KR20230047375A

KR20230047375A - 국소 제형

Info

Publication number: KR20230047375A
Application number: KR1020237004070A
Authority: KR
Inventors: 케빈 해먼드
Original assignee: 인칸테라 (알앤디) 리미티드
Priority date: 2020-07-27
Filing date: 2021-07-27
Publication date: 2023-04-07
Also published as: AU2021318827A1; WO2022023348A1; JP2023535463A; CA3186807A1; US20230270735A1; CN116348099A; EP4188325A1

Abstract

본 발명은 1) 5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드; 10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제 (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄); 및 10% 이하의 물을 포함하는 분산 상 및 2) 연속 상을 포함하는 국소 제형으로서, 상기 제형은 4.0 초과의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 국소 제형을 포함하는 약제학적 조성물, 요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 미용제로서 국소 제형의 용도에 관한 것이다.

Description

국소 제형

본 발명은 니코틴아미드(nicotinamide)를 포함하는 국소 제형(topical formulation), 본 발명에 따른 국소 제형을 포함하는 약제학적 조성물, 요법(therapy)에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 및 미용제(cosmetic agent)로서의 국소 제형의 용도에 관한 것이다.

피부암(skin cancer)은 선진국에서 가장 흔한 형태의 암이며, 침윤성 흑색종(invasive melanoma)으로 인한 사망이 증가하고 있다. UV선은 피부에 악영향을 미쳐 피부의 정상적인 복구 및 보호 기전을 불활성화한다. 증거에 따르면 피부에 효과적으로 투여된 니코틴아미드는 피부 자체의 자연 복구 기전을 재활성화하여 이 효과로부터 보호할 수 있는 것으로 나타난다.

경구 투여된 니코틴아미드는 3상 임상 연구에서 광선(일광) 각화증(actinic (solar) keratosis)에 대한 상당한 예방 효과를 갖는 것으로 나타났으며 경구 니코틴아미드가 다른 더 생명을 위협하는 피부암, 예컨대 흑색종을 예방할 수 있다는 후속 증거가 있다. 경구 경로를 통한 투여 시 니코틴아미드의 피부 투여량은 확립된 절차를 사용하여 확인된 혈장 수준에서 계산할 수 있다. 따라서 국소 투여에 필요한 니코틴아미드의 목표 투여 수준-요구 유량 측면-을 설정할 수 있다.

그러나, 국소 피부 질병을 표적화하는 경구 투여는 위장 장애와 같은 부작용, 1차 통과 대사로 인한 상대적으로 많은 양의 활성제의 요구 및 생체이용률의 제한을 포함하는 많은 단점을 갖는다.

경구 투여된 니코틴아미드를 대체하기 위해 니코틴아미드를 포함하는 국소 조성물의 제공은 매우 유익할 것이다. 학술 연구에서는 이전에 피부에 대한 니코틴아미드의 상대적으로 높은 유량 수준이 매우 높은 투여량의 국소 제형 또는 공용매 시스템을 사용하여 달성될 수 있음을 보여주었다. 그러나 이러한 연구는 인간의 실제 사용 또는 상업적 적용에 전혀 부적합한 조성으로 특징지어졌다. 국소 니코틴아미드 산물에 대한 수년간의 연구에도 불구하고 피부암 예방과 관련하여 임상적으로 관련된 니코틴아미드 유량 수준을 달성할 수 있는 우수한 미적 특성을 가진 완전히 제형화된 국소 산물은 지금까지 달성되지 않았다. 임의의 치료용 국소 산물의 경우 순응도가 치료 효과를 달성하는데 중요하다는 것은 잘 알려져 있다. 이는 산물이 사용하기 편하고 사용자가 인지하는 미적 특성이 좋은 경우 달성될 가능성이 가장 높다.

태양 손상에 대한 보호를 제공하도록 의도된 현재의 국소 산물은 주로 태양 보호 인자(SPF) 포함에 의존한다. 그러나 암성 피부 질병을 예방하는 이러한 산물의 효과에는 한계가 있는 것으로 보인다. 더욱이, 이러한 산물은 종종 사용하기에 미적으로 불쾌할 수 있으므로 보호를 달성하는데 중요한 순응도가 증대되지 않는다. 충족되지 않은 필요가 남아 있다.

현재까지 니코틴아미드의 국소 투여는 바람직하지만 성공적이지 못했다. 이는 본 발명 이전에는 적절한 소비자 수용성 및 치료 농도의 니코틴아미드를 피부의 표적 부위에 전달할 수 있는 상업적으로 이용 가능한 제형이 이용 가능하지 않았기 때문이다.

따라서 경구 투여로 달성되는 니코틴아미드 수준에 근사한 니코틴아미드의 충분한 혈청 및/또는 국소 조직 수준을 달성할 수 있는 국소 투여 산물을 제공하는 것이 바람직하다. 국소 제형으로부터 매우 효과적인 경피 니코틴아미드 전달이 바람직하다. 또한, 일반적으로 고급 국소 화장품과 관련된 우수한 미적 특성을 갖는 이러한 국소 제형에 대한 요구가 있다.

본 발명은 첨부된 청구범위에서 정의된다.

제1 양상에 따르면,

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량(percent weight/weight)) 니코틴아미드;

10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제(partition coefficient enhancer) (Pc 증강제) (일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄); 및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상(dispersed phase), 및 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

상기 제형은 4.0 이상의 pH를 갖는 국소 제형이 제공된다.

제2 양상에 따르면, 제1 양상에 따른 제형을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

제3 양상에 따르면, 요법에 사용하기 위한 제2 양상에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.

제4 양상에 따르면, 미용제로서의 제1 양상에 따른 제형의 용도가 제공된다.

본 발명은 일광 각화증을 앓고 있는 대상체에서 피부 흑색종 예방을 위한 효과적인 국소 산물을 전달하고 이전에 이러한 암 치료를 받은 대상체에서 흑색종의 재발을 예방할 가능성을 제공한다. 보다 광범위하게, 이 제형은 비정상적인 피부 색소 침착, 피부 노화 및 태양 노출과 관련된 일반적인 손상과 관련된 이점을 제공할 것으로 예측된다. 따라서, 본 발명은 미용 조성물 및/또는 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 국소 제형에 관한 것이다.

본 발명의 특정 실시형태는 다음의 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있다:

위장 장애와 같은 가능한 부작용의 바람직한 회피;

1차 통과 대사의 바람직한 회피 및 생체이용률에 대한 제한;

적절한 순응 용이성;

태양에 노출된 조직 및 병변의 직접적인 표적화; 및

피부 병변의 직접적인 치료.

본 발명의 언급된 양상 중 임의의 특정 하나 이상과 관련하여 제공된 세부사항, 실시예 및 바람직한 예는 본 발명의 모든 양상에 동일하게 적용된다. 본 명세서에 기재된 실시형태, 실시예 및 바람직한 예의 임의의 가능한 변형은 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.

도 1: 인간 피부에서 시험된 제형로부터 0 내지 24시간 동안 NAM의 투과 특성. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다.
도 2: 인간 피부에서 시험된 제형 시험 1, 2 및 3 및 상업적 대조군으로부터의 NAM 6 내지 12시간의 정상 상태 투과 특성. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다. cm²당 투과된 질량 단위는 도 1에서 질량(ug)을 NAM의 분자량인 122.1로 나누어 도출된 μmol/cm²임에 유의한다.
도 3: NAM의 피크 혈장 농도(μmol/ml) 대 경구 투여량(g/M²)의 그래프.
도 4: 인간 피부에서 시험된 제형 #2.2, #4.2, #6.2 및 상업적 산물 TDF, Olay, Paula's choice 및 SolarCareB3으로부터의 NAM 0 내지 24시간의 투과 특성. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다.
도 5: 인간 피부에서 프로필 글리콜 또는 부틸 글리콜을 갖는 제형으로부터 0 내지 24시간 동안 NAM의 투과 특성. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다.
도 6: 이미지는 본 발명의 제형으로 치료 전(왼쪽 패널) 및 치료 후(오른쪽 패널) 대상체의 위쪽 뺨에 있는 광선각화증 병변을 보여준다. 참조 표시는 비교 목적으로 전 및 후 사진 모두에서 확인된다.
도 7: 이미지는 본 발명의 제형으로 치료 전(왼쪽 패널) 및 치료 후(오른쪽 패널) 대상체의 가슴에 있는 기저세포암종을 보여준다. 참조 표시는 비교 목적으로 전 및 후 사진 모두에서 확인된다.

본 발명은 상기 언급된 문제점을 해결하는 국소 적용을 위한 유리한 제형을 제공한다.

본 발명은 니코틴아미드를 포함하는 청구된 국소 제형이 피부에 효과적으로 투과한다는 놀라운 발견에 기반한다. 많은 예에서, 본 발명의 국소 제형은 경구 투여 제형에 근사한 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 국소 제형은 피부에 대한 제형의 쾌적한 느낌을 제공하는 우수한 미적 특성을 가질 수 있다.

본 개시 대상은 본 명세서 전반에 걸쳐 구체적이지만 비제한적인 실시형태 또는 실시예에 의해 예시된다. 각각의 실시예는 본 발명의 설명을 위해 제공되며 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 방법 또는 공정 단계의 모든 조합은 언급된 조합이 이루어진 문맥상 달리 명시되거나 명백히 반대로 암시되지 않는 한 임의의 순서로 수행될 수 있다.

본 명세서에 사용된 하기 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 여겨지지만, 본 개시 대상의 설명을 용이하게 하기 위해 정의가 제시된다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 대상이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

오랜 특허법 관례에 따라, 용어 단수형("a", "an" 및 "the")은 청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용될 때 "하나 이상"을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 질량, 중량, 시간, 부피, 농도 또는 백분율의 값 또는 양을 지칭할 때 지정된 양의 일부 실시형태에서, ±20%, 일부 실시형태에서, ±15%, 일부 실시형태에서, ±10%, 일부 실시형태에서, ±5%, 일부 실시형태에서, ±1%, 일부 실시형태에서, ±0.5%, 및 일부 실시형태에서, ±0.1%의 변동을 포함하는 의미이며, 이러한 변동은 본 개시 발명(들)를 수행하기에 적합하다.

예를 들어 성분 목록과 같은 항목의 모든 목록은 Markush 그룹으로 의도되고 해석되어야 한다. 따라서, 모든 목록은 "... 항목 목록..." 및 이의 조합 및 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 항목으로 이해되고 해석될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "~를 포함하다" 또는 "~를 포함하는"이라는 용어는 명시되지 않은 다른 특징이 존재하는 것을 허용하는 열린 의미를 갖는다. 이 용어는 다음에 제한되는 것은 아니나, "~로 필수적으로 이루어진"이라는 반닫힌형 용어와 "~로 이루어진"이라는 닫힌형 용어를 포함한다. 문맥상 달리 나타내지 않는 한, "~를 포함하다"라는 용어는 "~로 필수적으로 이루어진" 또는 "~로 이루어진"으로 대체될 수 있다.

임의의 종속항의 특징은 임의의 독립항 또는 다른 종속항의 특징과 쉽게 조합될 수 있다. 임의의 실시형태의 특징은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 임의의 다른 실시형태의 특징과 쉽게 조합될 수 있다.

2상

본 발명의 제형은 제형을 제조하기 위해 친수성 수성/글리콜 상 및 주로 소수성 오일 상이 혼합된다는 것을 의미하는 "2상"을 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같이, "2상"은 반드시 2개의 별개의 상을 지칭하는 것은 아니며, 존재하는 양친매성/양친화성 제제는 계면에서 결합하는 경향이 있을 것이다. 본 발명에 따른 2상은 편의를 위해 "분산 상"으로 정의되는 수성 상(수성/글리콜 상) 및 "연속 상"으로 정의되는 오일 상과 상호 혼용 가능한 구조적 용어로 기재될 수 있다.

2상에서 기재된 시스템은 약 20% 내지 약 60% w/w, 또는 약 25% 내지 약 50% w/w, 또는 약 35% 내지 약 40%의 양으로 본 제형 중 분산 상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분산 상은 약 20% w/w, 또는 약 30% w/w, 또는 약 40% w/w, 또는 약 50% w/w, 또는 약 60% w/w의 양으로 본 제형 중에 존재한다.

본 발명의 제형은 본 명세서에서 분산 상으로 지칭될 수 있는 수성 상을 포함한다. 이 상은 니코틴아미드, 분배 계수 증강제(Pc 증강제) 및 물을 포함하고, pH 4 이상이다. 이 상은 또한 하나 이상의 폴리하이드록시산, 약산 및 보조-증강제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형은 본 명세서에서 연속 상 또는 연화제(emollient) 상으로 지칭될 수 있는 오일 상을 포함한다. 이 상은 당업계에 공지된 적합한 오일 또는 연화제 상 성분으로부터 선택될 수 있다.

잔류 상

잔류 상은 오일 상의 휘발성 성분과 약간의 물이 증발한 후 피부에 남아 있는 성분의 조합이다. 잔류 상 조성물, 특히 활성제 또는 치료제(들)를 포함하는 수성/글리콜 성분은 피부로의 전달을 최대화하는데 중요한 역할을 하는 것으로 고려된다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 성분의 고농도 및 조성물의 성질은 투과 증강제 성분에 의해 촉진되어 치료제가 피부에 투과하는 것이 에너지적으로 유리하도록 유리한 열역학을 부여하는 것으로 여겨진다. 제형의 낮은 수분 함량은 유리한 잔류 상의 빠른 형성에 유리하며, 전체 제형은 효과적인 잔류 상 형성을 위해 효과적으로 사전 조작된다.

