JP2011506587A - 消化酵素から保護される少なくとも1種のタンパク質活性成分を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
2006年に、Timely Top. Med. Cardiovasc. Dis. 2006 Nov. 1; Vol 10: E29で発表されたSimona Cernea及びItamar Razによる論文は、注射によるインスリン投与の代替法を要約した。この主題に関するいくつかの特許文献、例えば、WO85/05029、US5,824,638及びWO2006/127361も存在する。
最先端の研究は、おそらく鼻腔径路による投与に関するものである。この投与経路は、非経口経路より技術的制約が実に少ないであろう。血管の多い鼻粘膜は、タンパク質を吸収してそれらを血管系に送る能力を有し、そのことが鼻腔径路を潜在的に良い候補にしている。しかしながら、患者次第である吸入器によって送達される投与量を制御する上で避けられない困難に悩まされる(特に患者が風邪をひいている場合など)。
−特許US4,692,433は、ポリペプチドホルモンの経口経路による投与を開示する。前記ホルモンは、リポソームに被包された緩衝水溶液で有利に投与される。それらは遊離形態では投与されない。
−文献WO97/33531、WO02/072075及びUS2003/0017203は、経口経路によるペプチドの投与用の胃耐性形態を開示する。これらの形態は胃耐性コーティングとpH低減剤を併せ持つ。前記コーティングは、その胃内通過中に活性成分を保護する。腸内に入ると、前記コーティングが溶解し、活性成分とpH低減剤を両方とも放出する。前記pH低減剤の作用のため、腸のpHが局所的に下がり、実際には存在する腸内プロテアーゼのタンパク質分解活性を低減する。このように胃内及び腸の入口における保護が、2つの異なる手段により、その作用がうまく進展することによって保証される。問題のペプチドは、遊離形態でも緩衝液の存在下でも介在しない。ちなみに、出願WO97/33531の23ページの表1がカルシトニンの緩衝液のバイオアベイラビリティーについての結果を提示していることに留意すべきである。この試験は、局所(ラットの腸内に直接)投与された溶液のpHの、活性成分の吸収に及ぼす影響を研究するために行われた。これらの試験は、提案された胃耐性形態において介在するpH低減剤の性質を最適化するために行われた。これらの試験は、以下に開示する本発明の経口組成物(医薬組成物又は薬物)について記載も示唆もしていない。
−出願US2002/0132757は、固体粒子の形態のカルシトニンの、上皮膜、経口又は鼻粘膜を介した投与に関する。胃腸管に関与しないこの特有タイプの投与では、活性成分を以下のように処理する。まず、活性成分を緩衝液(単なる加工助剤)に溶解する。溶液を得、1種以上の界面活性剤及び1種以上の吸収促進剤で補充し、凍結乾燥する。得られた乾燥粒子を最後に適切な溶媒又はビヒクル(例えばエタノール)と共に加圧容器に詰める。この溶媒又はビヒクルの機能は、圧力下で粘膜のできるだけ大きい領域にわたって前記粒子を分散させることである。前記粒子は緩衝液の存在下では投与されない。
−出願US2007/0154559は、経口経路による投与のために活性成分を調合する複雑な方法を開示する。胃腸吸収の改善が検討される。問題の吸収は、前記活性成分を含むナノ粒子の吸収である。開示方法によれば、活性成分をまずを緩衝液(単なる加工助剤)に溶解してから対イオンと複合体を形成させる。得られた複合体をポリマー及び脂質の存在下で有機溶媒中の溶液に入れる。次に、得られた有機溶液と乳化剤を含む水溶液とを利用してエマルションを生成する。最後に前記有機溶媒の蒸発によってナノ粒子を形成する。従って、活性成分は遊離形態でも緩衝液の存在下でも投与されない。
−出願WO2007/032018は、上記米国出願と同じタイプの、経口経路による投与のため、活性成分を調合する複雑な方法を開示する。活性成分はナノ粒子形態でも送達される。前記ナノ粒子(脂肪酸及びポリマーベース)はpHに感受性である。それらは酸性pHで縮む。従って、活性成分は胃内の通過中により良く保護される。この場合もやはり、活性成分は遊離形態でも緩衝液の存在下でも投与されない。
−出願FR2,123,524は、アシル化によって得られたインスリン誘導体を開示する。問題の化学反応を緩衝媒体中で実行する。出願WO01/36656は、生体分子とヒアルロン酸の間の複合体を開示する。従来技術のこれらの2つの文献は、遊離形態の活性成分と保護緩衝系とを兼ね備える医薬組成物を開示も示唆もしていない。
