CN101193641A - 用于治疗表皮过度增殖疾病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗表皮过度增殖疾病(hyperproliferative dermaldiseases)的组合物和方法。具体的是，本发明教导了主要由尼克酰胺、维生素D代谢物和卡泊三醇(calcipotriol)组成的局部施用的药物组合物，该药物组合物在银屑病及其他相关的表皮病症和疾病的治疗和维持治疗中是特别有效的。

Description

用于治疗表皮过度增殖疾病的组合物和方法
发明领域
本发明涉及用于治疗表皮过度增殖疾病(hyperproliferative dermaldiseases)的组合物。具体的是，本发明提供了主要由维生素D代谢物、卡泊三醇和尼克酰胺组成的局部组合物，所述局部组合物在银屑病及其他相关的表皮病症和疾病的治疗中是特别有效的。
发明背景
皮肤过度增殖病症和疾病
皮肤过度增殖病症指通过高于正常水平的表皮细胞(称为角质形成细胞)增殖并且通常还通过异常的分化来表征的一组疾病和病症。
表皮过度增殖的病理可能是恶性的或者是良性的。恶性的表皮过度增殖病理包括：鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)及其他非黑素瘤的皮肤癌(NMSCs)。良性的表皮过度增殖病理的代表性实例包括银屑病、普通疣、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、脂溢性皮炎和鱼鳞病。
银屑病是非接触传染的皮肤病症，其在全世界人口中患病高达2％。据估计在美国和欧洲有一千万的人受到银屑病的困扰并且每年诊断出高达260,000的新病例。在美国，每年仅银屑病就有超过1,500,000例的临床就诊者，并且目前估计每年的门诊病人费用大约为20亿美元。
银屑病由促进T淋巴细胞活化、增殖以及细胞因子释放的未知因素引起，所述细胞因子的释放导致角质形成细胞过度增殖。尽管银屑病的病因是未知的，但是受影响的角质形成细胞却是形成以下疾病典型临床特征的原因：覆盖有银白色鳞屑的界限清楚的发炎皮肤损伤，该银白色鳞屑覆盖了大约10％-15％的身体表面。银屑病主要侵袭成人并且自身可以表现出不同的变异以及严重程度。
用于治疗包括银屑病的皮肤过度增殖疾病的主要策略在于预防角质形成细胞的过度分裂并刺激细胞分化。
目前，存在三种治疗银屑病的方式：
1)局部施用治疗性乳膏或软膏剂，以治疗轻微和中度的病例；
2)单独使用或结合药物治疗或局部治疗而使用的光疗(UVA或UVB)，需要就诊者反复就诊并且使得患者暴露于伴随的辐射危险；
3)依赖免疫抑制疗法的全身治疗，由于严重的副作用而局限于严重的病例。
维生素D与皮肤过度增殖疾病
维生素D是具有几种起激素作用的活性代谢物的激素原。在皮肤中，前维生素D3由7-脱氢胆甾醇光化学合成，并且可缓慢地异构化为通过维生素D结合蛋白除去的维生素D3。在肝中，维生素D3转化为主要的循环形式——25(OH)D3，其经过肠肝循环并从肠被重吸收。在肾中，该循环形式被进一步羟基化为更具代谢活性的形式——1α，25(OH)2D3(lα，25-二羟胆钙化甾醇、钙三醇、维生素D激素)。
实验证据显示，维生素D起抗增殖剂的作用，并促进角质形成细胞的终末分化。在银屑病的病灶中，表皮的角质形成细胞表现出过度增殖并且表现出炎症触发的受损的分化。因此，维生素D和某些类似物在寻常性银屑病的治疗中是有效的(在DeLuca 1988；Lehmann等人，2004中进行评论)。由于这些化合物的全身施用受到其毒性和对钙代谢的副作用的限制，因而局部制剂是优选的。
卡泊三醇(卡泊三烯)、维生素D3衍生物作为局部的抗银屑病药在美国以商品名Dovonex(USA)或Daivonex(Europe)进行销售。卡泊三醇在细胞增殖调节中与天然形成的钙三醇一样强效，而且卡泊三醇所具有的益处在于其对钙代谢作用的低得多的活性。即使这样，卡泊三醇在银屑病病灶的治疗中也只是部分有效。
现有技术提供了维生素D类似物和衍生物以及包括所述维生素D类似物和衍生物的组合物的一些实例。
维生素D类似物在以下的美国专利中描述：美国专利第4,851,401号(环戊并维生素D类似物)、美国专利第5,120,722号(三羟基钙化醇衍生物)、美国专利第5,446,035号(20-甲基取代的维生素D)、美国专利第5,411,949号(23-氧杂-衍生物)、美国专利第5,237,110号(19-去甲-维生素D化合物)、美国专利第4,857,518号(羟基化的24-同型-维生素D衍生物)。另外的维生素D类似物在美国专利第4,804,502、4,866,048、5,145,846、5,374,629、5,403,940、5,446,034和5,447,924号中教导。
美国专利第5,037,816号涉及治疗银屑病的方法，其包括局部施用有效量的维生素D化合物，所述维生素D化合物能够在体外促进培养的肿瘤细胞或普通啮齿类动物或人成纤维细胞或角质形成细胞的分化。
美国专利第6,552,009号公开了包括维生素D类似物和类视黄醇衍生物的组合物，其用于治疗经由异常的细胞增殖和/或细胞分化表征的病症。在某些优选的实施方案中，维生素D类似物选自钙三醇和卡泊三醇。
美国专利第6,753,013号描述了包括维生素D类似物与皮质甾类的组合的、表皮使用的药物组合物，该组合物减少了两组分方案(regimen)治疗银屑病及其他炎症性皮肤疾病的不便之处。
尼克酰胺
尼克酰胺(NA，烟酰胺)在细胞代谢中显示出多重功能，其为维生素B3的衍生物和辅酶尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体。已经显示NA诱导胰岛素分泌细胞的分化(Otonkoski等人，1993)并且诱导使胰腺β细胞免受基因毒物作用的保护(Pipeleers和Van de Winkel，1986)。美国专利第6,248,763号涉及用于治疗皮肤病症(例如，痤疮和银屑病)的具体的局部组合物，其包括作为活性成分的、0.01％-1％的烟酸甲酯。
近来，本发明的一部分发明人报道了NA与维生素D代谢物对人表皮细胞分化和增殖的协同效应。
本发明一部分发明人的国际专利申请公布文本WO01/51051和WO2004/006887涉及治疗良性或恶性的表皮过度增殖病理的组合物和方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的药物，所述药物选自尼克酰胺和/或环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate-ribose)(cADPR)及其类似物组成的组。该申请还公开了维生素D3代谢物(1α25(OH2)D3)与NA的组合以及其对人表皮细胞分化和增殖的协同效应。
已知维生素D3和维生素D3类似物具有抗增殖性能和前分化(prodifferentiating)性能，因而其在皮肤过度增殖病症(例如，银屑病)的治疗中是有效的。本发明的一部分发明人已经证明了维生素D3与尼克酰胺进一步抑制角质形成细胞增殖的协同效应。虽然已经显示了维生素D3与尼克酰胺在角质形成细胞中的体外协同抑制效应，但是却从未显示两种组分在药物组合物中的优化。
现有技术既未教导也未建议主要由维生素D3类似物和尼克酰胺类似物组成的用于预防、治疗或减轻与皮肤过度增殖疾病相关的病症的具体制剂。
仍然存在对用于预防和治疗过度增殖疾病(且特别是银屑病)相关症状的组合物和方法的未满足的医疗需求。
发明内容
本发明提供了主要由维生素D3类似物和尼克酰胺组成的组合物，以及使用该组合物用于治疗过度增殖疾病的方法。特别是，本发明的发明人令人意想不到地发现当维生素D代谢物、卡泊三醇结合尼克酰胺而提供时，在特定的浓度范围内产生了减轻过度增殖疾病症状的协同效应。因此，本发明提供了主要由卡泊三醇和尼克酰胺组成的、在限定的浓度范围内高效的治疗组合物。
此外，本发明公开了：与含有卡泊三醇的已知制剂截然不同的是，本组合物中的卡泊三醇并未显著透过皮肤，从而防止了全身暴露于药物和伴随的副作用。因此，本发明的组合物令人意想不到地用于过度增殖疾病的即刻治疗以及长期的维持治疗。
本发明的组合物配制为在细胞增殖、特别是在皮肤细胞增殖并且更特别的是在角质形成细胞增殖的抑制中非常有效和安全，因而在银屑病及其他皮肤过度增殖疾病的治疗中是有用的。
一方面，本发明提供了用于治疗皮肤过度增殖疾病和病症的局部施用药物组合物，其主要由以下物质组成：
浓度为约10μg/g(微克/克)至约100μg/g的卡泊三醇；
浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺；和
皮肤病学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，该组合物以选自水溶液、非水溶液、洗剂、乳膏、凝胶、软膏剂、泡沫、摩斯(mousse)、喷雾剂、乳剂和微乳剂组成的组的形式提供。
在某些实施方案中，该组合物以表皮软膏剂、乳膏、洗剂或凝胶的形式提供。
在一些实施方案中，皮肤病学的赋形剂包括聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，PEG选自PEG-400、PEG-4000以及两者的混合物。优选地，该组合物包括PEG-400与PEG-4000的混合物。
在一些实施方案中，所述载体进一步包括表面活性剂。合适的表面活性剂的一个非限制性实例为聚氧乙烯化的硬脂酰(聚氧乙烯硬脂醇醚(steareth))。在优选的实施方案中，皮肤病学的载体包括PEG-400、PEG-4000和Steareth 20。在一些实施方案中，本发明的组合物主要由卡泊三醇、尼克酰胺、PEG和Steareth-20组成。
在特定的实施方案中，该表皮组合物具有以下组成：
约10μg/g至约100μg/g卡泊三醇；
约0.5mg/g至约25mg/g尼克酰胺；
约70％至约80％(w/w)PEG-400；
约15％至约25％(w/w)PEG-4000；
约1％至约5％(w/w)Steareth-20；
约0.1％至约1％(w/w)维生素E。
在一些实施方案中，卡泊三醇以约20μg/g至约70μg/g的浓度提供。在特定的实施方案中，卡泊三醇以约50μg/g的浓度提供。
在其他的实施方案中，卡泊三醇以约10μg/g至约50μg/g的浓度提供，优选以约15μg/g至约35μg/g的浓度提供。在一些实施方案中，卡泊三醇以约至约30μg/g的浓度提供。
在一些实施方案中，尼克酰胺以约0.5mg/g至约25mg/g的浓度提供。在某些实施方案中，尼克酰胺以约1mg/g至约20mg/g的浓度提供。在其他实施方案中，尼克酰胺以约2mg/g至约10mg/g的浓度提供。在特定的实施方案中，尼克酰胺以约2.1mg/g的最终浓度提供。
因此，本发明提供了用于治疗皮肤过度增殖疾病和病症的、基于PEG的局部施用软膏剂，其主要由以下物质组成：
浓度约50μg/g的卡泊三醇；
浓度约2.1mg/g的尼克酰胺；和
皮肤病学上可接受的基于PEG的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，皮肤过度增殖疾病为良性的过度增殖疾病，其选自银屑病、日光性(光化性)角化病、鱼鳞病、Grover′s病(Grover′s disease)(暂时性棘层松解性皮肤病(transient acantholytic dermatosis))、普通疣、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、硬皮病和脂溢性皮炎。