니코틴아미드

본 발명의 제형은 활성제로서 니코틴아미드를 포함한다.

니코틴아미드는 수용성이며 제형의 수성 상에 존재할 수 있다. 일 실시형태에서 수성 상은 비휘발성 상 으로 지칭된다.

나이아신아미드로(Nicotinamide)도 알려진 니코틴아미드는 IUPAC 명이 피리딘-3-카복스아미드인 비타민 B₃의 한 형태이다. 니코틴아미드는 본 명세서에서 NAM(또는 N)으로 약칭될 수 있다.

NAM의 물리화학적 특성

본 발명의 제형은 5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량)의 니코틴아미드를 포함한다. 본 발명의 제형은 약 5 내지 약 12% w/w 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 제형은 약 5.5 내지 약 11% w/w, 및 선택적으로 6 내지 10% w/w 니코틴아미드, 또는 6 내지 12% w/w 니코틴아미드, 8 내지 10% w/w 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 본 제형은 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12% w/w의 니코틴아미드 및 바람직하게는 약 6, 약 8 또는 약 10% w/w 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 5% w/w 초과의 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 6% w/w, 7% w/w, 8% w/w, 9% w/w, 또는 10% w/w 초과의 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 15% w/w 미만의 니코틴아미드를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 14% w/w, 13% w/w, 12% w/w, 11% w/w 또는 10% w/w 미만의 니코틴아미드를 포함할 수 있다.

니코틴아미드의 수용성 및 낮은 수분 함량에 대한 요구로 인해, 사용하기 좋은 국소 제형을 얻는 것이 어려운 것으로 입증되었다. 통상적으로, 높은 오일 포함 제형은 끈적거리거나 기름기가 많고 사용하기에 미적으로 불쾌하다고 인지될 수 있다. 니코틴아미드의 안정성도 문제가 되었다. 본 발명자들은 pH를 4 이상으로 조절함으로써 안정한 니코틴아미드 제형을 얻을 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 기재된 바와 같은 2상 제형이 사용하기에 쾌적한 국소 제형을 제조할 수 있게 한다는 것을 발견하였다.

분배계수 증강제(Pc 증강제)

종종 "투과 증강제"로 기재되는 분배 계수 증강제는 활성 성분의 각질층으로의 분배를 증가시켜 피부 투과를 증가시키는데 사용된다. 투과 증가는 흡수 및 피부 장벽으로부터의 제거로 인한 Pc 증강제 투여량의 함수이다.

본 발명의 제형은 약 10 내지 약 60% w/w의 분배계수 증강제(Pc 증강제)를 포함하며, 일반 글리콜 화학식: C_nH_2n+2O₂ (n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄)의 구조를 갖는다. 본 제형은 하나 이상의 Pc 증강제를 포함할 수 있다. Pc 증강제는 수성 상에 존재할 수 있다. 본 제형은 15 내지 50, 20 내지 45, 20 내지 50, 25 내지 45, 또는 30 내지 40% w/w의 Pc 증강제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형의 예시적인 Pc 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 및 1,5 펜탄 디올 또는 이의 조합을 포함한다. 실시형태에서, 본 제형은 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, Pc 증강제는 프로필렌 글리콜이다.

본 발명에 사용된 Pc 증강제는 하기에 예시된 프로필렌 글리콜과 유사한 구조를 가지며 일반식: C_nH_2n+2O₂ (n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄)을 갖는다. 프로필렌 글리콜 (n=3), 부틸렌 글리콜 (n=4), 펜틸렌 글리콜 (n=5, 1,2 펜탄 디올), 1,5 펜탄 디올 (n=5) 및 헥실렌 글리콜 (n=6)은 일련의 동족체 C_nH_2n+2O₂이다. 이러한 매우 유사한 구조는 유사한 방식으로 기능할 것으로 예측된다.

폴리하이드록시산 및/또는 약산

락토바이오닉산 및 글루코노락톤으로 대표되는 폴리하이드록시산은 매우 효과적인 피부 보습제 및 항노화 화합물이고(문헌[Algiert-Zielinμska et al., 2019, #18915; Grimes et al., 2004, #61971]), 심각한 피부 자극 없이 이러한 효과를 달성한다(문헌[Tasicμ-Kostov et al., 2019, #60827]). 기본 기전은 예를 들어 프로테아제 활성을 억제하기 위해 각질층 깊숙이 산성화하는 것이다. 기능 장애가 있는 각질층 프로테아제 활성은 필수적인 각질층 지질을 억제하고 또한 세포 사이의 각질 데스모좀(corneodesmosome) 연결에 대한 영향으로 인해 각질층 무결성/응집력을 감소시킨다. 이러한 효과는 니코틴아미드의 효과와 완전히 보완적이다.

본 발명의 제형은 하나 이상의 폴리하이드록시산을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 하나 이상의 폴리하이드록시산은 본 제형 중에 추가 활성제를 제공할 수 있다. 폴리하이드록시산은 수성 상에 존재할 수 있다. 본 제형은 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산을 포함할 수 있다. 본 제형은 2 내지 9, 2 내지 7, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 약 4% w/w의 폴리하이드록시산을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 폴리하이드록시산은 글루코노락톤, 갈락토노락톤, 글루쿠로노락톤, 갈락투로노락톤, 굴로노락톤, 리보노락톤, 사카릭산 락톤, 판토일락톤, 글루코헵토노락톤, 만노놀락톤 및 갈락토헵토노락톤을 포함하고; 2-케토산은 유리산으로 존재한다. 제형 중의 폴리하이드록시산은 글루코노락톤, 갈락토스 및 락토바이오닉산으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서 제형 중의 폴리하이드록시산은 락토바이오닉산이다. 일부 실시형태에서 본 발명에 따른 제형은 락토바이오닉산을 포함하지 않는다.

본 발명의 제형은 또한 완충을 목적으로 또는 추가 치료제로서 하나 이상의 약산을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약산은 통상적으로 부분적으로 해리되는 산이다. 약산은 수성 상에 존재할 수 있다. 본 제형은 2 내지 10% w/w의 약산을 포함할 수 있다. 본 제형은 2 내지 9, 2 내지 7, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 약 4% w/ww의 약산을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 약산은 천연 과일산 및 알파 하이드록시산을 포함한다. 본 제형 중 약산은 아스코르브산, 시트르산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 이의 조합으로부터 선택될 수 있다. 폴리하이드록시산은 또한 본 발명의 일부로서 약산으로 고려될 수 있다.

보조증강제(co-enhancer)

보조증강제는 각질층 장벽층을 통한 활성제의 확산성을 증가시켜 피부 투과를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 보조증강제는 확산계수 증강제(Dc 증강제)라고도 지칭된다. 훨씬 더 낮은 투여량의 확산 보조증강제가 필요하지만(포화 상태) 피부 장벽으로부터의 느린 제거로 인해 고려된다.

실시형태에서, 본 발명의 제형은 보조증강제를 추가로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 필수적으로 양친매성인 보조증강제는 수성 및 오일 상 모두에서 부분 용해도를 나타낼 것이며, 두 상에서 용해도의 균형이 중요하고 본 명세서에서 선택된 제제에 의해 특징지어진다. 본 발명의 제형은 C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 0.5 내지 약 10% w/w의 보조증강제를 포함할 수 있다. 본 제형은 하나 이상의 보조증강제를 포함할 수 있다. 제형은 0.5 내지 7, 0.5 내지 6, 0.5 내지 5, 1 내지 5, 1 내지 4, 2 내지 4% w/w의 Pc 증강제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형의 예시적인 보조증강제는 미리스틸 알코올 (1-테트라데칸올), 라우르산 (도데칸산) 및 미리스트산 (1-테트라데칸산)을 포함한다.

본 발명의 제형에 사용되는 보조증강제는 일반적으로 C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올이며, 모두 아래에 예시된 1-테트라데칸올과 매우 유사한 구조를 가지며 따라서 모두 1-테트라데칸올과 유사한 프로필렌 글리콜(및 본 명세서에서 사용되는 다른 Pc 증강제)에서 낮은 용해도를 갖는다. 따라서 이는 유사한 방식으로 기능할 것으로 예측해야 한다. 보다 구체적으로, C₆ 내지 C₁₈직쇄 지방산 및 C₆ 내지 C₁₈ 직쇄 1차 알코올은 보조증강제 활성과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서, C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올은 화학식 C_nH_(2n+2)O₂의 Pc 증강제에서의 용해도로 인해 사용된다. 보조 증강제의 용해도는 이들이 용액에서 필요한 농도를 달성하고 포화 상태 또는 거의 포화 상태가 되도록 한다. 보조증강제에 대한 이러한 요구 사항은 포화 상태이거나 포화 상태에 가깝기 때문에 보조 증강제로서의 효율성을 결정하는 주요 인자이다.

일부 실시형태에서 본 발명에 따른 제형은 실질적으로 보조-증강제가 없다. 일부 실시형태에서 본 발명에 따른 제형은 미리스틸 알코올이 실질적으로 없다. 이들 실시형태에서 "실질적으로 없다"는 보조-증강제가 본 발명에 따른 제형 중에 0.4% w/w 미만, 0.3 w/w 미만, 0.2 w/w 미만, 0.1 w/w 미만, 0.5% w/w 미만, 0.25% w/w 미만의 양으로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다.

분산 상

본 발명의 제형은 물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분산 상 중 물의 양은 약 10% w/w 이하이다. 일부 예에서, 분산 상 중 물의 양은 약 10% w/w 이하, 9% w/w 이하, 8% w/w 이하, 7% w/w 이하, 6% w/w 이하, 또는 5% w/w 이하이다. 물은 일반적으로 약 5% 내지 약 10% w/w의 양으로 분산 상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 최종 제형 중 물의 양은 약 6% w/w 이하, 5% w/w 이하, 4% w/w 이하, 3% w/w 이하, 2% w/w 이하, 1% w/w 이하, 0.5% w/w 이하이다. 물은 일반적으로 약 1% 내지 약 5% w/w의 양으로 최종 제형에 존재한다.

본 발명의 낮은 수분 함량 제형은 치료제 전달을 위한 유리한 열역학으로 효과적인 잔류 상을 전달하는 작용을 하는 것으로 고려된다. 높은 오일 함량의 잠재적인 단점은 본 발명에서 사용 중 및 사용 후 쾌적한 특성을 갖는 크림을 생성하고 순응도가 증대되도록 오일 상 조성물의 신중한 설계에 의해 극복된다.

본 개시내용과 관련하여, 물을 포함하는 상은 "수성 상", "수성/글리콜 상" 또는 "분산 상"으로 지칭된다.

연속 상

본 발명의 제형은 연속 상을 포함한다. 이 상은 당업계에 공지된 적합한 오일 또는 연화제 상 성분으로부터 선택될 수 있다. 연속 상은 "소수성 상" 또는 "오일 상"으로 지칭될 수 있다.

실시형태에서, 연속 상은 주로 소수성 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서 소수성 성분은 하나 이상의 실리콘 엘라스토머, 미네랄 오일 및 식물성 오일로부터 선택될 수 있다.

실시형태에서, 오일 상은 디메티콘 매크로머(macromer) 및 알킬 메틸 실록산, 아릴 메틸 실록산 및 알킬 아릴 메틸 실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제(emollient)를 포함하는 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w, 및 메틸 실록산 화합물 및 가교결합된 디메티콘 매크로머를 포함하는 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w를 포함하는 상일 수 있다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함할 수 있다. 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 다음 구조의 화합물을 포함할 수 있고:

상기 식에서, R은 H 또는 하이드로카빌 기, 특히 CI 내지 C6 알킬을 나타내고; Y는 하이드로카빌 기 특히 CI 내지 C6 알킬 기를 나타내고; X는 아민, 4차 아미노기 또는 산 작용성을 나타내고; M 및 n은 독립적으로 1 내지 50의 정수를 나타낸다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 초과(통상적으로 2000 초과)의 수 평균 분자량을 갖는 디메티콘 매크로머 및 500 미만의 수 평균 분자량을 갖는 하이드로카빌 메틸 실록산(일반적으로 알킬 메틸 실록산)을 포함할 수 있다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리알킬렌 옥사이드 화합물(일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)과 가교결합되거나 디엔과 가교결합된 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함할 수 있다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 PEG 디메티콘 PPG 크로스폴리머, 바람직하게는 PEG-12 디메티콘/PPG-20 크로스폴리머, 및 PEG 디메티콘 비스-이소알킬 PPG 크로스폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함할 수 있다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 디메티콘 백본으로부터 하나 이상의 부속 기를 포함하는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함할 수 있으며, 상기 부속 기(들)는 폴리알킬렌 옥사이드 기 (일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)이다.

선택적으로 폴리글리콜 디메티콘 매크로머는 디메티콘 백본으로부터의 폴리에틸렌 글리콜 부속 기 및 폴리프로필렌 글리콜 부속 기를 포함한다.

실시형태에서, 본 제형은 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 중에 피롤리돈 카복실산 작용화된 디메티콘 매크로머를 포함한다.

본 제형은 5 내지 45% w/w의 제1 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함할 수 있다.

제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 폴리글리콜 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함한다.

제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 미만의 수 평균 분자량을 갖는 메틸 실록산 화합물 및 1000 초과, 일반적으로 2000 초과의 수 평균 분자량을 갖는 가교결합된 폴리알킬실록산 디올 디메티콘 매크로머를 포함할 수 있다.

본 제형은 5 내지 45% w/w의 제2 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함할 수 있다.

