/ml | 杀死时间(h) | ||
| t＝0 | 0.5 | 1.0 | |||
| 0 | 0 | 7.63×105 | 8.83×105 | 9.27×105 | n/a |
| 125 | 0 | 7.63×105 | 6.20×105 | 3.67×104 | ＞1 |
| 0 | 15.6 | 7.63×105 | 7.40×105 | 8.47×105 | ＞1 |
| 125 | 15.6 | 7.63×105 | 1.67×105 | 0 | 1.0 |
这些数据表明，与混合物中使用的相同浓度的单个化合物相比，过氧化物和氢醌的组合能够更快地杀死金黄色葡萄球菌。这提供了在两个化合物之间存在协同作用的又一证据。
实施例4——对金黄色葡萄球菌的活性-MTTK测试
含有BP、TBHQ和BP/TBHQ混合物的样品还如上所述使用金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为测试生物体进行MTTK测试。BP溶于DMSO并且TBHQ溶于乙醇。
24小时后的结果如下表4所示。(初始培养液含有3.25×107cfu/ml；1×103cfu/ml表示较低检测极限。)
表4
过氧化苯甲酰
如在暗灰色背景中的黑体突出所示，表4确定三种BP和TBHQ协同混合物。暗灰单元格表示单独足以杀死生物体的每个个体活性的最低浓度(即，MBC)。对于协同混合物，与单独使用与混合物相同浓度的BP或TBHQ相比，得到的微生物活性降低更大(24小时后)。
三种协同BP/TBHQ组合为含有以下的那些：
a)0.25×MBC的BP(31.25微克/毫升)+0.5×MBC的TBHQ(3.9微克/毫升)
b)0.5×MBC的BP(62.5微克/毫升)+0.25×MBC的TBHQ(1.95微克/毫升)
c)0.5×MBC的BP(62.5微克/毫升)+0.5×MBC的TBHQ(3.9微克/毫升)
这另外证实了过氧化物和氢醌可以分别以低于其本身MBC的浓度一起使用来对抗葡萄球菌。
这另外证实了过氧化物和氢醌可以分别以低于其本身MBC的浓度一起使用来对抗葡萄球菌。可能含有更高浓度测试化合物的混合物还将协同对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213。
实施例5——对其它葡萄球菌的活性-MIC、MBC&(S)DDA测
试
测试了BP、TBHQ及其两者组合对其它葡萄球菌菌株的活性，包括具有已知抗生素抗性的那些。如上所述对于每个菌株进行MIC、MBC和(S)DDA测试。
对于全部(S)DDA测试，200微克TBHQ负载在各个圆盘上。对于BP使用的溶剂为DMSO，对于TBHQ使用的溶剂为乙醇。
MIC和MBC结果列于以下表5并且(S)DDA结果列于表6。全部结果由多个试验中比较。表5表明了各个试验菌株的抗性类型，其中部分对多种普遍使用的抗生素具有抗性。
表5
| 测试生物体 | 抗性表现型 | BPMIC(μg/ml) | BPMBC(μg/ml) | TBHQMIC(μg/ml) | TBHQMBC(μg/ml) |
| 模拟葡萄球菌ATCC 27848 | ND | ＞250 | ＞250 | 7.8 | 31.25 |
| 木糖葡萄球菌ATCC 29971 | ND | 250 | 250 | 7.8 | 15.62 |
| 科氏葡萄球菌ATCC 29974 | ND | 62.5 | 125 | 3.9 | 7.8 |
| 溶血葡萄球菌ATCC 29970 | ND | 250 | 250 | 3.9 | 7.8 |
| 沃氏葡萄球菌ATCC 27836 | ND | ＞250 | ＞250 | 3.9 | 7.8 |
| 头状葡萄球菌ATCC 27840 | ND | 250 | 250 | 1.95-3.9 | 3.9 |
| Staphylococcushominis ATCC 27844 | ND | 250 | 250 | 1.95 | 3.9 |
| 耳葡萄球菌ATCC 33753 | ND | 15.6 | 62.5 | 0.98 | 1.95 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12600 | ND | 125 | 250 | 3.9 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12600-U | ND | 250 | ＞250 | 3.9 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12601 | ND | 250 | 250 | 7.8 | 15.6 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12602 | ND | 125 | 125 | 3.9 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12604 | ND | 125 | 250 | 7.8 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12605 | ND | 250 | 250 | 3.9 | 3.9 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12606 | ND | 250 | 250 | 7.8 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12607 | ND | 250 | 250 | 3.9 | 3.9 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 29213 | ND | 250 | 250 | 7.8 | 15.6 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 25923 | ND | 250 | 250 | 7.8 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA 15 | Met/β-内酰胺* | 