タンパク質活性成分を経口経路で投与することの技術的課題(消化酵素に感受性なので)は、もたらされる保護系が胃と腸の入口との両方で演繹的に有効でなければならない限り二元的である。保護系は、演繹的にまず胃液、次に膵液に耐えなければならない。実際には、胃の出口で、幽門部において、十二指腸を酸性糜粥が流れるとき、腸管からセクレチンが放出され、膵臓を刺激してビカルボナート(前記糜粥の酸性度を下げるため)と、酵素(エンテロキナーゼによってトリプシン及びキモトリプシンに変換されて活性化されるトリプシノーゲン及びキモトリプシノーゲン)に富む膵液の分泌を刺激するコレシストキニン(パンクレオザイミン)とを両方分泌する。炭化水素化(hydrocarbonated)セクレチンによって十二指腸内で酸性度が中和されると、次に膵臓分泌のフィードバック及び抑制が起こる。この正常な消化メカニズムは当業者に周知である。
さらに正確には、本発明の組成物は、液体又は固体形態で提供される。前記組成物は、少なくとも1種のタンパク質活性成分を含む経口組成物である。前記組成物は、前記活性成分の経口経路による投与に適している。
特徴的に、前記組成物は、
−該組成物を4より大きく、8以下のpHに緩衝化できる系(緩衝系)を含む液体;
−該組成物を液体媒体、一般的に水溶液に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系(緩衝系)を含む固体
である。
−液体形態又は固体形態の組成物であって、遊離形態の少なくとも1種のタンパク質活性成分と、液体では、4より大きく、8以下のpHに該組成物を緩衝化できる系(緩衝系)、又は固体では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系(緩衝系)とを含み、前記少なくとも1種のタンパク質活性成分の経口経路(胃腸管経由)による投与用の薬物として使うための組成物;
−少なくとも1種のタンパク質活性成分を含む、経口経路(胃腸管経由)による投与のための、液体形態又は固体形態の医薬組成物であって、遊離形態の前記少なくとも1種のタンパク質活性成分と、液体では、4より大きく、8以下のpHに該組成物を緩衝化できる系(緩衝系)、又は固体では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系(緩衝系)とを含む、医薬組成物
に関する。
−遊離形態の少なくとも1種のタンパク質活性成分(上記参照)、一般的に1種の該活性成分(しかしこのタイプの数種の活性成分(又はこのタイプの少なくとも1種の活性成分と少なくとも1種の他の活性成分)の混合物によるか又は別々の併用介入は本発明の範囲から排除されない);及び
−上記pH範囲で緩衝作用を発揮できる系(緩衝系)
を兼ね備える。
−インスリン又はその類似体若しくは誘導体、
−ソマトトロピン(ヒト成長ホルモン)又はその誘導体、
−カルシトニン、又は
−LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン(Luteinizing Hormone Releasing Hormone))類似体、例えばトリプトレリン(tryptoreline)
を含む。
本発明の目的に好適な緩衝系は通常の緩衝系であり、有利には大容量の緩衝系である。当業者は、このような系に精通しており、本発明の文脈の組合せ:少なくとも1種のタンパク質活性成分(遊離形態の)/緩衝系(例えば、インスリン/緩衝系)を最適化することができる。
前記緩衝系は、有利にはリン酸又はトリス緩衝液である。
推奨されているリン酸緩衝液は、
2〜3質量%のリン酸二水素ナトリウムと、
97〜98質量%のリン酸水素二ナトリウムとを含み、
有利には、
約2.8質量%のリン酸二水素ナトリウムと、
97.2質量%のリン酸水素二ナトリウムとを含む。
この第1の変形の範囲内では、本発明の組成物は、有利には固体医薬製剤、特に分散性錠剤又は発泡性錠剤として提供される。
−遊離形態の少なくとも1種のタンパク質活性成分を含む1つの成分と、
−所望の緩衝作用を生じさせる少なくとも1つの系を含む別の成分と
を別々に含む組成物である。
これらの2つの別々の成分は、一緒に又は外見上一緒に、当然、消化管内(まず最初に胃内)を活性成分が通過中に緩衝作用が発生するように投与されるべきである。
通常、本発明の組成物の調製に他の成分を含めてよい。
ここで、純粋に説明的根拠で本発明の2つの緩衝化インスリン錠剤の処方を特定することによって本発明を説明し、かつインスリンを用いてin vitroで行った物理化学試験及びin vivoで行った薬理学試験の比較結果を以下に示すことによって、前記発明の大きな利益を示す。
本発明の下記2タイプの錠剤を、それ自体既知の方法(通常の調合方法)に従い、指定量で使用する指定成分から調製した。
−分散性錠剤A;及び
−発泡性錠剤B。
ヒトインスリン : 3.5mg(100U)
トロメタモール(TRIS) :100mg
リン酸カルシウム(二カルシウム) :250mg
微結晶性セルロース :250mg
マンニトール :250mg