제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 가교결합된 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함할 수 있다.

오일 상의 추가의 특징인 제1 디메티콘 매크로머 혼합물, 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 및 제1 및 제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 WO 2016/139471에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.

pH

본 발명의 제형은 pH 4 이상을 갖는다. 본 발명의 제형의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0, 또는 약 4.5 내지 약 7.5, 또는 약 5.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 6.0, 또는 약 5.0 내지 약 5.5의 범위일 수 있다. 실시형태에서, 본 제형은 약 4.0 내지 약 6.0의 범위의 pH를 갖는다. 본 제형은 약 4.0, 4.5 또는 5.0 초과의 pH를 가질 수 있다. 본 제형은 약 6.0, 5.5 또는 5.0 미만의 pH를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 P-10 Sentek pH 전극 또는 Sentek P-11 전극과 같은 표준 pH 프로브를 사용하여 측정될 수 있다.

pH를 4.0 이상으로 조절하는 것이 본 발명의 제형의 안정성에 기여하는 것으로 발명자들에 의해 밝혀졌다. 예를 들어, pH = 3.8인 제형은 pH = 4.5인 제형과 비교하여 니코틴아미드에 대해 상당히 저조한 안정성 특성을 나타내는 것으로 관찰되었다.

본 제형의 추가의 특징

실시형태에서, 본 발명의 제형은 다음 성분: 트라넥삼산(tranexamic acid), 아연 염, 폴리하이드록시산의 짝염기(conjugate base)의 아연 염, 비타민 D, 비타민 D의 유도체, 및 비타민 D의 대사산물, 예컨대 칼시포트리올(calcipotriol) 중 하나 이상을 포함하지 않는다.

실시형태에서, 본 발명의 제형은 트라넥삼산을 포함하지 않는다.

실시형태에서, 본 발명의 제형은 아연 염을 포함하지 않고, 선택적으로 본 제형은 폴리하이드록시산의 짝염기의 아연 염을 포함하지 않는다.

실시형태에서, 본 발명의 제형은 칸나비디올을 포함하지 않는다.

실시형태에서, 본 발명의 제형은 비타민 D, 비타민 D의 유도체, 또는 비타민 D의 대사산물을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 칼시포트리올을 포함하지 않는다.

실시형태에서, 본 제형은 썬-블로킹제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 썬-블로킹제는 SPF 등급에 추가될 수 있는 선스크린제로도 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 썬-블로킹제는 물리적 작용제, 화학적 작용제 또는 이의 혼합물일 수 있다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 12% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산,

10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제 (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄),

약 0.5 내지 약 10% w/w의 확산 계수 증강제 (Dc 증강제)(C12 내지 C14 직쇄 지방산 및 C14 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및

디메티콘 매크로머 및 알킬 메틸 실록산, 아릴 메틸 실록산 및 알킬 아릴 메틸 실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제를 포함하는 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w, 및

메틸 실록산 화합물 및 가교결합된 디메티콘 매크로머를 포함하는 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w

를 포함하는 연속 상

을 포함하는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산 및/또는 약산,

10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제 (Pc 증강제) 프로필렌 글리콜

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서, 상기 제형은 4.0 내지 6.0의 범위의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산

10 내지 30% w/w의 미립자 선스크린/선블록

1 내지 5% w/w의 피부 무결성 증강제 리놀레산

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및

30 내지 70%의 카프릴일 메티콘의 혼합물, PEG-12 디메티콘/ PPG-20 크로스폴리머, 사이클로펜타실록산, 디메티콘 크로스폴리머 및 트리실록산

을 포함하는 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

본 제형은 5.0 내지 7.0의 범위의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산

2 내지 10% w/w의 알파 하이드록시산 락트산

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및

10 내지 30% w/w의 선스크린

을 포함하는 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

상기 제형은 4.0 초과의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산

1 내지 5% w/w의 팔미토일 펜타펩타이드 항노화제

1 내지 5% w/w n-아세틸 글루코사민 피부 무결성 증강제 5 내지 20% w/w의 미립자 선스크린/선블록

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

상기 제형은 4.0 초과의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산

1 내지 5% w/w의 팔미토일 펜타펩타이드 항노화제

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및 또한

5 내지 50% w/w의 네오펜틸 글리콜 디헵타노에이트, 이소데칸, 디헵틸 숙시네이트 및 카프릴로일 글리세린/세르박산 공중합체의 혼합물

을 포함하는 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

상기 제형은 4.0 초과의 pH를 갖는 국소 제형을 제공한다.

실시형태에서, 본 발명은

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

10 내지 30% w/w의 미립자 선스크린/선블록

1 내지 5% w/w의 피부 무결성 증강제 리놀레산

1 내지 5% w/w의 팔미토일 펜타펩타이드 항노화제

및

10% 이하의 물

을 포함하는 분산 상

및

을 포함하는 연속 상

을 포함하는 국소 제형으로서,

본 발명의 제형의 증강제 실시형태에 대한 이론적 근거

본 발명은 부분적으로 피부에 대한 국소 적용을 위한 증강제 제형에서 니코틴아미드의 제1 제공을 기반으로 한다. 본 제형은 니코틴아미드, 투과 또는 분배 계수 증강제 (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄)를 포함한다. C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 보조증강제는 또한 국소 제형에 포함될 수 있다. 일반적으로, 본 제형은 5 내지 12% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드를 포함한다. 일반적으로, 본 제형은 10 내지 60% w/w의 Pc 증강제를 포함한다. 일반적으로, 본 제형은, 존재하는 경우, 약 0.5 내지 약 10% w/w의 보조증강제를 포함한다.

본 제형은 물을 포함한다. 일반적으로 본 제형은 약 10% w/w 이하의 물을 갖는다. 일반적으로, 수성 상은 약 10% w/w 이하의 물을 갖는다.

본 제형은 또한 폴리하이드록시산을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 제형은 존재하는 경우, 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산을 갖는다.

본 제형은 트라넥삼산을 포함하지 않는 것으로 고려된다. 본 제형이 아연 염을 포함하지 않고, 예를 들어 본 제형이 폴리하이드록시산의 짝염기의 아연 염을 포함하지 않는 것도 고려된다. 본 제형은 비타민 D, 비타민 D의 유도체, 비타민 D의 대사산물, 예컨대 칼시포트리올을 포함하지 않는 것으로 고려된다.

본 발명은 피부암을 예방 및/또는 치료하기 위해 또는 미용제로서 사용하기 위해 국소 제형을 피부에 적용할 수 있게 하는 본 제형의 놀랍고 유익한 특성에 기반한다.

증강제 시스템에서 본 니코틴아미드 제형은 이전에 피부 암(skin cancer)의 예방 및/또는 치료를 보여주는 실험에서 니코틴아미드의 경구 전달을 통해 달성된 니코틴아미드 전달 수준과 일치하도록 국소 제형으로부터 피부로의 니코틴아미드 유량을 달성하도록 신중하게 설계되었다. 본 제형을 사용하여 인간 피부로 니코틴아미드의 요구되는 수준의 유량을 달성하는 실증이 아래에 기재되어 있다. 본 니코틴아미드 제형은 본 제형에서 임상적으로 적절한 투여량의 니코틴아미드; 즉, 5 내지 15% w/w, 또는 5 내지 12% w/w, 또는 6 내지 10% w/w의 니코틴아미드를 사용하여 니코틴아미드의 이러한 전달 수준을 달성하도록 설계되었다. 본 니코틴아미드 제형은 미적으로 허용 가능하고 사용감이 좋은 제형의 맥락에서 니코틴아미드의 이러한 전달 수준을 달성하도록 설계되어 장기간 사용에 허용 가능하고 환자 순응도가 더 쉽게 달성된다.

이전에 보고된 실험 제형은 국소 적용 후 본 명세서에서 요구되는 것과 유사한 수준으로 피부에 니코틴아미드의 유량을 달성하는 것으로 추정되며, 훨씬 더 높은 수준의 니코틴아미드를 포함하므로 임상적으로 적절한 투여량이 아니거나 인간 피부에 장기간 사용이 허용되지 않는 용매를 포함하여 시판 가능한 산물이 될 수 없음에 유의해야 한다. 또한, 이하에서 기재하는 바와 같이 본 제형은 놀라울 정도로 우수한 임상적 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.

니코틴아미드는 수용성 성분이므로, 본 발명에서 논의된 이점을 갖는 적절한 저수분 국소 제형을 달성하는 것은 문제가 되는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 본 발명자들은 기재된 바와 같이 2상 국소 시스템에서 소량의 물에 니코틴아미드를 조합하면 제형의 우수한 전달 특성 및 추가로 우수한 미적 특성의 조합을 유도한다는 것을 발견하였다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 2상 시스템의 조성물은 연속 상의 유리한 미적 특성을 통해 제형을 사용하기 위해 대상체/환자의 순응도가 증대되는 것으로 고려된다. 동시에, Pc 증강제, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 활성제 니코틴아미드를 포함하는 상대적으로 농축된 수성 상은 조작된 조성을 통해 향상된 전달을 위한 유리한 열역학적 특성을 갖는 효과적인 "잔류 상"을 생성한다. 결정적으로, 니코틴아미드가 이러한 제형에서 안정하게 유지되고 전체 조성물이 일관성 및 외관과 관련하여 안정하게 유지되는 pH 범위를 설정하는 것이 핵심 요소로 고려된다. 이러한 특성의 조합은 우수한 안정성, 유리한 사용 중 및 사용 후 특성을 통해 순응도가 증대되고 적용 시 피부에 니코틴아미드를 매우 효과적으로 전달하는 제형을 생성한다. 피부로의 이러한 전달 효율은 특히 Pc 증강제로서 프로필렌 글리콜을 사용할 때 나타난다.

증강제 국소 제형

증강제 국소 피부과 약물 전달 기술은 Fick의 제1 확산 법칙에 기반하여 분배/투과 및 확산 계수 증강제의 조합의 사용으로 정의될 수 있다. 최적의 효과를 위해 활성 약물과 확산 계수 증강제는 모두 비휘발성 상태(따라서 잔류 상)에서 포화 용해도에 있거나 그 근처에 있어야 한다. 예를 들어, 단일상인 비휘발성 보조증강제 잔류 상, 휘발성 용매를 포함하는 단일상 용액 시스템으로 제형화되고 적합한 셀룰로스 또는 아크릴레이트 중합체로 겔화되는 보조증강제 겔은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Reckitt Benckiser Healthcare의 WO 2011/070318 A2 및 Futura Medical Developments의 US 8,541,470에 기재된 바와 같다.

이의 현저한 약물 전달 이점에도 불구하고, WO 2011/070318 A2 및 US 8,541,470에 기재된 것과 같은 보조-증강제 제형은 불량한 발림성 및 피부 감촉과 관련이 있고, 점착성 및 피부 건조와 관련이 있다. 이러한 국소 피부과 의약품에 대한 순응도는 실망스러울 정도로 낮다. 미국 피부과 전문의 Steven Feldman 박사는 Practical Dermatology의 2018년 2월 판에서 일반적으로 국소 피부과를 고수하는 것이 "형편없다"고 결론지었다.

영국 특허 출원 GB 2549418 "디메티콘 매크로머를 포함하는 국소 제형"은 모든 제형 설계 관련 부착 인자를 다루는 것을 목표로 하는 국소 제형 기술을 기재하고, 따라서 국소 피부과 치료에 대한 부착을 개선한다.

본 발명의 제형은 미적 이유로 겔보다는 크림이어야 하므로 정의상 오일 성분을 포함해야 하고 또한 오일이 확산 계수 증강제를 과도하게 용해시키지 않아야 하므로, 증강 효과를 억제하기 위해 선택된 오일 등급은 실리콘 하이브리드 화학이었고, 이는 GB 2549418에 기재된 바와 같다. 이 등급의 화학 및 일반적으로 실리콘 유체는 일반적인 글리콜 분배 계수 증강제와 혼화성이 아니므로(예를 들어 프로필렌 글리콜은 일반적으로 총 제형의 20 내지 40% w/w) 이러한 설계 요구 사항은 2상 설계를 강제한다.

크림의 수성 상

본 제형에서 수성 분산 상은 혼화성 기능 분배(프로필렌 글리콜과 같은 글리콜) - 및 선택적으로 확산 계수 - 증강제를 포함한다. 다른 혼화성 비휘발성 공용매를 첨가하여 활성 약물과 확산 계수 증강제가 모두 포화 용해도이거나 그 근처에 있도록 할 수 있다. 물은 "휘발성" 용매 또는 비용매로서 최대 10% w/w까지 첨가할 수 있다. 이는 휘발성이지만 극성 때문에 글리콜이 지배하는 "비휘발성" 상으로 분배된다.

크림의 오일 상

실리콘계 연속 상은 통상적으로 광범위하게 빠른 것, 중간 및 지속적인 것의 휘발성이 다른 세 가지 실리콘 유체의 혼합물을 포함한다. 일반적인 실리콘 유체는 증발 반감기가 각각 10 내지 60초, 15 내지 30분 및 1 내지 2시간 범위인 옥타메틸트리실록산, 사이클로펜타실록산 및 하이브리드 연화제 카프릴일 메티콘이다. 카프릴일 메티콘은 연속 상의 일부일 수 있으며 증발 속도는 1일 2회 적용하는 것과 일치한다. 확산 계수 증강제, 일반적으로 C12-14 산 또는 C14 알코올은 이러한 화학 작용으로 인해 글리콜과 실리콘 상 사이를 분배하고 이상적으로는 둘 모두에서 포화된다.

