TWI461226B - 包含至少一種經保護而免受消化酶影響之蛋白質活性成份的醫藥組合物 - Google Patents

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Description

包含至少一種經保護而免受消化酶影響之蛋白質活性成份的醫藥組合物
本發明之主要目的係一種組合物-用作藥物之組合物，或包含至少一種經保護而免受消化酶影響之蛋白質活性成份的醫藥組合物。在該組合物內，該至少一種活性成份之配製方式可以抵制在胃環境及腸環境中被代謝。該組合物係經口服途徑(經胃腸道)投與之包含至少一種蛋白質活性成份(對消化酶敏感)之組合物。
迄今為止，儘管已進行大量旨在研究替代的傳遞途徑(尤其彼等更適於病患者)之研究，但對消化酶敏感之蛋白質活性成份，尤其係胰島素及其類似物(更精確言之係對蛋白酶敏感，諸如胃中的胃蛋白酶及腸中主要胰蛋白酶)大體仍係經非腸道途徑投與。
由Simona Cernea及Itamar Raz著，2006年由Timely Top. Med. Cardiovasc. Dis. 2006 Nov. 1出版之文章之10卷：E29總結說明關於注射投與胰島素。許多專利文件例如WO 85/05029、US 5,824,638及WO 2006/127361亦出現該主題的相關文章。
最先進工作很可能係關於經鼻途徑投與。此投與途徑確實比非腸道途徑少些技術限制。高血管鼻黏膜具有吸收蛋白質且傳送至血液系統的能力，該能力使其有潛力成為良好候選者。然而，其在依賴病患由吸藥器控制傳遞劑量上仍有困難，尤其，若病患感冒時，等等。
根據先前技術，更一般已揭示根據許多變化方式進行化學修飾及根據許多變化方式配製之蛋白質活性成份。如：-美國專利4,692,433揭示經口服途徑投與多肽激素。該激素最佳係以緩衝水溶液、囊封在脂質體中投與。其等不呈游離型投與；-文獻WO 97/33531、WO 02/072075及US 2003/0017203揭示經口服途徑投與耐胃酸形式之肽類。該等形式包含耐胃酸塗層及pH降低劑。該塗層在其通過胃期間保護活性成份。一旦在腸中，該塗層即溶解釋放活性成份及pH降低劑。由於該pH降低劑的作用，局部降低腸pH，事實上降低所存在腸蛋白酶的蛋白分解活性。藉由兩種可成功發揮作用之不同方法在胃中及進入腸中確實保護。討論中之肽類既不呈游離型亦不在緩衝劑的存在下介入。附帶地，應注意申請案WO 97/33531的第23頁表1中出示鈣調節激素緩衝溶液的生物活性結果。進行測試以研究局部投與(直接在老鼠的腸中)之溶液pH對活性成份吸收的影響。進行該等測試，以使介入所提出耐胃酸形式的pH降低劑的屬性達最佳化。該等測試既未描述亦未建議下列揭示的本發明之口服組合物(醫藥組合物或藥物)；-美國申請案2002/0132757係關於以固體顆粒形式經上皮膜、經口服或鼻黏膜投與鈣調節激素。對於這種不涉及胃腸道的特定投與類型，活性成份係按下列處理。首先，將其溶解在緩衝劑(僅係加工助劑)中。在所得溶液中補充一種或多種界面活性劑及一種或多種吸收增進劑後，冷凍乾燥。最後，將所得乾燥顆粒包裝在含有適宜溶劑或載劑(例如，乙醇)的加壓容器中。此溶劑或載劑的功能係在壓力下將該顆粒儘可能分散在最大黏膜面積上。該等顆粒不在緩衝劑的存在下投與；-美國申請案2007/0154559揭示配製經口服途徑投與之活性成份之複雜方法。設法改進胃腸吸收。討論中的吸收法係吸收包含該活性成份之奈米粒子。根據揭示之方法，首先將活性成份溶解在緩衝劑(僅係加工助劑)中，然後與抗衡離子錯合。將所得錯合物置入有聚合物及脂質存在下之有機溶劑中形成溶液。然後用所得有機溶液及包含乳劑的水溶液產生乳液。最後，藉由蒸發該有機溶劑形成奈米顆粒。因此，活性成份既未呈游離型亦未在緩衝劑的存在下投與；-申請案WO 2007/032018揭示一種配製經口服途徑投與之活性成份之復雜方法及如上述US申請案中揭示之相同類型方法。活性成份亦呈奈米顆粒形式傳遞。該奈米顆粒(以脂肪酸及聚合物為主)對pH敏感。其等在酸性pH下收縮。因此，較佳係在其通過胃期間保護該活性成份。再次，活性成份既未呈游離型亦未在緩衝劑的存在下投與；-申請案FR 2,123,524揭示藉由醯化作用獲得的胰島素衍生物。討論中的化學反應係在緩衝介質中實施。申請案WO 01/36656揭示在生物分子與玻尿酸之間的錯合物。該等先前技術的兩份文獻既未揭示亦未建議包含其游離型活性成份之醫藥組合物及保護性緩衝系統。