125 | 125-250 | 3.9 | 3.9 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA 16 | Met/β-内酰胺* | 125 | 250 | 3.9 | 3.9 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA 17 | Met/β-内酰胺* | 125 | 125-250 | 1.95 | 3.9 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL VISA Mu3 | Van*(介质) | 125 | 125-250 | 3.9 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL VISA Mu50 | Van*(介质) | 125 | 250 | 3.9 | 7.8 |
| 金黄色葡萄球菌CPHLGISA HO41340156 | Van/Tec*(介质) | 125 | 250 | 7.8 | 15.6 |
| 腐生葡萄球菌 | ND | 250 | ＞250 | 3.9 | 7.8 |
| NCTC 7292 | |||||
| 表皮葡萄球菌(NCTC 11047 | ND | 250 | 250 | 3.9 | 7.8 |
[缩写：美国标准菌库(ATCC)，英国中央公共卫生检验室(CPHL)，National Collection of Type Cultures(NCTC)，甲氧西林(Met)，万古霉素(Van)，Teicoplanin(Tec)，未检出(ND)，流行性甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(EMRSA)，万古霉素介质金黄色葡萄球菌(VISA)，糖肽抗性金黄色葡萄球菌(GISA)]
*可存在其它未表征的抗生素抗性
表6
| 测试生物体 | BP DDA(mm) | TBHQDDA(mm) | BP+TBHQSDDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| 模拟葡萄球菌ATCC 27848 | 9.94(±0.36) | 53.07(±0.83) | 65.32(±1.26) | 12.25 | 51.49 |
| 木糖葡萄球菌ATCC 29971 | 10.99(±0.31) | 49.72(±0.48) | 64.48(±2.81) | 14.76 | 68.19 |
| 科氏葡萄球菌ATCC 29974 | 11.51(±0.96) | 60.40(±3.95) | 78.40(±3.95) | 18.00 | 68.48 |
| 溶血葡萄球菌ATCC 29970 | 11.10(±0.36) | 51.08(±1.73) | 76.94(±0.94) | 25.86 | 126.88 |
| 沃氏葡萄球菌ATCC 27836 | 12.04(±0.48) | 54.43(±4.10) | 76.31(±1.09) | 21.88 | 96.56 |
| 头状葡萄球菌ATCC 27840 | 12.46(±0.18) | 73.90(±2.67) | 76.62(±0.63) | 2.72 | 7.50 |
| Staphylococcushaminis ATCC 27844 | 11.83(±0.18) | 64.59(±1.42) | 77.15(±1.61) | 12.56 | 42.67 |
| 耳葡萄球菌ATCC 33753 | 21.56(±0.96) | 80.18(±0.48) | 77.77(±1.48) | -2.41 | -5.92 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12600 | 11.99(±0.0) | 49.24(±3.52) | 69.55(±1.79) | 20.31 | 99.51 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12600-U | 12.20(±0.66) | 51.24(±2.15) | 70.91(±2.57) | 19.67 | 91.51 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12601 | 11.68(±0.0) | 57.34(±0.79) | 73.23(±0.79) | 15.89 | 63.10 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12602 | 12.73(±0.18) | 57.66(±3.82) | 73.23(±0.55) | 15.57 | 61.30 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12604 | 12.52(±0.18) | 55.03(±2.68) | 72.07(±3.40) | 17.04 | 71.52 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12605 | 12.20(±0.48) | 59.55(±1.42) | 77.65(±0.95) | 18.10 | 70.03 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12606 | 11.68(±0.32) | 53.34(±1.67) | 56.92(±0.66) | 3.58 | 13.87 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 12607 | 12.31(±0.32) | 54.50(±1.82) | 72.49(±2.39) | 17.99 | 76.91 |
| 金黄色葡萄球菌ATCC 29213 | 9.61(±0.18) | 46.79(±1.30) | 66.11(1.96) | 19.32 | 99.63 |