在其他实施方案中，皮肤过度增殖疾病为恶性的皮肤过度增殖疾病。恶性表皮过度增殖病理的代表性实例包括但不限于：鳞状细胞癌(SCC)、基底细胞癌(BCC)及其他的非黑素瘤皮肤癌(NMSCs)。
在特定的实施方案中，所述过度增殖疾病为银屑病。
另一方面，本发明提供了预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
向需要其的患者局部施用治疗有效量的组合物，所述组合物主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成。
该方法优选地包括每天局部施用高达约4次治疗足够剂量的所述组合物。在特定的实施方案中，所述组合物每天施用一次或两次。在一些实施方案中，所述组合物以大约12小时的间隔每天应用两次。在其他实施方案中，所述组合物每天施用一次。
在一些实施方案中，该治疗方法包括两个治疗期：初始治疗和维持治疗。首先，在初始治疗中，为患者施用了初始剂量的主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，此后，为患者施用了较低的维持剂量的主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
对于维持剂量，卡泊三醇以约10μg/g至约50μg/g的浓度提供。在又一实施方案中，卡泊三醇以约15μg/g至约35μg/g的浓度提供。在特定的实施方案中，卡泊三醇以约30μg/g的浓度提供。
在一些实施方案中，尼克酰胺以约0.5mg/g至约25mg/g的浓度提供。在某些实施方案中，尼克酰胺以约1mg/g至约20mg/g的浓度提供。在其他实施方案中，尼克酰胺以约2mg/g至约10mg/gm的浓度提供，优选以约2.1mg/g的浓度提供。
根据某些优选的实施方案，本发明提供了预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
在初始时间段，向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，以减轻所述过度增殖疾病的症状；和
在第二时间段，向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约10μg/g至约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
在一个实施方案中，所述初始时间段为约4周至约24周，优选约4周至约16周。在某些优选的实施方案中，初始治疗期为约6周至约12周，优选约8周。所述第二时间段为约8周至约52周，优选12周至约26周。
在某些实施方案中，所述患者为哺乳动物。在特定的实施方案中，所述患者为人类患者。
又一方面，本发明提供了包括卡泊三醇的组合物，其中卡泊三醇并未显著透过皮肤。在某些实施方案中，低于10％的卡泊三醇透过皮肤，优选低于5％。在一些实施方案中，低于3％且优选低于1％的卡泊三醇透过皮肤。
在一些实施方案中，所述组合物主要由卡泊三醇、至少一种PEG和表面活性剂组成。在特定的实施方案中，所述组合物主要由卡泊三醇、PEG-400、PEG-4000和Steareth-20组成。
本发明进一步提供了主要由浓度为约10μg/g(微克/克)至约100μg/g的卡泊三醇和浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺组成的组合物用于制备局部治疗过度增殖疾病的治疗组合物的用途。
本发明进一步提供了包装在适合分配所述组合物的容器中的本发明组合物以及书面的使用说明书。
因此，根据本发明进一步的方面，提供了药物试剂盒，所述药物试剂盒包括主要由以下物质组成的组合物：
浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；
浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺；
皮肤病学上可接受的赋形剂或载体；
和使用说明书。
根据某些优选的实施方案，本发明提供了包括局部组合物和使用说明书的试剂盒，其中所述局部组合物主要由浓度约50μg/g的卡泊三醇、浓度约2.1mg/g的尼克酰胺、皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成。
根据其他优选的实施方案，所述试剂盒进一步包括局部组合物和使用说明书，其中所述局部组合物主要由浓度为约10μg/g至约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成。卡泊三醇优选的浓度为约15μg/g至约35μg/g，优选约30μg/g。
结合随后的附图、说明和所附权利要求，本发明的这些和其他的实施方案将变得显而易见。
附图简述
图1A-1B：图1A为显示由不同的稳定的软膏制剂诱导的正角化(orthokeratosis)水平的图。图1B为显示该稳定的软膏制剂的药物活性的图。所述制剂包括50μg/g的卡泊三醇和0.61mg/g的NA。
图2A-2B：图2A为显示该软膏制剂中NA浓度优化的图，其通过正角化的增加来确定。图2B为由图2A得到的图，显示具有50μg/g卡泊三醇和不同NA浓度的制剂的药物活性。
图3显示作为正角化增加的CP与NA的协同效应。
发明详述
本发明涉及可以用于治疗与表皮细胞过度增殖相关的皮肤病症的药物组合物、试剂盒和方法。
如上文所描述的，维生素D3及其类似物作为治疗银屑病和其他皮肤炎症性疾病的有用药物而著称(Morimoto等人，1986)。已经显示尼克酰胺及其类似物在角质形成细胞过度增殖的抑制中以及在细胞分化的诱导中是有效的。本发明提供了主要由维生素D衍生物、卡泊三醇和尼克酰胺组成的表皮组合物，该表皮组合物在皮肤过度增殖疾病和病症的治疗中非常有效。
除单个活性物质的直接治疗价值之外，联合卡泊三醇与NA的组合物为患者提供了额外益处形式的协同。
可以在较短的时段内使用根据本发明的组合物来获得令人满意的皮肤病症(如银屑病)的医学治疗。此外，本发明的组合物不包括甾族化合物，从而避免了与该类药物相关的副作用。
本发明的组合物提供了用于治疗过度增殖疾病的安全、有效的局部制剂，并且提供了优于商业上可获得的卡泊三醇组合物的下述优势：
a)对表皮细胞抗增殖和促分化的双重作用；
b)卡泊三醇与尼克酰胺的治疗协同效应，该协同效应强化了组合物对良性和恶性的过度增殖病症潜在的治疗效应；
c)抗氧化的作用；
d)批准用于局部适应症的无毒的制剂；
e)本发明中的卡泊三醇并未透过皮肤，因而防止了全身暴露于药物和伴随的副作用；
f)本发明的卡泊三醇-尼克酸制剂被分类为可忽略的刺激剂，而商业上可获得的产品却被列为刺激剂；
g)避免了甾族化合物和皮质甾类化合物以及伴随的副作用。
定义
为方便和清楚起见，此处描述了说明书、实施例和权利要求中所采用的某些术语。
如此处所用，短语“有效量”和“治疗有效量”描述了足以充分地消除、缓解、抑制、减轻或预防过度增殖疾病症状的药物量。银屑病的症状包括皮肤病学的炎症、红肿、鳞状的皮肤(flaky skin)、皮疹、瘙瘁、斑、水泡中的一种或多种。
根据本发明，卡泊三醇的终浓度范围一般在10μg/g组合物和100μg/g组合物之间，优选在约20μg/g和70μg/g之间。在特定的组合物中，卡泊三醇以约50μg/g的浓度提供。
在一些实施方案中，包括终浓度为约10μg/g至约50μg/g的卡泊三醇的组合物适用于表皮过度增殖疾病的维持治疗。在一些实施方案中，提供了终浓度为约15μg/g至约35μg/g的卡泊三醇，优选约30μg/g的卡泊三醇。
术语“并未大量透过皮肤”指如在例如猪耳皮肤细胞试验中所测定的，包括卡泊三醇的组合物中低于约10％的卡泊三醇透过了皮肤细胞。在一些实施方案中，低于5％、优选低于3％并且更优选低于1％的卡泊三醇透过了皮肤。维生素D3不利的全身作用为本领域所公知，并且高度期望消除卡泊三醇穿透入皮肤细胞的组合物。
“维持治疗”指预防与过度增殖疾病相关的症状复发或恶化或者预防其进展的治疗。尼克酰胺(烟酰胺)是B复合维生素——维生素B3(烟酸)的两种主要形式中的一种。本发明的一部分发明人已将NA确定为细胞(特别是角质形成细胞)增殖的抑制剂。根据本发明，NA的终浓度范围一般在0.1mg/g组合物和25mg/g组合物之间，优选在约1mg/g和20mg/g之间。在特定的组合物中，NA以约2mg/g至约10mg/g的浓度并且更优选以2mg/g至约6.5mg/g的浓度提供。优选的浓度为2.1mg/g。
在此，术语“治疗”包括消除、充分地抑制、延缓或逆转进程、充分改善临床症状或充分预防与过度增殖疾病相关的症状的出现。术语“治疗”进一步意为包括皮肤的水化、愈合或平滑。所述症状包括但不限于生长、鳞状的皮肤(scaly skin)、干性皮肤、粗糙的皮肤、脓疱和受刺激的皮肤(irritated skin)。这种治疗进一步包括在这些症状出现之前进行预防，并且特别是在鳞状的皮肤和受刺激的皮肤出现之前进行预防。
如此处所用，短语“皮肤病学上可接受的载体”指不对皮肤产生明显刺激并且不消除所应用的活性剂的生物活性和性能的载体或稀释剂。
在本发明范围内有用的皮肤病学上可接受的载体实例包括但不限于乳剂、乳膏、水溶液、油、软膏剂、糊剂、凝胶、洗剂、乳、泡沫、混悬剂和散剂。优选的载体为聚合物聚乙二醇(PEG)家族的成员。
例如，本发明的皮肤病学上可接受的载体可以包括增稠剂、软化剂、乳化剂、润湿剂、表面活性剂、助悬剂、成膜剂、起泡剂(foam buildingagent)、防腐剂、消泡剂、香料、低级单醇多元醇(lower monoalcoholicpolyol)、高沸点溶剂、推进剂、着色剂、颜料或其混合物。优选的表面活性剂为Steareth-20。
因此，本发明组合物的形式可以为，例如油、凝胶、固体棒(solid stick)、洗剂、乳膏、乳、气溶胶、喷雾剂、泡沫、摩斯、软膏剂或含脂肪的软膏剂或散剂。
本发明的组合物可以通过本领域公知的过程来制造，例如，借助于常规的混合、溶解、粒化、制糖衣(dragger-making)、水飞、乳化、包囊、包埋(entrapping)或冷冻干燥过程。
因此，可以常规的方式使用一种或多种生理学上可接受的包括赋形剂和辅助剂的载体来配制依据本发明使用的组合物，所述载体有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。
制剂
本发明的组合物包括起卡泊三醇和尼克酰胺稀释剂、分散剂或载体作用的皮肤病学上或化妆品上可接受的载体，使得该组合物应用于皮肤时促进其分布。不同于水或者除水之外的载体包括液体或固体的软化剂、溶剂、润湿剂、增稠剂和散剂。本发明可以配制成局部施用的水溶液或非水溶液、洗剂、乳膏、凝胶、软膏剂、泡沫、摩斯、喷雾剂、乳剂、微乳剂、粘贴剂(adhesive patches)、散剂等等形式。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物为单相组合物，即，包括单一溶剂系统的组合物，比如软膏剂。制剂的非限制性实例如下：
软膏剂
软膏剂提供了将活性剂应用于皮肤的有效方法。在一个实施方案中，皮肤病学的载体包括聚乙二醇。在一些实施方案中，优选PEGs混合物。在某些实施方案中，本发明的表皮组合物具有以下组成：
约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；
约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺；
约70％至约80％(w/w)的PEG-400；
约15％至约25％(w/w)的PEG-4000；
约1％至约5％(w/w)的Steareth-20；
约0.1％至约1％(w/w)的维生素E。