上述評論總結先前技藝教示關於口服組合物、游離型蛋白質活性成份及緩衝劑之概念，迄今所知該等概念構成下述本發明之基礎。
經口服途徑投與(對消化酶敏感之)蛋白質活性成份之技術問題係迄今所知提供的雙重保護系統，此系統必需先在胃及腸的入口中有效。首先，其必需耐胃液，然後耐胰液。確實，在胃的出口幽門中，當酸食糜流進十二指腸時，腸釋放分泌素且促進胰臟分泌碳酸氫鹽(為降低該食糜的酸性)及膽囊收縮激素(催胰酶素)，其促進分泌富含酶(胰蛋白酶原及胰凝乳蛋白酶原，經腸激酶活化可轉化成胰蛋白酶及胰凝乳蛋白酶)的胰液。一旦十二指腸中酸性經烴化分泌素中和，則會反饋與抑制胰之分泌作用。此正常消化機制為熟習此項技術者所熟悉。
面對該經口服途徑投與蛋白質活性成份的技術問題，本發明者提出一種完全新穎溶液，其並非基於雙重保護系統，而係基於在胃中保護，且亦抑制胰分泌之系統(其消除活性成份在腸入口中的降解問題)。本發明者其次針對採用本發明組合物所得良好結果提出解釋。建議的新穎保護系統係緩衝系統。以完全令人吃驚方法，該新穎保護系統、緩衝系統可以經口服途徑(經胃腸道)投與游離型蛋白質活性成份。
根據其第一個目的，因此本發明係關於用作藥物或醫藥組合物之新穎組合物，其係用於(適於)經口服途徑投與至少一種蛋白質活性成份；該組合物已經過緩衝。
更明確言之，本發明組合物係以液體或固體形式提供。該組合物係包含至少一種蛋白質活性成份之口服組合物。其適於經口服途徑投與該活性成份。
特定言之，該組合物係：
-液體，其包含一種能在大於4且小於或等於8的pH下進行緩衝之系統(緩衝系統)；
-固體，其包含一種當置入一般為水性的液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)。
根據其第一個目的，因此，本發明係關於：
-用作藥物且用於經口服途徑(經胃腸道)投與該至少一種蛋白質活性成份之液體或固體形式之組合物，其包含至少一種游離型之蛋白質活性成份及(用於液體時)一種能在大於4且小於或等於8的pH下進行緩衝之系統(緩衝系統)，或(用於固體時)一種當置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)；
-用於經口服途徑(經胃腸道)投與且包含至少一種蛋白質活性成份之液體或固體形式之醫藥組合物，其包含游離型之該蛋白質活性成份及(用於液體時)一種能在大於4且小於或等於8的pH下進行緩衝之系統(緩衝系統)，或(用於固體時)一種當置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)。
本發明之該組合物係藉由(簡單)配製游離型之該至少一種蛋白質活性成份及(用於液體時)一種能在大於4且小於或等於8的pH下進行緩衝之系統(緩衝系統)，或(用於固體時)一種當置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)而獲得。
其特徵在於本發明之液體或固體(在任何情況下為單相(monophasic,single phase))，組合物係在其中組合至少一種游離型 蛋白質活性成份及一種緩衝系統 之口服 組合物。如上所述，該緩衝系統能經口服途徑投與游離型蛋白質活性成份。其在胃腸道中可有效保護該游離型。
在本發明之組合物內，蛋白質活性成份係呈「原型」而非本身受保護者，尤其非經物理障壁保護。其係呈「原型」或與其配製所需的賦形劑形成簡單混合物。「該活性成份之游離型」尤其意指該無物理保護系統或錯合，諸如塗層、基質或膠囊壁(該活性成份未經塗膜、基質化或囊封(尤其在脂質體中)等)之活性成份。