| 金黄色葡萄球菌 | 10.86 | 44.70 | 62.56(±1.19) | 17.86 | 95.87 |
| ATCC 25923 | (±0.36) | (±0.90) | |||
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA15 | 10.17(±0.18) | 55.14(±1.49) | 72.85(±0.96) | 17.72 | 74.55 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA 16 | 10.80(±0.18) | 67.72(±3.10) | 73.27(±1.44) | 5.56 | 17.06 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL EMRSA 17 | 11.74(±0.36) | 51.05(±0.48) | 67.82(±0.48) | 16.77 | 76.49 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL VISA Mu3 | 10.90(±0.36) | 50.73(±1.49) | 61.53(±1.61) | 10.80 | 47.11 |
| 金黄色葡萄球菌CPHL VISA Mu50 | 11.64(±0.63) | 50.11(±1.55) | 63.63(±1.27) | 13.52 | 61.24 |
| 金黄色葡萄球菌CPHLGISA HO41340156 | 12.16(±0.18) | 75.37(±2.14) | 75.26(±2.82) | -0.11 | 0.00 |
| 腐生葡萄球菌NCTC7292 | 11.38(±0.36) | 41.67(±1.13) | 60.47(±1.13) | 18.80 | 110.59 |
| 表皮葡萄球菌(NCTC 11047 | 10.65(±0.63) | 57.34(±0.83) | 76.55(±0.48) | 19.21 | 78.23 |
大于5毫米的区域尺寸增加作为可能的协同作用的指标，过氧化物和氢醌对于大多数被测试的葡萄球菌菌株，显示出潜在的协同抗菌作用。即便是如果SDDA区域增加小于5毫米，协同作用看起来中性而不是强烈对抗，因此提供了使用较低量的可能刺激性的过氧化物来制备抗菌制剂而不过分损失抗微生物活性的可能。这些结果对于抗生素抗性的测试菌株具有特别的临床价值。
实施例6——对痤疮丙酸杆菌的活性-MIC、MBC&(S)DDA测试
以下实验全部使用痤疮丙酸杆菌NCTC 737作为试验生物体。
如上所述的MIC、MBC和DDA测试使用BP和不同苯醌和氢醌进行。还在盐和脂质的存在下进行了添加物DDA测试。
然后每种醌与BP组合进行如上所述的SDDA测试。在每种情况下，区域直径(毫米)和面积(％)增加根据在前面单个化合物的圆盘扩散测试期间显示较大区域直径的化合物所观察到的那些测量。
对于所有(S)DDA测试，200微克各种化合物装载在各个圆盘上。使用的溶剂为DMSO(对于BP、2，3-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌)和乙醇(对于THBQ、百里醌、对-氢醌和对-苯醌)。
MIC、MBC和DDA结果如下表7所示，并且SDDA结果如表8所示。全部结果由多个试验中核对。
表7
| 测试化合物 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) | DDA(mm) | DDA+盐(mm) | DDA+脂质(mm) |
| BP | 31.25 | 62.5 | 24.25(±2.18) | n/a | n/a |
| TBHQ | 7.8 | 15.6 | 9.95(±0.31) | 19.48 | 10.37 |
| 百里醌 | 15.6 | 31.25 | 27.46(±1.18) | 46.49 | 49.01 |
| 对-氢醌 | ＞250 | ＞250 | 0.0(±0.0) | 0.0 | 0.0 |
| 对-苯醌 | 62.5 | 62.5 | 24.87(±0.82) | 31.44 | 37.98 |
| 2，3-二甲基-对-氢醌 | 7.8 | 15.6 | 18.75(±1.65) | 14.38 | 13.75 |
| 2-乙基-对-氢醌 | 7.8 | 31.25 | 9.90(±0.36) | 9.38 | 0.0 |
表8
| 测试醌 | 使用BP的SDDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| TBHQ | 42.80(±0.90) | 18.55 | 211.51 |
| 百里醌 | 36.79(±0.36) | 9.33 | 79.46 |
| 对-氢醌 | 33.16(±1.47) | 8.91 | 87.01 |
| 对-苯醌 | 33.16(±0.72) | 8.29 | 77.78 |
| 2，3-二甲基-对-氢醌 | 33.65(±1.26) | 10.63 | 113.68 |
| 2-乙基-对-氢醌 | 31.25(±0.0) | 8.23 | 84.28 |
表7和表8中的数据表明，每种醌单独对痤疮丙酸杆菌NCTC 737具有活性，某些醌很强(特别是TBHQ、2，3-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌)。BP也对生物体具有活性，不过活性不如更具有活性的醌。在大多数情况下，该活性在盐和脂质的存在下至少在某种程度上得到保持，盐和脂质为人体皮肤环境中的重要组分。在某些情况下醌的活性似乎被一种或全部添加物增强。
再次，当BP与苯醌/氢醌组合时，SDDA数据显示了在两者之间可能的协同抗菌作用，在每种情况下具有比每个化合物单独显示的抑制区域直径明显增加的直径。
如上所述在盐和脂质的存在下重复BP/TBHQ SDDA测试。看起来抗菌协同作用在这些添加物条件下得以保持，区域直径增加为18.34毫米并且面积增加419.8％。
实施例7——对抗丙酸菌属的活性-FIC测试