在特定的实施方案中，本发明提供了具有以下组成的表皮组合物：
50μg/g的卡泊三醇；
2.1mg/g的尼克酰胺；
77.7％(w/w)的PEG-400；
20％(w/w)的PEG-4000；
2％(w/w)的Steareth-20；
0.3％(w/w)的维生素E。
在其他特定的实施方案中，本发明提供了具有以下组成的表皮软膏剂：
10-50μg/g的卡泊三醇；
2.1mg/g的尼克酰胺；
77.7％(w/w)的PEG-400；
20％(w/w)的PEG-4000；
2％(w/w)的Steareth-20；
0.3％(w/w)的维生素E。
其他的表皮软膏剂组合物可以基于凡士林并且具有以下组成：
约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺；约35％至约60％(w/w)的凡士林；约35％至约55％(w/w)的矿物油；约1％至约10％(w/w)的Steareth-2；约0.1至约1％(w/w)的维生素E。
一方面，本发明提供了包括卡泊三醇的组合物，其中卡泊三醇并未显著透过皮肤。皮肤渗透试验为本领域已知。下文的实施例7中提供了一个实例。在某些实施方案中，低于10％、优选低于5％的卡泊三醇透过皮肤。在一些实施方案中，低于3％并且优选低于1％的卡泊三醇透过皮肤。所述组合物包括基于PEG的软膏剂，所述软膏剂包括：
约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；
约70％至约80％(w/w)的PEG-400；
约15％至约25％(w/w)的PEG-4000；
约1％至约5％(w/w)的Steareth-20；
约0.1％至约1％(w/w)的维生素E。
在一些优选的实施方案中，所述组合物如下：
约20μg/g至约50μg/g的卡泊三醇；约77.7％(w/w)的PEG-400；约20％(w/w)的PEG-4000；约2％(w/w)的Steareth-20；约0.1％至约1％(w/w)的维生素E。
洗剂和乳膏
本发明的组合物可以作为洗剂或作为乳膏提供并且可以包括至少一种或多种软化剂，所述软化剂可以起润滑剂和增稠剂的任一或两者的功能。所述软化剂总计可占组合物重量的约0.1％至约50％，优选约1％至约10％。可以使用本领域技术人员已知的适合向人皮肤应用的任何软化剂。这些软化剂包括，但不限于：烃油和蜡，包括矿物油、凡士林、石蜡、纯地蜡、地蜡、微晶石蜡、聚乙烯和全氢化角鲨烯；硅油；甘油三酯脂肪和甘油三酯油，包括由植物、动物和海洋来源获得的那些；包括霍霍巴油和牛油树脂；乙酰甘油酯，如乙酰化单甘油酯；乙氧基化甘油酯，如乙氧基化硬脂酸甘油酯；硬脂酸甘油酯；脂肪酸、脂肪醇及其衍生物。其他合适的软化剂包括羊毛脂和羊毛脂衍生物；多元醇和聚醚衍生物；多元醇酯；蜡酯；植物蜡；磷脂，如卵磷脂及衍生物；甾醇，包括但不限于胆甾醇和胆甾醇脂肪酸酯；酰胺，如脂肪酸酰胺、乙氧基脂肪酸酰胺和固体脂肪酸链烷醇酰胺。
洗剂可以进一步包括约1％至约10％、更优选2％至5％的乳化剂。所述乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。本领域所属技术人员可以选择适用于表皮组合物的乳化剂。
这样的洗剂和乳膏可以包括其他常规的组分。一种这样的添加剂为增稠剂，其浓度为组合物的1％至10％。合适的增稠剂的实例包括，但不限于：交联的羧基聚亚甲基聚合物(cross-linked carboxypolymethylenepolymers)、乙基纤维素、聚乙二醇、黄蓍树胶、刺梧桐树胶、黄原酸胶、膨润土及其他粘土、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
通过将所有的组分简单地混合在一起而配制所述洗剂和乳膏。优选地将卡泊三醇溶解、悬浮或以其他方式均匀地分散于该混合物中。
溶液和混悬剂
将溶液配制成含有各自有效浓度的活性剂、卡泊三醇和NA，所述溶液可以是水溶液或非水溶液。
用作溶剂或溶剂系统一部分的合适的有机材料如下：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、酒石酸二乙酯、丁二醇及其混合物。这样的溶剂系统还可以含有水。
当本发明的组合物作为乳剂配制时，脂肪相相对于该组合物总重量的比例范围可以为约5％至约80％(以重量计)，并且优选约5％至约50％(以重量计)。乳剂形式的该组合物中加入的油、乳化剂和辅助乳化剂从化妆品或皮肤病学领域所属技术人员已知的那些中选择。
凝胶和固体物
可以通过将合适的增稠剂简单地混合于先前描述的溶液或悬浮液组合物来配制凝胶组合物。合适的增稠剂实例先前已就洗剂进行描述。
所述凝胶组合物含有有效浓度的活性剂、约5％至约75％的如前所述的有机溶剂、约0.5％至约20％的增稠剂和使其平衡的水、另一种含水载体或载体组合。
可以将固体形式的组合物配制成预期应用于皮肤的棒型(stick-type)组合物。该固体物还含有约50％至约98％的先前描述的软化剂。这种组合物可以进一步含有约1％至约20％的合适的增稠剂，并且如果希望或需要，可以含有乳化剂和水或缓冲液。固体形式的组合物适当地采用了先前就洗剂描述的增稠剂。
现有技术已知诸如防腐剂、香料、染料等其他成分为组合物提供了应用于皮肤所期望的稳定性、香味或颜色或其他期望的性能，其中所述防腐剂包括羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸乙酯。
配制为溶液或悬浮液的组合物可以直接应用于皮肤，或者可以将其配制为气溶胶并作为喷雾剂、泡沫或摩斯应用于皮肤。所述气溶胶组合物进一步含有约20％至80％、优选30％至50％的合适的推进剂。这样的推进剂的实例为氯化的、氟化的以及氯氟化的较低分子量的烃。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也作为推进剂气体使用。这些推进剂以现有技术已知的数量和在适合排出容器内容物的压力下使用。在加压的气溶胶的情况中，可以通过提供递送测定量的阀来确定剂量单位。
在其他实施方案中，将配制为本发明溶液、悬浮液洗剂和凝胶的组合物配制为表皮应用的泡沫或摩斯。例如，国际专利申请公布号WO2004/037225和美国专利第6,730,288号中教导了用于配制为泡沫或摩斯的相关载体。
剂量
将本发明的组合物配制成每天局部施用活性成分高达4次。优选地，该制剂每天施用一次是治疗有效的。
添加剂
该局部组合物可以另外包括第三或第四药学上可接受的组分。本发明还涉及根据本发明的优选药物制剂，所述药物制剂对其他真菌感染并发的皮肤过度增殖疾病的治疗是特别有用的，并且其进一步含有抗真菌剂。抗真菌剂的非限制性实例包括咪康唑(miconazol)、克霉唑(clotrimazol)、terbinafm、环吡酮(ciclopirox)、联苯苄唑(bifonazol)、制霉菌素、酮康唑(ketoconazol)、益康唑(econazol)和阿莫罗芬。
添加剂的其他实例包括防晒剂(sunscreens)。防晒剂包括那些通常采用来阻挡紫外线的材料。例证性的化合物为PABA衍生物、肉桂酸酯和水杨酸酯。例如，甲氧基肉桂酸辛酯(parsol MCX)和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(也称为羟苯甲酮(oxybenzone)和二苯甲酮-3)。组合物中采用的防晒剂的量可以根据所希望的UV辐射保护程度而改变。所述防晒剂必须与活性化合物相容，而且组合物通常可以包括约1％至约20％的防晒剂。精确的量将根据所选择的防晒剂和所希望的防晒因子(SPF)而改变。
本发明的组合物可以进一步包括抗氧化剂。抗氧化剂/自由基捕获剂的夹杂物可以提供组合物的稳定性。可以向本发明的组合物中加入浓度范围为组合物总重量约0.1％至约10％的抗氧化剂/自由基捕获剂。抗氧化剂/自由基捕获剂包括抗坏血酸(维生素C)及其盐和生育酚(维生素E)。优选的添加剂为维生素E。某些优选的浓度范围为约0.1％至约1％。
其他的添加剂包括氨基葡聚糖(glycosaminoglycans)，如透明质酸等。
治疗方法
本发明进一步提供了预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
向需要其的患者局部施用治疗有效量的组合物，该组合物主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺以及皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成。
该方法包括将组合物每天局部施用高达约4次。在优选的实施方案中，  该组合物每天施用一次或两次。在一些实施方案中，该组合物以大约12小时的间隔每天应用两次。在其他实施方案中，该组合物每天施用一次。
在一些实施方案中，该治疗方法包括两个治疗期：初始治疗和维持治疗。
尽管不希望受限于理论，但是初始治疗起减轻至少一些疾病体征和症状的作用，而第二维持治疗起预防疾病恶化或进展的作用。
因此，在初始治疗中，为患者施用了初始剂量的主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，以及此后，为患者施用了较低的维持剂量的主要由浓度为约10μg/g至约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
卡泊三醇的初始剂量优选为约20μg/g至约70μg/g，更优选约50μg/g；NA的初始剂量为约0.5mg/g至约25mg/g，优选约1mg/g至约20mg/g，并且最优选约2.1mg/g。
对于维持剂量，卡泊三醇以约10μg/g至约50μg/g的浓度提供。在一些实施方案中，卡泊三醇以约15μg/g至约35μg/g的浓度提供。在特定的实施方案中，卡泊三醇以约30μg/g的浓度提供。NA的维持剂量为约0.5mg/g至约25mg/g。在某些实施方案中，尼克酰胺以约1mg/g至约20mg/g的浓度提供。在其他实施方案中，尼克酰胺以约2mg/g至约10mg/gm的浓度提供，优选以约2.1mg/g的浓度提供。
根据某些优选的实施方案，本发明提供了预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
在初期的时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，以减轻所述过度增殖疾病的症状；和
在第二时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约15μg/g至约35μg/g的卡泊三醇、浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
在一个实施方案中，初期的治疗期为约4周至约24周，优选约4周至约16周。在某些优选的实施方案中，初期的治疗期为约6周至约12周，优选约8周。所述第二时间段为约8周至约52周，优选约12周至约26周。
产品包装和试剂盒
在使用中，将少量的组合物(例如约0.1ml至约100ml)从合适的容器或涂药器应用于暴露的皮肤区域，并且如果需要，随后用手、手指或合适的装置使其遍布皮肤上和/或擦进皮肤。该产品可以专门配制来用于手或面部的治疗。
当配制时，所述组合物可以包装入与其粘度和预期的消费者使用相适应的合适的容器中。例如，软膏剂可以包装在管中，洗剂或乳膏可以包装在瓶中或者包装在设置有适合手指操作的泵的推进剂驱动的气溶胶装置或容器中。当所述组合物为乳膏时，其可以简单地贮存在不变形的瓶或挤压容器中，比如管或有盖子的罐。因此，本发明还提供了含有如此处所定义的皮肤病学上或化妆品上可接受的组合物的闭合容器。所述容器的形状在本发明中不受限制，并且可以为管、泵分配器、压缩分配器、瓶、喷雾器、香袋等。