크림의 구조화

크림은 구조적으로 수성/실리콘 중 글리콜/오일 분산액으로 정의될 수 있으며; 따라서 일반적으로 PEG-12 디메티콘/PPG-20 유형의 크로스폴리머를 사용하여 통상적으로, PEG-12 디메티콘/ PPG-20 유형 크로스폴리머의 사용에 의해 소수성 오일/실리콘 유체에 분산된 수성/글리콜 상의 액적을 사용한다. 일반적으로 최종 크림의 점도(촉감의 밝기)를 수정하기 위해 디메티콘 크로스폴리머도 첨가된다. 피부에 적용하면, 소비자는 혼합된 실리콘 엘라스토머-실리콘 유체/오일 연속 상의 부드럽고 매끄러운 피부 감촉을 경험한다. 휘발성 실리콘의 손실이 빠르게 발생하여 피부에 흡수되는 느낌을 준다.

본 제형을 제조하기 위한 일반 공정

요약하면, 본 발명의 제형의 제조는 니코틴아미드, Pc 증강제 및 물, 선택적으로 폴리하이드록시산, 및 최종적으로 존재하는 경우 보조 증강제를 포함하는 제1 프리믹스의 제조를 포함한다. 제1 프리믹스는 제형의 수성 분산 상을 나타낸다. 폴리하이드록시산과 보조증강제가 존재하는 경우 성분을 함께 혼합하고 부드럽게 가열(>35℃)하여 폴리하이드록시산과 보조증강제가 용해되도록 할 수 있다. 제2 프리믹스는 오일 연속 상의 성분을 포함하고 이를 오일 상의 추가 성분에 첨가하여 함께 혼합한다. 수성/글리콜 상의 성분을 포함하는 제1 프리믹스를 단단한 크림이 형성될 때까지 연속 상의 성분을 포함하는 제2 프리믹스에 격렬하게 혼합하면서 천천히 첨가한다.

본 제형을 사용한 치료

본 발명은 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법, 본 방법은 본 발명의 제형의 피부에의 국소 적용을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피부암의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 제형을 제공한다. 본 발명은 피부암 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 국소 적용을 위한 본 발명의 제형을 제공한다.

본 발명은 또한 피부암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 제형의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 피부 암의 예방 또는 치료를 위한 본 발명에 따른 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

예방 또는 치료되는 피부암은 광선(일광) 각화증, 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종으로부터 선택될 수 있다.

따라서, 본 발명은 광선각화증(actinic keratosis)의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종(melanoma)의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해(remission) 달성, 편평세포암종(squamous cell carcinoma)의 예방, 기저세포암종(basal cell carcinoma)의 예방, 편평세포암종의 치료, 기저세포암종의 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성을 위한 i) 방법을 제공하고, ii) 방법에 사용하기 위한 제형을 제공하고, iii) 약제의 제조에서 제형의 용도를 제공하고/거나 iv) 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 제형의 이점은 1일 1회 또는 2회만 피부에 적용할 필요가 있을 수 있고 따라서 본 방법은 1일 1회 또는 2회 피부에 적용하는 단계를 포함하거나 필수적으로 이로 이루어지거나 이로 이루어질 수 있다는 것이다.

본 제형은 피부에의 국소 적용을 위한 것이다. 피부는 인간의 피부로 고려된다.

특정 실시형태에서, 국소 제형 및/또는 약제학적 조성물은 다음 효과 중 하나 이상을 가질 수 있다:

- 니코틴아미드를 포함하는 안정한 국소 제형;

- 니코틴아미드가 피부로 잘 전달됨;

- 미적으로 만족스러운 제형;

- 사용하기 좋은 제형;

- 태양으로부터의 보호;

- 니코틴아미드를 치료할 부위로 효율적으로 전달;

- 피부암의 효과적인 치료; 및

- 피부 병변의 효과적인 치료

본 개시내용은 다음 문단 중 하나 이상에 의해 기재될 수 있다:

A. 국소 적용 및 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 제형으로서,

본 제형은

5 내지 12% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산,

약 0.5 내지 약 10% w/w의 확산 계수 증강제 (Dc 증강제)(C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및

10% 이하의 물

을 포함하는 비휘발성 잔류 상

및

를 포함하는 연화제 상

을 포함하는, 제형.

B. 문단 A에 있어서, 본 제형은 5.5 내지 11% w/w, 및 선택적으로 6 내지 10% w/w 니코틴아미드를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

C. 문단 A 또는 B에 있어서, Pc 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 및 1,5 펜탄 디올 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

D. 문단 A 내지 C 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 15 내지 50, 20 내지 45, 25 내지 45, 또는 30 내지 40% w/w의 Pc 증강제를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

E. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, Dc 증강제는 미리스틸 알코올 (1-테트라데칸올), 미리스트산, 및 라우르산 (도데칸산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

F. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, Dc 증강제는 본 제형의 0.5 내지 5, 1 내지 5, 2 내지 4% w/w (퍼센트 중량/중량)인, 사용하기 위한 제형.

G. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 2 내지 9, 2 내지 7, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 약 4% w/w의 폴리하이드록시산을 포함하는, 사용하기 위한 제형.

H. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 폴리하이드록시산은 글루코노락톤, 갈락토스 및 락토바이오닉산으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

I. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

J. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 다음 구조의 화합물을 포함하고:

상기 식에서, R은 H 또는 하이드로카빌 기, 특히 CI 내지 C6 알킬을 나타내고 Y는 하이드로카빌 기 특히 CI 내지 C6 알킬 기를 나타내고; X는 아민, 4차 아미노기 또는 산 작용성을 나타내고, M 및 n은 독립적으로 1 내지 50의 정수를 나타내는, 사용하기 위한 제형.

K. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 초과(통상적으로 2000 초과)의 수 평균 분자량을 갖는 디메티콘 매크로머 및 500 미만의 수 평균 분자량을 갖는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제(일반적으로 알킬 메틸 실록산)을 포함하는, 사용하기 위한 제형.

L. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리알킬렌 옥사이드 화합물 (일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)과 가교결합되거나 디엔과 가교결합된 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

M. 문단 L에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 PEG 디메티콘 PPG 크로스폴리머, 바람직하게는 PEG-12 디메티콘/PPG-20 크로스폴리머, 및 PEG 디메티콘 비스-이소알킬 PPG 크로스폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

N. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 디메티콘 백본으로부터 하나 이상의 부속 기를 포함하는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하며, 상기 부속 기(들)는 폴리알킬렌 옥사이드 기 (일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)인, 사용하기 위한 제형.

O. 문단 N에 있어서, 폴리글리콜 디메티콘 매크로머는 디메티콘 백본으로부터의 폴리에틸렌 글리콜 부속 기 및 폴리프로필렌 글리콜 부속 기를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

P. 문단 J 내지 O 중 어느 한 문단에 있어서, 피롤리돈 카복실산 작용화된 디메티콘 매크로머를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

Q. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 5 내지 45% w/w 제1 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

R. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 미만의 수 평균 분자량을 갖는 메틸 실록산 화합물 및 1000 초과, 일반적으로 2000 초과의 수 평균 분자량을 갖는 가교결합된 폴리알킬실록산 디올 디메티콘 매크로머를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

S. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 5 내지 45% w/w 제2 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

T. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 폴리글리콜 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

U. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 가교결합된 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함하는, 사용하기 위한 제형.

V. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 트라넥삼산을 포함하지 않는, 사용하기 위한 제형.

W. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 아연 염을 포함하지 않고, 선택적으로 본 제형은 폴리하이드록시산의 짝염기의 아연 염을 포함하지 않는, 사용하기 위한 제형.

X. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

Y. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해 달성, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료, 기저세포암종 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성의 방법으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

Z. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 방법은 피부에 1일 1회 또는 1일 2회 적용으로 본질적으로 이루어지는, 사용하기 위한 제형.

AA. 피부 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제형의 용도로서, 본 제형은

a.

i. 5 내지 12% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

ii. 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산,

iii. 10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제 (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄),

iv. 약 0.5 내지 약 10% w/w의 확산 계수 증강제 (Dc 증강제)(C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 10% 이하의 물

을 포함하는 비휘발성 잔류 상

b. 및

i. 디메티콘 매크로머 및 알킬 메틸 실록산, 아릴 메틸 실록산 및 알킬 아릴 메틸 실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제를 포함하는 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w, 및

ii. 메틸 실록산 화합물 및 가교결합된 디메티콘 매크로머를 포함하는 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w

를 포함하는 연화제 상

을 포함하는, 용도.

BB. 문단 AA에 있어서, 본 제형은 문단 B 내지 W 중 어느 한 문단에 추가로 정의된 바와 같은, 용도.

CC. 문단 AA에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는, 용도.

DD. 문단 AA에 있어서, 피부 암의 예방 및/또는 치료는 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해 달성, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료, 기저세포암종 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성의 방법으로부터 선택되는, 용도.

EE. 문단 AA 내지 DD 중 어느 한 문단에 있어서, 치료 및/또는 예방은 인간 피부에 1일 1회 또는 1일 2회 적용으로 본질적으로 이루어지는, 용도.

FF. 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 본 방법은

a.

i. 5 내지 12% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

ii. 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산,

iv. 약 0.5 내지 약 10% w/w의 확산 계수 증강제 (Dc 증강제)(C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및10% 이하의 물

을 포함하는 비휘발성 잔류 상

b. 및

를 포함하는 연화제 상

을 포함하는 제형의 피부에의 국소 적용을 포함하는, 방법.

GG. 문단 FF에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

HH. 문단 FF에 있어서, 예방 및/또는 치료는 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해 달성, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료, 기저세포암종 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성의 방법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

II. 문단 FF에 있어서, 본 방법은 피부에 1일 1회 또는 2회 적용으로 이루어지는, 방법.

JJ. 문단 FF에 있어서, 피부는 인간 피부인, 방법.

KK. 문단 FF에 있어서, 본 제형은 5.5 내지 11% w/w, 및 선택적으로 6 내지 10% w/w 니코틴아미드를 포함하는, 방법.

LL. 문단 FF에 있어서, Pc 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 및 1,5 펜탄 디올 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

MM. 문단 FF에 있어서, 본 제형은 15 내지 50, 20 내지 45, 25 내지 45, 또는 30 내지 40% w/w의 Pc 증강제를 포함하는, 방법.

NN. 문단 FF에 있어서, Dc 증강제는 미리스틸 알코올 (1-테트라데칸올), 미리스트산, 및 라우르산 (도데칸산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

OO. 문단 FF에 있어서, Dc 증강제는 본 제형의 0.5 내지 5, 1 내지 5, 2 내지 4% w/w (퍼센트 중량/중량)인, 방법.

PP. 문단 FF에 있어서, 본 제형은 2 내지 9, 2 내지 7, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 약 4% w/w의 폴리하이드록시산를 포함하는, 방법.

QQ. 문단 FF에 있어서, 폴리하이드록시산은 글루코노락톤, 갈락토스 및 락토바이오닉산으로부터 선택되는, 방법.

RR. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 방법.

SS. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 다음 구조의 화합물을 포함하고:

상기 식에서, R은 H 또는 하이드로카빌 기, 특히 CI 내지 C6 알킬을 나타내고, Y는 하이드로카빌 기 특히 CI 내지 C6 알킬 기를 나타내고; X는 아민, 4차 아미노기 또는 산 작용성을 나타내고, M 및 n은 독립적으로 1 내지 50의 정수를 나타내는, 방법.

TT. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 초과(통상적으로 2000 초과)의 수 평균 분자량을 갖는 디메티콘 매크로머 및 500 미만의 수 평균 분자량을 갖는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제(일반적으로 알킬 메틸 실록산)을 포함하는, 방법.

UU. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 폴리알킬렌 옥사이드 화합물 (일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)과 가교결합되거나 디엔과 가교결합된 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 방법.

VV. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 PEG 디메티콘 PPG 크로스폴리머, 바람직하게는 PEG-12 디메티콘/PPG-20 크로스폴리머, 및 PEG 디메티콘 비스-이소알킬 PPG 크로스폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하는, 방법.

WW. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 디메티콘 백본으로부터 하나 이상의 부속 기를 포함하는 폴리글리콜 디메티콘 매크로머를 포함하며, 상기 부속 기(들)는 폴리알킬렌 옥사이드 기 (일반적으로 폴리에틸렌 글리콜 화합물, 폴리프로필렌 글리콜 화합물 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체)인, 방법.

XX. 문단 FF에 있어서, 폴리글리콜 디메티콘 매크로머는 디메티콘 백본으로부터의 폴리에틸렌 글리콜 부속 기 및 폴리프로필렌 글리콜 부속 기를 포함하는, 방법.

YY. 문단 FF에 있어서, 피롤리돈 카복실산 작용화된 디메티콘 매크로머를 포함하는, 방법.

ZZ. 문단 FF에 있어서, 5 내지 45% w/w 제1 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함하는, 방법.

AAA. 문단 FF에 있어서, 제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 1000 미만의 수 평균 분자량을 갖는 메틸 실록산 화합물 및 1000 초과, 일반적으로 2000 초과의 수 평균 분자량을 갖는 가교결합된 폴리알킬실록산 디올 디메티콘 매크로머를 포함하는, 방법.

BBB. 문단 FF에 있어서, 5 내지 45% w/w 제2 디메티콘 매크로머 혼합물, 통상적으로 10 내지 40% w/w, 일반적으로 20 내지 30% w/w를 포함하는, 방법.

CCC. 문단 FF에 있어서, 제1 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 폴리글리콜 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함하는, 방법.