含有不同相对比例的两种活性物的BP和TBHQ的混合物然后进行如上所述的FIC测试。使用的测试生物体为如上所述自有颗粒丙酸杆菌菌株PRP-055。对于BP使用的溶剂为DMSO，对于TBHQ使用的溶剂为乙醇。
由于过氧化物与氢醌混合的结果，观察到增强的抗微生物活性(最低FICI值为0.53)。代表性等效应图如图2所示。
实施例8——对抗其它丙酸菌属的活性-MIC、MBC&(S)DDA测
试
测试了BP、TBHQ及其两者组合对其它丙酸菌属spp菌株的活性，包括具有已知抗生素抗性的那些。如上所述对于每个菌株进行MIC、MBC和(S)DDA测试。
对于全部(S)DDA测试，200微克TBHQ负载在各个圆盘上。对于BP使用的溶剂为DMSO，对于TBHQ使用的溶剂为乙醇。
MIC和MBC结果列于以下表9并且(S)DDA结果列于表10。全部结果由多个试验中比较。表9表明了各个试验菌株的抗性表现型。
表9
| 测试生物体 | 抗性表现型 | BPMIC(μg/ml) | BPMBC(μg/ml) | TBHQMIC(μg/ml) | TBHQMBC(μg/ml) |
| 痤疮丙酸杆菌NCTC 737 | 无 | 15.6 | 31.25 | 7.8 | 15.6 |
| 颗粒丙酸杆菌NCTC 11865 | 无 | 15.6 | 15.6 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-002 | Tet/MLS | 15.6 | 31.25 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-003 | Tet | 31.25 | 31.25 | 7.8 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-004 | Tet | 7.8 | 15.6 | 1.95 | 7.8 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-005 | MLSK | 15.6 | 15.6 | 62.5 | 62.5 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-007 | Clin | 31.25 | 62.5 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-008 | Clin | 31.25 | 31.25 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-010 | MLSK | 31.25 | 31.25 | 3.9 | 15.6 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-017 | MLS | 31.25 | 62.5 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-023 | MLSK | 31.25 | 62.5 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-026 | MLS | 15.6 | 31.25 | 3.9 | 7.8 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-043 | MLS | 62.5 | 62.5 | 15.6 | 15.6 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-044 | MLS | 31.25 | 31.25 | 15.6 | 31.25 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-046 | 无 | 31.25 | 62.5 | 1.95 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-053 | Tet/MLS | 31.25 | 62.5 | 3.9 | 7.8 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-055 | 无 | 15.6 | 15.6 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-059 | MLS | 62.5 | 125 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-068 | Ery | 62.5 | 125 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-101 | Tet/MLS | 15.6 | 31.25 | 3.9 | 7.8 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-102 | Tet/MLS | 62.5 | 62.5 | 7.8 | 15.6 |
| 卵白丙酸杆菌ATCC 25577 | 无 | 31.25 | 62.5 | 3.9 | 3.9 |
[缩写：美国标准菌库(ATCC)，National Collection ofType Cultures(NCTC)，丙酸菌属面板编号(PRP)，四环素(Tet)，红霉素(Ery)，氯洁霉素(Clin)，大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素(MLS)、大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素-酮内酯类(MLSK)]
表10
| 测试生物体 | BPDDA(mm) | TBHQDDA(mm) | BP+TBHQSDDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| 痤疮丙酸杆菌NCTC 737 | 19.25(±0.18) | 8.65(±0.31) | 35.51(±0.00) | 16.26 | 240.28 |