緩衝系統能在前述指定pH下，在胃環境與腸環境中緩衝本發明之組合物。其當然能在消化期間發揮其緩衝效應：至少2小時、宜至多3小時(在胃的酸性條件及腸的鹼性條件中)。熟習此項技術者熟悉該等緩衝系統。下列說明該等系統性質之非限制實例。
本發明之組合物包含：
-至少一種游離型之蛋白質活性成份(見上述)，一般係一種該活性成份(但本發明範圍內亦包括幾種此類型活性成份(或至少一種此類型活性成份及至少一種其它活性成份)呈混合物或分開組合介入)；及
-一種能在上述pH範圍下發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)。
當然，在此pH範圍內()發揮該緩衝效應可與該至少一種蛋白質活性成份的穩定性相容(在任何情況下，與所存在活性成份的穩定性相容)。
本發明組合物係緩衝至pH：。最佳係緩衝至pH在4.5與7.5之間()，極最佳係緩衝至pH在5與7之間()，實際為達pH大於5且小於或等於7()。在尤其佳變化中，其係緩衝至pH為6.5或接近6.5(6.5±0.2)。此值在本發明包含胰島素之組合物之相關內容中係特別佳者。
本發明組合物包含至少一種蛋白質活性成份，該等組合物能保護活性成份免受消化酶的影響。已提及將胰島素作為一種對消化酶敏感的活性成份。本發明特別針對此活性成份而發展(見下列實例及試驗)。然而，熟習此項技術者清楚知曉其之應用領域無疑更寬。過去已知(本發明者後來提出)的機制：在通過胃(在pH>4下，胃蛋白酶不再(或實際不再)有活性)期間保護及抑制(或多或少會發生之結果)胰分泌，以使酸性食糜不再流入十二指腸中，係適於保護所有蛋白質活性成份以免受消化酶影響。
因此，本發明之組合物最佳包含至少一種蛋白質活性成份(游離型)，其係選自胰島素、其類似物及其衍生物(一般且最佳包含胰島素或類似物或其衍生物作為此類型之單一活性成份或作為單一活性成份)。熟習此項技術者熟悉胰島素類似物諸如，例如：賴脯胰島素(Lipro insulin)、天冬胰島素(Aspart insulin)、甘精胰島素(Glargine insulin)及地特胰島素(Detemir insulin)。熟習此項技術者亦熟悉胰島素衍生物諸如申請案FR 2,123,524中所述者。
因此，本發明之組合物最佳包含活性成份(游離型)如：
-胰島素或類似物或其衍生物，
-生長激素(人類生長激素)或其衍生物，
-鈣調節激素，或
-LHRH(黃體激素釋放激素)類似物諸如曲普瑞林(tryptoreline)。
回憶本發明之組合物可包含幾種該等活性成份且上述活性成份未詳盡且未受限制。
適於本發明目的之緩衝系統係典型的緩衝系統，尤其係高緩衝容量。熟習此項技術者熟悉該等系統且能在本發明內容中達最佳組合：至少一種蛋白質活性成份(游離型)/緩衝系統(例如，胰島素/緩衝系統)。
以完全無限制方式敘述本發明組合物中負責緩衝效應之系統宜為選自下列之緩衝劑：磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、咪唑、四丁銨、2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇(或三羥甲基胺基甲烷或氨丁三醇(Trometamol)或Tham或Tris)、三-甘胺酸、巴比妥、tris-EDTA BSA、硫酸銅及兩性離子緩衝劑。
更一般而言，本發明組合物之緩衝系統可選自歐洲藥典現代版(轉文4.1.3)中指定的緩衝系統列表。
該緩衝系統最佳係磷酸鹽或Tris緩衝劑。
建議之磷酸鹽緩衝劑包含：2至3重量%之磷酸二氫鈉，及97至98重量%之磷酸氫二鈉且最佳包含：約2.8重量%之磷酸二氫鈉，及約97.2重量%之磷酸氫二鈉。
本發明之口服組合物(以新穎方式包含至少一種游離型蛋白質活性成份及選出的系統緩衝劑：)可出現兩種變化。