本发明所要求保护的组合物中的多种药剂可以作为生理学上可接受的盐而提供，其中所述药剂可以形成带负电或带正电的物质。其中所述药剂形成带正电部分的盐的实例包括但不限于：季铵盐，如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐等，其中季铵基团的氮是本发明化合物与适当的酸反应的氮。其中所述药剂形成带负电物质的盐包括但不限于：由分子中的羧酸基团与适当的碱反应形成的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐(如，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等)。
如果希望，可以在包装或分配器装置中提供本发明的组合物，所述包装或分配器装置如管理机构批准的试剂盒，其可以包括含有活性成分的一个或多个单位剂量。例如，该包装可以包括金属或塑料箔，如泡罩包装(blister pack)。所述包装或分配器装置可以附带有施用说明书。该包装或分配器还可以附带结合于所述容器的声明，其形式是管理所述组合物生产、使用或销售的政府机构所规定的声明，该声明反映所述政府机构批准所述组合物的形式或人或兽的给药。在其他实施方案中，制备该组合物用于非处方药(OTC)使用和销售。
在相容性载体配制的包括本发明药剂的组合物还可以被制备、置入适当的容器中，并贴上预防和治疗与衰老相关的皮肤病症的标签。
一经考察以下的不预期进行限制的实施例后，本发明另外的目的、优势和新颖特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。此外，如上文所叙述的以及如下文的权利要求部分中所要求保护的本发明的每一个不同的实施方案和方面均在以下的实施例中得到实验支持。
实施例
以下实施例本质上仅被认为是解释性的而非限制性的。对本发明所涉及领域的技术人员显而易见地是，可以做出多种改进、改变和变化而不脱离本发明的范围。
以本发明组合物为基础所提供的体外和体内数据如下：
实施例1：体外实验
进行了某些基于角质形成细胞培养物的体外实验以对NA以及NA与卡泊三醇的组合进行测试。在本申请一部分发明人的PCT专利公布文本WO01/51051中对实验设计进行了描述。
体外研究结果表明：
所有细胞系的增殖(HaCat角质形成细胞，人原代角质形成细胞(human primary keratinocytes)，A431，KM 12)受到药理学浓度的NA以剂量依赖的方式显著抑制；
NA与卡泊三醇的组合提供了协同的抗增殖效果；
NA促进了良性和恶性表皮细胞的分化过程，如早期(K10)、晚期(外皮蛋白(Involucrin))和末期(包膜的角质化细胞形成)分化标记物的增加的表达所示；
NA没有诱发HaCat和A431细胞中的凋亡性死亡；和
用NA长期处理HaCat角质形成细胞证明了对氧化应激(过氧化氢)的高水平保护和高水平的抗氧化酶(谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)。
将实验及其结果总结于下：
细胞培养
在两种模型体系中对卡泊三醇和尼克酰胺的抗增殖活性进行了测试：第一种为自发无限增殖化人角质形成细胞，在本文中将其称为“HaCat细胞”或“HaCat角质形成细胞”，其用作高度增殖表皮——例如但不限于银屑病表皮(psoriatic epidermis)的模型(Okenfels等人，1998)，以及用作外源调节剂对表皮分化作用的模型(Paramio等人，1997)。第二种体系包括快速增殖人角质形成细胞，在本文中将其称为“培养的人表皮角质形成细胞”，其用作检测银屑病治疗中的抗增殖剂的模型(Nikoloff等人，1988)。
已经根据本发明使用这些模型来测试此处描述的药剂的抗增殖效力。使用添加有5％胎牛血清(FCS)和1％抗生素(青霉素20单位/ml；链霉素20μg/ml和制霉菌素2.5单位/ml)的Eagle′s最低必需培养基(MEM-EAGLE)在37℃的95％空气/5％CO2下于75cm2的烧瓶中常规培养无限增殖化人角质形成HaCat细胞。每3-4天更换培养基。
通过在常规使用的培养基中培养HaCat细胞六个月来获得与卡泊三醇一起培养的HaCat细胞长期培养物。
通过在添加有NA、维生素D及其衍生物和维生素A的组合的培养基中延长时间培养HaCat细胞来同样地获得细胞与其他药剂的其他长期培养物。
将通过正常除皱手术(face-lift surgery)获得的人表皮角质形成细胞(传代3-6)在具有低钙的无血清KGM-2 BulletKit(Clonetics，USA)培养基中进行培养，以加速角质形成细胞的增殖。
试剂：
尼克酰胺(NA)、钙三醇(1α，25-二羟基-维生素D3)、3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-溴化二苯基四唑(MTT)、碘化丙啶、二甲基亚砜(DMSO)、牛血清白蛋白(BSA)、蔗糖、柠檬酸三钠、igepal CA-630(NP-40)、三-(羟甲基)-氨基甲烷、胰蛋白酶、胰蛋白酶抑制剂、核糖核酸酶A、四盐酸精素(spermin-tetrahydrochloride)、十二烷基硫酸钠(SDS)、β-巯基乙醇和过氧化氢(H2O2)均从Sigma(USA)获得。
Eagle′s最低必需培养基(MEM-EAGLE)、DMEM、抗生素、胎牛血清(FCS)、L-谷氨酰胺、Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)和胰蛋白酶0.05％-EDTA溶液均从Biological Industries(Israel)获得。
Keratinocyte Growth Medium-2 Bullet KitCC-3107(用于使增殖加速)从Bio Whittaker，Inc.(Clonetics，USA)获得。
抗人细胞角蛋白10(NCL-CK10)和外皮蛋白(NCL-INV)鼠单克隆抗体从Novocastra Laboratories Ltd.(UK)获得，CyTM2-共轭羊抗鼠IgG从Jackson Immunoresearch Laboratories，Inc.(USA)获得。
将HaCat细胞在25cm2或75cm2的组织培养烧瓶中(Corning，USA)进行繁殖，并使用不同剂量NA(1-50mM/I)和卡泊三醇(1-10000nM)，采用24孔和96孔组织培养板(Corning，USA)来孵育细胞。
增殖试验(MTT法)
根据制造商在96孔微量滴定板上通过MTT法来测定使用不同浓度的卡泊三醇、尼克酰胺(NA)或其组合处理后的HaCat细胞和培养的人表皮角质形成细胞的存活率和/或增殖。
细胞凋亡和有丝分裂活性试验
如前所述，使用荧光显微法对估计的细胞凋亡和坏死进行分析(Harel等人，2002)。简而言之，在载玻片上培养HaCat细胞并使其暴露于不同浓度的NA(5、10、20和50mM)。在72小时之后，使用DNA结合染料Hoechst 33342和碘化丙啶对细胞进行染色。通过完整的细胞核及其蓝色荧光来鉴别存活的细胞，通过完整的细胞核及红色荧光来鉴别坏死的细胞，通过碎裂的细胞核及蓝色或红色荧光来鉴别细胞凋亡早期或晚期的细胞。每次处理计数至少1000个细胞。
通过流式细胞术来进行细胞凋亡和细胞周期参数的测定。将细胞接种在25cm2的组织培养烧瓶中并培养48小时，然后使该细胞暴露于5、10和20mM的NA 72h。在使用洗涤剂-胰蛋白酶法制备并用碘化丙啶染色的细胞核上进行流式细胞计量(Vindelov等人，1983)。
PARP表达的免疫分析：通过与抗鼠碱磷酸酶共轭的二次抗体(secondary anti-mouse alkaline phosphatase conjugated antibody)AP 124 A(以1∶5000稀释)一起孵育，随后通过使用BCIP/NBT彩色底物的显色来检测免疫复合物。
生长曲线和有丝分裂活性：在24孔的组织培养板上以每ml 2×104个细胞接种并在10mM NA存在或不存在的情况下进行孵育。通过在传代后不同时间(48h-168h)的胰蛋白酶化来分离细胞，并使用血细胞计数器对四份等分样品进行计数。为了估计有丝分裂活性，将在玻璃盖玻片上培养的细胞转移到陪替氏培养皿中。在存在或不存在10mM NA的情况下孵育72小时后，用甲醇固定细胞，使用Giemsa染料染色并通过光学显微镜进行分析。计算在有丝分裂周期不同阶段(前期、中期、后期和末期)的细胞有丝分裂的频率。每次实验计数至少1000个细胞。
分化试验
角质化包膜的形成：通过根据Sun and Green(1976)以及PCT公布文本WO 01/51051中所描述的步骤测定角质化细胞包膜的形成，来测量使用NA和或卡泊三醇处理的HaCat细胞的晚期分化过程。
间接免疫荧光：
通过间接免疫荧光来估计NA和或卡泊三醇对HaCat细胞早期(角蛋白k10表达)以及晚期(外皮蛋白表达)分化过程的影响。
简而言之，将在玻璃盖玻片上接种的2×104个细胞/ml转移到含有0、5、10和20mM的NA或卡泊三醇的陪替氏培养皿中。在孵育72小时之后，使用PBS洗涤玻璃盖玻片上的细胞，使用甲醇∶丙酮(1∶1)的冰冷混合物固定并在-20℃下孵育10分钟。使用PBS洗涤固定的细胞并与封闭缓冲液(1％BSA的PBS)一起孵育10分钟，以减少盖玻片对初次抗体(primary antibody)的非特异性吸收。此后，在37℃下于潮湿的室中将细胞与初次单克隆抗体孵育1小时(通过以1/50最终稀释的抗人鼠单克隆抗体来检测角蛋白10的表达；通过以1/100最终稀释的抗人外皮蛋白鼠单克隆抗体来检测外皮蛋白的表达)。在室温下，将PBS彻底洗涤的细胞与以1/50最终稀释的荧光体(fluorophor)共轭的羊抗鼠IgG一起培养30分钟。在配备有表面荧光光学装置(epifluorescence optics)和避免通道交叉污染的适当滤光器的Zeiss显微镜(Axioskop-2)下观察载玻片。通过计数相对于细胞总数的阳性细胞数来估计角蛋白10和外皮蛋白的表达水平。在每个载玻片上对至少500-1000个细胞评分。
统计分析
结果以平均值±平均值的标准偏差(平均值±SD)表示。由Student′st检验得出其具有统计学意义(P＜0.05)。
结果
NA以剂量依赖的方式抑制HaCat细胞的增殖。使用低剂量NA(0.5-5mM)孵育72h不改变HaCat细胞增殖的速率。但是，较高浓度的NA以剂量依赖的方式显著地减少所述增殖反应。选择产生两倍细胞增殖抑制作用的大约10mM的药理学浓度来研究NA对HaCat细胞有丝分裂活性、生长曲线以及细胞周期进程的影响。有丝分裂活性的显微镜分析表明NA处理的细胞群与未处理的细胞群相比，有丝分裂细胞的百分数低约2.5倍。在将HaCat细胞与10mM的NA孵育48-168小时后，获得了相似的生长停滞结果。
为了阐明细胞周期中可以导致NA治疗诱导生长停滞的干扰，通过流式细胞术分析来研究G0-G1、S和G2-M期细胞的频率。显示了以剂量依赖方式使用NA孵育72h后的经过细胞周期G0-G1期的细胞进程与S和G2-M期细胞数目减少之间的负相关。
NA诱发了HaCat细胞中的细胞凋亡，但未诱发坏死。可以在单个样品中使用荧光显微法做出细胞凋亡和坏死的评价。在完整的HaCat细胞中，自发的细胞凋亡水平和坏死水平分别为0.8±0.22％和0.3±0.1％。20mM和50mM浓度的尼克酰胺在HaCat角质形成细胞中显示出显著的凋亡产生作用(apoptogenic effect)。在NA为50mM时，约91％的受作用细胞显示出晚期细胞凋亡的迹象(红色凝聚并且碎裂的核)，而只有9％的细胞处于早期细胞凋亡的阶段(蓝色凝聚并且碎裂的核)。然而，所测试的NA浓度未诱发坏死的细胞死亡。因此，NA是表皮病症治疗的良好的备选物质。