| 颗粒丙酸杆菌NCTC 11865 | 24.19(±0.94) | 11.00(±0.00) | 35.64(±0.18) | 11.45 | 117.07 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-002 | 25.69(±0.66) | 28.42(±0.95) | 40.56(±1.28) | 12.14 | 103.34 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-003 | 25.69(±0.66) | 38.01(±1.02) | 47.70(±0.00) | 9.69 | 57.48 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-004 | 31.17(±1.02) | 30.32(±1.97) | 48.85(±3.10) | 17.68 | 145.62 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-005 | 22.95(±0.64) | 0.00(±0.00) | 25.73(±0.18) | 2.78 | 25.69 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-007 | 23.88(±1.42) | 13.43(±2.49) | 39.38(±0.82) | 15.5 | 171.95 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-008 | 27.80(±1.29) | 14.47(±0.90) | 42.89(±0.65) | 15.09 | 138.03 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-010 | 30.39(±0.82) | 18.71(±0.18) | 41.76(±3.11) | 11.37 | 89.07 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-017 | 23.28(±0.48) | 18.40(±1.08) | 53.73(±0.36) | 30.45 | 432.68 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-023 | 24.11(±0.65) | 23.90(±0.00) | 63.08(±2.40) | 38.97 | 584.52 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-026 | 26.52(±0.65) | 8.18(±0.72) | 41.53(±2.59) | 15.01 | 145.23 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-043 | 22.48(±1.19) | 10.56(±0.48) | 25.72(±0.63) | 3.24 | 30.9 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-044 | 29.31(±0.54) | 10.70(±0.65) | 30.76(±1.47) | 1.45 | 10.14 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-046 | 24.36(±0.36) | 17.46(±1.58) | 50.19(±0.54) | 25.83 | 324.5 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-053 | 29.72(±0.48) | 23.49(±1.44) | 51.65(±1.41) | 21.93 | 202.03 |
| 颗粒丙酸杆菌PRP-055 | 21.51(±0.47) | 13.07(±0.78) | 41.17(±0.99) | 19.66 | 266.34 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-059 | 23.49(±0.48) | 17.56(±0.72) | 59.86(±1.25) | 36.37 | 549.39 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-068 | 28.79(±0.95) | 20.89(±1.08) | 69.94(±0.95) | 41.15 | 490.16 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-101 | 25.73(±1.99) | 0.0(±0.00) | 37.77(±1.89) | 12.04 | 115.48 |
| 痤疮丙酸杆菌PRP-102 | 29.62(±1.12) | 23.80(±0.10) | 51.13(±0.54) | 21.51 | 197.98 |
| 卵白丙酸杆菌ATCC 25577 | 25.83(±0.95) | 9.16(±0.48) | 40.93(±1.08) | 15.1 | 151.09 |
大于5毫米的区域尺寸增加作为可能的协同作用的指标，过氧化物和氢醌对于大多数被测试的丙酸菌属菌株显示出潜在的协同抗菌作用。在某些情况下仅仅在SDDA测试中观察到较小的区域直径增加，在两个测试化合物之间中性相互作用的表现——这仍然可提供使用较低量的可能刺激性的过氧化物来制备抗菌制剂而不过分损失抗微生物活性的可能。
这些结果对于抗生素抗性的测试菌株具有特别的临床价值。
实施例9——对痤疮丙酸杆菌的活性-其它过氧化物
四种其它过氧化物进行对抗痤疮丙酸杆菌NCTC 737的DDA测试，包括与TBHQ组合。所得结果列于以下表11，每个为三次重复试验的平均值。
对于全部(S)DDA测试，200微克各个化合物负载在各个圆盘上。对于金属过氧化物使用的溶剂为dH2O，对于TBHQ和叔丁基氢过氧化物使用的溶剂为乙醇。
