KR102560269B1 - 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니소좀, 트랜스페로좀)에 캡슐화된 비타민 D 또는 이의 유도체 또는 전구체 및 하이알루론산 또는 이의 유도체의 상승작용적 결합을 포함하는 신규한 조성물 및 이의 국소 제형뿐만 아니라 염증성 피부 및 점막의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부 광손상의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부홍반 (피부 염증) 및 광선 각화증 뿐만 아니라 비 흑색종 피부암의 예방 및/또는 치료에서의 이의 용도에 대한 것이다.
Description
본 발명은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니소좀, 트랜스페로좀)에 캡슐화된 비타민 D 또는 이의 유도체나 전구체 및 하이알루론산 또는 이의 유도체의 상승작용적 결합(synergistic combination)을 포함하는 신규한 조성물 및 이의 국소 제형뿐만 아니라 염증성 피부 및 점막의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부 광손상의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부홍반 (피부 염증) 및 광선 각화증뿐만 아니라 비 흑색종 피부암의 예방 및/또는 치료에서의 이의 용도에 대한 것이다.
ICD-10 (질환의 국제 분류, 버전 2016)에 따른 피부 장애는 (a) 피부가 염증성이 되고, 수포를 형성하고, 그리고 딱딱하고, 두껍고, 비늘이 있게 되는 증상의 그룹 (장기간에 걸쳐 발생하는, 화상 및 가려움증을 유발하는 습진을 포함함), (b) 임의의 유형의 피부 염증, (c) (붉은 발진,가려움, 및 수포 형성의 징후를 갖는) 피부에 영향을 미치는 염증 과정, 예를 들어 접촉 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염 및 건선, 및 (d) 많은 내인성 및 외인성 제제에 대한 반응으로 발생하는 소양증의 유두소포체성 피부염을 포함한다. 피부의 광손상 (ICD-10 버전 2016에 따름)은 하기 주요 증상: 피부 위축증, 피부 색소침착증 (패치/반점), 광선 피부염 (홍반: 염증성, 붉어지는 피부), 모세혈관 확장증(쿠퍼로즈(couperose)) 및 광선각화증을 갖는 자외선 A (UVA) 및 자외선 B (UVB)의 방사선에 기인한 피부 장애로 되는 것을 특징으로 한다. 280-315nm의 파장을 갖는 UVB는 비타민 D3을 만들기 위해 요구하는 에너지를 피부에 제공하지만, 또한 피부의 표피층을 관통하는 일차 돌연변이원으로, 잠재적으로 피부암(비 흑색종 피부암 (NMSC) 및 흑색종)으로 이어지는 DNA 돌연변이를 초래한다. 이들 돌연변이는 광 손상의 특이적 징후 예컨대 피부 위축증을 초래하는 엘라스틴 및 콜라겐 결함에서의 증가와 임상적으로 관련될 수 있다. 315-400nm의 파장을 갖는 UVA는 UVB에 비교하여 피부 안으로 더 깊이 관통할 수 있고 따라서 표피 및 진피 층 둘 모두에 손상을 줄 수 있다. 일정한 UVA 노출로, 진피층의 크기는 감소될 것이어서, 피부의 위축증을 야기한다. 잠재적 손상은 팽창된 또는 파손된 혈관을 포함하여, 세포독성인 반응 산소종 (ROS)의 생성을 통해 피부 장벽의 세포DNA 뿐만 아니라 지질 및 단백질에 간접적인 손상 또는 모세혈관 확장증 (쿠퍼로즈)을 야기한다. UVA 및 UVB 둘 모두에 노출은 또한 모세혈관 확장증(쿠퍼로즈) 및 광선피부염 (염증성이면서 붉어지는 피부를 초래하는 홍반), 색소침착증 (패치/반점) 및 다른 피부 장애로서 임상적으로 명시된, 염증 및 혈관 확장으로 이어질 수 있다 [예를 들어 참조문헌 1, 2, 3 참고].
염증성 피부 조직에서는 고농도의 산화 질소 같은 반응 산소종 (ROS)이 존재한다. 산화 질소 (NO)는 퍼옥시아질산염 (ONOO-)으로 산소 (O2)와 추가로 반응한다. CO2와 반응으로부터 퍼옥시아질산염 및 그것의 분해 (NO2 - 및 CO3 -)는 표피에서 지질, 단백질 및 DNA의 산화 전반에 걸쳐 고도로 세포독성이다.
비타민, 예를 들어 비타민 D3 및 그것의 유도체 및 전구체뿐만 아니라 하이알루론산 및 기타 동종의 것의 사용을 포함한 피부 염증 예컨대 광손상 및 그것의 효과를 막기 위한 다양한 접근법이 제안되었다.
비타민 D는 인간에서 대표적으로 가장 중요한 비타민 D3 (또는 콜레칼시페롤) 및 비타민 D2 (또는 에르고칼시페롤)를 갖는 지용성 비타민의 군이다. 전형적으로, 비타민 D3은 UVB에 의해 7-데하이드로콜레스테롤 (또는 7-DHC, 피부의 상부층의 기저층과 가시층에서 약 25-50 ug/㎠으로 두드러지게 발견됨)의 광분해에 의해 수득되어 [예를 들어 참조문헌 4-7, 도 1 참고] 전구체 프리비타민 D3을 얻고, 이것은 그런 다음 열적으로 이성질체화되어 비타민 D3을 제공한다. 피부 전반에 걸친 비타민 D3 생산은 노화로 극적으로 감소 (70세에 최대 75wt%)하는 것이 알려져 있다. 비타민 D3 및 그것의 전구체 및 유도체는 생물학적으로 매우 활성이다. 예를 들어, 전구체 7-DHC는 반응성 산소 종 NO을 결합하는 능력을 가지고 따라서 피부의 최상부 부분으로 세포독성 퍼옥시아질산염의 과잉생산을 회피하여, 세포의 피부 손상을 갖는 피부 염증의 악순환을 방지한다 [도 2, 3]. 비타민 D3은 뼈 무기질화, 뼈 성장 및 뼈 개조, 세포 성장의 조절, 신경 근육 및 면역 기능, 및 기타를 비롯한 많은 과정에서 역활을 한다. 특정 비타민 D3 유사체 (예를 들어 25-하이드록시-비타민-D3 또는 칼시디올, 1,25-디하이드록시비타민-D3 또는 칼시트리올, 칼시포트리올; 예를 들어 8, 9, 10, 도 3 참고)가 건선을 포함한 피부 병태를 치료하기 위해 국소적으로 사용될 수 있다는 것이 또한 제안되었다 [예를 들어 참조문헌 11, 12, 13, 14 참고]. 또한, 높은 비타민 D3 활성에 기인하여 변경된 미네랄 항상성을 나타내는, 유전자 변형된 마우스를 사용한 최근 연구는 지연된 성장, 골다공증, 죽상경화증, 이소성 석회화, 면역학적 결핍, 피부 및 일반적인 장기 위축을 포함한 조로의 특징을 나타냈다. 이것 및 다른 발견은 혈청 칼시디올이 암을 포함한 노화-관련된 만성 질환의 증가된 위험과 연관될 수 있다는 것을 시사한다. 비타민 D는 피부 장벽을 재건하는데 또한 관여되어 [예를 들어 참조문헌 15, 도 2 참고], 미생물에 대해 면역 방어를 유지하고 건강한 마이크로플로라를 보호하고 [예를 들어 참조문헌 16 참고], 비타민 D3은 또한 염증을 감소시켜, 피부를 지탱하고 상처 치유에 관여하고 [예를 들어 참조문헌 17-20 참고], 그리고 광 손상으로부터 피부를 보호한다 [예를 들어 참조문헌 21-25, 도 2, 3 참고]. 전반적으로 피부의 갈색생성과 함께 피부에서 비타민 D의 국소 생성은 광 손상에 대한 피부 보호의 가장 중요한 기전이다는 것이 추정된다 [예를 들어 참조문헌 26 참고].
하이알루론산 (HA)은 글루쿠론산 및 N-아세틸 글루코사민으로 구성된 반복하는 이당류 단위를 갖는 선형 다당류이고 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 매트릭스의 세포 및 섬유질 구성성분이 그 안에 내장된 주요 매트릭스 물질(substance) 중 하나이다 [예를 들어 참조문헌 27, 28, 도 2 참고]. HA는 막대하게 높은 물 결합 능력을 가지고 [예를 들어 29 참고] 세포외 공간의 유지와 습윤제로서 작용하는 조직 수화를 제어하는데 크게 기여한다 [예를 들어 참조문헌 30 참고]. 가교결합 HA 폴리머 사슬은 HA 용액을 겔로 전환시키는 것이 알려져 있다. 가교결합제 분자는 개별 HA 폴리머 사슬을 결합하여 거시적으로 겔 덩어리로 명백한 네트워크를 형성한다. HA는 조직 재생에서 중추적 역할을 수행한다는 것이 제안되었다 [예를 들어 참조문헌 31, 32, 도 2 참고].
