CN101200438A

CN101200438A - 一类新型的水溶性薁衍生物、制备方法及其药用组合物

Info

Publication number: CN101200438A
Application number: CNA2007101789734A
Authority: CN
Inventors: 陈瑞晶
Original assignee: Beijing Rundekang Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Rundekang Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2007-12-07
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2008-06-18

Abstract

本发明提供结构如式I所示的化合物，这些化合物可作为治疗胃炎、消化道溃疡药物；其中M为金属离子，包括钠、钾、锌、镁、铋，n为1～3的整数，X为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3。

Description

一类新型的水溶性薁衍生物、制备方法及其药用组合物

技术领域

本发明提供一类新型的水溶性薁衍生物、制备方法及其药用组合物。属于医药技术领域。

背景技术

薁的基本结构为环戊二烯并环庚三烯，是原产南欧的菊科植物春黄菊中的挥发油有效成分，包括1-甲基-7-异丙基薁、八氢化薁类、甲撑六氢化薁类等，具有抗炎活性。薁本身不溶于水，溶于一般的有机溶剂，在无机酸中分解后溶解。经过结构修饰后的薁，主要是连接碳原子数1～4个的烷基和磺酸基，水溶性和对酸的稳定性也大大增加。

现代药理研究表明，水溶性薁类化合物具有下述作用：抑制多种致炎物质引起的炎症，且作用较为持久；通过局部直接作用抑制炎性细胞释放组胺；增加黏膜内前列腺素E₂的合成，促进肉芽形成和上皮细胞新生；降低胃蛋白酶的活性。对由阿司匹林造成的溃疡给予本品，发现胃黏膜内氨基己糖含量增加，而胃蛋白酶量减少，PH2.0时药减少75％，PH3.5时药减少78％，具有明显的促进溃疡愈合的效果；将阿司匹林、吲哚美辛、双氯芬酸钠等非甾体抗炎药单独或与本品合用给予大鼠，5或10天后可见合用组较单独用药组氨基己糖量增加，溃疡形成受到抑制，且不影响非甾体抗炎药的吸收。临床上可用于各种原发性的急、慢性胃炎，胃或十二指肠溃疡，胃癌或胃切除等并发的继发性胃炎，贫血，各种传染病、肝炎、胆石症等病症并发的激发性胃炎。

现代药理研究也表明，一些金属离子对胃肠道疾病，尤其是溃疡类疾病，具有特殊的功效。例如，锌离子能促进粘膜再生，加速溃疡愈合，有类似前列腺素的细胞保护作用。锌是在十二指肠和近端小肠内吸收，人体锌的主要排泄途径为肠道，因此长期服用不引起体内主要脏器微量元素的改变，也不引起锌的蓄积。铋离子能促进黏液的分泌，在一定程度上可以促进溃疡愈合，同时由于铋与细菌细胞壁及壁浆周围膜形成复合体，可抑制幽门螺杆菌一些酶的产生，如尿素酶、触酶和脂酶等，这些酶能够影响细菌的微生长环境，因此比具有杀灭幽门螺杆菌的作用。镁离子有导泻作用，可防止某些抗溃疡药引起的便秘症状，同时镁还具有解痉、镇静的作用，可缓解溃疡病人的疼痛。

发明内容

本发明提供一类新型的水溶性薁衍生物，这类化合物具有如下通式(I)：

其中M为金属离子，包括钠、钾、锌、镁、铋，n为1～3的整数，X为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3。

本发明优选的化合物为：

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸锌(I₁)

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸铋(I₂)

1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸镁(I₃)

这一新类型的水溶性薁衍生物把水溶性薁和这些特殊的金属离子结合到一起，对溃疡类疾病可以有协同或相加作用。

本发明还提供了这些衍生物的制备方法。由愈刨薁作为起始原料，经磺化引入磺酸基，最后中和成盐。

本发明还提供了这些衍生物的药物组合物，该组合物必要时含有药物可接受的载体。本发明的药物组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等，更优选的是颗粒剂、片剂。

在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的化合物0.1～100mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1～99.9％。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1 1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸锌(I1)

在反应瓶中加入发烟硫酸(含SO₃50％)30ml，60℃蒸馏，将蒸发出的SO₃通入装有1，2-二氯乙烷30ml和二烷8.8g的三口瓶中，并控温于0℃以下，增重8g后停止通入，继续搅拌至不再有三氧化硫烟雾，待用。

搅拌下于0℃将如上所得试剂滴加到愈创薁10g和25ml1，2-二氯乙烷溶液中，滴毕后于20℃搅拌0.5h，转至装有碎冰50g的容器中，静置至碎冰溶化，分出有机层。水层以氧化锌调至pH8，过滤，少量冰水洗，抽干后用水重结晶，得深蓝色固体11.2g。¹H-NMR(D₂O，δppm)：1.10(d，6H)，2.37(s，3H)，2.87(q，1H)，3.12(s，3H)，7.15(d，1H)，7.42(d，1H)，7.89(s，1H)，8.14(s，1H)。

实施例2 1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸铋(I2)

同实施例1，氧化铋代替氧化锌。¹H-NMR(D₂O，δppm)：1.07(d，6H)，2.34(s，3H)，2.85(q，1H)，3.09(s，3H)，7.12(d，1H)，7.39(d，1H)，7.87(s，1H)，8.10(s，1H)。

实施例3 1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸镁(I3)

同实施例1，氧化镁代替氧化锌。¹H-NMR(D₂O，δppm)：1.12(d，6H)，2.39(s，3H)，2.90(q，1H)，3.14(s，3H)，7.17(d，1H)，7.43(d，1H)，7.92(s，1H)，8.16(s，1H)。

实施例4 制备新型水溶性薁衍生物的片剂

按下述方法制备每片含2毫克水溶性薁衍生物的片剂：

配方：水溶性薁衍生物(折合1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸2克)、微晶纤维素50克、羧甲基淀粉钠5克、淀粉22克、微粉硅胶2.8克

方法：将水溶性薁衍生物用适量水使溶解，备用；将微晶纤维素、淀粉混合均匀，用前述溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，60～70℃干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、羧甲基淀粉钠，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。

实施例5 制备新型水溶性薁衍生物的颗粒剂

按下述方法制备每袋含2毫克水溶性薁衍生物的颗粒剂：

配方：水溶性薁衍生物(折合1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸2克)、蔗糖978克、甜橙粉末香精20克。

方法：将水溶性薁衍生物用适量水使溶解，备用；称取蔗糖，用前述溶液作为粘合剂制软材，16日筛制粒，60～70℃干燥，18目筛整粒，整粒，加入甜橙粉末香精，混合均匀，分装即可。

Claims

1.本发明为结构式如下所示的化合物：

其特征在于，其中M为金属离子，包括钠、钾、锌、镁、铋，n为1～3的整数，X为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3。

2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，优选的化合物为1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸锌(I₁)。

3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，优选的化合物为1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸铋(I₂)。

4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，优选的化合物为1，4-二甲基-7-异丙基-3-薁磺酸镁(I₃)。

5.权利要求1～4所述的化合物，其特征在于，所述化合物可以与药物可接受的载体制成口服制剂。

6.权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，含有权利要求1～4所述化合物为0.1～100毫克。

7.权利要求5所述的口服制剂，优选片剂、颗粒剂。

8.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，经过以下反应：由愈创薁作为起始原料，经磺化引入磺酸基，最后中和成盐。