表11
| 测试化合物 | DDA(mm) | 使用TBHQ的DDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| TBHQ | 15.0(±1.19) | N/A | N/A | N/A |
| 过氧化钙 | 0.0(±0.00) | 38.08(±0.83) | 23.08 | 544.48 |
| 过氧化镁 | 0.0(±0.00) | 37.45(±0.94) | 22.45 | 523.33 |
| 过氧化钠 | 0.0(±0.00) | 22.66(±1.37) | 7.66 | 128.21 |
| 叔丁基氢过氧化物 | 0.0(±0.00) | 25.49(±0.31) | 10.49 | 188.77 |
表11中的数据表明，过氧化苯甲酰以外的过氧化物在与例如TBHQ的苯醌/氢醌组合时也可表现出协同抗菌作用。在各种情况下，对抗痤疮丙酸杆菌NCTC 737的组合活性明显高于每个测试化合物单独的情况。
三种金属过氧化物对抗痤疮丙酸杆菌NCTC 737的单个MIC和MBC全部大于250微克/毫升。因此可能将这些过氧化物与合适的苯醌/氢醌组合，与另外确保抗菌活性所需相比可以显著降低过氧化物浓度。
实施例10——对粪肠球菌的活性
BP、TBHQ以及两者组合对抗粪肠球菌ATCC 29212的活性使用如上所述MIC、MBC和(S)DDA测试进行。
对于(S)DDA测试，200微克各个化合物负载在各个圆盘上。对于BP使用的溶剂为DMSO，对于TBHQ使用的溶剂为乙醇。
MIC和MBC结果列于下表12，并且(S)DDA结果列于表13。全部结果由多个试验核对。
表12
| 测试化合物 | MIC(μg/ml) | MBC(μg/ml) |
| BP | ＞250 | ＞250 |
| TBHQ | 15.6 | 31.25 |
表13
| 测试化合物 | DDA(mm) | BP+TBHQSDDA(mm) | SDDA增加(mm) | SDDA面积增加(％) |
| BP | 0.0(±0.0) | 55.33(±2.31) | 21.66 | 170.04 |
| TBHQ | 33.67(±0.58) | - | - | - |
表12和13表明根据本发明制剂对粪肠球菌具有与实施例5和8中所述多种不同葡萄球菌和丙酸菌属一样的活性。此外，虽然过氧化物对这些生物体单独具有相对较低的活性，当与氢醌组合时，观察到显著的协同抗菌作用。
BP/TBHQ组合还对鲍曼不动杆菌(Acimetobacter baumanni)ATCC19606、大肠杆菌ATCC 25922、流感嗜血杆菌ATCC 49247、克雷白氏杆菌ATCC 700603、绿脓假单胞菌ATCC 27853和化脓性链球菌ATCC12344进行了DDA和SDDA测试。全部测试化合物以200微克/圆盘使用，BP溶于DMSO并且TBHQ溶于乙醇。在这种情况下，SDDA数据没有产生协同作用的明显指示。
实施例11——局部抗痤疮制剂
实施例1-10的结果表明过氧化物和苯醌或氢醌的组合可为有效抗菌剂，特别是对抗与皮肤感染有关的细菌的有效抗菌剂，在多种情况下与单独使用各个化合物时相比具有抗微生物活性的协同作用。这可用于制备抗菌制剂，特别是用于局部施用到皮肤，在这些细菌被认为是可能的感染源的任何情形中用作预防剂或治疗剂。
即便是与单个化合物相比抗微生物活性在组合中具有加和(中性)、与协同作用相反的情形，在制备局部应用的制剂时仍然具有益处。苯醌/氢醌可用于代替部分过氧化物，例如过氧化苯甲酰，由此在没有过分损失抗微生物活性的前提下降低组合物的刺激作用。这种抗微生物活性的保持或在某种情况下的改善不能从过氧化物和苯醌/氢醌的各自已知活性和应用预见到。
用于治疗痤疮的局部制剂例如可通过将例如过氧化苯甲酰的过氧化物(或实施例9中测试的任何过氧化物)与合适的苯醌或氢醌特别是烷基取代的苯醌/氢醌(例如TBHQ)任选与常规添加剂一起配制在适当的流体赋形剂中制备。这种赋形剂和添加剂例如公开在：Williams′“Transdermal and Topical Drug Delivery”，Pharmaceutical Press，2003以及其它类似参考文献中，和/或在Rolland A等人，“Site-specific drugdelivery to pilosebaceous structures using polymeric microspheres”，Pharm.Res.1993；10：1738-44；Mordon S等人，“Site-specific methylene bluedelivery to pilosebaceous structures using highly porous nylonmicrospheres：an experimental evaluation”，Lasers Surg.Med.2003；33：119-25；和Alvarez-Roman R等人，“Skin penetration and distribution ofpolymeric nanoparticles”，J.Controlled Release 2004；99：53-62。
该制剂可使用已知技术制备和给药。例如其可为霜剂、洗剂和凝胶剂的形式。其可施加到皮肤的感染部位，和/或将来易受感染的部位，施加频率取决于疾病的性质和严重程度以及过氧化物、醌和其它活性剂在制剂中的浓度，例如每天一次或每天两次。
苯醌/氢醌的浓度可在上述范围之内，并且将根据制剂的预期应用、预期给药模式以及特定选择的活性剂的活性确定。
实施例12——用于对抗葡萄球菌感染的局部制剂
用于对抗金黄色葡萄球菌或其它葡萄球菌的制剂可如抗痤疮制剂中所述类似的方式通过将例如过氧化苯甲酰的过氧化物与例如TBHQ的苯醌/氢醌混合制备。在这种情况下组分可以配制成喷雾剂，例如施加在手术器械的工作表面；配制成清洁凝胶剂或洗剂，例如用于手工洗涤；配制成鼻部喷剂，用于施加到前鼻孔，或配制成多种其他合适的形式。这种制剂特别可以预防性使用，例如降低MRSA或类似感染发作的风险。
Claims (80)
1.含有(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的抗菌制剂。