그러나, 피부 치료를 위해 상업화된 수많은 제형에도 불구하고, 일반적인 피부 염증의 증상, 특히 광 손상, 즉 영향을 받은 피부를 예방 및/또는 치료할 수 있고, 더욱더 태양 노출, 특별히 UV 방사선에 의해 야기된 피부 손상을, 보다 큰 효과성을 갖고 예방할 수 있는 제형에 대한 높은 요구가 여전히 있다.
본 출원인은 비타민 D3 또는 이의 유도체 또는 전구체, 바람직하게는 전구체 예컨대 7-데하이드로콜레스테롤 (7-DHC) 또는 이의 유도체가 안정화된 콜로이드로 HA와 조합하여 제형화될 수 있다는 것을 이제 발견하였다. 이 콜로이드의 담체 시스템은 염증성 피부, 특별하게 피부의 광 손상, 예컨대 피부 위축증, 피부 색소침착증 (패치/반점), 광선피부염 (홍반: 염증성이면서 붉어지는 피부), 모세혈관확장증(쿠퍼로즈) 및 UV 예방의 치료 및 예방에 상승작용 효과를 나타내어 피부 홍반 및 광선 각화증을 회피한다 [도 2].
따라서 본 출원인은, 피부의 상부층 안으로 안정화된 비타민 D3 또는 이의 유도체 또는 전구체, 바람직하게는 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체의 침투 및 국소화된 전달을 가능하게 하는 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)에 캡슐화된, 비타민 D3 또는 이의 유도체 또는 전구체, 바람직하게는 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체 및 HA 또는 유도체를, 선택적으로 추가의 부형제와 조합하여 포함하는 신규한 조성물을 제공한다.
국소적으로 조합된 2개 활성 물질은 특별히는 광 손상에서 염증성 피부의 우세한 장애 상에, 특히 태양 및 특별히 UV 방사선 노출된 및 손상된 피부의 ICD-10에 따른 징표 상에서 피부의 상부층에 직접적으로 상승작용 방식으로 작용할 수 있다. 따라서 본 발명의 신규한 조성물은 선행 기술의 단점을 극복할 수 있다. 추가의 7개 부형제는 2개의 활성 물질와 함께 상승작용을 할 것이고 기재된 피부 장애를 예방하고 그리고/또는 치료하는 최적의 효능을 가능하게 할 것이다. 기재된 조성물 (및 이의 제형)은 염증성 피부, 태양 및 특별히 UV 방사선 손상된 피부의 대부분의 장애를 예방하고 그리고/또는 치료하는 신규한 접근법을 제공할 것이다 [도 2, 3].
제1 양태에서, 본 발명은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템 (비타민 D3 또는 이의 전구체 또는 유도체의 최적의 피부 침투 및 안정화를 허용함)에 캡슐화된, 적어도 하나의 비타민 D3 또는 이의 유도체 또는 전구체, 바람직하게는 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체 및 적어도 하나의 HA 또는 이의 유도체의 상승작용적 결합을 포함하는 신규한 조성물 (또한 일명 본 발명의 조성물) 및 이의 적합한 제형에 대한 것이다. 오일 (또는 지질)상에 캡슐화함에 의해 비타민 D3 또는 이의 전구체 또는 유도체 (그리고 특히 7-DHC 또는 이의 유도체)는 안정화되고 원하지 않는 반응 (예컨대 산화 또는 다른 분해 반응)이 제거된다. 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은 비타민 D3 (및 불활성 비타민 D3 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체)가, (UVA 및 UVB 노출에 의해 활성 비타민 D3으로 전환된 후) 그것의 활성을 발휘하는 피부의 상부층 안으로 관통할 수 있게 한다.
바람직한 구현예에서 비타민 D3은 비타민 D3 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체이고, 본 발명의 조성물은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 캡슐화된 HA 또는 이의 유도체와 조합한 비타민 D 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체를 포함한다. 비타민 D (및 특히 비타민 D3 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체)는 0.01 내지 0.5 wt%의 최종 농도로 콜로이드성 담체 시스템에 바람직하게는 존재한다.
다른 구현예에서 본 조성물은 비타민 A (바람직하게는 레티닐 팔미테이트), 적어도 하나의 비타민 B, 비타민 C (바람직하게는 L-아스코르브산) 및 비타민 E (바람직하게는 토코페릴 아세테이트)로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 추가의 성분을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 본 조성물은 (i) 레티닐 팔미테이트 (비타민 A), (ii) 리보플라빈 (비타민 B2), (iii) 니아신아미드 (비타민 B3), (iv) 덱스판테놀 (프로비타민 B5), (v) 엽산 (비타민 B9), (vi) L-아스코르브산 (비타민 C) 및 (vii) 토코페릴 아세테이트 (비타민 E) 중 하나 이상, 가장 바람직하게는 모두를 추가로 포함한다.
또 다른 특정 구현예에서, 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은 적어도 하나의 인지질 및 적어도 하나의 지방산으로 구성된 리포좀 담체 시스템 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)이다. 바람직하게는 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은 예를 들어 레시틴, 리놀렌산, 리놀레산, 포스파티딜콜린 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 중 하나 이상을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 지질 기반 콜로이드성 담체 (예를 들어 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)은 2개의 친유성 제제인 레티닐 팔미테이트 (비타민 A), 토코페릴 아세테이트 (비타민 E), 및 5개의 친수성 제제인 리보플라빈 (비타민 B2), 니아신아미드 (비타민 B3), 덱스판테놀 (프로비타민 B5), 엽산 (비타민 B9), L-아스코르브산 (비타민 C)과 결합한 7-DHC 및 HA의 상승작용적 결합을 포함한다.
친유성 제제는 이중층 또는 다중층 시스템 내에 캡슐화되고, 반면에 친수성 제제는 수성 상에 캡슐화된다. 따라서, 일 구현예에서 본 발명의 조성물은 (i) 실온에서 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템의 오일 (또는 지질) 상에 비타민 D3 (및 특히 비타민 D3 전구체 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체)을 캡슐화하고, 그리고 (ii) 별도로 수성 상에서 HA를 제조함에 의해 수득된다. 본 조성물은 (실온에서 혼합에 의하거나 또는 자발적인 통합에 의해) 오일 (또는 지질) 상과 수성 상의 에멀션화에 의해 수득된다. 바람직하게는, 입자는 10-500 nm, 더 바람직하게는 10-300 nm, 가장 바람직하게는 20-150 nm의 직경을 가질 것이다.
추가 양태에서, 본 발명의 조성물은 국소 또는 경피 및 점막 투여에 적합한 다양한 제형의 형태로 된다. 이들 국소 제형은 본 발명의 약제학적 조성물뿐만 아니라 추가의 보조제, 예컨대 완충제, 보존제 및 기타 동종의 것을 함유한다. 전형적인 제형은 하이드로겔, 리오겔, 하이드로로션, 리포로션, 크림, 연고, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 피부 광 손상 증상의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부 위축증, 피부 색소침착증 (패치/반점), 광선피부염 (홍반: 염증성이면서 붉어지는 피부), 모세혈관확장증 (쿠퍼로즈)의 예방 및/또는 치료, 광선피부염 (홍반: 피부의 염증), 광선각화증의 예방 및 피부 UVA 및 UVB 보호에 본 발명의 조성물 (및 이의 국소 제형)의 사용에 대한 것이다.
도 1: 불활성 전구체 7-DHC의 적절한 농도가 피부의 상부층에서 본 발명에 따른 지질-기반 콜로이드의 형태로 수송되고, 여기서 이것은 UVA 및 UVB 노출에 의해 활성 비타민 D3으로 전환된다.
도 2: 오일 (또는 지질) 상 내 7-DHC 및 수성 상 내 하이알루론산 (HA)은 피부의 상부층 안으로 침투를 허용하는 콜로이드성 담체 시스템 안으로 통합된다. 7-DHC로부터 비타민 D3의 활성화 및 합성으로 태양광 UVA/UVB에 의한 피부 손상의 경로는 차단될 수 있다. 불활성 7-DHC는 담체 시스템 안에 캡슐화로 산화적 과정으로부터 보호되고, 니트레이트의 산화적 과정으로부터 유래하는 퍼옥시니트레이트 같은 세포독성 ROS를 제거하는 강력한 기능을 갖는 피부의 상부층 안으로의 표적에서 추가로 활성화만 된다. 과잉 생산된 NO의 이 포착제(scavenger) 기능은 UVA/UVB로부터 피부 손상의 보호를 가능하게 한다.