根據第一種較典型變化，該組合物係配製成單元形式。所有組成成份(包括緩衝系統)係一起配製。在此第一種變化範圍内，存在許多可能性。本發明之組合物尤其可呈液體形式(直接緩衝至適宜pH)，諸如溶液、懸浮液及漿液，或呈固體形式(當服用時，其在液體(一般係水)中，或服用後在胃中均能發揮緩衝效應)，諸如錠劑(典型係(可吞服之)含片、舌下錠、可分散錠、口分散錠、泡騰錠)、膠囊劑、粉劑、泡騰粉劑、粒劑、泡騰粒劑及凍乾物。該等列表並不詳盡。該等熟習此項技術者知曉如何以討論中的活性成份與負責發揮緩衝效應之適宜系統配製成上述一種或其它種單元形式。
在製備泡騰醫藥形式時，最好添加可提供期望泡騰性質之成份。該等成份(會反應而釋放氣體之試劑(一般為兩種試劑))類型為熟習此項技術者所熟悉。
在此第一種變化範圍中，本發明組合物最佳係呈固體醫藥製劑提供，尤其係可分散錠錠劑或泡騰錠劑。
根據第二種變化，本發明組合物係含有至少兩種單獨組份之組合物，尤其係分別包含下列物質之組合物：
-一種包含至少一種游離型蛋白質活性成份之組份；及
-另一種包含至少一種會產生所需緩衝效應之系統之組份。
該等兩種單獨組份係以一種能使活性成份在通過消化道(先在胃中)期間發揮緩衝效應之方式共同或半共同投與。
(根據上述第一或第二種變化)包含該至少一種游離型蛋白質活性成份(或該至少一種游離型蛋白質活性成份及至少一種其它活性成份)及結合之系統緩衝劑(一般係在醫藥可接受之賦形劑(若必要，包含使其等泡騰之成份))之本發明組合物當然可包含出現在典型醫藥組合物中之其他成份，諸如甜味料、香料及/或加工助劑(潤滑劑等)。液體組合物可僅包含該至少一種蛋白質活性成份(或該至少一種游離型蛋白質活性成份及至少一種其它活性成份)及適宜之系統緩衝劑。除了該等兩種組份外，其中通常包含典型用在醫藥調配物(諸如上述成份)中之配製成份。除了該至少一種蛋白質活性成份(或除了該至少一種游離型蛋白質活性成份及至少一種其它活性成份外)及緩衝系統外，固體組合物通常包含固體賦形劑(基質，視需要包含負責泡騰之成份)及各種添加劑(諸如上述成份)。
如上所述本發明組合物(不論是否呈單元形式)之製法均構成本發明的第二個目的。該製法為製備經過緩衝或與緩衝劑組合之醫藥組合物。其特徵在在於其包括(簡單)配製至少一種游離型蛋白質活性成份及一種能在液體形式(尤其在胃環境及腸環境中)及在大於4且小於或等於8的pH下緩衝該組合物之系統(緩衝系統)，或用於固體形式時之一種當該固體形式置入液體介質(尤其係水性介質(尤其係在胃環境及腸環境中))中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統(緩衝系統)。該術語「配製」係製備單元組合物之術語(蓋倫製劑(galenic))之典型定義，及製備含有單獨組份之組合物時之廣義定義(配製=包裝)。
傳統地，本發明組合物的製法中可包含其它成份。
熟習此項技術者理解本發明的重要性，其係藉由下列實例及測試結果證實。緩衝劑之「雙重正面效應」：保護胃及抑制胰分泌特別有效。此雙重效應及其效能確實令人吃驚。
根據其另一態樣，本發明提供緩衝系統之新穎應用，因此亦關於上述緩衝系統(尤其係選自上述指明者)之用途，該用途係在組合物經胃腸道通過期間保護該至少一種游離型蛋白質活性成份。換句話說，本發明提供保護蛋白質活性成份關於消化酶(在通過胃腸期間)效應之新穎方法。該方法基本上包括該游離型活性成份與諸如上述緩衝系統(尤其係選自上述指明者)之不論是否呈單元形式之調配物。
最後，本發明可視為一種治療性處理之方法，其包括經口服途徑投與至少一種蛋白質活性成份及/或口服投與至少一種蛋白質活性成份之方法。其特徵在於該方法之內容中，該至少一種游離型活性成份係與如上述之緩衝系統投與(配製成固體或液體組合物，不論是否呈單元形式)，亦即緩衝至如上述pH，(用於液體形式時)，或當其置入液體基質中時能緩衝至此pH(用於固體形式時)。如今所關注的已知處理法係下文明確說明之彼等疾病或失調：糖尿病(若投與胰島素時)、生長抑制(與投與生長激素相關)、骨質疏鬆症(與投與鈣調節激素相關)、前列腺癌(與考投與LHRH相關)。