2.根据权利要求1的制剂，适于局部施用到皮肤上。
3.根据权利要求1或权利要求2的制剂，适于局部施用到鼻孔。
4.根据前述权利要求任意一项的制剂，其为霜剂、糊剂、凝胶、膏剂、泡沫、洗剂或其它粘性或半粘性流体的形式。
5.根据权利要求1-3中任意一项的制剂，其为能够作为滴剂和/或作为喷雾剂施用的液体形式。
6.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物和苯醌/氢醌单独或一起在适于将其在指定给药位置和/或时间靶向或控制释放的递送赋形剂中或之上递送。
7.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物为二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物或金属过氧化物。
8.根据权利要求7的制剂，其中过氧化物为选自过氧化镁或过氧化钙的金属过氧化物。
9.根据权利要求7的制剂，其中过氧化物为式R3-C(O)-OO-C(O)-R4的二酰基过氧化物，其中R3和R4每个独立地选自C1-C12烷基和C1-C8芳基。
10.根据权利要求9的制剂，其中二酰基过氧化物为过氧化苯甲酰。
11.根据权利要求7的制剂，其中过氧化物为式R5-OO-H的烷基氢过氧化物，其中R5选自C1-C8烷基。
12.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌的两个C＝O基或C-OH基彼此位于邻位或对位。
13.根据权利要求12的制剂，其中苯醌/氢醌的两个C＝O基或C-OH基彼此位于对位。
14.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌被一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基(-NO2)和胺基(-NR2，其中每个R独立地为氢或烃基)。
15.根据权利要求14的制剂，其中苯醌/氢醌被单或二取代。
16.根据权利要求14或权利要求15的制剂，其中苯醌/氢醌至少在2位被取代。
17.根据权利要求14-16中任意一项的制剂，其中取代基选自烷基、烷氧基和卤基。
18.根据权利要求17的制剂，其中取代基选自烷基。
19.根据权利要求14-18中任意一项的制剂，其中烷基选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
20.根据权利要求14-17或19中任意一项的制剂，其中烷氧基为甲氧基。
21.根据权利要求14-17、19或20中任意一项的制剂，其中卤素为氯。
22.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌没有被一个以上吸电子基团取代。
23.根据权利要求22的制剂，其中苯醌/氢醌没有被任何吸电子基团取代。
24.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌在与其C-OH或C＝O基两者相邻位置都没有空间位阻取代基。
25.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中在苯醌/氢醌中，C-OH或C＝O基的至少一个并且优选全部两个在其至少一个相邻碳原子上未取代。
26.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌被至少一个给电子基团取代。
27.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌选自TBHQ、2-甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌、百里醌和百里氢醌。
28.根据权利要求27的制剂，其中苯醌/氢醌选自TBHQ、百里醌和百里氢醌。
29.根据权利要求28的制剂，其中苯醌/氢醌为TBHQ。
30.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌选自TBHQ、2-甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌和百里氢醌。
31.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌选自TBHQ、百里醌、2-乙基-对-氢醌和2，3-二甲基-对-氢醌。
32.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物和苯醌/氢醌以及其相对比例达到至少使得抗微生物活性的加和量可以比得上各个化合物单独的活性的程度。
33.根据权利要求32的制剂，其中过氧化物和苯醌/氢醌以及其相对比例达到产生抗微生物活性协同作用的程度。
34.根据前述权利要求任意一项的制剂，其具有作为杀菌剂的活性。
35.根据权利要求34的制剂，其对一种或多种与皮肤或由皮肤引起的感染有关的细菌具有活性。
36.根据权利要求34或权利要求35的制剂，其对一种或多种选自丙酸菌属和革兰氏阳性球菌的细菌具有活性。
37.根据权利要求36的制剂，其对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有活性。
38.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有500微克/毫升或更低的最小杀菌浓度(MBC)。
39.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有50微克/毫升或更低的最小杀菌浓度(MBC)。
40.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物的浓度为0.05-10％w/v。
41.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中苯醌/氢醌的浓度为0.05-5％w/v。