DDD. 문단 FF에 있어서, 제2 디메티콘 매크로머 혼합물은 5 내지 30% w/w 가교결합된 디메티콘 매크로머, 통상적으로 10 내지 20% w/w 일반적으로 12 내지 19% w/w를 포함하는, 방법.

EEE. 문단 FF에 있어서, 본 제형은 트라넥삼산을 포함하지 않는, 방법.

FFF. 문단 FF에 있어서, 본 제형은 아연 염을 포함하지 않고, 선택적으로 본 제형은 폴리하이드록시산의 짝염기의 아연 염을 포함하지 않는, 방법.

a.

i. 5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량) 니코틴아미드,

ii. 10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제 (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄),

iii. 및

iv. 10% 이하의 물

을 포함하는 수성 상 및 오일 상을 포함하는 국소 제형으로서,

상기 제형은 4.0 내지 6.0 범위의 pH를 갖는, 국소 제형.

b. 문단 a에 있어서, 본 제형은 5 내지 12% w/w, 5.5 내지 11% w/w, 및 선택적으로 6 내지 10% w/w 니코틴아미드를 포함하는, 제형.

c. 문단 a 또는 문단 b에 있어서, Pc 증강제는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 및 1,5 펜탄 디올 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.

d. 문단 a 내지 c 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 15 내지 50% w/w, 20 내지 45% w/w, 25 내지 45% w/w, 또는 30 내지 40% w/w의 Pc 증강제를 포함하는, 제형.

e. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 약 0.5 내지 약 10% w/ww의 확산 계수 증강제 (Dc 증강제)(C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 추가로 포함하고, 선택적으로 Dc 증강제는 미리스틸 알코올 (1-테트라데칸올), 미리스트산, 및 라우르산 (도데칸산)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.

f. 문단 e에 있어서, Dc 증강제는 본 제형의 0.5 내지 5, 1 내지 5, 2 내지 4% w/w (퍼센트 중량/중량)인, 제형.

g. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서, 본 제형은 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산을 추가로 포함하고, 선택적으로 본 제형은 2 내지 9, 2 내지 7, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 약 4% w/w의 폴리하이드록시산을 포함하는, 제형.

h. 문단 g에 있어서, 폴리하이드록시산은 글루코노락톤, 갈락토스 및 락토바이오닉산으로부터 선택되는, 제형.

i. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형의 오일 상은 디메티콘 매크로머 및 알킬 메틸 실록산, 아릴 메틸 실록산 및 알킬 아릴 메틸 실록산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제를 포함하는 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w, 및 메틸 실록산 화합물 및 가교결합된 디메티콘 매크로머를 포함하는 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w를 포함하는 연화제 상인, 제형.

j. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 트라넥삼산을 포함하지 않는, 제형.

k. 상기 문단 중 어느 한 문단에 있어서, 본 제형은 아연 염을 포함하지 않고, 선택적으로 본 제형은 폴리하이드록시산의 짝염기의 아연 염을 포함하지 않는, 제형.

l. 문단 a 내지 k 중 어느 한 문단에 있어서, 요법에 사용하기 위한 제형.

m. 문단 a 내지 k 중 어느 한 문단에 있어서, 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 제형.

n. 문단 m에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

o. 문단 m에 있어서, 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해 달성, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료, 기저세포암종 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성의 방법으로부터 선택되는, 사용하기 위한 제형.

p. 문단 l 내지 o 중 어느 한 문단에 있어서, 본 방법은 필수적으로 피부에 1일 1회 또는 1일 2회 적용으로 본질적으로 이루어지는, 사용하기 위한 제형.

q. 문단 l 내지 o 중 어느 한 문단에 있어서, 피부는 인간 피부인, 사용하기 위한 제형.

r. 피부 암의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 본 방법은 문단 a의 제형의 피부에의 국소 적용을 포함하는, 방법.

s. 문단 r에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

t. 피부 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 문단 a 내지 k 중 어느 한 문단에 따른 제형의 용도.

u. 문단 t에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는, 용도.

v. 피부 암의 예방 및/또는 치료를 위한 문단 a 내지 k 중 어느 한 문단에 따른 제형을 포함하는 약제학적 조성물.

w. 문단 v에 있어서, 피부 암은 광선각화증, 기저세포암종, 편형 세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.

실시예

6 내지 10% 니코틴아미드의 예시적 제형을 제조하기 위한 방법의 실시예

재료	% w/w 혈청 #2 500g	% w/w 혈청 #2 500g 실 중량 시험 1	150.0	% w/w 혈청 #4 500g 실 중량 시험 2	% w/w 혈청 #6 500g	% w/w 혈청 #6 500g 실 중량 시험 3	공정 순서
락토바이오닉산 (LBA)	22.50	22.50	30.00	30.00	37.50	37.49	7
글루코노락톤 (GLA)	7.50	7.51	10.00	10.03	12.50	12.51	6
% 폴리하이드록시산 (PHA)	6.00		8.00		10.00
니코틴아미드 (N)	30.00	30.00	40.00	39.99	50.00	50.02	5
% N	6.00		8.00		10.00
NaCl	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.0	1
글리세롤 (G)	17.50	17.49	2.50	2.52	0.00	0.00	3
프로필렌 글리콜 (PG)	150.00	150.00	175.00	175.02	200.00	200.03	4
% PG	30.00		35.00		40.00
탈이온 물 (DI H20)	28.50	28.51	28.50	28.51	8.50	8.53	2
	(16.81%)				(5.01%)
미리스틸 알코올	7.50	7.55	7.50	7.58	7.50	7.53	8
페녹시에탄올	2.50	2.51	2.50	2.50	2.50	2.50	9

트리실록산	50.00	50.04	45.00	45.01	35.00	35.00	11
카보머	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00	2.01	12

EL-7040	120.00	120.24	103.00	103.23	94.50	94.58	10
ST-엘라스토머/9040 실리콘 엘라스토머	60.00	60.36	52.00	52.32	48.00	48.25	13
총	500.00	500.71	500.00	500.71	500.00	500.45

pH		3.827		3.828		3.931

공정:

500g 실험실 규모에서 배치를 2개의 프리믹스를 사용하여 제조한다.

V1(400ml): 프리믹스 1

NaCl + DI H20 + LBA +GLA +G +PG +니코틴아미드 (6 성분 스톡) + 페녹시에탄올 + 미리스틸 알코올(C14 알코올 일명 테트라데칸올); 35℃로 부드럽게 가열하여 용해시키고; 25℃ 미만으로 냉각시킨다.

V2(100ml): 프리믹스 2

카보머 + 트리실록산; 혼합하여 분산하고 V3에 첨가한다.

V3(켄우드 보울) 비터 블레이드가 있는 최종 믹스

- EL-7040(카프릴일 메티콘 (및) PEG-12 Di메티콘/ PPG-20 크로스폴리머)

Kenwood 보울

- 저속 증가 속도에서 V2(카보머 + 트리실록산)의 내용물을 첨가한 다음 #6 최대 2분 속도에서 "시럽"을 형성한다.

- 약 10 내지 12분에 걸쳐 V1 드롭와이즈/슬로우 리본(dropwise/slow ribbon)을 첨가하고 속도는 #6(최대)이다. 혈청이 정점에 도달하면 상을 뒤집고 #6에서 실행하면 단단해진다.

측면에서 중앙으로 세정, ST-E(사이클로펜타실록산 (및) 디메티콘 크로스폴리머/9040 실리콘 엘라스토머 첨가, 속도 #6 혼합, 3분, 측면에서 중앙으로 세정, #6 추가로 3분

- 500g 밀봉 버킷에 패킹

프리믹스 1에 대한 참조 사항:

- 표시된 첨가 순서

- 니아신아미드 첨가 후, 회전시켜 혼합하고 맑은 용액이 되도록 한다.

- GLA 첨가 후 회전시켜 혼합하고 맑은 용액이 되도록 한다.

- LBA 첨가 후, 회전시켜 혼합하고 맑은 용액이 되도록 한다.

- 필요한 경우 LBA의 마지막 미량을 용해시키기 위해 저온 가열한다(10% PHA만)

- 그런 다음 페녹시에탄올 및 미리스틸 알코올(C14 알코올, 일명 테트라데칸올)을 첨가하여 프리믹스 1을 완성한다.

6 내지 10% 니코틴아미드의 추가 예시 제형

배치 시트 제조로부터의 제형 예(실 배치 중량)

재료	크림 #2.2 g/500g 실 중량 DOM: 26-30/04/2020	크림 #4.2 g/500g 실 중량 DOM: 26-30/04/2020	크림 #6.2 g/500g 실 중량 DOM: 26-30/04/2020	크림 #7.1 g/500g 실 중량 DOM: 26-30/04/2020	크림 #9.l g/500g 실 중량 DOM: 26-30/04/2020
락토바이오닉산	22.50	30.01	37.50	22.51	15.00
글루코노락톤	7.52	10.00	12.53	7.50	5.01
% PHA (폴리하이드록시산)	6.00	8.00	10.00	6.00	4.00
니코틴아미드 (N)	30.02	40.00	50.02	50.02	50.02
%니코틴아미드	6.00	8.00	10.00	10.00	10.00
염화나트륨 고체	2.00	2.00	2.02	2.00	2.02
글리세롤	17.51	2.50	0.00	0.00	0.00
프로필렌 글리콜	150.02	175.11	200.01	200.02	-
부틸렌 글리콜	-	-	-	-	200.03
% 프로프/ 부틸렌 글리콜	30.00	35.00	40.00	40.00	40.00
DI H20	28.52	28.53	8.49	8.53	50.00
미리스틸 알코올	7.53	7.50	7.51	7.49	-
라우르산	-	-	-	-	7.49
페녹시에탄올	2.51	2.51	2.52	2.53	2.51
25% LA NH3 (액체 암모니아)	2.00	2.01	2.00	1.00	1.20
(LA NH3 후 정치)	맑음	맑음	맑음	맑음	맑음
옥타메틸트리실록산	48.03	43.07	33.02	44.01	20.01
카보머	2.00	2.00	1.99	2.00	2.00

EL-7040하이드로 엘라스토머 혼합물¹	120.09	103.20	94.65	101.77	96.14
9040 엘라스토머 혼합물²	60.15	52.16	48.20	50.85	48.12
총	500.40	500.60	500.46	500.23	499.55

LA NH3 후 pH	4.471	4.423	4.610	4.592	4.460
pH 혈청 (4.4-4.6)	4.490 통과	4.480 통과	4.514 통과	4.495 통과	4.447 통과

1 카프릴일 메티콘 (및) PEG-12 디메티콘/ PPG-20 크로스폴리머

2 사이클로펜타실록산 (및) 디메티콘 크로스폴리머

피부암 및 UV 손상과 관련된 병태의 치료 및 예방

본 명세서에 기재된 제형은 본 발명의 일부이며 요법에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 제형은 자외선(UV) 조사 유발 피부 병태 예방 및/또는 치료, 또는 피부암 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 것이다. 피부에 대한 UV 손상에는 암으로 이어질 수 있는 변색 및 노화 관련 갈색 반점(UV 노출로 인해 발생하는 멜라닌의 비정상적인 생성 또는 침착)이 포함될 수 있다. 보다 심각한 UV 손상에는 병변 형성 및 전암성 병변이 포함될 수 있다. 피부암은 광선각화증, 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제형은 광선각화증, 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것이다. 특히 본 발명의 제형은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료 및 기저세포암종 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.

본 발명은 추가로 자외선-유발 피부 병태의 치료 또는 예방, 또는 피부암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제형의 용도를 포함한다. 피부암의 치료 또는 예방은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 방지, 흑색종의 치료, 편평세포암종의 예방, 기저세포암종의 예방, 편평 세포 암종의 치료 또는 기저세포암종의 치료를 포함할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 제형을 피부에 국소 적용함으로써 자외선에 의해 유발된 피부를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 자외선-유발 피부 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 본 발명의 제형을 피부에 국소 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료 및 기저세포암종 치료 방법으로서, 본 발명의 제형을 피부에 국소 적용하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

실시형태에서 본 발명의 제형은 하루에 1회 또는 2회만 피부에 적용할 필요가 있다. 일반적으로 피부는 인간의 피부이다.

1일 1회 적용의 편리함은 사용자들에게 널리 알려져 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, Pc 증강제의 투여량이 증가함에 따라 피부 투과를 증가시키는 그의 효과는 시간이 지남에 따라 연장되어, 1일 1회 또는 2회 투여를 달성할 수 있는 능력을 제공한다.

피부과에서 니코틴아미드의 미용 및 약제 용도

국소 또는 경구 투여를 통한 미용 및 약제 피부과에서의 니코틴아미드(NAM)의 사용은 거의 50년 전으로 거슬러 올라가며 여러 주요 리뷰에서 기록되었다(1-6).

대부분 NAM은 국소적으로 미용 목적으로 사용된다. NAM은 시험관내 및 1 내지 10 μmol L^-1(최대 반응의 75% 내지 100%)의 저 농도에서 인간에서 생체내에서 국소적으로 세라마이드 및 기타 각질층 지질의 생합성을 매우 크게 증가시켜 피부 장벽 기능을 증가시킨다 (7). 이에 따라 Soma Y 등은 2% NAM 미용 크림이 아토피성 피부염을 가진 28명의 환자 그룹에서 표준 바셀린보다 더 효과적인 보습제임을 발견했다(8). 마찬가지로 Draelos ZD 등 (9)은 미처리 대조군 연구에서 2% NAM 포함 안면 모이스처라이저가 주사비(rosacea)가 있는 대상체의 피부 장벽을 개선했다고 보고했다. 또한 Kawada A 등 (10)은 위약 대조군과 비교하여 4% NAM을 포함한 화장품의 안면 주름 방지 효과를 입증했다. 마지막으로, 리뷰에서 Wohlrab과 Kreft(4)는 NAM의 항소양 효과가 주로 장벽 보호 효과에 기반한다고 결론지었다.