关于蛋白质印记分析(Western blot analysis)的数据证明完整的HaCat细胞与使用10mM或20mM NA处理的细胞表达了未降解的116kDaPARP完整蛋白质的基础水平。但是，50mM剂量的NA诱导了PARP的降解并且出现了85kDa的PARP裂解片段。通过角质化包膜细胞的形成程度来估计角质形成细胞的终末分化，所述角质化包膜细胞的形成程度反映了受质膜细胞质侧上的转谷氨酰胺酶催化的蛋白质-蛋白质交联反应(Steinert和Marekov，1997)。大部分未处理的HaCat细胞由未成熟的基底细胞组成(58.6±10.24％)，而分化的角质化的包膜细胞只构成了细胞总数的4.4±2.78％。使用5mM NA或10mM NA孵育细胞对基底细胞和角质化包膜细胞的频率的作用均无统计学意义。当NA的浓度增加到15mM时，基底细胞的水平大大地减少到25.6±5.76％。角质化包膜细胞的形成在此NA浓度时增加。在NA为20mM时，发现基底细胞的数目进一步减少并且包膜角质化细胞的形成增加。基底细胞与包膜角质化细胞的频率在NA为此浓度时是相同的并且其等于总细胞群的15％。
为了评价前述的促分化过程(differentiation-promoting processes)，测定了角质化包膜细胞的形成、角蛋白10(K10)和外皮蛋白表达的程度。20mM浓度的NA引起HaCat角质形成细胞中角蛋白10和外皮蛋白表达的增加。定量分析表明与对照细胞相比，浓度为5mM至10mM的NA对K10的表达无影响。但是，较高浓度的NA(20mM)在HaCat细胞中诱导了对K10表达的3倍刺激。与K10相比，外皮蛋白的表达对于NA处理显然更敏感。在使用5mM NA处理的HaCat细胞中，外皮蛋白的表达程度增加了大约2倍(相对于对照的6.0±1.22％，为11.2±1.68％)。发现在10mM和20mM的外皮蛋白阳性细胞的频率增加(分别为11.0±1.13％和15.1±3.93％)。这些结果显示NA处理以剂量依赖的方式促进了HaCat细胞不同分化标记物的表达。
总之，药理剂量的NA是安全的治疗的事实以及上述关于这种维生素对人表皮HaCat角质形成细胞的抗增殖和促分化效应的数据表明了NA用于治疗不同的皮肤过度增殖病症的强治疗功效。
实施例2：制剂开发策略
制剂开发策略基于以下的原理：
a)组成上广泛多样的制剂；
b)药物级别的批准成分的使用；
c)测定40℃下的加速稳定性并于鼠尾模型中测量其效力，并与商业上可获得的组合物相比较；
d)基于鼠尾模型所测量的活性来优化活性成分的浓度。
软膏制剂的制备
制备了8种不同的基质制剂。制剂1-4和8为石油凝胶/矿物油基质；制剂5为PEG基质；制剂6为甘油三酯-水基质；制剂7为甘油三酯-甘油基质。将50μg/g的卡泊三醇和0.61mg/g的尼克酰胺加入基质制剂(1至8号)中。每种制剂均制备大约300gr。这些制剂用于分析方法的设计(提取)、40℃下的加速稳定性以及生物活性评价(效力)。
卡泊三醇测定(HPLC法)
使用该方法来测定卡泊三醇-尼克酰胺软膏制剂中的卡泊三醇含量，其中该方法采用了具有UV检测的HPLC。
材料：所有材料：分析级；所有溶剂：HPLC级
卡泊三醇标准品(5.0μg/ml的卡泊三醇)
甲醇
乙腈
HPLC条件：
HypersilODS-2，5μm，250×4.6mm柱
保护柱：Opti-Guard，C18，1mm。
流动相：60％的乙腈水
流动相的制备：对于每升流动相，充分混合600ml的乙腈和400ml的水。稀释剂：90％的甲醇水
流速：1ml/min；样品体积：50μl；检测器：UV 264nm；柱温：25℃；自动取样器温度：25℃-控制的温度；运行时间：12分钟。
计算：根据样品峰面积与所有工作标准溶液进样的平均峰面积的比值来计算制剂中的卡泊三醇含量。
尼克酰胺测定(HPLC法)
该方法预期测定卡泊三醇-尼克酰胺乳膏制剂中的尼克酰胺(烟酰胺)含量，其中该方法采用了具有UV检测的HPLC。
材料：
尼克酰胺标准品(24μg/ml)
磷酸二氢钾(KH2PO4)
氢氧化钾(KOH)
乙腈
水
HPLC条件：
柱 & 填充物：Grom-Sil 120 ODS-5ST，5μm，150×4mm，或等同。
保护柱：Opti-Guard，C18，1mm。
流动相：洗脱液A：3％乙腈的磷酸盐缓冲液(pH6.6)，洗脱液B：50％乙腈的磷酸盐缓冲液(pH6.6)
流速：0.8ml/min；进样体积：20μL；检测器：UV 261nm；柱温：30℃；自动取样器温度：约20℃；运行时间：标准溶液为9min，样品溶液为23min。
计算：根据样品峰面积与所有工作标准溶液进样的平均峰面积的比值来计算制剂中的尼克酰胺含量。
所配制的卡泊三醇 & 尼克酰胺的提取方法
从制剂中提取卡泊三醇
将制剂1、2、4、5、6、7进行如下处理：
1.向20ml的玻璃管形瓶中称入约1g的样品，加入10ml稀释剂(甲醇∶水9∶1V/V)，涡旋1min并静置5min。
2.使用0.22mm滤器将约1ml所得混合物转移至离心管，并以13000rpm离心5min。
3.将收集的滤液注入HPLC。
将制剂3、8进行如下处理：
1.向20ml的玻璃管形瓶中称入约1g的样品，加入10ml稀释剂(甲醇∶水9∶1V/V)，并涡旋1min。
2.采用定时的剧烈振摇来进行10min的声处理。
3.进行大约1min的涡旋混合。
4.使用0.22mm滤器将约1ml所得混合物转移至离心管，并以13000rpm离心5min。
5.将收集的滤液注入HPLC。
从制剂中提取尼克酰胺
将制剂2、4、5、6、7进行如下处理：
1.向25ml容量的烧瓶中称入约1g的样品，通过混合溶解并用水加至所需体积。
2.采用定时的剧烈振摇来进行10min的声处理。
3.使用0.22mm滤器将约1ml所得混合物转移至离心管，并以13000rpm离心5min。
4.将收集的滤液注入HPLC。
将制剂1、3、8进行如下处理：
1.向50ml的玻璃瓶中称入约1g的样品，加入25ml水并通过涡旋30sec混合，随后在40℃下采用定时的剧烈振摇来进行30min的声处理。
2.然后允许所得的混合物在室温下冷却并通过0.45mm的滤器过滤。
将滤液注入HPLC。
结果：在暴露于40℃ 60天后，发现制剂1、2和5是最稳定的(卡泊三醇与NA的回收率均高于85％)。制剂5甚至在180天的暴露后仍保持最稳定。
实施例3：效力评价
采用制剂1、2和5进行效力评价试验。根据Bosman B等人(1992)出版的步骤来进行该效力评价，其中所述步骤具有以下改进：
将轴环安置在小鼠上以防止小鼠舔舐，而不是将该轴环安装于治疗部位上的槽；并且使用雄性的小白鼠(ICR)来代替具有相同重量和年龄的雄性小白鼠(NMRI)。
进行了两项实验：进行第一项试验来测定含有50μg/g卡泊三醇和0.61mg/g的不同基质组合物的相对效力。既然发现制剂1、2和5是最稳定的，那么也就是说其活性成分在40℃下60天后仍保持稳定。该项实验的结果示于图1A(％正角化)和图1B(％活性成分的活性)。字母“V”指单独的载体，而V-1、V-2和V-5分别指组合物1、2和5的载体。数字1、2和5分别指制剂1、2和5。
第二项试验涉及组合物中尼克酰胺浓度的优化。因此，使用50μg浓度的卡泊三醇与从0.70mg/g制剂开始到增加3倍的尼克酰胺浓度来筛检六种不同组合物的效力。将这些制剂与商业上可获得的含有50μg/g卡泊三醇的组合物进行比较。
将实验提纲示于此处下方的表1。正角化的结果示于此处下方的表2。
表1
    描述 持续时间
测试的制剂编号：5+1活性对照I：50μg/g的卡泊三醇和0.7mg/g的尼克酰胺II：50μg/g的卡泊三醇和2.1mg/g的尼克酰胺III：50μg/g的卡泊三醇和6.3mg/g的尼克酰胺IV：50μg/g的卡泊三醇和18.9mg/g的尼克酰胺Veh：载体C：(对照)商业上可获得的卡泊三醇组合物(Daivonex) 7天
小鼠-雄性小白鼠(ICR)重量25-27g每种制剂6只小鼠  对照：6只小鼠共36只小鼠(5×6+6＝36)
治疗：每周(7天)治疗6次 7天
治疗：每天局部应用于尾部(从尾近端起大约1cm到大约2.5cm长的一段)一次，持续3.5小时。使用盐水漂洗治疗部位。在治疗期间，通过将轴环安装在小鼠颈部来保护尾免受舔舐。
在实验结束时，处死小鼠。将所处理的尾段(～2.5cm)切除并在4％的福尔马林中固定。 在第7天
在病理部制备所治疗的尾的纵向组织切片。10个切片/尾。由皮肤病学实验室进行％正角化的评价。
表2
 组成   ％正角化/标度
 载体(基于PEG的软膏剂)     24.1±7.3
 活性对照(商业上可获得的)     35.4±14.2
 50μg卡泊三醇&0.7mg/g尼克酰胺     47.4±12.5
 50μg卡泊三醇&2.1mg/g尼克酰胺     94.3±14.1
 50μg卡泊三醇&6.3mg/g尼克酰胺     77.4±22.3
 50μg卡泊三醇&18.9mg/g尼克酰胺     65.4±27.0
图2A显示本发明各种组合物在小鼠尾中诱导的正角化水平。具体的是，显示了含有50μg/g卡泊三醇的组合物中NA浓度的优化。图2B显示了根据本发明的不同制剂中药物的活性水平。
两张图均显示出包括50g/g卡泊三醇和所有测试浓度NA的组合物比商业上可获得的50μg/g卡泊三醇的组合物(Daivonex)性能更佳。50μg/g卡泊三醇和2.1mg/g NA(II)的组合物获得了最佳结果。罗马数字I、II、III和IV指50μg/g卡泊三醇与0.7mg/g(I)、2.1mg/g(II)、6.3mg/g(III)或18.9mg/g(IV)尼克酰胺的组合物。
实施例4：制剂
制备药物制剂的方法
将卡泊三醇溶于丙二醇(PG)中。将5％w/w的卡泊三醇溶液与95％w/w的基于PEG的基质组成混合。将尼克酰胺直接加到卡泊三醇的溶液中或者与维生素E一起在精确的45℃加入到PEG-4000与在PEG-400中的Steareth-20的熔融混合物，以达到2.1mg NA/g制剂的终浓度。
表3显示了本发明基于PEG的基质组成
表3：基质制剂
    成分     ％w/w
    维生素E     0.30
    Steareth 20(Lipocol S20)     2.00
    PEG-400     77.70
    PEG-4000     20.00
    总计     100.00
详细的制备方法
在40℃的水浴中于轻微搅拌下将一(1)mg的卡泊三醇加入到1ml的PG中，直到卡泊三醇完全溶解并且观察不到晶体为止。该溶液适用于20g的制剂(终浓度50μg/gr)。
将PEG-4000与在PEG-400中的Steareth-20一起在水浴(～60℃)中熔化并充分混匀。将混合物冷却至50℃以下。
将维生素E和卡泊三醇/PG加入PEG-4000与在PEG-400中的Steareth-20的混合物中，其中卡泊三醇/PG的比例为在95％w/w PG混合物中的5％w/w CP溶液。
可选地，可将尼克酰胺与维生素E一起加入：20g制剂使用42.0mg的NA(NA的终浓度为2.1mg/gr)，或可将尼克酰胺溶于卡泊三醇溶液中。
将混合物充分混合并填充到管中。
实施例5：卡泊三醇与NA的体内协同效应
体内研究旨在采用标准的鼠尾测试(参见实施例3)来测量包括NA和卡泊三醇的组合物的抗银屑病活性(效力)。在大范围的鼠尾皮肤区域的颗粒层诱导(正角化或正常成熟)和/或异常成熟(角化不全)是抗银屑病活性的相关参数。