本發明將在純粹說明之基礎上，藉由敘述本發明之兩種經緩衝胰島素錠劑之配方而闡明，且本發明之重要優點將藉由下列使用胰島素在活體外進行的物化測試及在活體内進行的藥理測試之對比結果顯示。
I配方
本發明之兩種類型錠劑係根據本身已知方法(典型配製方法)，由所示成份及所示用量製得：
-可分散錠劑A；及
-泡騰錠劑B。
II活體外測試法
本測試法係在活體外進行，以證實胃蛋白酶在酸性介質中的代謝作用、胰蛋白酶在鹼性介質中的代謝作用及該等消化酶之一者或另一者在根據本發明之緩衝介質中失活。
在該等各種測試期間，由液相層析法分析胰島素。
測試1' 人類胰島素溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH 1
+在37℃下攪拌1h、2h、3h
在pH 1酸性介質中，無胃蛋白酶下，則胰島素可在37℃下保持穩定超過3小時。
測試2' 人類胰島素溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH 1
+胃蛋白酶(160mg)
+在37℃下攪拌1h。
在胃酶(胃蛋白酶)的存在及pH 1下，胰島素立即被分解。
測試1 (本發明) 人類胰島素溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH 1
+胃蛋白酶(160mg)
+磷酸鹽緩衝劑pH 6.8(50ml)
+在37℃下攪拌1h、2h、3h
在緩衝至pH 6.8的介質中，胃蛋白酶不再活化且胰島素可在37℃下保持穩定超過3小時。
測試3' 人類胰島素溶液(100U)
+0.1N HCl
+磷酸鹽緩衝劑pH 8.5
+在37℃下攪拌1h、2h、3h
此測試法證實緩衝劑的效能及在沒有酶的情況下，胰島素在鹼性介質中保持穩定的事實。
測試2a、2b、2c (本發明) 人類胰島素溶液(100U)
+磷酸鹽緩衝劑pH 6(測試2a)、pH 6.5(測試2b)、pH 6.8(測試2c)
+胰蛋白酶750U
+在37℃下攪拌1h、2h
在緩衝至指定pH的介質中，胰蛋白酶的代謝作用幾乎均被減弱。
測試4' 人類胰島素溶液(100U)
+磷酸鹽緩衝劑pH 8.5
+胰蛋白酶750U
+在37℃下攪拌1h、2h
在腸酶(胰蛋白酶)存在及pH 8.5下，胰島素被強力分解。
該等測試結果(在鹼性pH下)顯示pH朝鹼度增加的幅度越大，胰蛋白酶發揮之代謝作用越大。
最佳點似乎係pH 6.5(接近中性pH)，在此pH下2小時後，儘管存在胰蛋白酶，仍發現高百分比(72%)之胰島素。
III活體内測試
在因投與鏈佐黴素(streptozotocin)而患有糖尿病(高血糖)的老鼠中，研究兩種泡騰錠劑類型(含有本發明緩衝系統：錠劑B(見上述)及不含有本發明緩衝系統：對照泡騰錠劑(錠劑B但無緩衝劑))的降血糖作用。
鏈佐黴素(streptozotocin)(化學上與亞硝基脲相關之抗生素)具有破壞胰臟蘭氏胰島而致糖尿的性質。
該測試常為熟習此項技術者所熟悉。其原理概述如下。
在雄性韋斯大鼠(Wistar rats)(平均重量200g)中，經腹膜內投與70mg/kg鏈佐黴素，導致動物72h後罹患組合了多食症、多渴症及多尿症之高血糖症。
將動物每8隻一組分成三組。
第1組：正常動物，非-高血糖，利用食道餵管(esophageal probe)經口途徑接受10ml/kg體積之包含在緩衝至pH 6.8的錠劑中之30單位胰島素(泡騰錠劑B(見上述))。
第2組：糖尿病患 動物，利用食道餵管(esophageal probe)經口服途徑接受10ml/kg體積的包含在非-緩衝錠劑中之30單位胰島素(泡騰錠劑B但無緩衝劑)。
第3組：糖尿病患 動物，利用食道餵管(esophageal probe)經口服途徑接受10ml/kg體積的包含在緩衝至pH 6.8的錠劑中之30單位胰島素(泡騰錠劑B(見上述))。
在3小時内，每隔15分鐘從動物尾巴中抽出血樣，利用雅培葡萄糖測試儀(Abbott glucose meter)分析血糖。