도 3: 비타민 D3으로 활성화된 후 피부의 상부층에서 강력한 항염증 활성의 7-DHC 경로
도 2: 오일 (또는 지질) 상 내 7-DHC 및 수성 상 내 하이알루론산 (HA)은 피부의 상부층 안으로 침투를 허용하는 콜로이드성 담체 시스템 안으로 통합된다. 7-DHC로부터 비타민 D3의 활성화 및 합성으로 태양광 UVA/UVB에 의한 피부 손상의 경로는 차단될 수 있다. 불활성 7-DHC는 담체 시스템 안에 캡슐화로 산화적 과정으로부터 보호되고, 니트레이트의 산화적 과정으로부터 유래하는 퍼옥시니트레이트 같은 세포독성 ROS를 제거하는 강력한 기능을 갖는 피부의 상부층 안으로의 표적에서 추가로 활성화만 된다. 과잉 생산된 NO의 이 포착제(scavenger) 기능은 UVA/UVB로부터 피부 손상의 보호를 가능하게 한다.
도 3: 비타민 D3으로 활성화된 후 피부의 상부층에서 강력한 항염증 활성의 7-DHC 경로
제1 양태에서, 본 발명은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)에 캡슐화된 적어도 하나의 비타민 D3 또는 이의 전구체 또는 유도체, 바람직하게는 전구체 예컨대 7-데하이드로콜레스테롤 (7-DHC) 또는 이의 유도체, 및 적어도 하나의 HA 또는 이의 유도체의 상승작용적 결합을 포함하는, 이하에서 또한 본 발명의 조성물로 언급되는, 신규한 조성물 및 이의 적합한 국소 제형에 대한 것이다. 이하에서 명시된 모든 정의 및 구현예는 (달리 명시되지 않는 한) 본 발명의 조성물 (및 국소 제형) 및 이의 용도 에 적용한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "국소"는 안구 점막을 포함하여 피부 및 점막의 임의의 일부분에 투여를 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "광손상"은 ICD-10 정의 2016을 지칭하고 태양 노출 및 UVA 및 UVB의 방사선에 기인한 피부 장애를 특징으로 한다. 본 발명의 조성물과 관계하여 사용될 때 용어 "상승작용(senergistic)"은 제제의 결합의 치료 효과가 결합에서의 개별 제제의 효과의 합보다 큰 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 D"는 영양 용도에 적합한 것으로 당 업계에서 알려진 임의의 항구루병의 형태 예컨대 비타민 D1, 비타민 D2, 비타민 D3, 비타민 D4, 비타민 D5, 비타민 D6, 및 비타민 D7을 지칭한다. 바람직한 것은 "비타민 D3"으로, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 이것은, 비타민 D 수용체를 활성화하거나 또는 비타민 D 수용체를 활성화하는 화합물로 인간에서 대사성으로 전환될 수 있는 1a-하이드록시비타민 D3을 포함하여, 비타민 D3뿐만 아니라 비타민 D3의 전구체, 예컨대 7-DHC (프로비타민 D3) 또는 이의 유도체, 또는 비타민 D3의 유도체, 예컨대 25-하이드록시비타민 D3, 또는 1a,25-디하이드록시비타민 D3을 지칭한다. 바람직한 것은 7-DHC이다. 비타민 D, 바람직하게는 비타민 D3 및 그것의 전구체 7-DHC는 10,000 IU - 50,000 IE 및 0.01-4wt%의 농도로 사용된다. 본 발명에 따르면, 바람직한 농도는 조성물의 총 중량 중 0.01 내지 3wt%, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.75wt%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.5wt%이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "하이알루론산" (하이알루로난, 하이알루로네이트, 또는 HA로도 알려짐)은 교대하는 베타-1,4 및 베타-1,3 글리코시드 결합에 의해 함께 연결된 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 글루쿠론산 (GlcUA)의 반복하는 이당류 단위로 구성된 비설페이트화 글리코사미노글리칸을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이알루론산" 또는 "HA"는 HA 또는 HA의 염, 예컨대 그 중에서도 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염을 지칭한다. 용어 "하이알루론산" 또는 "HA"는 천연 및 합성 제형 둘 모두 및 이의 염 형태를 포함하여 이들 천연 및 합성 제형의 조합을 포함한다. HA 및 그것의 다양한 분자 크기 분획 및 이의 각각의 염은, 특히 관절병증의 치료에서 약제로, 특히 안과학 및 성형 수술에서 천연 기관 및 조직에 대해 보조 및/또는 대체 제제로서, 및 화장품 조제에서 제제로 사용된다. HA의 제품은 또한 정형외과, 류마티즘학 및 피부학에서 사용하기 위해 개발되었다. 약 1 내지 약 1.5 MDa의 평균 MW를 갖는 HA의 고분자량(MW) 분획(fraction)은 화장품 조성물 예컨대 로션 및 크림에서 탁월한 보습 특성을 제공하는 것에 대해 잘 알려져 있다. HA의 초저 MW 분획은 피부 장벽을 관통하는 더 높은 능력을 갖는 것으로 보고되었다.
바람직한 구현예에서, 가교결합제 (예를 들어 1,4-부탄디올 디글리시달 에테르 (BDDE) 및 기타 동종의 것)는 서로에 대해서 HA 폴리머 사슬을 결합하기 위해 사용될 수 있어, 액체 HA 용액을 겔로 변환시킨다. 따라서, 특정 구현예에서, HA는 HA 폴리머 사슬을 (HA 단량체 단위 내의 일차 하이드록실 부위 (-CH2OH) 및/또는 이차 하이드록실 부위 (-CHOH)를 통해), 피부 안으로 높은 수분 보유력을 보이는 저분자 가교결합된 HA와 가교결합시킴에 의해 수득된 겔의 형태로 된다.
본 발명에서 사용하기 위한 HA는 바람직하게는 낮은 MW, 예를 들어, 더 높은 MW 최대 200,000 kDa과 조합된 4 kDa 내지 50 kDa의 것이다. 전형적으로, HA는 0.01 내지 8 wt% (또는 80 mg/ml), 바람직하게는 0.01 내지 5wt% (또는 50 mg/ml), 더 바람직하게는 0.01 내지 4wt% (또는 40 mg/ml), 가장 바람직하게는 0.01 내지 3wt% (또는 30 mg/ml)의 농도로 사용된다. 총 HA의 가장 바람직한 농도는 3wt%로, 바람직하게는 4-5 kDa의 최저 MW HA, 40-50 kDa의 낮은 내지 중간 또는 중간 분자 HA 및 1780 kDa (wt%)의 높은 MW HA의 혼합물로 된다. 바람직하게는 4-5 kDa의 최저 MW HA 대 40-50 kDa의 중간 분자 HA 대 1780 kDa의 높은 MW HA의 비는 (1-10) : (0.1-2) : (0.1-2), 바람직하게는 (2-6) : (0.5-1.5) : (0.5-1.5), 가장 바람직하게는 약 4 : 약 1 : 약 1 (또는 중간 및 높은 MW HA의 대략 동등한 wt%)이다. 따라서, 가장 바람직한 것은 3 wt% HA 혼합물로 2wt%의 4-5 kDa의 최저 분자 HA, 0.5wt%의 40-50 kDa의 낮은 내지 중간 또는 중간 분자 HA 및 0.5wt%의 1780 kDa의 높은 MW HA이다.
비타민 D, 예컨대 비타민 D3 예컨대 7-DHC와 함께, HA는 표피의 수화에 대해 그리고 또한 면역 보호성 효과에 대해 상승작용 효과를 갖는다 [예를 들어 참조문헌 33, 34, 35, 36 도 2, 3 참고]. 비타민 D3 예컨대 7-DHC와 함께 HA는 광 손상된 피부에 대해 상승작용의 물리-화학적 작용 방식을 갖는다.
따라서, 바람직한 구현예에서 본 발명의 조성물은 콜로이드성 담체 시스템의 오일 상에 7-DHC 및 콜로이드성 담체 시스템의 수성 상에 활성 물질로서 HA를 포함한다. 2개의 상은 별도로 수득되고 그 다음 결합되어 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템을 형성한다.
7-DHC가 또한 광손상의 예방 및/또는 치료에서 특히 효과적인 추가의 성분 (이하에서 또한 일명 보조제)의 추가의 활성제로 작용한다는 것이 추가로 밝혀졌다. 특히, 비타민 A (바람직하게는 레티닐 팔미테이트), 적어도 하나의 비타민 B, 비타민 C (바람직하게는 L-아스코르브산) 및 비타민 E (바람직하게는 토코페릴 아세테이트)로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 조성물은 광손상의 효과적인 예방 및/또는 치료를 달성한다는 것이 밝혀졌다 [도 1, 2, 3 참고].