进行大规模测试，将安慰剂(PL)、卡泊三醇(CP)50μg/gr以及卡泊三醇与尼克酰胺(CPNA)的混合物各测量100次。获得了尼克酰胺(NA)2.1mg/gr的90次测量值。
仅仅在完成全盲法中的显微镜分析后，在评价并且根据数据点重新安排治疗前，将所有参与的小鼠随机化。
对于所有的治疗均使用ANOVA法对治疗进行分析。单独使用CP或NA的治疗提供了良好的结果，但是使用CPNA的治疗明显更佳，其预示了CP与NA的协同效应。
下表4给出了所得的平均值及其标准偏差：
表4
    治疗     平均     标准偏差
    PL(安慰剂)     0.3030     0.0085
    CP     0.4449     0.0085
    NA     0.4651     0.0090
    CPNA     0.9596     0.0085
对于每种治疗的单剂量点，可通过计算组合治疗结果与单独治疗总和的比值来评价协同效应的估计值S，其中通过按以下等式由各单独的结果减去安慰剂的结果来对所有的治疗进行调整：S＝(CPNA-PL)/{[(CP-PL)+(NA-PL)}
S估计值为2.16，其中估计的标准误差为：0.0211。因此，很显然的是CP与NA之间对于所进行测试的病症存在协同作用。
此处下表5显示了此次评价的结果。
表5
    制剂     ％正角化/标度
    安慰剂(PL)(载体)     30.3±4.4
    卡泊三醇(CP)50μg/g     44.5±6.1
    尼克酰胺(NA)2.1mg/g     46.5±9.2
    组合(CP+NA)     96.0±10.6
图3对以上分析的结果进行了描述。以上所提及浓度的卡泊三醇与尼克酰胺的协同效应是明显的(组合，(CP+NA))。
实施例6：兔中的急性表皮刺激/腐蚀
本研究的进行遵从：优良实验室规范(如1997年所修订的)的OECD原则；关于优良实验室规范和依从性监察的OECD环境卫生和安全出版物系列——第1ENV/MC/CHEM(98)17；化学药品测试OECD指导原则，第4部分，第404号，“急性表皮刺激/腐蚀”，2002年4月24日通过；以及ISO 10993-10：2002(E)第二版，2002年9月1日，医疗装置的生物学评价——第10部分：刺激和延迟型超敏性测试，第6.3部分的动物表皮刺激测试。
目的：通过给兔子应用单剂量来评估产生皮肤刺激/腐蚀的测试品的效力，由此提供关于可能的健康危险因素的信息，所述健康危险因素在其计划用作银屑病治疗剂的情况下可能由皮肤暴露于测试物质而产生。
试验材料：以下浓度的卡泊三醇+尼克酰胺(NA)：在PEG基质中的50μg/g卡泊三醇，2.1mg/g NA。
试验系统：兔子/新西兰白兔(NZW)，雌性，大约3-4个月大，在研究开始时大约2kg。使动物适应环境至少5天。在动物到达时，由兽医对本研究中使用的动物的健康状态进行检查。只有健康状况良好的动物才能适应实验室的条件并在本研究中使用。
圈养：将兔子单独地圈养在成套安装的不锈钢笼子中。该笼子经测量为60(L)×50(W)×45(H)cm，其附加有放置在笼子底板上方大约20cm处的尺寸为约50(L)×20(W)cm的棚。为兔子配备了在底盘上的穿孔塑料底板。食物和水：向动物供应大约100g/兔/天的商业兔食，并允许经由具有不锈钢吸管的聚乙烯瓶向每个笼子自由地供应饮用水。所述水经过过滤(0.1μ滤器)、氯化并酸化，且每年监测污染两次。
环境：在研究室中，将自动控制的环境条件设置成温度保持17-23℃、相对湿度(RH)为30-70％、12-hr光/12-hr黑暗循环以及15-30次空气更换/hr。每天监测温度和RH。通过控制计算机来监测光循环。
识别：由饲养者通过纹身或通过使用染料在耳朵上标数来识别动物。这种数字也出现在笼卡上，从每个笼子的前面可看得到。笼子和笼卡另外包括研究编号以及关于治疗组和剂量水平的相关细节。
终止：在动物显示出持续严重疼痛症状的任何时间或者在需要进行组织病理学检查来阐明可疑的响应的情况中，通过IV超剂量的戊巴比妥钠(75mg/kg)来对兔子施行安乐死。
合理性：该项研究选用白兔，因为其为OECD和EPA指导原则所指定的用于表皮刺激/腐蚀测试的选择种类。
剂量：0.5g/动物
试验步骤：
试验原理：本研究中所采用的依序法表示旨在避免不必要的动物使用的分步过程。起初使用一只动物来进行试验。根据其结果来进行使用另外的动物的证实试验。将测试品以单剂量应用于测试动物的皮肤。将每只动物未处理的相邻皮肤区域用作对照。在特定的间隔对刺激/腐蚀的程度进行评价和评分。
动物试验前的准备：在试验前大约24小时，通过使用电动剪毛机对动物躯干的背部区域进行精剪(close-clipping)而除毛。小心以避免擦伤皮肤，并且只有具有健全完整皮肤的动物才能使用。如果观察到毛发生长密集的部位，那么那些就不能作为测试部位使用。
测试品的应用：将测试品直接施用于皮肤或施用于纱布贴片(gauzepatch)(大约6cm2)，然后将该纱布贴片立即并直接地施用于皮肤。使用无刺激的胶带和合适的半闭合包扎(TUBIGRIP弹力织物)来保持该贴片与皮肤的接触，以便在整个4小时的暴露期内保留该纱布贴片和测试品，并确保动物不能摄入测试品。将每只动物未处理的皮肤区域用作对照。按照以下顺序施用测试品：
初期试验：将单张贴片施用于一只动物4小时(如果已经发现表皮腐蚀，那么立即终止研究)。
验征试验：不是必须的。如果在初期试验中已经观察到刺激效果，则以依序的方式或者通过同时暴露于另外两只动物来进行验证试验。
暴露期和贴片的去除：在4个小时的暴露期结束时，使用自来水或适当的溶剂来除去残留的测试品，而不改变现有的反应或表皮的完整性。使用无刺激和不能擦除的墨水对测试部位的边缘进行标记，以便促进随后的观察期顺利进行。
止痛：鉴于对研究中所使用的实验室动物的福利考虑，可以在个案基础上使用阿片样物质止痛药。
观察：
观察期：观察期的持续时间应足以充分地评价所观察到的效应的强度和可逆性。然而，在动物显示出持续严重疼痛症状或痛苦的任何时间终止实验。继除去贴片之后，对皮肤未产生损伤的动物观察72小时的时期。在施用后到达14天时，可能需要进一步的观察以便确定可逆性。在延长的观察期超过72hrs的情况中，观察每只动物直到观察到可逆性为止，或者最多满14天为止。
临床观察结果和皮肤反应的分级：检查所有动物的红斑和水肿症状，并对贴片去除后1、24、48和72小时的反应进行评分。对于一只动物中的初期试验而言，也在贴片去除后立即检查测试部位。如果对动物的观察满14天，则在去除贴片后每天进行一次进一步的检查，以便确定损伤的状态及其可逆性。在每次检查中对皮肤反应的等级进行记录。
单独记录除了所列出的那些(如，限制部位的脱毛、过度角化、增生和脱皮(scaling))之外的任何表皮反应，并根据4分的等级以严重程度上升的顺序(0＝无；1＝轻微；2＝中度；3＝严重)进行评分(尽管在原发刺激指数中未计算)。
此外，每天至少进行一次任何全身副作用的检查，或者当治疗动物的反应表明需要时进行更多次的检查。
人道终点：发现动物具有垂死症状以及动物显示出严重疼痛和持久的严重痛苦迹象时，将其人道地杀死。
体重：在测试品应用之前和研究终止之前，测定个体的体重。对于观察达14天的动物，在去除贴片之后的第7天和第14天进一步测定体重。
病理学：在研究主管的判断时以及所观察到的反应期间，可以进行组织病理学检查来阐明可疑的反应。
数据评价：原发刺激指数(PII)：基于下文所显示的计算步骤的原发刺激指数(PII)的测定来对测试品的潜在刺激效应进行最终的评价。只有24、48和72hr的观察得分用于计算PII。在应用之前或者在预期监测回收率72hr之后作出的观察值不能用于测定。
对于每只动物，计算其红斑和水肿的刺激得分以获得原发刺激指数(PII)。
    兔中的刺激反应种类
    反应种类     平均分
    可忽略不计     0至0.4
    轻微     0.5至1.9
    中度     2至4.9
    严重     5至8
当诸如脱毛(限制部位)、过度角化、增生和脱皮反应持续到观察期结束时，认为该测试品具有刺激性。
定义(根据EPA和OEDC指导原则)：
表皮刺激为施用测试物质达4小时之后，在皮肤上产生不可逆的炎症性变化或任何损伤。
表皮腐蚀为施用测试物质后，在皮肤上产生的不可逆的组织损伤(即施用测试物质达4小时后，肉眼可见的通过表皮并深入真皮的坏死。腐蚀性反应的表征是溃疡、出血、血痂，以及到14天观察结束时由于皮肤黄化的脱色、全部区域的脱毛和疤痕)。
结果：其中所测试的3只动物中有2只出现只包括红斑的皮肤反应。红斑在贴剂去除后立即出现或在1小时时出现。在一只动物中，将贴剂去除后即时的红斑评为2级(轮廓分明)，但是此后消退至1(非常轻微)；在另一只动物中，红斑评为1级。注意到前者在去除贴剂后72小时时恢复，后者在24小时的观察点恢复。
显然在整个研究期间的自始自终，任何动物中均没有值得注意的对治疗反应的全身临床症状。
没有观察到体重的不寻常变化。
结论：鉴于所计算的原发性刺激指数(PII)，本发明组合物的刺激水平被认为是“可忽略不计的”表皮刺激。该结果表明CP和NA的组合提供了比由CP单独组成的制剂皮肤刺激性小的制剂。
相反地，Daivonex乳膏(Leo)附带的数据表显示患者中不利事件的发生率为31.8％。这些不利事件尤其包括损伤和损害周围的刺激(13.9％)以及面部和/或头皮刺激(10.6％)。
实施例7：三种局部制剂：NA、CP和CP-NA组合的卡泊三醇和尼克酰 胺的皮肤渗透
本研究的目的是测量以下三种局部制剂的卡波三醇和尼克酰胺的皮肤渗透行为：只含有NA的组合物、只含有卡泊三醇的组合物以及含有NA与卡泊三醇的组合物。
药物代谢动力学研究
卡泊三醇：卡泊三醇通常为以浓度0.005％销售的洗剂、乳膏、凝胶、软膏剂或头皮液(scalp solution)。为了预防瞬时的皮肤刺激和高钙血症，将乳膏或软膏的每周剂量限制在100g或者将头皮液的每周剂量限制在60ml。
尼克酰胺：尼克酰胺(NA)为尼克酸的水溶性酰胺并且为B复合维生素——B3的两种主要形式之一。NA的药物动力学取决于剂量、种属、性别和施用途径。在寻常痤疮的治疗中，发现局部施用4％的尼克酰胺凝胶具有可与局部施用1％的克林霉素凝胶相当的效力(Shalita等人，1995)。
制剂及方法
制备了三种制剂。第一种制剂包括尼克酰胺(NA，2.1mg/g)，第二种制剂包括卡泊三醇(CP，50μg/g)，以及第三种制剂包括卡泊三醇(CP，50μg/g)与尼克酰胺(NA，2.1mg/g)的组合(CPNA)。
皮肤渗透测量
使用Franz池装置(Franz cell assembly)和猪耳皮肤来测量药物从各种系统和制剂通过皮肤的体外渗透(Dick等人，1992；Simon等人，2000；Touitou等人，1998；Chien 1992)。使用Franz扩散池装置和来自猪耳的全层皮肤来进行该体外实验。扩散池由惰性材料制成并且该装置允许良好地接收流体混合物以及控制温度。
从耳外部切下并从下方的软骨(underlying cartilage)中分离出猪耳皮肤。将皮肤在-20℃下冷冻贮藏直到使用，贮藏时间通常少于一周。在实验恰好开始前，将皮肤在室温解冻1小时并剪去毛发。检查皮肤的完整性，然后将其切割并安放在扩散池上，使得角质层朝向供室(donorcompartment)。将100mg量的测试制剂放在供室中的1.77cm2的皮肤上。为了保持系统的拟渗透条件(pseudo-sink conditions)，使接收室(receivercompartment)充满乙醇∶水(3∶7)。将接收室保持在37℃并搅拌以确保在实验期间介质均一。