結果係存在於下表中。其結果係以每升葡萄糖克數及亦以毫當量表示(表1)且以血糖降低百分比表示(表2)。
測試結果顯示：
-在正常(非-高血糖)動物(第1組)中，投與經緩衝之胰島素導致45分鐘後血糖輕微降低且在第75分鐘時下降幅度最大，然後在第150分鐘後血糖返回正常值。該等含有完整胰臟之動物藉由分泌升血糖之升血糖激素而補償血糖；
-在糖尿病患動物(第2組)中，投與非-緩衝之胰島素導致血糖降低幅度極小且不明顯。本實驗全程中，該等動物均保持極高血糖；
-在糖尿病動物(第3組)中，投與經緩衝之胰島素導致45分鐘後血糖極顯著降低且在第105分鐘時最大，然後觀察到血糖逐漸上升。雖然所有動物皆大幅改善，但由於糖尿病嚴重而未能返回正常血糖。
該等結果顯示所使用之緩衝系統能夠保護經口服途徑投與之胰島素之降血糖作用(其完全與活體外所得結果一致)且證實該胰島素的良好生物活性。
活體外與活體内兩者之結果說明緩衝系統在保護胰島素活性上的效能。
-活體外
-在酸性介質中，非-緩衝胰島素被胃蛋白酶代謝(測試2')。在緩衝至pH為6.8的介質中，胃蛋白酶不再具有活性且3小時後之結果發現100%的胰島素(測試1)，
-在鹼性介質中，胰島素被胰蛋白酶代謝(測試4')。在緩衝至pH為6、6.5及6.8的介質中，該胰蛋白酶活性被抑制，出現不同程度之下降；
-活體内
-非-緩衝製劑實際顯示無活性。反之，該經緩衝製劑顯示強力降血糖作用。
在所有測試中(活體外及活體内)均使用人類胰島素。顯然所得結果可應用於所有胰島素類似物。
考量該等結果，本發明之重要性已極明顯。此重要性已經人體中的初步試驗而證實。
圖1顯示血糖降低百分比隨時間的函數。
其係將表2結果繪製成圖1(血糖降低百分比隨時間的函數(以分鐘表示)):
-該-■-曲線顯示第1組之結果；
-該--◆--曲線顯示第2組之結果；及
-該-▲-曲線顯示第3組之結果。
(無元件符號說明)

Claims (27)

  1. 一種用於經口服途徑投與且包含至少一種蛋白質活性成份之液體或固體形式之醫藥組合物，其特徵在於其包含該至少一種游離型之蛋白質活性成份，及用於液體時之一種能在大於4且小於或等於8的pH下將其緩衝化之系統，或用於固體時之一種當其置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其係藉由配製該至少一種游離型蛋白質活性成份及用於液體時之一種能在大於4且小於或等於8的pH下將其緩衝化之系統，或用於固體時之一種當該固體形式置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統而獲得。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其特徵在於該緩衝pH係在4.5與7.5之間。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其特徵在於該緩衝pH係在5與7之間。
  5. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該至少一種蛋白質活性成份係選自：-胰島素及類似物及其衍生物，-生長激素及其衍生物，-鈣調節激素，及-LHRH類似物。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該至少一種蛋白質活性成份係選自胰島素及類似物及其衍生物。
  7. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該負責緩衝效應之系統係一種選自磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、咪唑、四丁銨、三羥甲基胺基甲烷、三-甘胺酸、巴比妥、tris-EDTA BSA、硫酸銅及兩性離子緩衝劑之緩衝劑。
  8. 如請求項1或2之醫藥組合物，其係配製成單元形式。