수포성 유천포창(11), 건선(12), 심상성 천포창(13) 및 주사비(14)와 같은 약제 염증성 피부병 병태에서 NAM의 효능은 부분적으로 핵 폴리(ADP- 리보스) 중합효소-1(PARP-1)의 억제로 인한 것일 수 있다. 핵 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1) NFκB 매개 전이 억제는 부착 분자 및 IL-12, TNF-α, IL-1 및 산화질소와 같은 전염증성 매개체의 발현을 감소시키는데 중요하다.

기저세포암종(BCC), 편평세포암종(SCC) 및 흑색종(MEL)을 포함하는 자외선-유발 피부암은 세계적인 공중 보건 문제이다(15). 발암 기전에는 DNA에 대한 직접적인 손상, 피부 면역 억제 및 피부 내 에너지 고갈이 포함되며 모두 NAM에 의해 역전된다(16). 2012년에 Surjana 등(17)은 전암성 피부 병태 광선각피증(actinic keratoses)(AK)이 있는 면역 기능이 있는 지원자에 대한 두 가지 위약 대조 연구에 대해 보고했다. 각각 활성 NAM 또는 위약 치료당 총 37명의 환자가 4개월 동안 경구 NAM(500mg 1일 2회, 연구 1 또는 500mg 1일 1회, 연구 2)으로 치료를 받았다. 4개월 후, 위약과 비교하여 니코틴아미드 그룹에서 기준선 대비 AK의 통계적으로 유의한 감소(연구 1 35%, 연구 2 29%)가 나타났다. 그러나 Moloney 등 (35)은 1% 니코틴아미드 크림 또는 위약으로 6개월 국소 치료 후 AK 점수에서 차이가 없음을 발견했다. Surjana 등(17)의 경구용 고 투여량 경구 NAM의 결과를 감안할 때 1% NAM 크림에서 적용된 저 투여량(및 전달 효율)이 AK의 효과 부재에 기여했을 가능성이 있는 것으로 보인다.

경구 NAM 프로그램의 연속으로, 2015년에 Chen 등 (18)은 지난 5년 동안 최소 2개의 비흑색종 피부암을 앓았던 참가자를 대상으로 ONTRAC 연구 결과를 발표했다. 386명의 참가자를 무작위로 12개월의 치료 기간 동안 경구 NAM 500mg을 1일 2회 또는 위약을 받도록 배정하였다. 12개월 평가에서 새로운 비흑색종 피부암의 비율은 위약 그룹과 비교하여 NAM 그룹에서 23%까지 통계적으로 유의하게 낮아졌으며 BCC 및 SCC 암 모두에 영향을 미쳤다. ONTRAC 연구 간행물은 상당한 과학적 관심을 불러일으켰다(19)(20).

최근에, ONTRAC 동료들은 MEL의 예방을 위한 NAM의 사용에 초점을 맞추었다(21). 2015년 ONTRAC 연구는 MEL 예방에 대한 경구 NAM의 효과를 보고하도록 설계되지 않았다. 그러나 ONTRAC 12개월 연구 기간 동안 경구 NAM 그룹과 위약 그룹에서 총 6개의 제자리 흑색종과 4개의 침습성 흑색종이 발생했다. 종양 미세 환경에서 CD⁴⁺ 보조 T 세포 및 세포독성 CD⁸⁺ T 세포의 상당한 증가가 위약과 비교하여 경구 NAM 그룹에서 발생하는 흑색종에서 보고되었다(22). 본 발명자들은 6% 내지 10% NAM의 글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD) 국소 피부과 제형이 태양 유발 병변 및 피부암을 예방하고 치료하여, 정상적인 피부를 회복할 수 있다는 주제에 대한 예비 연구(아래 참조)의 소비자 수용성 연구에서 증거를 발견했다. NAM 경구 생체내 및 시험관내 인간 피부 표피 약동학 연구 및 모델링의 위에서 기재한 관찰에 기반한 과학적 분석은 이제 피부암 치료 및 예방에서 NAM의 GCSD 제형의 예기치 않은 임상 효과 발견을 지원하기 위해 제시된다.

약동학 - 국소 피부과 NAM이 피부암을 치료하고 예방하는데 효과적인 가능성에 대한 약력학(PK-PD) 분석

본 발명자들이 논평한 바와 같이, BCC 및 SCC 암 둘 모두를 상당히 예방하기 위한 500 내지 1,000mg/일 범위의 NAM의 경구 투여량의 효과에 대한 ONTRAC 연구 간행물은 상당한 과학적 관심을 불러일으켰다. 또한, 이러한 투여량의 NAM은 심각한 전신 부작용이 없다. 그럼에도 불구하고 표적 국소 요법을 사용하는 사용자의 선호도가 있다.

국소 요법의 한 가지 특별한 이점은 표피 표적 부위에서 6 내지 8시간 동안 정상 상태 유리 농도가 달성되고 지속된다는 점이다. 이는 NAM의 빠른 전신 제거가 최적으로 하루 종일 4 내지 6회의 재투여가 필요할 수 있는 경구 투여와 상이하다. 국소 요법이 기저 표피 표적 부위에서 치료적 유리 NAM 농도를 달성할 수 있고 투여 간격에 근접한 시간 동안 이를 유지할 수 있다면 경구 요법에 비해 상당한 이점이 있을 수 있다.

글리콜 보조증강제 실리콘 분산액(GCSD)-1로부터의 NAM의 피부 투과

NAM은 융점이 상대적으로 낮은 소분자이므로 낮은 옥탄올 물 분배 계수를 갖지만 친오일 각질층 장벽을 통과하며, 그 속도는 피부 투과 모노-증강제(23, 24) 또는 보조증강제 기술(25, 26)의 사용에 의해 증가될 수 있다.

표 1은 본 발명의 GCSD 크림 제형의 예를 보여준다. 예시 제형을 시험 1, 시험 2 및 시험 3(표 1에 표시된 바와 같음)으로 맹검하고 인간 피부를 통한 시험관내 투과의 독립적인 분석을 위해 전달하였다.

NAM의 투과를 4개의 제형, 즉 시험 1, 시험 2, 시험 3(각각 6%, 8% 및 10% NAM) 및 8% NAM 상업적 대조군 크림에 대해 시험하였다. 이 연구를 32±1℃에서 최대 24시간 동안 유한 투여량 조건(10 μL/cm²)에서 인간 피부의 Franz 확산 세포를 사용하여 수행하였다. 성형 수술 후 한 공여자의 인간(여성, 백인) 복부 피부를 조직 은행에서 조직 승인(연구 윤리 위원회 참조 07/H1306/98)으로 얻었다. 인체 피부를 열분리로 제조하였으며 사용 전 전기저항(TM-22 Digitron digital thermometer, RS Components, UK) 평가를 통해 피부 무결성을 확인하였다. 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간째에 200 μL의 수용체 배지를 빼내고 동일한 부피의 새로운 PBS 용액으로 교체하여 샘플을 수집했다. 투과 연구 종료시 이전에 검증된 절차에 따라 물질 균형 연구를 수행하였다. 모든 샘플에서 NAM의 양을 HPLC를 사용하여 정량화하였다.

도 1은 인간 피부에서 시험된 제형으로부터의 NAM 0 내지 24시간의 투과 특성을 보여준다. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다. 결과는 24시간 동안 4가지 제형으로부터 NAM의 누적 수용체 농도를 보여준다.

시험 1에서 시험 3까지 시간 경과에 따른 NAM의 누적 투과의 투여량-반응이 있다. 프로필렌 글리콜(분배 계수 증강제)의 농도를 30%에서 각각 35%, 40%로 증가시킴으로써 이를 유도한다(표 1 참조). NAM를 용액 중 포화도를 유지하기 위해 각각 6%에서 8% 내지 10%로 증가시킨다. 확산 계수 증강제는 세 가지 시험 제형 모두에서 포화 용액이다. 이 세 가지 원칙을 다루는 것은 보조 증강제 기술 설계의 최적화에 필수적이다.

도 2는 인간 피부에서 시험된 제형으로부터의 NAM 6 내지 12시간의 정상 상태 투과 특성을 보여준다. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다. cm²당 투과된 질량 단위는 도 1에서 질량(ug)을 122.1 NAM의 분자량으로 나누어 도출된 μmol/cm²이다. 결과는 질량(ug)을 NAM의 분자량으로 나누어 도 1에서 도출된 μmol/cm²로 표시된 6 내지 12시간 정상 상태 유량을 보여준다.

도 2로부터 6 내지 12시간에 걸친 정상 상태 유량을 (각각 시험 1 내지 3, 상업적 대조군) 0.046, 0.064, 0.091 및 0.027 μmol/cm²/시간으로 계산할 수 있다.

정상 상태 유량 값으로부터 기저 표피의 유리 NAM 농도 추정

이 추정을 위해 BCC, SCC 및 MEL에 대한 표적 부위가 기저 표피인 것으로 가정하였다. 피부 표적 부위의 유리 약물 농도와 국소 제형의 생체내 유효성과 관련된 C 별표(C*) 개념은 항바이러스성 아사이클로비어(acyclovir)를 사용하여 처음 개발되었으며(27, 28) 동물 모델에서 생체내 효능 예측에 매우 성공적이었고, 임상 결과와도 잘 연관된다.

C*를 식 1로부터 계산하였다. P_D를 Pensado 등(30)에 의해 최근 수정된 식 2 및 3(29)으로부터 계산하였다.

C* = J/P_D(1)

P_D= D_D /h_D(2)

Dd = -4.15 -(0.655 x log MW) (3)

J는 시험관내 피부 유량이고, P_D는 진피 투과성 계수이고, D_D는 진피 확산 계수이고, h_D는 관류되지 않은 상부 진피의 두께이다. 진피에서 NAM의 투과성 계수를 식 (2)을 사용하여 추정하였으며 유리 NAM에 대한 진피 확산 계수인 D_D를 식 (4)로부터 추정하였다.

LogD_DNAM = -4.15 -(0.655 x log MW_NAM) (4)

122.12의 NAM의 분자량을 식(4)에 입력하면 3.04 x 10^-6cm²s^-1의 D_DNAM 값이 제공된다. 100μm(0.01cm)의 값을 관류되지 않은 상부 진피(30)의 두께인 h_D에 사용하였으며 P_D를 약 1.08cm h^-1로 계산하였다. 명확한 통신을 위해 3.04 x10^-6 x 60 x 60/0.01 = 1.08 cm h^-1.

전술한 바와 같이, 도 2로부터, 정상 상태 유량을 (각각 시험 1 내지 3, 상업적 대조군) 0.046, 0.064, 0.091 및 0.027 μmol/cm²/시간인 것으로 계산하였다.

따라서, 식 (1)로부터 C*, 표적 기저 표피 부위에서 예측된 유리 NAM 농도는 J로 제공되고, μmoles/cm²/시간 단위의 정상 상태 유량을 P_D로 나눈 값은 시험 1, 시험 2 및 시험 2 크림 및 상업적 대조군에 대해 0.043, 0.059, 0.084 및 0.025 μmol/cm³이다. μmol/cm3에서 μmol L^-1로 변환하면 43, 59, 84 및 25 μmol L^-1이 된다. 이러한 농도는 세라마이드 및 기타 각질층 지질의 생합성을 매우 현저하게 증가시켜 미용 용도에서 피부 장벽 기능을 증가시키는 1 내지 10 μmole L^-1만큼 낮은 NAM의 농도보다 상당히 높다.

피부암에 대한 효능과 관련된 유리 NAM 농도

도 3은 NAM의 최고 혈장 농도(μmol/ml) 대 경구 투여량(g/M²)의 그래프를 보여준다. 도 3은 Stratford 등(31)이 건강한 지원자에게 투여한 NAM의 경구 투여량(g/M²) 후 최고 혈장 농도(μmol/ml(cm³))의 그래프를 제공한다.

1g(약 0.5g/M²) 투여량으로부터의 평균 피크 혈장 농도는 0.127 μmol/ml (127 μmol L^-1); 범위 81 내지 158 μmol L^-1)였다. AK 예방을 위한 경구 NAM에 대한 연구(17)와 BCC 및 SCC에 대한 ONTRAC 연구(18)에서 1일 2회 NAM 500mg의 최대 경구 투여량을 사용했으며 선형성을 가정하면 대략 63.5 μmol L^-1 ug/cm³; 범위 약 40 내지 80 μmol L^-1의 최고 혈장에 도달할 것으로 예측된다. 정상 상태에서 NAM은 단백질 결합이 약하기 때문에 기저 표피 조직에서도 NAM의 유사한 농도가 달성될 것으로 예측되며 국소 투여 후 달성될 수치적 목표 농도를 제공할 수 있다.

기재된 바와 같이, 시험 1, 시험 2, 시험 3 GCSD 크림 및 상업적 대조군 크림은 각각 43, 59, 84 및 25μmol L^-1의 기저 정상 상태 표피 농도를 달성할 것으로 예측되며, 이는 ONTRAC 연구에서 발견된 효능과 관련된 범위이다.