使实验非封闭(non-occluded)地运行12小时。在1、2、4、6、9、11和12小时时从接收器取样。如进一步所描述的，通过HPLC来分析样品中的尼克酰胺和卡波三醇的浓度。重复三次实验。总共使用了24个池，每种测试的制剂(NA、CP和CPNA)使用了8个池。
既然属于局部产品，那么则需要遵循限定剂量的规程。使供室向空气敞开放置；其模拟了临床使用的情况。
方法
每种制剂在8片皮肤上进行测试。总共使用了24片。
HPLC分析：尼克酰胺和卡泊三醇的HPLC分析如下进行：在配备有Hypersil BDS C18，3μm，150×2.1mm(CN 28103-152130，批号#4796)柱的Waters Alliance 2795 LC和Quattro microTM HPL色谱LC-MS系统中对尼克酰胺进行分析。使用由0.1％TFA的水∶乙腈(9∶1)组成的流动相以0.23mL/min的流速进行试验。
在配备有UV检测器和5cm流动池HPLC系统的TSP HPL色谱仪上于266nm对卡泊三醇进行分析。使用Hypersil ODS 2，5μm，250×4.6mm柱(CN 31605-020，批号#5/120/5745)进行分离，其中流动相含有水∶乙腈(4∶6)，流速为1.8mL/min。
使用尼克酰胺和卡泊三醇的乙醇水溶液(hydroethanolic solutions)来制作标准曲线并作为外标。
结果
给出以下皮肤渗透结果：
1.Qr-在试验的每个时间点接收器中渗透分子的量(平均±SD)。
2.Qr12-在12小时期间接收器中渗透过皮肤的渗透分子的量和累积量(平均值±SD)。
3.皮肤渗透曲线-相对于时间的渗透过皮肤的累积药物量
来自CP和CPNA制剂的卡泊三醇的渗透
在12小时的渗透实验期间，HPLC分析没有检测到任何池的接收器中含有卡泊三醇。发现乙醇水溶液中卡泊三醇较低的量化水平为1.3ng/mL。因此，本制剂中的卡泊三醇没有渗透过皮肤。
尽管不希望受到理论的束缚，但是渗透入皮肤的卡泊三醇的缺乏使得本制剂具有几种优势，其包括：
a)由于消除了诸如使用商业上可获得的卡泊三醇的患者中常见的全身副反应(例如高钙血症)而具有的更高程度的安全性；和
b)由于卡泊三醇保留在皮肤表面上以接触其靶细胞、角质形成细胞而具有的高水平的效力。
来自NA和CPNA制剂的尼克酰胺的渗透
将由NA和CPNA制剂渗透过皮肤的尼克酰胺的量(Qr)总结于表6。
表6：由NA和CPNA制剂渗透过皮肤的尼克酰胺
    制剂
    NA   CPNA
  时间，小时     平均Qr，ng     SD   平均Qr，ng     SD
  0     0     0   0     0
  1     848     102   842     88
  2     1012     185   1006     145
  4     1354     178   1352     192
  6     1635     200   1746     277
  9     1832     235   2418*     597
  11     2010*     352   2665**     927
  12     2149     393   2977     921
*n＝7**n＝6
实施例8：I/IIa期临床试验：中度银屑病非甾体新疗法
活性物质：“CPNA制剂”：在0.3％维生素E、2％Steareth 20、77.7％PEG-400和20％PEG-4000的基质中含有0.05％卡泊三醇和0.21％尼克酰胺。
方法学：多中心，双盲，随机安慰剂和活性控制的对比研究
主要目标：本研究的主要目标为a)对患有中度银屑病的患者局部施用CPNA制剂，每天施用两次，施用8周的安全性和效力进行评价；和b)确定CPNA制剂不比竞争产品Daivonex(Leo)差。
次要目标：本研究的次要目标为：a)对PGA(医生的全面评估)分数进行随访；b)对PSA(患者自我评价)分数进行随访；c)治疗后的持续作用；d)CPNA制剂治疗没有某些银屑病治疗(尤其是基于类固醇的组合物的治疗)常见的反跳作用。PGA评分(Gottlieb等人，2003)：于筛检随访、纳入随访(V1)以及随后的所有随访中，使用PGA分数对银屑病进行评价。医生的全面评估(PGA)使调查者对患者疾病的整体严重程度赋予单个估计值。采用7分等级(seven-point scale)来表示无斑痕到严重，将其描述于表7。
表7：PGA分数
7分 严重：非常显著的斑增多，脱皮和/或红斑
6分 中度至严重：显著的斑增多，脱皮和/或红斑
5分 中度：中度的斑增多，脱皮和/或红斑
4分 轻度至中度：中度和轻度的中间状态
3分 轻度：轻微的斑增多，脱皮和/或红斑
2分 几乎无斑痕：轻度和无斑痕的中间状态
1分 无斑痕：无银屑病症状
PASI分数(Feldman和Krueger，2005)：在筛检随访、纳入随访(V1)以及随后的所有随访中，采用银屑病面积严重指数(PASI)对银屑病进行评价。
症状分数：采用此处下表8中显示的标度对红斑(E)、硬结(I)和脱皮(S)进行评分。
表8：症状分数
分数   定义
  0   无
  1   轻度
  2   中度
  3   严重
  4   非常严重
％面积分数：面积分数被认为是表9所示的各身体面积：
表9：症状分数
    分数     涉及的面积
    0     0
    1     1％-9％
    2     10％-29％
    3     30％-49％
    4     50％-69％
    5     70％-89％
    6     90％-100％
如下计算PASI分数：
PASI分数＝0.1[(E+I+S)×面积分数]头部+0.2[(E+I+S)×面积分数]上肢+0.3[(E+I+S)×面积分数]躯干+0.4[(E+I+S)×面积分数]下肢
患者自我评价：在第2周的随访(V2)以及随后的随访中，通常需要患者通过(效力和耐受性的)综合评分来对耐受性治疗效果进行评价。此外，在纳入随访(V1)时，患者使用相同的效力分数来描述试验开始时的疾病状态。患者的自我评价具有5个等级的定义(其均用于(i)效力(表10A)和(ii)耐受性(表10B))：
表10A
    效力分数     定义
    1     非常差
    2     差
    3     不知道
    4     好
    5     非常好
表10B
耐受性分数     定义
    1     非常差
    2     差
    3     不知道
    4     好
    5     非常好
随机患者的数目：招募120名患者并随机分成3组：安慰剂组、CP-NA制剂组和Daivonex组(每组40名患者)。
研究药物治疗：CP-NA制剂、安慰剂和竞争产品。所有的治疗于每天早晨和就寝时间通过局部施用2次，持续8周。
治疗的持续时间：8周，如果需要，在第一次治疗之前进行4-8周的洗脱期(washout period)。
随访期(Follow-up period)：4周(最后的治疗之后)。
纳入标准：18岁以上的男性或女性；具有轻微银屑病个人病史的患者；PASI得分低于14的患者；妊娠试验尿液呈阴性的患者，包括临近分娩的妇女和采用有效避孕(口服避孕药、IUD或输卵管结扎)的妇女；同意参与该项研究并签署书面知情同意书的患者。
排除标准：在研究纳入前的一个月内，接受过轻微银屑病局部治疗的患者(肾上腺皮质激素、类视黄醇、维生素D衍生物)；
在研究纳入前的两个月内，接受过银屑病全身治疗的患者(生物制品(biologies)、氨甲蝶呤、环孢霉素(cyclosporine)、类视黄醇)；在研究纳入前的两个月内，开始接受β阻滞剂治疗或使用β阻滞剂改进治疗的患者；具有以下一种或多种形式的患者：头皮银屑病、指甲银屑病、屈侧银屑病、掌跖银屑病、脓疱性银屑病；怀孕或哺乳期女性或者未采取避孕措施的女性；对Daivonex具有过敏史的患者；在纳入前的三个月内参加过临床实验的患者；根据调查者的判断，可能干扰研究药物的代谢和/或妨碍研究实施和/或影响研究参数评价的、具有严重的内科病/精神病或外科病史的患者；(由于语言或精神方面的原因)不能理解所述信息并且不能做出她/他对参与该项研究的知情同意的患者；不愿意做出她/他对参与该项研究的知情同意的患者；处于监护的患者。
评价标准：评价治疗效果的首要标准为PASI得分和PGA得分(Gottlieb等人，2003；Feldman和Krueger，2005)。于第0、2、4、6、8和12周进行测量，由实验调查者进行评估。次要标准为：患者对疗效和安全性的自我评价。记录第0、2、4、6、8和12周的数据。
统计分析：所有的统计分析均采用Windows2000终端下的SASVersion 9.1进行。所有的描述性统计以组和全部进行提供。采用平均、标准偏差、最小、中间、最大以及观察次数来将数值的变化制成表。采用观察次数和百分比来将种类的变化制成表。
安全性分析：由患者评估安全性和耐受性并由医生进行记录。已描述所有“治疗突发的”不利事件。对每例不利事件的治疗百分比、治疗频率和治疗责任进行了说明。
初步结果
显示了从第1次随访到第5次随访的平均改善(基于115例ITT患者)为15.4％(安慰剂组)和46％(各个医学中心的52.7％和38.5％的平均值)。因此，显示本制剂对于银屑病是有效的治疗。
虽然已经特别地描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解的是可以做出多种变化和改进。因此，本发明不应解释为限于所特别描述的实施方案，相反，通过参考随后的权利要求能够更好地理解本发明的范围、精神和概念。
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Claims (59)

1.一种局部应用的药物组合物，其主要由卡泊三醇、尼克酰胺和基于聚乙二醇的皮肤病学上可接受的赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括PEG-4000和PEG-400的混合物。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物主要由卡泊三醇、尼克酰胺和PEG-4000与PEG-400的混合物组成。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其具有以下组成：
约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；
约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺；
约70％至约80％(w/w)的PEG-400；
约15％至约25％(w/w)的PEG-4000；
约1％至约5％(w/w)的Steareth-20；和
约0.1％至约1％(w/w)的维生素E。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中卡泊三醇以约20μg/g至约70μg/g的浓度提供。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中卡泊三醇以约50μg/g的浓度提供。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中卡泊三醇以约30μg/g的浓度提供。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中尼克酰胺以约0.5mg/g至约25mg/g的浓度提供。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其中尼克酰胺以约1mg/g至约20mg/g的浓度提供。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其中尼克酰胺以约2mg/g至约10mg/gm的浓度提供。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，其中尼克酰胺以约2.1mg/gm的浓度提供。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，其具有以下组成：