따라서 특정 구현예에서 본 발명의 조성물은 비타민 A (바람직하게는 레티닐 팔미테이트), 적어도 하나의 비타민 B, 비타민 C (바람직하게는 L-아스코르브산) 및 비타민 E (바람직하게는 토코페릴 아세테이트)로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 추가의 성분을 더 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 A"는 레티놀, 레티날, 레틴산, 및 몇 개의 프로비타민 A 카로테노이드 (가장 현저히 베타-카로텐), 바람직하게는 주요 형태 레티닐 팔미테이트를 언급한다. 비타민 A 및 특히 레티닐 팔미테이트는 단-파장 UVA 범위에서 광을 흡수하여, 피부에서 광보호성 효과를 갖는다. 레티닐 팔미테이트는 단-파장 UVA 범위를 흡수하는 것, NF-κB의 하향 조절 및 따라서 피부의 UV-유도된 염증에 관해 7-DHC와 함께 부가 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다 [예를 들어 참조문헌 36, 37 참고]. 레티닐 팔미테이트는 피부 안으로 확산하고, 여기서 이것은 레티놀로 부분적으로 가수분해되고, 각질층, 표피, 및 진피 안으로 침투하고 그리고 300-350nm 사이의 범위에서 UV 방사선을 흡수함에 의해 UV 필터로서 작용하고, 이에 의해 본 발명의 조성물의 효과를 지지한다. 전형적으로, 레티닐 팔미테이트는 0.01wt% 내지 2wt%, 바람직하게는 0.01wt% 내지 0.5wt%, 더 바람직하게는 0.01 내지 0.2wt%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.1wt%의 농도로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 B"는 티아민 (B1), 리보플라빈 (B2), 니아신 (B3), 판토텐산 (B5), 피리독신 (B6), 폴레이트 (B7) 및 다양한 코발라민 (B12)을 포함한 수용성인 화학적으로 분명한 비타민의 부류를 지칭한다. 일 구현예에서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 B"는 리보플라빈 (B2)을 지칭한다. 전형적으로, 리보플라빈은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.01wt% 내지 2wt%, 바람직하게는 0.01wt% 내지 0.2wt%, 더 바람직하게는 0.01wt% 내지 0.1wt%, 가장 바람직하게는 0.01wt% 내지 0.0.05wt%의 농도로 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 B"는 니아신아미드를 지칭한다. 니아신 (B3)의 아미드인, 니아신아미드는 친수성 내인성 물질로, 산화방지제로 작용할 가능성이 있고, 표피 장벽 기능을 개선할 수 있고, 피부 과색소침착을 감소시키고, 피부 위축증을 줄이고, 적열상태/얼룩을 감소시키고, 그리고 피부탄력성 개선한다 [54, 55]. 니아신아미드는 표피의 습윤제로서 그리고 표피 장벽 기능의 구조 및 기능적 완전성을 재건하는데 있어 HA와 상승작용 효과를 나타낸다 [도 2]. 니아신아미드는 핵 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소-1 (PARP-1)을 억제함에 의해 신호전달 분자의 NFκB-매개된 전사를 제어한다. 추가로 니아신아미드는 7-DHC 및 비타민 A (특히 레티닐 팔미테이트)로 NFκB-매개된 전사에 대한 부가된 효과를 가질 것이다 [예를 들어 참조문헌 38, 40 참고]. 전형적으로, 니아신아미드 (비타민 B3)는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5wt% 내지 5wt%, 바람직하게는 최대 4wt%, 더 바람직하게는 최대 3wt%, 가장 바람직하게는 3wt%의 농도로 사용된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 B"는 덱스판테놀 (프로비타민 B5)을 지칭한다. 국소 덱스판테놀은 습윤제 같이 작용하고 활성은 덱스판테놀의 흡습성 특성에 기반될 수 있다. 덱스판테놀은 피부 자극에 대해 보호성 효과를 추가로 나타낸다 [예를 들어 참조문헌 39 참고]. 덱스판테놀은 소아 후-편도절제술 개입(intervention)에서 상처 치유 과정을 상당히 촉진시킨다 [예를 들어 참조문헌 36 참고]. 전형적으로, 덱스판테놀 (비타민 B5)은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5wt% 내지 5wt%, 바람직하게는 3wt%, 더 바람직하게는 2.5wt%, 가장 바람직하게는 1wt%의 농도로 사용된다.
추가 구현예에서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 B"는 엽산 (B9)을 지칭한다. 엽산은 DNA 합성, 회복 및 메틸화, 특히 뉴클레오타이드 생합성 및 호모시스테인의 재메틸화에 필수적이다. 엽산은 세포 DNA, RNA 생산에 필수적이고, 신경관 결함 (NTD) 및 심각한 선천적 기형의 예방 및 엽산 결핍에 의해 야기된 빈혈의 치료에서의 그것의 용도에 대해 알려져 있다. 엽산은 또한 크레아틴과 결합하여 시험관내 및 생체내에서 표피 피부 재생의 상당한 가속을 나타내고 [예를 들어 참조문헌 41 참고] 그리고 따라서 UV-유도 세포 손상 및 염증을 커버하는 7-DHC와 함께 상승작용 효과를 증진할 수 있다 [도 2]. 전형적으로, 엽산 (비타민 B9)은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.01wt% 내지 0.2wt%, 바람직하게는 0.07wt%, 더 바람직하게는 0.05wt%, 가장 바람직하게는 0.02wt%의 농도로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 C"는 피부의 괴혈병 및 홍반을 치료하고 예방하기 위한 보충물로서 사용되는 L-아스코르브산을 지칭한다 [예를 들어 참조문헌 42, 43 참고]. 괴혈병은 피부 상에 갈색 점의 형성, 스펀지 잇몸(spongy gums), 및 모든 점막으로부터의 출혈을 유발시킨다. L-아스코르브산은 콜라겐의 합성에서 프롤린 및 라이신의 하이드록실화 [예를 들어 참조문헌 44, 45, 46 참고]에, 그리고 진피 세포에서 ATP 생성을 위해 미토콘드리아 안으로 지방산의 이송을 위해 필수적인, 카르니틴의 합성 [예를 들어 참조문헌 47, 48 참고]에 필요하면서, 피부에서 상이한 필수적인 효소에 대한 전자 공여체로서 작용한다. 아스코르베이트는 또한 산화방지제로 작용하여, 산화적 스트레스에 대해 보호하고 [예를 들어 참조문헌 49 참고] 그리고 수많은 반응성 산소종 (ROS)을 빠르게 소거할 수 있는 강력한 환원제이고 따라서 7-DHC와 함께 상승작용 효과를 증진할 수 있다. 전형적으로, L-아스코르브산은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.1wt% 내지 10wt%, 바람직하게는 5wt%, 더 바람직하게는 2wt%, 가장 바람직하게는 3wt%의 농도로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비타민 E"는 토코페롤 및 토코트리에놀, 바람직하게는 토코페릴 아세테이트로 알려진 화합물을 지칭한다. 토코페릴 아세테이트는 피부를 관통하여 살아있는 세포로 침투할 수 있고, 여기서 약 5wt%는 유리 토코페롤로 전환된다. 토코페릴 아세테이트는 산화방지제 활성을 나타냈고 퍼옥실라디칼 포착제로 작용하여, 조직에서 자유 라디칼을 손상하는 생성을 불가능하게 하고 [예를 들어 참조문헌 50 참고] 따라서 7-DHC와 함께 상승작용 효과를 증진할 수 있다. 전형적으로, 토코페릴 아세테이트는 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.1wt% 내지 5wt%, 바람직하게는 0.1wt% 내지 5wt%, 더 바람직하게는 0.1wt% 내지 3wt%, 가장 바람직하게는 0.1wt% 내지 2wt%의 농도로 사용된다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 7-DHC 및 HA를 포함하는 본 발명의 조성물은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 캡슐화된, 레티닐 팔미테이트, 리보플라빈, 니아신아미드, 덱스판테놀, 엽산, L-아스코르브산 및 토코페릴 아세테이트로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서 본 발명의 조성물은 7-DHC 및 HA뿐만 아니라 아래와 같은 성분의 조합을 포함한다:
a) 레티닐 팔미테이트 및 리보플라빈 또는 레티닐 팔미테이트 및 니아신아미드 또는 레티닐 팔미테이트 및 덱스판테놀 또는 레티닐 팔미테이트 및 엽산 또는 레티닐 팔미테이트 및 L-아스코르브산 또는 레티닐 팔미테이트 및 토코페릴 아세테이트.
b) 리보플라빈 및 니아신아미드 또는 리보플라빈 및 덱스판테놀 또는 리보플라빈 및 (v) 엽산 또는 리보플라빈 및 L-아스코르브산 또는 리보플라빈 및 토코페릴 아세테이트.
c) 니아신아미드 및 덱스판테놀 또는 니아신아미드 및 엽산 또는 니아신아미드 및 L-아스코르브산 또는 니아신아미드 및 토코페릴 아세테이트 (비타민 E).
d) 덱스판테놀 및 엽산 또는 및 L-아스코르브산 또는 덱스판테놀 및 토코페릴 아세테이트.
e) 엽산 및 L-아스코르브산 또는 엽산 및 토코페릴 아세테이트.
f) L-아스코르브산 및 토코페릴 아세테이트.