  9. 如請求項1或2之醫藥組合物，其可呈液體之溶液、懸浮液及漿液形式，或可呈固體之錠劑(尤其係可分散錠、口分散錠或泡騰錠劑)、膠囊劑、粉劑、泡騰粉劑、粒劑、泡騰粒劑或凍乾粉之形式。
  10. 如請求項1或2之醫藥組合物，其係呈固體醫藥製劑，尤其係可分散的錠劑、泡騰粒劑或泡騰錠劑之形式。
  11. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該負責緩衝效應之系統係與該至少一種蛋白質活性成份分開配製。
  12. 一種製備如請求項1至11中任一項之醫藥組合物之方法，其特徵在於其包括配製該游離型之至少一種蛋白質活性成份及(用於液體時)一種能在大於4且小於或等於8的pH下將該組合物緩衝化之系統，或(用於固體時)一種當該固體形式置入液體介質中時，能在大於4的pH與小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應之系統。
  13. 一種液體或固體形式之醫藥組合物，其包含：至少一種游離型之蛋白質活性成份，其係選自胰島 素、其類似物及其衍生物；及用於液體時之一種能在5與7之間的pH下進行緩衝之系統，或用於固體時之一種當其置入液體介質中時，能在4.5與7.5之間的pH之間發揮緩衝效應之系統。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其包含用於固體時之一種當其置入液體介質中時，能在5與7之間的pH之間發揮緩衝效應之系統。
  15. 如請求項13或14之醫藥組合物，其中該負責緩衝效應之系統係一種選自磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、咪唑、四丁銨、三羥甲基胺基甲烷、三-甘胺酸、巴比妥、tris-EDTA BSA、硫酸銅及兩性離子緩衝劑之緩衝劑。
  16. 如請求項13或14之醫藥組合物，其係呈液體形式。
  17. 如請求項13或14之醫藥組合物，其係呈固體形式。
  18. 如請求項13或14之醫藥組合物，其係配製成單元形式。
  19. 如請求項13或14之醫藥組合物，其可呈液體之溶液、懸浮液及漿液形式。
  20. 如請求項13或14之醫藥組合物，其特徵在於，係呈固體之錠劑(尤其係可分散錠、口分散錠或泡騰錠劑)、膠囊劑、粉劑、泡騰粉劑、粒劑、泡騰粒劑或凍乾粉之形式。
  21. 如請求項13或14之醫藥組合物，其特徵在於係呈固體醫藥製劑，尤其係可分散的錠劑、泡騰粒劑或泡騰錠劑之形式。
  22. 如請求項13或14之醫藥組合物，其中該負責緩衝效應之系統係與該至少一種蛋白質活性成份分開配製。
  23. 如請求項13或14之醫藥組合物，其係用於以口服途徑治療糖尿病。
  24. 一種緩衝系統之用途，其係用於製備以口服途徑治療疾病之醫藥組合物；該醫藥組合物為液體或固體形式，且包含至少一種游離型之蛋白質活性成份與該緩衝系統；該緩衝系統能在大於4且小於或等於8的pH下將該液體醫藥組合物緩衝化，或當固體醫藥組合物置入液體介質中時，能在大於4且小於或等於8的pH之間發揮緩衝效應；故可保護該至少一種蛋白質活性成份於通過胃腸道期間免受消化酶影響。
  25. 如請求項24之緩衝系統之用途，其中該疾病為糖尿病及該至少一種蛋白質活性成份係選自由胰島素、胰島素類似物及胰島素衍生物所組成之群。
  26. 如請求項24或25之緩衝系統之用途，其中該緩衝系統能在4.5與7.5之間的pH下將該液體醫藥組合物緩衝化，或當固體醫藥組合物置入液體介質中時，能在4.5與7.5之間的pH下發揮緩衝效應。
  27. 如請求項24或25之緩衝系統之用途，其中該緩衝系統能在5與7之間的pH下將該液體醫藥組合物緩衝化，或當固體醫藥組合物置入液體介質中時，能在5與7之間的pH下發揮緩衝效應。
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