ステアリン酸マグネシウム : 10mg
コロイドシリカ : 1mg
クロスポビドン : 50mg
安息香酸ナトリウム : 30mg
タルク : 10mg
クエン酸とクエン酸一ナトリウムを合わせて:適量 pH6.5
錠剤質量:1グラム
ヒトインスリン : 3.5mg(100U)
無水クエン酸一ナトリウム :1142.7mg
無水炭酸水素ナトリウム : 2076mg
安息香酸ナトリウム :152.60mg
リン酸一ナトリウム : 120mg
エタノール96%と脱塩水を合わせて :適量 顆粒化のため
理論質量:3.5gの錠剤のため
溶液で pH6.8。
in vitroで試験を行って、酸性媒体中におけるペプシンの代謝役割、塩基性媒体中におけるトリプシンの代謝役割並びに本発明の緩衝媒体中におけるこれらの消化酵素の一方及び他方の不活性化を確認した。
これらの種々の試験中、インスリンを液体クロマトグラフィーで分析した。
ヒトインスリン溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH1
+37℃で1時間、2時間、3時間撹拌
試験2’
ヒトインスリン溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH1
+ペプシン(160mg)
+37℃で1時間撹拌
試験1(本発明)
ヒトインスリン溶液(100U)
+0.1N HCl(50ml)pH1
+ペプシン(160mg)
+リン酸緩衝液 pH6.8(50ml)
+37℃で1時間、2時間、3時間撹拌
試験3’
ヒトインスリン溶液(100U)
+0.1N HCl
+リン酸緩衝液 pH8.5
+37℃で1時間、2時間、3時間撹拌
試験2a、2b、2c(本発明)
ヒトインスリン溶液(100U)
+リン酸緩衝液 pH6(試験2a)、pH6.5(試験2b)、pH6.8(試験2c)
+トリプシン750U
+37℃で1時間、2時間撹拌
試験4’
ヒトインスリン溶液(100U)
+リン酸緩衝液 pH8.5
+トリプシン750U
+37℃で1時間、2時間撹拌
これらの(塩基性pHにおける)結果の検討は、pHがアルカリ度に向けて高くなるほど、トリプシンはその代謝作用を発揮することを示している。
トリプシンの存在にもかかわらず、2時間後に高率:72%のインスリンが見られる最適点はpH6.5(中性pHの近傍)であると思われる。
糖尿病(高血糖症)にされたラットで、ストレプトゾトシンの投与によって、2タイプの発泡性錠剤(本発明の緩衝系あり:錠剤B(上記参照)及び本発明の緩衝系なし:コントロール発泡性錠剤(緩衝液のない錠剤B))の血糖降下活性を研究した。
化学的にニトロソウレアに関連する抗生物質であるストレプトゾトシンは、膵臓のランゲルハンス島の破壊による糖尿病誘発特性を有する。
雄ラット(平均体重200g)に腹腔内径路で70mg/kgのストレプトゾトシンを投与して、72時間後、該動物に過食症、多飲症及び多尿症を伴う重症の高血糖症を引き起こす。
動物を8匹の3バッチに分割する。
バッチ1:体積10ml/kg中、pH6.8に緩衝化された錠剤(発泡性錠剤B(上記参照))に含まれる食道プローブ30単位のインスリンを用いて経口経路で受ける非高血糖性の正常な動物。
バッチ2:体積10ml/kg中、非緩衝化錠剤(緩衝液のない発泡性錠剤B)に含まれる食道プローブ30単位のインスリンを用いて経口経路で受ける糖尿病の動物。
バッチ3:体積10ml/kg中、pH6.8に緩衝化された錠剤(発泡性錠剤B(上記参照))に含まれる食道プローブ30単位のインスリンを用いて経口経路で受ける糖尿病の動物。
血液サンプルを3時間の間15分毎に動物の尾から採取し、Abbottグルコースメーターを用いて血糖を評価する。
結果を下表に示す。1リットル当たりのグラム数及びミリ当量のグルコース(表1)、並びに血糖の減少パーセンテージとして(表2)結果を表す。
―■―曲線はバッチ1の結果を示し、
‥◆‥曲線はバッチ2の結果を示し、
―▲―曲線はバッチ3の結果を示す。
−正常な(非高血糖症の)動物(バッチ1)では、緩衝化インスリンの投与45分後に血糖がわずかに減少し、75分で最高に減少してから150分後に血糖が正常値に戻る。膵臓が無傷のこれらの動物は、高血糖性であるグルカゴンを分泌することによって釣り合いを取る。
−糖尿病の動物(バッチ2)では、非緩衝化インスリンの投与は、血糖の非常にわずかな有意でない減少しかもたらさない。実験の間じゅう、動物は非常に高い血糖を維持する。
−糖尿病の動物(バッチ3)では、緩衝化インスリンの投与45分後に血糖が非常に有意に減少し、105分で最高に減少してから血糖の漸進的増加が観察される。全ての動物が非常に改善されるが、糖尿病の重症度のため正常の血糖には戻らない。