가장 바람직하게는, 7-DHC 및 HA를 포함하는 본 발명의 조성물 (및 국소 제형)은 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 캡슐화된, 성분 레티닐 팔미테이트, 리보플라빈, 니아신아미드, 덱스판테놀, 엽산, L-아스코르브산 및 토코페릴 아세테이트를 추가로 포함한다. 가장 바람직한 농도 및 농도의 범위는 아래와 같이 표 1에 기재되어 있다.
*활성 성분은 본 발명에 따른 콜로이드성 담체 시스템에 혼입된다 (전형적으로: 물: >50 wt%, 예를 들어 50-75 wt%; 담체 시스템 10 wt%; 추가의 유성 성분, 보존제, 완충액, 필터, 5-25wt%)
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "지질 기반 콜로이드성 담체 (시스템)"(또는 "콜로이드")는 잘 알려진 미립자 담체 시스템, 바람직하게는 적어도 하나의 지질 이중층을 갖는 구형 소포체(vesicles)를 지칭한다. 전형적인 콜로이드성 담체는 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀, 교질입자, 나노입자, 마이크로에멀션 및 기타, 바람직하게는 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀, 가장 바람직하게는 리포좀을 포함한다. 그것의 크기 및 이중층의 수에 의존하여, 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은: (a) 다중층 소포체 (MLV), (b) 큰 단일 라멜라 소포체 (LUV), (c) 작은 단일 라멜라 소포체 (SUV), (d) 다중소포체체 소포체 (MW), 올리고라멜라 소포체 (OLV)의 형태로 된다. 바람직한 입자 크기는 10 - 500 nm, 바람직하게는 10 내지 300 nm, 더 바람직하게는 20 - 150 nm의 범위이다.
특정 구현예에서, 콜로이드는 천연 및/또는 합성 인지질에 기반되고 전형적으로 제형의 10wt%를 구성한다. 전형적으로 사용된 인지질은 친수성이고 따라서 물에서 가용성인 포스페이트-함유 극성 말단기와 글리세롤 분자 (예를 들어 글리세로인지질) 또는 스핑고신 분자 (예를 들어 포스포스핑고지질)에 의해 함께 연결된 지방에서 가용성인 소수성 말단기를 갖는 지방산을 포함한다.
일부 구현예에서, 콜로이드성 담체 시스템에 사용된 인지질은 포스파티딜콜린, 라이소포체스포티딜콜린, 수소화된 인지질, 및 불포화된 인지질 중 하나 이상을 포함한다. 글리세로인지질의 예는 포스파티드산 (포스파티데이트) (PA), 포스파티딜에탄올아민 (세팔린) (PE), 포스파티딜콜린 (레시틴) (PC), 포스파티딜세린 (PS), 및 포스포이노시티드를 포함하고, 추가로, 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜이노시톨 포스페이트 (PIP), 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트 (PIP2), 및 포스파티딜이노시톨 삼인산 (PIP3)을 포함한다. 포스포스핑고지질의 예는 세라미드 포스포릴콜린 (스핑고미엘린) (SPH), 세라미드 포스포릴에탄올아민 (스핑고미엘린) (Cer-PE), 및 세라미드 포스포릴글리세롤을 포함한다. 본 발명의 콜로이드성 담체 시스템은 지방산 예컨대 오메가-3, 오메가-6 및 오메가-9 지방산을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용된 바람직한 예는 레시틴, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 리놀레산, 리놀렌산, 카프릴산, 카프르산, 루피누스알부스 종자유, 스쿠알렌, 이미다졸리디닐 우레아 및 나트륨 아스코르빌 포스페이트이다. 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템의 바람직한 구현예는 표 2에 나타나 있다.
추가 구현예에서, 콜로이드성 담체 시스템은 또한 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또한 폴리비돈 또는 포비돈멤브레인, 바람직하게는 MW 10nm - 500nm의 코포비돈을 포함할 수 있다. 코포비돈은 막-형성 제제 및 결합제로서 그리고 또한 담체 시스템으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위해, 친유성 제제는 이중층 시스템 내에 캡슐화될 것이고, 반면에 친수성 제제는 시스템의 수성 상에 캡슐화될 것이다. 따라서, 비타민 D 전구체 (예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체) 및 인지질(들) 및 선택적인 추가의 친유성 제제 (예를 들어 레티닐 팔미테이트 및 토코페릴 아세테이트)가 실온에서 콜로이드성 담체 시스템의 오일 상에 직접적으로 편입된다. 별개의 단계에서, HA 및 선택적인 추가의 친수성 제제 (예를 들어 리보플라빈, 니아신아미드, 덱스판테놀, 엽산, L-아스코르브산)은 수용액에서 별도로 함께 혼합된다. HA 및 선택적인 추가의 친수성 제제를 포함하는 수용액은 비타민 D 전구체 (예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체)를 포함한 오일 상에 혼합된다. 2개의 상의 에멀션화 후, 조성물의 친수성 성분 (HA 및 추가의 친수성 제제)은 수성 구획에 존재하는 반면 조성물의 친유성 성분은 입자의 인지질 이중층에 제1 단계로 이미 자체적으로 삽입된다.
따라서, 가장 바람직한 구현예에서, 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템 (바람직하게는 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)은, 성분 비타민 D3, 예컨대 7-DHC 또는 이의 유도체, 및 HA 그리고 선택적으로 성분 레티닐 팔미테이트, 리보플라빈, 니아신아미드, 덱스판테놀, 엽산, L-아스코르브산 및 토코페릴 아세테이트 중 적어도 하나, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개가 주입된, 레시틴, 리놀렌산, 리놀레산, 포스파티딜콜린 및 파프릴/파프르 트리글리세라이드로 구성된다. 독특하게 충전된 및 안정한 담체 시스템은 피부의 상부층에서 피부를 관통하는 것을 가능하게 할 것이어서 본 발명의 상승작용적 조성물이 원하는 부위에 직접적으로 효과를 낼 수 있게 한다.
적용분야의 특성 및 유형에 의존하여, 본 발명의 조성물은 피부 및/또는 점막에 적용하기 위해 사용된 제형에서 통상적으로 사용된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 부형제, 아쥬반트를 추가로 포함할 수 있다.
전형적인 첨가제는 예를 들어 광손상의 예방 및 태양 UVA 및 UVB 보호를 위한 관련된 UV 필터 시스템 또는 하나 이상의 UVA/B 보호제 예컨대 필라그린 트랜스-유로카닌 산, 부틸 메톡시디벤조일메탄 Neo Heliopan 357 Eusolex 9020, Parsol 1789, 메틸렌 비스-벤조트리아졸릴 테트라메틸부틸페놀 (나노), Tinosorb M, 에틸헥실 트리아존 유비눌 T 150, 비스-에틸헥실옥시페놀 메톡시페닐 트리아진 Tinosorb S, 에틸헥실 메톡시신나메이트 유비눌 MC 80, Parsol MCX, Neo Heliopan AV 4, 및 기타의 것을 포함한다. UV 필터(들)은 피부 홍반 및 광선 각화증, 또는 다른 형태의 비흑색종 피부암 (NMSC)의 예방을 위해 활성 성분 및 보조 성분으로 내장된다.