따라서, 본 발명의 제형을 갖는 시험 크림은 피부에 대한 국소 적용 후 40 μmol L^-1 초과의 니코틴아미드의 최고 혈장 농도를 달성한다. 일반적으로, 본 발명의 시험 크림 및 제형은 피부에 대한 국소 적용 후 약 40 내지 약 80 μmol L^-1의 니코틴아미드의 최고 혈장 농도를 달성한다. 이 효과는 상업적으로 이용 가능한 다른 국소 제형보다 우수한다.

글리콜 보조 증강제 실리콘 분산액(GCSD)-2로부터의 NAM의 피부 투과

표 2는 본 발명의 GCSD 크림 제형의 예를 보여준다. 예시 제형을 시험 #2.2, 시험 #4.2 및 시험 #6.2(표 2에 표시된 바와 같음)로 맹검하고 피부 산물 Olay, Paula's choice, TDF 및 SolarCareB3을 포함하는 4개의 상업적으로 이용 가능한 니코틴아미드에 대해 인간 피부에 시험관내 투과의 독립적 분석을 위해 전달되었다.

각 제형의 NAM 함량을 평가하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.

각 시험 제형의 NAM 함량(평균 ± SD, n = 5)

제형	분석 (%, w/w)
TDF 1	4.61 ± 0.07
Paula's choice	10.00 ± 0.07
Olay	7.06 ± 0.08
SolarCareB3	4.95 ± 0.04
#2.2	6.48 ± 0.11
#4.2	8.60 ± 0.38
#6.2	10.87 ± 0.10

NAM의 투과를 위에서 기재한 바와 같이 시험하였다.

도 4는 제형 #2.2, 4.2, 6.2, TDF, Olay, Paula's choice 및 SolarCareB3로부터 NAM의 누적 투과량을 보여준다. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다. 결과는 24시간 동안 7개 제형으로부터의 NAM의 누적 수용체 농도를 보여준다.

물질 균형 연구의 결과는 표 4에 요약되어 있다. 모든 7개의 제형에 대해, 투과 24시간 후, 적용된 NAM의 80% 초과가 피부 표면에 남아 있었고 이를 세척에 의해 회수하였다. 세척에 의해 회수된 이들 백분율 값 사이에 통계적 차이는 검출되지 않았다(p>0.05). 평가된 제형으로부터의 NAM의 누적 투과는 적용된 투여량의 4 내지 17%를 차지했다. 제형 #6.2 및 #4.2의 투과 백분율 값은 상업적 산물인 TDF, Olay, Paula's choice 및 SolarCareB3보다 현저하게 더 컸다(p<0.05). 이는 본 발명의 제형이 또한 시험된 상업적 산물에 의해 달성된 것보다 훨씬 더 우수한 피부 투과성을 제공한다는 것을 보여준다. 제형 #6.2(3.0 ± 0.9%), 4.2(2.4 ± 0.4%) 및 2.2(2.8 ± 0.4%, p>0.05)로부터 NAM 피부 보유의 차이는 없었다. 그러나 제형 #6.2, #4.2 및 #2.2의 NAM 보유는 Olay, Paula's choice 및 SolarCareB3의 결과와 비교하여 상당히 더 높았다(p<0.05). 7가지 제형 모두에 대한 총 회수율을 93.8 내지 103.1%로 측정하였다. 이러한 결과는 경제협력개발기구(OECD)가 제시한 물질수지 기준, 90 내지 110%에 속한다[3].

제형 #6.2, 4.2, 2.2, TDF, Olay, Paula's choice, SolarCareB3로부터의 NIA의 투과 연구 후 물질 수지 연구 결과(n=6, 평균 ± SD).

제형	세척 %	피부 추출 %	투과 %	총 회수 %
#6.2	82.3 ± 3.3	3.0 ± 0.9	16.9 ± 2.3	102.2 ± 3.9
#4.2	84.1 ± 9.1	2.4 ± 0.4	16.7 ± 5.5	103.1 ± 8.5
#2.2	89.8 ± 11.7	2.8 ± 0.4	11.2 ± 3.1	103.8 ± 12.8
TDF	83.8 ± 6.5	4.5 ± 0.4	12.6 ± 1.4	100.9 ± 7.5
Olay	84.6 ± 6.0	1.6 ± 0.3	7.7 ± 1.5	93.8 ± 6.4
Paula's choice	94.1 ± 5.8	1.1 ± 0.2	4.8 ± 1.2	100.0 ± 5.0
SolarCareB3	89.0 ± 8.2	2.0 ± 0.6	8.8 ± 1.1	99.8 ± 7.0

도 5는 제형 #7.1, #6.2 및 #9.1로부터 NAM의 누적 투과량을 보여준다. 각 데이터 포인트는 평균 ± SD, n=6을 나타낸다. 결과는 24시간 동안 3개의 제형으로부터의 NAM의 누적 수용체 농도를 보여준다.

결과는 NAM의 투과량이 부틸렌 글리콜을 포함하는 제형 #9.1보다 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형 #7.1, #6.2에서 더 크다는 것을 보여준다. 이 결과는 #7.1 또는 #6.2(둘 모두 40%)보다 #9.1(50%)에서 더 많은 Pc 증강제가 사용되었음에도 불구하고 나온 것이다. 이러한 데이터는 프로필렌 글리콜이 부틸렌 글리콜에 비해 Pc 증강제로서 훨씬 더 유리함을 나타낸다.

피부 자극 위험에 대한 시험관내 분석

표 2의 제형을 또한 피부 자극을 유발할 위험에 대해 시험관내에서 독립적으로 평가하였다. 본 방법은 재료가 조직 생존율을 50% 감소시키는 유효 시간(ET₅₀)을 기반으로 하는 검증된 시험 시스템 EpiDerm™ 재작제 조직 모델을 사용했다. 본 방법은 EpiDerm 피부 모델의 표면에 100μl의 정량의 시험 항목을 국소 적용하는 단계를 포함한다. 피부 모델에 대한 시험 항목의 노출은 1, 5, 18, 24 및 48시간 동안이었다. 음성 대조군의 경우 피부 모델을 5시간 동안 처리하지 않은 상태로 두었다. 양성 대조군(100μl의 Triton X-100 1%)을 3, 6 및 18시간 동안 적용하였다.

ET₅₀ 결정. 음성 대조군(즉, 처리되지 않은 음성 대조군)에 대한 정규화 후, 백분율 생존율 값을 세미 로그 x-축으로 그래프에 표시하고 ET₅₀을 결정하였다.

벤치마크 ET₅₀ 값 및 분류는 표 5에 제시되어 있다: 일반적인 가이드라인으로서, EPI-200을 사용하여 얻은 ET₅₀ 결과에 기반하여 예측되는 생체내 자극성 반응을 지정하는데 다음 분류를 사용하였다.

ET ₅₀ (h)	예측된 생체내 자극
< 0.5	강함/중증, 가능한 침식성 농도
0.5 내지 4	중등도
4 내지 12	중등도 내지 경증
12 내지 24	매우 경증
24	무자극

표 6은 이 실험에서 피부 자극에 대한 ET₅₀ 및 해당 분류를 보여준다.

시험 제형	ET₅₀ (h)	분류
양성 대조군	9.02h	중등도 내지 경증 자극
#2.2	24.00	무자극
#4.2	18.00	매우 경증
#6.2	24.00	무자극
#7.1	18.00	매우 경증
#9.1	9.06	중등도 내지 경증 자극

이 시험에서 양성 대조군은 9.02h의 ET₅₀ 값을 가졌고, 이는 중등도 내지 경증 자극으로 정확하게 분류되었다. 본 발명의 제형 #2.2, #4.2 및 #6.2는 모두 무자극 또는 매우 경증으로 분류된다. 따라서 시험 제형 #2.2, #4.2 및 #6.2에 대해 얻은 ET₅₀ 값은 본 방법론으로 얻은 값 사이에 있으므로 유아용 선스크린과 유사하다. 따라서, 본 발명의 제형은 무자극이고 장기간, 예를 들어 수년 동안 사용될 수 있음을 예측할 수 있다. UV 노출 및 피부암으로 인한 병태를 예방하고 치료하기 위해 사용 기간의 연장이 관장된다.

결론

따라서, 본 제형은 피부암의 예방 및/또는 치료를 보여주는 실험에서 니코틴아미드의 경구 전달을 통해 이전에 달성된 니코틴아미드 전달 수준과 일치하는 국소 적용 후 피부로의 니코틴아미드의 유량을 달성한다는 것이 입증되었다. 결과적으로, 본 제형이 피부암의 예방 및/또는 치료에 효과적일 것으로 예측된다는 것이 입증되었다. 본 발명자들은 광선각화증, 기저세포암종, 편평세포암종 및 흑색종으로부터 선택되는 피부암을 예방 및/또는 치료하는데 유용한 국소 제형을 개발했다고 결론지을 수 있다. 본 발명자들은 광선각화증의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해 달성, 편평세포암종 예방, 기저세포암종 예방, 편평세포암종 치료, 기저세포암종 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성을 위한 국소 제형을 개발하였다고 결론지을 수 있다.

사용 예시 - 예비 연구

본 명세서에 기재된 6% 내지 10% NAM을 포함하는 제형은 혼합된 실리콘 엘라스토머-실리콘 유체 연속 상(GCSD)에서 수성/글리콜-보조증강제 분산액으로 구조적으로 기재될 수 있다. 예를 들어, 분배 계수 증강제로서 프로필렌 글리콜 및 C_12-14 확산 계수 증강제를 포함하는 글리콜 보조증강제 겔은 활성제의 피부 투과를 증가시키는데 효과적인 것으로 알려져 있지만 불량한 발림성 및 피부 감촉, 점착성 및 피부 건조와 관련이 있다(32).

글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD)의 피부 적용 시, 소비자는 혼합된 실리콘 엘라스토머-실리콘 유체 연속 상의 부드럽고 매끄러운 피부 감촉을 경험한다. 휘발성 실리콘의 손실이 빠르게 발생하여 피부에 흡수되는 느낌을 준다.

이 설계의 미학에 대한 피드백을 얻기 위해 다수의 대상체에 대한 비공식적인 미용 연구를 수행했다.

피드백: 보습

그룹으로서, 젊은 대상체의 피드백은 6 내지 10% 니코틴아미드를 포함하는 GCSD 산물이 예외적으로 우수한 보습제라는 것이었다. 이는 위의 설계 요소 개요에서 예측할 수 있다.

피드백: 검버섯(태양 흑점), 흑점 및 간 반점

이러한 병태는 UV 선에 장기간 노출된 후에 발생하므로 노인 대상체와 관련이 있다.

여성 대상체 SJD

SJD는 많은 야외 활동에 보낸 시간으로 인해 손에 흑점이 있다고 보고했다. 그는 왼손을 치료하고 오른쪽을 치료되지 않은 대조군으로 사용하는 연구를 수행하기 위해 자원했다. 8% 니코틴아미드를 포함하는 본 발명의 크림 제형을 1일 1회 최대 4주 동안 왼손에 적용하였다. 2주 후 현저한 색상 흐려짐이 보고되었으며 어두운 갈색 반점의 수가 크게 감소했다. 산물은 피부에 매우 빠르게 흡수되어 피부를 매끄럽고 부드럽게 해준다고 한다.

여성 대상체 JW

JW는 손과 얼굴의 건조한 피부를 치료하기 위해 본 발명의 6% 니코틴아미드 크림 샘플을 요청했다. 약 4주간의 치료 후 그는 자발적으로 양손의 이미지를 우편으로 보냈다. 그의 의견은 전처리와 비교하여 흑점이 매우 현저하게 감소했다는 것이다.

피드백: 광선각피증

이러한 연구의 비공식적이고 거리가 먼 특성 때문에, 그리고 종종 흑점 또는 검버섯으로 오인되기 때문에 광선각피증(AK)에 대한 피드백을 얻는 것이 불가능했다. 2012년에 Surjana 등(17)은 면역 기능이 있는 지원자 광선각피증(AK)에 대한 2개의 위약 대조 연구에 대해 보고했으며, 이는 위약과 비교한 NAM 그룹(500mg 경구 1일 2회 또는 1회)에서 AK 대 기준선에서의 통계적으로 유의한 감소가 나타났다(35% 연구 1; 29% 연구 2). 그러나 Moloney 등 (35)은 1% 니코틴아미드 크림 또는 위약으로 6개월 국소 치료 후 AK 점수에서 차이가 없음을 발견했다. Surjana 등의 후속 발견(17)을 감안할 때 경구용 고 투여량 경구 NAM에 대해 1% NAM 크림에서 적용되는 저 투여량(및 전달 효율)이 AK의 효과 부재에 기여했을 가능성이 있는 것으로 보인다.

피드백: 광선각화증

60세 백인 남성이 본 발명의 10% 니코틴아미드 포함 크림을 시험하기 위해 자원했다. 대상체는 도 6 왼쪽 패널에서 볼 수 있듯이 광대뼈 위쪽 부근의 얼굴 왼쪽에 위치한 일광 각화증 병변이 1년 넘게 지속되었다. 병변은 중심이 융기된 직경 약 0.5cm의 불그스름한 박편 피부의 불규칙한 가장자리 영역을 특징으로 한다. 대상체는 종종 병변에서 얼얼함이나 따끔거림을 경험했다. 그는 병태를 완화하기 위해 다양한 연화제, 보습제 및 약용 크림을 시도했으나, 개선되지 않았다.