42.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物与苯醌/氢醌的重量比为1∶10-100∶1。
43.根据权利要求42的制剂，其中过氧化物与苯醌/氢醌的重量比为1∶4-10∶1。
44.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中当该制剂体内施用时过氧化物在作用点的浓度小于过氧化物单独的最小杀菌浓度(MBC)，优选小于最小抑菌浓度(MIC)。
45.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中当该制剂体内施用时苯醌/氢醌在作用点的浓度小于苯醌/氢醌单独的最小杀菌浓度(MBC)，优选小于最小抑菌浓度(MIC)。
46.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中含有一种或多种选自下组的另外的活性剂：抗菌剂、抗痤疮剂、角质溶解药、消除粉刺药物、消炎药、抗增生药、抗生素、抗雄激素、sebostatic agents、抗瘙痒药、免疫调节剂、促进伤口愈合的药剂、增强制剂中存在的其它活性剂的活性或降低这种活性剂副作用的药剂，或者在制剂给药时改善患者顺应性的药剂，以及其混合物。
47.根据前述权利要求任意一项的制剂，其中过氧化物和苯醌/氢醌每个封装在单独的递送赋形剂中。
48.基本上如此处所述的抗微生物制剂。
49.含有根据前述权利要求任意一项的抗微生物制剂的产品。
50.根据权利要求49的产品，其为化妆品、皮肤或毛发护理制剂、药物(包括兽药)制剂、盥洗用品、洗衣或其它织物处理产品或农业或园艺产品。
51.用于制备抗微生物制剂的试剂盒，所述试剂盒包括(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物来源和(b)苯醌或氢醌来源，以及将两种化合物组合以在打算施用时或者在打算施用之前制备该制剂，和/或用于将两种化合物共同给药到表面的说明书。
52.一种制备抗微生物制剂的方法，所述方法包括将(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌混合在一起。
53.根据权利要求52的方法，其中所述方法的产品为根据权利要求1-48中任意一项的制剂。
54.含有(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的制剂在影响人或动物体的病症的治疗中的应用，该病症通过微生物特别是细菌作用引起、恶化或传播。
55.根据权利要求54应用的制剂，其中所述病症为皮肤或皮肤结构病症。
56.根据权利要求55应用的制剂，其中所述病症选自痤疮、感染的特应性湿疹、表面感染的外伤性损害、创口、烧伤、溃疡、毛囊炎和真菌病。
57.根据权利要求56应用的制剂，其中所述病症为痤疮。
58.根据权利要求54-56中任意一项应用的制剂，其中所述病症为葡萄球菌所致感染。
59.根据权利要求54-58中任意一项应用的制剂，其中所述制剂为根据权利要求1-48中任意一项的制剂。
60.根据权利要求54-59中任意一项应用的制剂，其中所述制剂在给药点原位制备或者在给药点之前立即制备，和/或其中过氧化物和苯醌/氢醌顺序给药。
61.(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌在制备用于治疗由微生物特别是细菌作用引发、恶化或传播的疾病的药物中的应用。
62.根据权利要求61的应用，其中所述病症为皮肤或皮肤结构病症。
63.根据权利要求62的应用，其中所述病症为痤疮。
64.根据权利要求61或62的应用，其中所述病症为葡萄球菌所致感染。
65.控制微生物生长的方法，所述方法包括向感染区域或怀疑将要感染的区域或能够被微生物感染的区域施加(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌。
66.根据权利要求65的方法，其中所述微生物为细菌。
67.根据权利要求65或权利要求66的方法，其中过氧化物和苯醌/氢醌施加的区域为人或动物组织。
68.根据权利要求65或权利要求66的方法，其中过氧化物和苯醌/氢醌施加的区域为非生命表面。
69.根据权利要求65-68中任意一项所述的方法，其中过氧化物和苯醌/氢醌以根据权利要求1-48中任意一项的制剂的形式施加。
70.一种用于控制微生物生长的方法，所述方法基本上如此处所述。
71.一种用于在含有或怀疑含有或能够含有微生物的产品中控制微生物生长的方法，所述方法包括向产品中加入(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌的组合。
72.苯醌或氢醌为了提高制剂抗微生物活性和/或在没有过分损失抗微生物活性的前提下减少制剂中过氧化物量，与选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物相结合在抗菌制剂中的应用。
73.根据权利要求72的应用，其目的为在没有过分损失抗微生物活性的前提下降低皮肤刺激或制剂其它不希望的性质。
74.选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物为了提高制剂抗微生物活性和/或在没有过分损失抗微生物活性的前提下减少制剂中苯醌或氢醌量，在含有苯醌或氢醌的抗菌制剂中的应用。
75.根据权利要求72-74中任意一项所述的应用，其中所述制剂为根据权利要求1-48中任意一项的制剂。
76.在人或动物患者中治疗微生物作用所引发、恶化或传播的疾病的方法，所述方法包括向患者给药药学上或兽医学上有效量的(a)选自二酰基过氧化物、烷基氢过氧化物和金属过氧化物的过氧化物和(b)苯醌或氢醌。
77.根据权利要求76的方法，其中所述疾病通过葡萄球菌和/或丙酸菌属作用引发、恶化或传播。
78.根据权利要求76或权利要求77的方法，其中所述病症为皮肤或皮肤结构病症。
79.根据权利要求78的方法，其中所述病症为痤疮。
80.根据权利要求76-78中任意一项所述的方法，其中所述病症为葡萄球菌所致感染。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080618 |