전형적인 아쥬반트는 예를 들어 계면활성제, 유화제, 완화제, 증점제, 컨디셔닝 보전제, 완충제, 습윤제, 방향제, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 따라서, 본 담체 시스템은 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 액체의 표면장력 및 두 액체 사이의 계면 긴장을 낮추어, 그것의 보다 용이한 분산을 허용하는 물질을 지칭한다. 계면활성제는 물 분자에 유인되는 친수성 헤드 및 물을 밀어내고 동시에 먼지에서 오일 및 그리스에 자체로 끌리는 소수성 꼬리를 갖는다. 이들 대향하는 힘은 물에서 먼지를 느슨하게 하고 이것을 현탁하여, 물에 계면활성제가 용해될 때 인간의 피부, 섬유 및 기타 고형물과 같은 표면으로부터 먼지를 제거하는 능력을 갖는다. 적절한 계면활성제 제제의 예는, 비제한적으로, 비-이온성, 이온성 (음이온성 또는 양이온성) 또는 쯔비터이온성 (또는 계면활성제의 헤드가 2개의 반대 전하 기를 함유하는 양쪽성) 계면활성제를 포함한다. 음이온성 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 설페이트, 설포네이트 또는 카복실레이트 음이온에 기초한 것들 예컨대 퍼플루오로옥타노에이트 (PFOA 또는 PFO), 알킬벤젠설포네이트, 비누, 지방산염, 또는 알킬설페이트염 예컨대 퍼플루오로옥탄설포네이트 (PFOS), 나트륨 도데실 설페이트 (SDS), 암모늄 라우릴 설페이트, 또는 나트륨 라우릴 에테르 설페이트 (SLES)를 포함한다. 양이온성 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 사차암모늄 양이온에 기초한 것들 예컨대 또는 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드라고도 알려진 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (CTAB)을 포함한 알킬트리메틸암모늄, 세틸피리디늄 염화물 (CPC), 폴리에톡실화된 탈로우 아민 (POEA), 벤즈알코늄 염화물 (BAC), 또는 벤즈에토늄 염화물 (BZT)을 포함한다. 쯔비터이온성 계면활성제의 예는, 비제한적으로 도데실 베타인, 코카미도프로필 베타인, 또는 코토암포글리시네이트를 포함한다. 비-이온성 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드), 알킬페놀 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)의 공중합체, 폴리(프로필렌 옥사이드) (상업적으로 폴록사머 또는 폴록사민으로 지칭됨), 옥틸 글루코사이드 및 데실말토시드를 포함한 알킬 폴리글루코사이드, 세틸 알코올 및 올레일 알코올을 포함한 지방 알코올, 코카마이드 MEA, 코카마이드 DEA, 또는 트윈 20, 트윈 80, 또는 도데실 디메틸아민 옥사이드를 포함한 폴리소르베이트를 포함한다. 바람직하게는, 계면활성제는 발포화이고 피부 친화적으로, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 40, 코코 글루코사이드, 라우릴 글루코사이드, 데실 글루코사이드, 라우릴 설페이트 예컨대 암모늄, 나트륨, 마그네슘, MEA, 트리에틸아민 (TEA), 또는 미파 라우릴 설페이트, 코카미도프로필베타인, 또는 나트륨 알킬 설포석시네이트를 포함한다.
특정 구현예에서 계면활성제는 적어도 하나의 폴리소르베이트, 예를 들어 부형제 및 유화제로 통상적으로 사용된 비-이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 10 - 150이다. 바람직하게는 폴리소르베이트는 Scattics와 같은 라우르산, Alkest TW 20과 같은 PS20 및 트윈 20의 첨가 전에 소르비탄의 에톡실화에 의해 형성된 폴리소르베이트-유형 비이온성 계면활성제이다. 폴리소르베이트는 콜로이드성 담체의 안정화와 상이한 지방산을 갖는 액체 지질의 존재에서 효율을 가지고 덜 조직화된 결정성 구조를 생성하는 C-사슬은 활성 물질 수용을 위한 더 나은 장입 능력(loading capacity)을 제공할 수 있다. 폴리소르베이트의 효과는 제형화된 나노입자의 이화학적 특성을 통해 담체 시스템 안정화에 있을 것이다. 콜로이드성 담체 시스템은 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 같은 폴리소르베이트로 안정화된다. 폴리소르베이트는 리포좀 담체 시스템에 대한 더 나은 분산제로서 사용될 것이다. 작은 크기 및 슈퍼 입자 표면 대 용적 비는 활성 물질의 장입 효능 및 생체이용률을 증가시킬 수 있고, 따라서 리포좀 담체 시스템을 보다 효율적인 전달 시스템으로 만든다.
다른 특정 구현예에서 계면활성제는 강하게 pH-의존적 수용해도를 갖는 활성 성분 또는 보조 물질의 얻어진 입자의 크기를 감소시키거나 또는 침전을 방지하는 것으로 알려진 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 폴록사머 /코포비돈 같은 PVP는 리포좀 제형에서 입자를 안정화시키기 위해 사용될 것이다. 용해 효율은 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 더 높고 증가된 중합체 농도와 함께 증가된다는 것으로 추정된다. PVP는 안정화로서 그리고 리포좀 담체 시스템의 효율 및 생체이용률을 증가시키기 위해 전형적으로 사용된다.
따라서, 특정 구현예에서 담체 시스템은 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비돈, 포비돈막, 포비돈, 코포비돈, 하이프로멜로스 및 유드라짓 EPO, 바람직하게는 MW 10nm - 500nm의 코포비돈을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 계면활성제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5 내지 10wt% 사이이다.
용어 "완화제(emollients)" 제제는 피부의 건조 및 스케일링, 피부 표면 윤활, 피부 물 체류 촉진 및 제품 질감 변경을 정정하기 위해 피부를 부드럽게 하고 진정시키는 제제를 지칭한다. 적절한 국소 완화제 제제의 예는, 비제한적으로, 옥틸하이드록시스테아레이트, 라놀린, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 세틸 팔미테이트, 옥틸도데칸올, 세틸 알코올, 이소프로필 이소스테아레이트, 글리세릴 디라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 야자나무 알코올, 디메티콘, 스쿠알란, 잉카피넛씨오일 종자유, 시어 버터, 수크로스 코코에이트, 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 완화제는 디메티콘, 스쿠알란, 잉카피넛씨오일 종자유, 시어 버터, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 옥틸도데칸올, 또는 그것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 조성물에서 완화제 제제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 10 내지 30wt% 사이이다.
용어 "습윤제" 제제는 흡수 또는 흡착 중 어느 하나를 통해 주위 환경으로부터 물 분자를 끌어당겨 피부가 수분을 손실하는 것을 방지하는 흡습성 제제를 지칭한다. 적절한 국소 습윤제의 예는, 비제한적으로, 글리세린, 디글리세린, 에틸헥실글리세린, 글루코스, 꿀, 락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 또는 트레알로스를 포함한다. 바람직하게는, 습윤제는 글리세린, 디글리세린, 에틸헥실글리세린, 및 그것의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 조성물에서 습윤제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5-15wt%, 바람직하게는 0.5-10wt% 사이이다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "증점 제제" 또는 "증점제" 또는 "점도제"는 실질적으로 그것의 다른 특성을 변형시킴이 없이 그것의 점도를 증가시키는 물질을 지칭한다. 적절한 점도제의 예는, 비제한적으로, 셀룰로스 또는 그것의 유도체 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정성 셀룰로스, 세테아릴 알코올, 알기네이트, 분지형 다당류, 훈증 실리카, 크산탄 검, 카보머, 및 폴리아크릴레이트를 포함한다. 바람직하게는, 점도제는 미세결정성 셀룰로스, 세테아릴 알코올, 셀룰로스, 크산탄 검, 및 카보머로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 조성물에서 점도제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5 내지 15wt%, 바람직하게는 0.5-10wt% 사이이다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "유화 제제" 또는 "유화제"는 표면 장력을 감소시켜, 계면 긴장을 변경함에 의해 비-혼화성 액체의 친밀한 혼합물의 형성을 증진하는 물질을 지칭한다. 유화제는 그것의 동력학 안정성을 증가시킴에 의해 에멀션을 안정화시킨다. 적절한 유화제의 예는, 비제한적으로, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 올레에이트, 아세틸화된 수크로스 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 수크로스 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 옥틸페녹시폴리 (에틸렌옥시) 에탄올, 데아실레린 펜타-이소스테아레이트, 소르비탄세스퀴올레에이트, 하이드록실화된 라놀린, 레시틴, 라놀린, 트리글리세릴디이소스테아레이트, 폴리옥시에틸렌올레일 에테르, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 나트륨 라우로일락틸레이트, 나트륨 스테아로일락틸레이트, 세테아릴 글루코사이드, 메틸 글루코사이드 세스퀴스테아레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-22/도데실 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜-45/도데실 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 400 디스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트, 칸델릴라/호호바/쌀겨 폴리글리세릴-3 에스테르, 세틸 포스페이트, 칼륨 세틸 포스페이트, 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 유화제는 글리세릴 올레에이트, 레시틴, 나트륨 라우로일락틸레이트, 나트륨 스테아로일락틸레이트, 글리세릴 스테아레이트, 칸델릴라/호호바/쌀겨 폴리글리세릴-3 에스테르, 및 그것의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 조성물에서 유화제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.5 내지 15wt%, 바람직하게는 0.5-10wt% 사이이다.