约50μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
约77.7％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；和
约0.3％(w/w)的维生素E。
13.根据权利要求4所述的药物组合物，其具有以下组成：
约30μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
约77.7％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；和
约0.3％(w/w)的维生素E。
14.一种包括卡泊三醇和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物，其中卡泊三醇不显著透过皮肤。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中低于5％的卡泊三醇透过皮肤。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述赋形剂为基于PEG的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括PEG-400和PEG-4000的混合物。
18.根据权利要求14所述的药物组合物，其主要由卡泊三醇和基于PEG的赋形剂组成。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其具有以下组成：
约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇；
约70％至约80％(w/w)的PEG-400；
约15％至约25％(w/w)的PEG-4000；
约1％至约5％(w/w)的Steareth-20；
约0.1％至约1％(w/w)的维生素E。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其具有以下组成：
约50μg/g的卡泊三醇；
约77％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；
约0.3％(w/w)的维生素E。
21.根据权利要求19或20任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括尼克酰胺。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中尼克酰胺以约0.5mg/g至约25mg/g的浓度提供。
23.根据权利要求1-22任一项所述的药物组合物，其用于治疗皮肤过度增殖疾病或病症。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述皮肤过度增殖疾病或病症选自良性的过度增殖疾病或病症和恶性的过度增殖疾病或病症。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述良性的过度增殖疾病或病症选自银屑病、日光性角化病、鱼鳞病、Grover′s病、普通疣、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、硬皮病和脂溢性皮炎。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述过度增殖疾病为银屑病。
27.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述恶性的皮肤过度增殖疾病或病症选自鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)。
28.一种预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
向需要其的患者局部施用治疗有效量的根据权利要求1-22任一项所述的药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中卡泊三醇以约50μg/g的浓度提供并且尼克酰胺以约2.1mg/g的浓度提供。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物为皮肤病学的软膏剂，该软膏剂主要由以下物质组成：
约50μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
和基于PEG的载体。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述药物组合物为皮肤病学的软膏剂，该软膏剂具有以下组成：
约50μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
约77.7％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；和
约0.3％(w/w)的维生素E。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述患者为哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述患者为人类患者。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述过度增殖疾病为银屑病。
35.根据权利要求28所述的方法，其包括每天局部施用一次或两次医学上足够剂量的所述组合物。
36.一种预防或治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
在初始时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约10μg/g至约100μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，以减轻所述过度增殖疾病的症状；和
在第二时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约10μg/g至约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约0.5mg/g至约25mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
37.一种治疗皮肤过度增殖疾病或病症的方法，其包括以下步骤：
在初始时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约50μg/g的卡泊三醇、浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物，以减轻所述过度增殖疾病的症状；和
在第二时间段向需要其的患者局部施用治疗有效量的主要由浓度为约15μg/g至约35μg/g的卡泊三醇、浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺和皮肤病学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
38.根据权利要求36或37任一项所述的方法，其中所述初始治疗期为约4周至约24周。
39.根据权利要求36或37任一项所述的方法，其中所述第二时间段为约8周至约52周。
40.主要由浓度约10μg/g(微克/克)至约100μg/g的卡泊三醇和浓度约0.1mg/g至约50mg/g的尼克酰胺组成的组合物在制备用于局部治疗过度增殖疾病的治疗组合物中的用途。
41.根据权利要求40所述的用途，其中卡泊三醇以约20μg/g至约70μg/g的浓度提供。
42.根据权利要求40所述的用途，其中卡泊三醇以约50μg/g的浓度提供。
43.根据权利要求40所述的用途，其中卡泊三醇以约30μg/g的浓度提供。
44.根据权利要求40所述的用途，其中尼克酰胺以约0.5mg/g至约25mg/g的浓度提供。
45.根据权利要求40所述的用途，其中尼克酰胺以约1mg/g至约20mg/g的浓度提供。
46.根据权利要求40所述的用途，其中尼克酰胺以约2mg/g至约10mg/gm的浓度提供。
47.根据权利要求40所述的用途，其中尼克酰胺以约2.1mg/gm的浓度提供。
48.根据权利要求40所述的用途，其中所述治疗组合物主要由浓度为约50μg/g的卡泊三醇和浓度为约2.1mg/g的尼克酰胺组成。
49.根据权利要求40所述的用途，其中所述治疗组合物以选自水溶液、非水溶液、洗剂、乳膏、凝胶、软膏剂、泡沫、摩斯、喷雾剂、乳化剂和微乳剂组成的组的形式提供。
50.根据权利要求48所述的用途，其中所述治疗组合物作为乳膏、洗剂、凝胶或软膏剂提供。
51.根据权利要求49所述的用途，其中所述治疗组合物为基于聚乙二醇的制剂。
52.根据权利要求50所述的用途，其中所述治疗组合物包括PEG-4000和PEG-400的混合物。
53.根据权利要求51所述的用途，其中所述治疗组合物主要由卡泊三醇、尼克酰胺和PEG-4000与PEG-400的混合物组成。
54.根据权利要求40所述的用途，其中所述治疗组合物具有以下组成：
约50μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
约77.7％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；和
约0.3％(w/w)维生素E。
55.根据权利要求40所述的用途，其中所述治疗组合物具有以下组成：
约30μg/g的卡泊三醇；
约2.1mg/g的尼克酰胺；
约77.7％(w/w)的PEG-400；
约20％(w/w)的PEG-4000；
约2％(w/w)的Steareth-20；和
约0.3％(w/w)维生素E。
56.根据权利要求40所述的用途，其中所述皮肤过度增殖疾病或病症选自良性的过度增殖疾病或病症和恶性的过度增殖疾病或病症。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述良性的过度增殖疾病或病症选自银屑病、日光性角化病、鱼鳞病、Grover′s病、普通疣、角化棘皮瘤、脂溢性角化病、硬皮病和脂溢性皮炎。
58.根据权利要求57所述的用途，其中所述过度增殖疾病为银屑病。
59.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述恶性的皮肤过度增殖疾病或病症选自鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)。
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