これらの結果は、使用した緩衝系が、経口経路で投与したインスリンの血糖降下活性を保護できるようにしたことを示し(in vitroで得られた結果と完全に一致する)、かつ前記インスリンの良いバイオアベイラビリティーを確証する。
−in vitro
−非緩衝化酸媒体中では、インスリンはペプシンによって代謝される(試験2’)。pH6.8に緩衝化された媒体中では、ペプシンはもはや活性でなく、結果として3時間後に100%のインスリンが見られ(試験1)、
−塩基性媒体中では、インスリンはトリプシンによって代謝される(試験4’)。pH6、6.5及び6.8に緩衝化された媒体中では、前記トリプシンの活性が抑制され、多かれ少なかれ低減され;
−in vivo
−非緩衝化製剤は実際に活性を示さない。対照的に、緩衝化製剤は強力な血糖降下活性を示す。
全試験中、in vitro及びin vivoの両方で、ヒトインスリンを使用した。得られた結果が全てのインスリン類似体に適用可能であることは明らかである。
これらの結果を考慮すれば、本発明の重要性がかなり明白である。この重要性は、ヒトでの予備試験によって確認された。
Claims (12)
- 液体形態又は固体形態の組成物であって、
遊離形態の少なくとも1種のタンパク質活性成分と、
液体では、4より大きく、8以下のpHに該組成物を緩衝化できる系、又は固体では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系とを含み、
前記少なくとも1種のタンパク質活性成分の経口経路による投与用の薬物として使うための組成物。 - 少なくとも1種のタンパク質活性成分を含む、経口経路による投与のための、液体形態又は固体形態の医薬組成物であって、
該組成物が、遊離形態の少なくとも1種のタンパク質活性成分と、
液体では、4より大きく、8以下のpHに該組成物を緩衝化できる系、又は固体では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系とを含むことを特徴とする組成物。 - 遊離形態の前記少なくとも1種のタンパク質活性成分の、液体形態では、該組成物を4より大きく、8以下のpHに緩衝化できる系、又は固体形態では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系との調合によって得られる、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記緩衝pHが、4.5〜7.5、非常に有利には5〜7であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のタンパク質活性成分が、
−インスリン並びにその類似体及び誘導体、
−ソマトトロピン及びその誘導体、
−カルシトニン、及び
−LHRH類似体
の中から選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記少なくとも1種のタンパク質活性成分が、インスリン並びにその類似体及び誘導体の中から選択されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝作用に関与する前記系が、リン酸、酢酸、マレイン酸、フタル酸、コハク酸、クエン酸、イミダゾール、テトラブチルアンモニウム、トリヒドロキシメチルアミノメタン、トリス-グリシン、バルビトール、トリス-EDTA BSA、硫酸銅及び双性イオン緩衝液の中から選択される緩衝液であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 単位形態で調合されることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 液体として、溶液、懸濁液若しくはシロップの形態、或いは固体として、錠剤、特に分散性、口腔内分散性若しくは発泡性錠剤、カプセル剤、散剤、発泡性散剤、顆粒剤、発泡性顆粒剤又は凍結乾燥品の形態であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 固体医薬製剤、特に分散性錠剤又は発泡性錠剤の形態であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝作用に関与する前記系が、前記少なくとも1種のタンパク質活性成分とは別に調合されることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物の調製方法であって、遊離形態の前記少なくとも1種のタンパク質活性成分の、液体形態では、該組成物を4より大きく、8以下のpHに緩衝化できる系、又は固体形態では、該組成物を液体媒体に入れたとき、4より大きいpHから8以下のpHで緩衝作用を発揮する系との調合を含むことを特徴とする前記方法。
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