용어 "pH-조절" 또는 "완충" 제제는 용액의 안정성에 영향을 미침이 없이 원하는 수준으로 최종 생성물의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있는 산 또는 염기를 지칭한다. 적절한 국소 pH-조절 제제의 예는, 비제한적으로, 아세트산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 에탄올아민, 포름산, 옥살산, 타르타르산, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 또는 그것의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, pH-조절 제제는 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 락트산, 및 시트르산으로 구성된 군에서 선택된다. 본 발명의 조성물에서 pH-조절 제제의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.01 내지 1wt% 사이이다.
용어 "컨디셔닝 보전제"는 보습 기능을 갖는 화합물, 더 구체적으로 보습된 각질층을 유지할 목적을 위해 장벽 기능으로 작용하는 화합물, 예컨대 세라미드, 스핑고이드-기반 화합물, 레시틴, 글리코스핑고지질, 인지질, 콜레스테롤 및 그것의 유도체, 파이토스테롤 (스티그마스테롤, β-시토스테롤 또는 캄페스테롤), 필수 지방산, 1,2-디아실글리세롤, 4-크로만온, 오환형 트리테르펜, 바셀린 및 라놀린; 또는 각질층의 수분 함량을 직접적으로 증가시키는 화합물, 예컨대 트레알로스 및 그것의 유도체, 글리세롤, 펜탄디올, 피돌레이트, 세린, 자일리톨, 퍼옥시에탄올, 나트륨락테이트, 글리세릴 폴리아크릴레이트, 엑토인 및 그것의 유도체, 키토산, 올리고- 및 다당류, 환형 카보네이트, N-라우로일피롤리돈카복실산 및 N-α-벤조일-L-아르기닌을 지칭한다. 본 발명의 조성물에서 이러한 화합물의 양은 본 발명에 따른 조성물의 총 중량 중 0.001wt% 내지 30wt%, 바람직하게는 0.01 내지 20wt%이다.
용어 "방향제"는 쾌적한 냄새를 방출할 수 있는 임의의 향료 또는 아로마를 지칭한다. 본 발명의 조성물에 함유된 방향 물질은 천연 또는 합성 기원 및 이의 혼합물의 방향 및 아로마로부터 유래할 수 있다. 천연 기원의 향료 및 아로마의 예는 꽃 추출물 (백합, 라벤다, 장미, 재스민, 일랑-일랑), 줄기 및 잎 (패출리, 제라늄, 쓴맛 잎), 과일 (고수, 아니스, 쿠민, 주니퍼), 과일 피부 (버가모트, 레몬, 오렌지), 뿌리 (안젤리카, 셀러리, 카르다몸, 홍채, 단맛 플래그), 목재 (소나무, 백단유, 유창목, 핑크 세다), 허브 및 벼과 식물 (타라곤, 레몬 그라스, 세이지, 백리향), 니들 및 분지 (가문비나무, 전나무, 소나무, 왜 소나무), 수지 및 발삼 (갤버넘, 검 엘레미, 검 벤조인, 몰약, 유향, 백지향)이다.
바람직하게는, 방향제의 양은 총 조성물 중량에 관하여 중량으로 1wt% 내지 30wt%, 더 바람직하게는 중량으로 2wt% 내지 25wt%이다. 바람직한 조성물은 표 3에 도시되어 있다.
지질 기반 콜로이드성 담체 시스템 (예를 들어 지질 기반 소포체 예컨대 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀)은 임의의 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다 (일반적으로 지질 기반 담체 시스템에 대해, 예를 들어 문헌 [Liposomes, eds. Angel Catala, pub. InTech, 2017 (ISBN 978-953-51-3580-7)] 참고, 또는 리포좀 담체는, 예를 들어 문헌 [Liposomes, Methods and Protocols, Springer Protocols, eds. D'Souza, Gerard G.M., 2017] 참고). 예를 들어, 콜로이드는 다중층 지질 소포체 (MLV)를 제조하기 위한 임의의 종래의 기술에 의해, 즉, 적합한 용기에서 하나 이상의 지질과 친유성 비타민 D3 또는 이의 전구체를 위치시키고, 유기용매, 예를 들어 클로로포름에서 지질을 용해시키고, 유기 용매를 증발시켜 지질막을 수득함에 의해 형성될 수 있다. 후속적인 단계에서 지질막의 수화는 하이알루론산을 포함하는 친수성 성분을 함유하는 수용액을 부가함에 의해 달성된다. 전형적으로 수득된 지질 현탁액은 본 발명에 따른 최종 조성물을 얻기 위해 선회류 또는 소용돌이를 거친다. 대안적으로, 큰 단일 라멜라 지질 소포체 (LUV)를 생산하기 위해 사용된 기술, 예컨대 역상 증발, 주입 절차, 및 세제 희석이 리포좀을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 지질 소포체를 생산하기 위한 이들 및 다른 방법의 검토는 텍스트 [Liposome Technology, Volume I, Gregory Gregoriadis Ed., CRC Press, Boca Raton, Fla., (1984)]에서 발견될 수 있고, 이것은 본 명세서에 참고로 편입된다. 예를 들어, 지질-함유 입자는 스테로이드 지질 소포체, 안정한 플루리라멜라 지질 소포체 (SPLV), 단상 소포체 (MPV), 또는 지질 매트릭스 캐리어 (LMC)의 형태로 될 수 있다. MLV의 경우에, 요망하는 경우, 리포좀은 그것의 포획된 용적 및 트랩핑 효율성을 고양하고 용질의 보다 균일한 내부라멜라 분포를 제공하기 위해 다중 (5 또는 그 초과) 냉동-해동 사이클을 거칠 수 있다.
일 구현예에서, 리포좀은 예를 들어 높은 캡슐화 효율 (EE)에 도달하도록 고온 고압 균질화에 의해 제조된다. 캡슐화 효율은 나노입자 안으로 성공적으로 포획된/흡착된 활성 물질의 백분율을 제공할 것이고 피부의 보다 깊은 층 안으로 수행될 것이다. 친수성 활성 물질에 대한 캐리어로서 나노구조의 지질 캐리어 (NLC)의 적용에 대한 주요한 장애물은 이들 분자에 대한 NLC의 제한된 장입 능력 (LC) 및 캡슐화 효율 (EE)이고, wt% EE는 [(첨가된 활성 물질 - 유리 "비포획된 활성 물질")/첨가된 활성 물질] * 100으로 된다 (따라서 예로서, 5wt%의 wt% EE는 5wt%의 활성 물질가 담체 시스템 안으로 포획된다는 것을 의미한다).
겔 형태에서 결정성 2차원 그리드로의 상이동 온도는 유체 결정성 구조에서 낮은 이동도를 분명히 한다. 언급된 지질의 상이동 온도는 지방산의 헤드 그룹, 사슬 길이 및 에스테르 포화 수준에 의존한다. 온도는 -20℃ 내지 60℃일 수 있고 열분석적 방법으로 확립될 수 있다. 유체 결정상에 내장되어 친유성 제제의 이동도가 증가하고 지질층 내에서 위치를 교환할 수 있지만, 지질층을 버리지는 않는다 [46].
다중층 층 시스템의 물리적 구조는 건조 지질의 고압 균질화 및 탈수로 인지질과 수성 매질 사이에서 상호작용 전반에 걸쳐 형성될 것이다. 이 방법으로 다중층 용기 (MLV)가 구축된다. 크기 10 - 500nm의 폴리카보네이트 막이 리포좀 압출을 위해 사용될 것이다. 균질화 및 크기는 필터의 기공 직경 및 압출 단계의 수 전반에 걸쳐 결정될 것이다. 최고 캡슐화 효율에 도달하는 것을 목적으로 할 것이다.
이 담체 시스템의 사용은 동일한 조성물의 벌크 물질과는 상이한 고유의 물리화학적 특성, 예컨대 극히 작은 크기 (1-100nm 치수 범위의 작은 입자), 질량 비에 대해 큰 표면적, 및 높은 반응성을 갖는다. 이들 특성은 더 큰 크기의 분자가 갖는 피부 침투의 제한을 극복하고, 피부 장벽을 통과하기 위해 필요에 따라 친유성 및 친수성 물질을 캡슐화하기 위해 사용되고 있다.
추가 양태에서 본 발명은 국소 또는 경피 적용을 위한 본 발명의 조성물의 적합한 제형에 대한 것이다.
본 발명의 조성물은 고체, 액체 또는 반고체 형태일 수 있는 국소 또는 경피 적용의 상이한 유형에 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 제형은, 비제한적으로, 에멀션 (예를 들어 물 에멀션 내 오일 및/또는 실리콘, 유중수 및/또는 실리콘 에멀션, 물/오일/물 또는 물/실리콘/물 유형 에멀션, 및 오일/물/오일 또는 실리콘/물/실리콘 유형 에멀션), 마이크로 에멀션, 수성 분산물, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 수성 또는 유성 로션, 수성 또는 유성 겔, 크림, 용액, 하이드로알코올성 용액, 하이드로글리콜성 용액, 하이드로겔, 세럼, 연고, 무스, 페이스트, 스프레이 또는 에어로졸뿐만 아니라 임의의 경피 패치에 본 발명의 조성물의 봉입을 포함한다. 전형적인 경피 치료적 시스템, 예컨대 패치 또는 패드에 있어서, 본 발명의 조성물 (적어도 하나의 보조제를 갖거나 또는 갖지 않음)은, 요망하는 경우, 침투 보강제 및/또는 결정화 억제제와 조합하여 내장된다. 따라서, 특정 구현예에서 본 조성물은 크림 또는 겔 또는 로션의 형태로 되고, 다른 특정 구현예에서 본 조성물은 경피 치료적 시스템, 예컨대 패치 또는 패드의 형태로 된다.
추가 양태에서, 본 발명은 피부 광 손상 증상의 예방 및/또는 치료에, 특히 피부 위축증, 피부 색소침착증 (패치/반점), 광선 피부염 (홍반: 피부 염증 및 적열상태), 모세혈관확장증(쿠퍼로즈)의 예방 및/또는 치료 및 광선 각화증의 예방에서뿐만 아니라 태양, UVA 및 UVB 방사선으로부터 피부를 보호하기 위해 본 발명의 조성물 (및 이의 제형)의 사용에 대한 것이다.
따라서, 본 발명은 광 손상 과정을 중단시키는데 효과적인 양, 즉 반응성 산소종 ROS, 하이퍼옥사이드 O-2 및 산화 질소 (NO), 그리고 따라서 세포독성 퍼옥시아질산염 (ONOO-)의 축적을 억제하는데 효과적인 양으로, 대상체에게 본 발명의 조성물 (및 이의 국소 제형)을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 피부의 광 손상의 예방 및/또는 치료의 방법을 고려한다.
본 조성물 (또는 이의 제형)은 필요에 따라 규칙적 간격 (예를 들어, 1일 1회, 2회 또는 수회) 또는 필수적으로 연속적 방식 (예를 들어 경피 패치를 통함)으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명하는 대표적인 예이다.
실시예
방법 및 물질
건조된 인지질이 구형 콜로이드를 자발적으로 형성하는 수용액에 실온에서 분산된다. 순도 98.7% (hplc; 영역 %)의 7-DHC가 140 내지 150℃ 사이의 온도에서 액화된다. 프로필렌글리콜이 액화된 7-DHC에 첨가되고 수득된 혼합물은 실온에서 격렬한 교반하에서 인지질 콜로이드에 혼합되어 콜로이드의 오일 상에 7-DHC를 부가한 20-150nm의 구형체를 형성하는 콜로이드를 수득한다. HA (2% 낮은 분자 4 KDa 96.8%의 순도, 0.5wt%의 중간 분자 48.3KDa 97.3% 순도 및 0.5 wt%의 높은 분자 1.78Х106 Da 순도 100%의 점안액 등급)가 교반하에서 물에 분산/용해되고 별도로 실온에서 교반하에서 첨가된다. HA 혼합물은 7-DHC가 이미 충전된 인지질 콜로이드에 첨가되고 20분 동안 실온에서 교반되어 균질한 하이드로겔의 자발적인 형성을 얻는다. 현미경적 분석은 20-150nm 크기의 구형 입자를 나타냈다. 하이드로겔은 거시적이었고 HPLC 분석에 따르면 6개월에 걸쳐 첨가된 7-DHC의 동일한 농도를 나타내고 안정성이었다.
지질 상에 대해 순도 98.7% (hplc; 영역 %)의 7-DHC가 사용되었다 (140 내지 150℃ 사이의 온도에서 액화됨). 프로필렌글리콜이 7-DHGC 및 인지질에 대한 유기 용매로 사용되었다.
HA (2% 낮은 분자 4 KDa 96.8%의 순도, 0.5wt%의 중간 분자 48.3KDa 97.3% 순도 및 0.5 wt%의 높은 분자 1.78Х106 Da 순도 100%의 점안액 등급의 혼합물의 형태로)가 수성 상에 대해 사용되었다.
20분 동안 실온에서 교반은 균질한 하이드로겔의 자발적인 형성을 초래했다. 현미경적 분석은 20-150nm 크기의 구형 입자를 나타냈다.
안정성 연구는 분석 (HPLC)에서 6개월 동안 높은 안정성 (≥98%) 및 1.5%의 DHC의 일정한 함량을 나타냈다
실시예
1
UV
-필터 시스템 없는 크림:
실시예
2
UV
-필터 시스템 없는 겔
실시예
3
UV
-필터 시스템 없는
세럼
실시예
4
UV
-필터 시스템 없는 얼굴화장품(with UV-filter system face):
실시예
5
UV
-필터시스템 없는
바디화장품(
with UV-filter system body):
참조문헌
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Claims (18)
- 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템에 캡슐화된 적어도 하나의 비타민 D3 또는 이의 전구체 또는 유도체 및 적어도 하나의 하이알루론산 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 적어도 하나의 비타민 D3 또는 이의 전구체 또는 유도체는 7-데하이드로콜레스테롤(7-DHC)이고, 상기 적어도 하나의 하이알루론산 또는 이의 유도체는 4 kDa 내지 5 kDa의 저 분자량 하이알루론산, 40 kDa 내지 50 kDa의 중 분자량 하이알루론산, 및 1.78×106 Da의 고 분자량 하이알루론산의 혼합물인, 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은 리포좀, 니오좀, 트랜스페로좀, 교질입자(micelles), 나노입자 및 마이크로에멀션으로부터 선택되는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 비타민 A, 적어도 하나의 비타민 B, 비타민 C 및 비타민 E로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분을 더 포함하는, 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 적어도 하나의 비타민 B는 리보플라빈 (비타민 B2), 니아신아미드 (비타민 B3), 덱스판테놀 (프로비타민 B5), 엽산 (비타민 B9) 또는 이의 조합인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, i) 레티닐 팔미테이트 (비타민 A), (ii) 리보플라빈 (비타민 B2), (iii) 니아신아미드 (비타민 B3), (iv) 덱스판테놀 (프로비타민 B5), (v) 엽산 (비타민 B9), (vi) L-아스코르브산 (비타민 C) 및 (vii) 토코페릴 아세테이트 (비타민 E)를 더 포함하는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 적어도 하나의 UV-필터를 더 포함하는, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 계면활성제, 유화제, 완화제(emollients), 증점제, 컨디셔닝 보전제, 완충제, 습윤제, 방향제로부터 선택된 적어도 하나의 아쥬반트를 더 포함하는, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리카보네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비돈, 포비돈, 코포비돈 또는 하이프로멜로스인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 지질 기반 콜로이드성 담체 시스템은 인지질, 레시틴, 스핑고미엘린, 리놀렌산, 리놀레산, 포스파티딜콜린 및 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드로부터 선택된 하나 이상의 성분으로 구성된, 조성물.
- 청구항 1에 따른 조성물을 포함하는 국소 제형으로서, 고체, 액체 또는 반고체 형태인, 국소 제형.
- 청구항 13에 있어서, 에멀션, 마이크로에멀션, 수성 분산물, 오일, 밀크, 발삼, 포움, 수성 또는 유성 로션, 수성 또는 유성 겔, 크림, 용액, 하이드로알코올성 용액, 하이드로글리콜성 용액, 하이드로겔, 세럼, 연고, 무스, 페이스트, 스프레이 또는 에어로졸, 또는 경피 패치의 형태인, 국소 제형.
- 청구항 1에 있어서, 피부 및 점막 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 조성물로, 상기 피부 및 점막 장애가 염증성 피부, 습진(eczema), 주사비(rosacea), 아토피 피부염, 건선, 광손상(photodamage), 피부 위축증, 피부 색소침착증(skin dyspigmentation), 광선피부염(photodermatitis), 모세혈관확장증 및 광선 각화증으로부터 선택되는, 조성물.
- 삭제
- 청구항 13에 있어서, 피부 및 점막 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 국소 제형으로, 상기 피부 및 점막 장애가 염증성 피부, 습진, 주사비, 아토피 피부염, 건선, 광손상, 피부 위축증, 피부 색소침착증, 광선피부염, 모세혈관확장증 및 광선 각화증으로부터 선택되는, 국소 제형.
- 삭제
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