대상체는 1일 2회 병변에 시험 크림의 넉넉한 양을 적용하는 것으로 시작했지만, 이틀 후에 병변이 따끔거리고 붉어지기 시작했다고 보고했고 그는 산물이 너무 공격적인지 의문을 제기했다. 그는 하루 동안 크림 사용을 중단했고 그 부위가 상당히 진정된 것을 알아차리고 나머지 주 동안 1일 1회만 크림을 좀 더 적게 다시 적용하기 시작했다. 더 이상의 자극이 발생하지 않고 병변이 개선된 것을 관찰한 그는 1일 2회 투여를 재개했다. 도 6 오른쪽 패널에 표시된 것처럼 병변이 점차 줄어들고 병변 표면이 주변 조직 수준으로 부드러워지면서 다음 몇 주 동안 상당한 개선이 관찰되었다.

약 2개월 후 병변은 약간 더 어두운 피부 영역보다 조금 더 많이 감소되었다. 대상체는 병변이 해결되었다고 생각하고 추가 치료를 할 필요가 없다고 인정한 직후 크림 사용을 중단했다. 그럼에도 불구하고 몇 주 후 그 영역을 확인했을 때 그는 병변이 어디에 있었는지 간신히 감지할 수 있었다. 이후 12개월 동안 영역의 악화 또는 재발의 증거는 관찰되지 않았다.

피드백: 기저세포암종

현재 61세인 상기 광선각화증 예시로부터의 동일한 백인 남성 지원자는 그의 가슴의 상부 우측에 작고 무해한 '주근깨'로 고려되는 것에서 변화를 알아차리기 시작했다. 처음에 그는 가장자리가 불규칙하게 깨지고 직경이 약 1cm로 점차 증가하기 시작했음을 알아차렸다. 시간이 지남에 따라 병변은 융기된 영역과 병변 전체에 걸친 색상 변화가 발생했다. 영역의 딱지가 생기기 시작했고 샤워 후 수건 건조시 약간의 출혈이 나타났다. 대상체는 또한 침대 린넨에서 하룻밤 사이에 출혈이 일어난 증거를 알아차리기 시작했다.

병변이 더 불길한 모양으로 진행됨에 따라 대상체는 마침내 그의 일반 의사를 방문하기로 결정했고, 의사는 즉시 그를 피부암을 전문으로 하는 컨설턴트 피부과 의사에게 소개했다. 전문가의 후속 검사에서 '기저세포암종'이 진단되었고 대상체는 병변의 외과적 제거를 위해 의뢰되었다. 기저세포암종 병변은 도 7 왼쪽 패널에 표시된다.

수술을 기다리는 동안 임의의 임시 치료가 없는 상태에서 대상체는 본 발명의 10% 니코틴아미드 크림을 적용하기 시작하기로 결정했으며, 이 크림의 샘플은 광선각화증 병변에 대한 이전 시험에서 보관했다. 그는 이 경우 크림이 효과가 있을 것이라는 큰 확신이 없음을 인정했지만 궁극적으로 병변이 외과적으로 제거될 것이기 때문에 크림을 사용해도 손상될 것이 없다고 느꼈다.

그는 초기에 병변이 벗겨지기는 했지만 발적 수준은 전혀 증가하지 않았다는 점을 확인하고 1일 2회 크림을 계속 적용했다. 다음 달에 그는 병변이 점차 크기가 줄어들고 평평해지고 주변 정상 피부와 연속되는 것을 확인했다. 약 2개월 후 원래의 작은 '주근깨'는 '정상적으로 보이는' 피부의 후광과 함께 가장 눈에 띄는 특징이 되었지만 이전에 영향을 받지 않은 주변 피부보다 약간 더 밝았다. 대상체는 개선된 결과에 기뻐하고 놀랐으며 중요한 것은 그가 잠재적으로 손상될 수 있는 수술을 피하고 그 과정에서 의료 서비스에 약간의 비용을 절약했다는 것이다. 대상체는 병변이 완전히 해결되었다고 결정하기까지 약 3개월 동안 치료를 계속했다. 치료 12개월 후, 명백한 원래의 '주근깨'를 제외하고 치료된 병변의 후광은 도 7 오른쪽 패널에 표시된 것처럼 거의 감지할 수 없었다.

피드백: 흑색종

다행스럽게도, 예측할 수 있는 바와 같이, MEL에 대한 효과에 대한 자발적인 보고는 얻어지지 않았다. 그러나, 본 명세서에 기재된 바와 같이 6% 내지 10% NAM을 포함하는 글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD) 크림은 MEL 병변을 정상 피부로 회복시키고 예방 및 치료하는데 효과적일 수 있다고 예측된다.

결론

따라서, 본 제형은 미적으로 허용가능하고 사용감이 좋은 제형의 맥락에서 피부에 치료 유효 수준의 니코틴아미드를 유리하게 전달한다는 것이 입증되었다. 따라서, 효과적인 동안 본 제형은 또한 장기간 사용에 대해 허용가능하고, 이는 환자 순응도가 더 쉽게 달성된다는 것을 의미한다. 또한, 본 제형은 피부암 및 UV 손상으로 인한 기타 피부 병태에 대해 놀라울 정도로 우수한 효과를 나타내는 것으로 입증되었다.

본 제형은 광선각화증 및 암성 피부 병태의 예방에 필요한 표적 유량 전달 수준을 달성할 수 있는 산물을 포함하는 제1 소비자 허용(및 상업적으로 실행 가능한) 국소 니코틴아미드를 나타낸다.

본 제형은 6 내지 10% 니코틴아미드 포함의 상업적으로 실용적인 수준에서 이를 달성한다.

본 제형은 자외선 차단 산물에서 거의 발견되지 않는 고급 화장품 미학을 입증하면서 이를 달성하고, 따라서 치료 가능성을 달성하는데 중요한 사용자 순응도를 증대시킨다.

본 제형은 또한 피부의 천연 장벽 기능의 보습 및 유지를 포함하여 피부에 다양한 이점을 전달하는 것으로 알려진 유효 수준의 폴리하이드록시산을 포함함으로써 상승작용적 이점을 포함한다. 요컨대 SOL은 일상적인 피부 관리 습관의 일부로 지속적으로 매일 사용하도록 장려할 수 있다(따라서 SOL은 문제 해결을 위한 자외선 차단 산물 그 이상을 나타냄).

본 제형은 공지된 증거에 기반하여 태양 UV 손상에 대한 보호를 제공할 것으로 예측되지만, 완전히 예측외로, 본 제형은 갈색 반점 및 광선각화증 병변 및 기저세포암종 병변의 진단 사례를 포함하는 이전의 태양 유발 손상의 일부 경우를 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 놀랍고 매우 중요한 발견이며 본 제형의 가치를 치료 및 예방으로 확장한다.

연구 요약

GCSD 크림의 미학에 대한 피드백을 얻기 위해 본 명세서에 기재되고 수행된 다수의 대상체에 대한 예비 화장품 연구에서, 본 발명자들은 추가로 자발적으로 이러한 크림이 흑점 및 검버섯을 치료하는데 매우 효과적이며 피부암, 특히 BCC 치료에 효과적이라는 피드백을 받았다. NAM이 거의 50년 동안 주로 미용 용도뿐만 아니라 의약 용도로 국소적으로 적용되어 온 이유는 무엇일까?

화장품에 사용되는 NAM의 농도는 지난 수십 년 동안 1 내지 2%에서 최대 10%까지 증가했지만 BCC, SCC 또는 MEL 피부암을 치료하거나 역전시키는 국소 NAM의 효능에 대한 보고는 없다. 피부 투과를 증가시키기 위해 활성제의 농도 증가에 초점을 맞추는 것은 국소 제형 설계에서 중요한 문제였다. 불행하게도 Fickian 투과 식의 정규 형식은 다음과 같다:

J ∝ Cv *Pc *Dc

상기 식에서, J는 유량, 피부 유입 속도이고, Cv는 비히클 내 용액의 농도이고 Pc 및 Dc는 분배 및 확산 계수 항이다. 그러나 예를 들어 NAM에 대한 용매를 첨가하여 용액의 Cv가 증가함에 따라 Pc는 비례적으로 감소하므로 J의 순 증가는 없다. 1 내지 10%에서 NAM의 농도 증가는 그 자체로는 NAM 투과를 증가시킨다.

NAM 투과는 피부 투과 단일 증강제(23, 24)를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 이 시장의 주요 전문가 Global Player가 개발한 시험관내 인간 피부 투과 연구에 사용된 상업적 대조군에는 8% NAM과 단일 피부 투과 증강제인 옥틸 살리실레이트가 포함되어 있다. 정상 상태 기저 세포 농도는 약 25 μmol L^-1로 예측된다. 상업용 단일 증강 4% NAM 및 2개의 시험 3% NAM 제형에 대한 최근 간행물(36)은 약 9.50 내지 17 μmol L^-1 범위의 정상 상태 기저 세포 농도를 예측할 수 있도록 한다.

아주 최근에, 문헌[Zang Y et al. 2019](25)은 프로필렌 글리콜 및 올레산 또는 리놀레산과 같은 분배 및 확산 계수 증강제의 조합에서 5% NAM의 "단순한" 보조 증강제 제형을 기재했으며, 이는 보조증강제 GCSD 크림(연구된 유한 투여량 조건 하에서 35μmol L^-1의 예측된 기저 세포 농도)에 대한 NAM의 투과 효율이 매우 유사함을 나타낸다.

그러나, 이러한 "단순한" 용매 혼합물은 아직 완전한 제형이 아니며 이러한 연구 프로토타입이 적어도 연장된 기간 동안 인간 피부에 생체내에서 사용될 것 같지는 않으며, 이는 피부암을 치료하는데 효과적인 NAM 보조증강제 제형의 가능성의 본 발명자들의 결과를 확인하는 바와 같다.

2020년 ONTRAC 동료인 Malesu 등(22)은 경구 NAM이 MEL에 대한 화학적 예방 가능성에 대해 발표했다. 이들의 토론에서 그리고 Stratford 등의 데이터(31) (여기 도 3 참조)에 가장 적합한 라인을 외삽하여, 이들은 NAM 500mg의 경구 투여가 약 80 μmol L^-1의 최고 혈장 농도에 도달할 것이라고 결론지었다. 이전 간행물(37)에서 이 그룹은 시험관내 NAM이 50 μmol L^-1의 농도에서 60% 억제로 PARP-1의 투여량 의존적 억제를 보였다고 보고했다(간행물(37)의 도 6 참조). 니코틴아미드 구조를 기반으로 하는 PARP-1 억제제는 현재 유방암, 자궁암, 결장직장암 및 난소암 치료에서 표적 치료 방식으로 임상 시험을 진행하고 있다.

본 발명자들이 기재한 바와 같이, NAM 포함 글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD)은 약 80 μmol L-1까지의 정상 상태 유리 NAM 농도를 달성하고 유지할 수 있을 것으로 예측되며, 이 농도는 PARP-1을 유의하게 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 6% 내지 10% NAM을 포함한 글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD) 크림의 국소 투여 기능은 12시간 동안 정상 상태 농도를 유지하는 기능이 국소 경로의 중요한 이점일 수 있으며, 이는 경구 NAM이 혈장에서 빠르게 제거되기 때문이다(16).

피부암의 예방 및 치료에 효과적인 NAM 포함 글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD)의 사용 가능성을 지원하는 상기 약동학-약력학 주장이 합리적이라고 고려하며, 이는 확인된 예측치 못한 효능에 기여하는 순응 인자이다.

낮은 순응에 대한 이유에 대한 이전에 논의된 바와 같이, 치료에 대한 느리고 불량한 반응, 국소 및 전신 약물 부작용(특히 국소 코르티코스테로이드의 공포증)의 발생 또는 발생에 대한 두려움, 생활습관과 불일치하는 치료 용법, 국소 산물에 특화된 국소 피부과 산물 사용 경험 및 심미성이 불량한 것이 주요 원인 인자이다. 아래 표(표 7)는 순응에 영향을 미치는 다양한 치수를 요약한 것이다.

순응의 치수

환자의 사회적, 경제적 및 심리적 인자
연령, 성별, 혼인 여부, 고용, 약물 및 알코올 중독

HCP-HC 시스템 관련 인자
소통, 질병 교육, 동기부여

질병 관련 인자
시각(안면 병변, 질병 중증도)

제형 설계 관련 인자
효능에 대한 불만족, 국소 및 전신 AE, 과도한 시간 및 노력, 사용에 있어서, 불량한 감각 및 지각 경험

이 논의와 특히 관련이 있는 것은 제형 약용화장품 및 바이오의약품 설계 인자, 간략히 1) 효능, 2) 국소 및 전신 부작용 가능성, 3) 사용 시간 및 노력(모두 WHO에서 기재함), 4) 특히 소비자 사용 경험이다.

글리콜-보조증강제 실리콘 분산액(GCSD)의 피부에 적용시, 소비자는 혼합된 실리콘 엘라스토머-실리콘 유체 연속 상의 부드럽고 매끄러운 피부 감촉을 경험한다. 휘발성 실리콘의 손실이 빠르게 발생하여 피부에 흡수되는 느낌을 준다.

본 명세서의 도 1, 도 2 및 도 4에 나타낸 바와 같은 GCSD 제형은 현재 상업적인 NAM 제형과 비교할 때 NAM의 전달에 있어서, 예외적이다. 그러나 표적 부위에 NAM을 전달하는 것만큼 중요한 것은 프리미엄 화장품을 사용한 경험과 일치하는 NAM GCSD 크림의 사용 경험이며; 순응 없이 치료 효과가 없을 수 있다.

참조문헌

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Claims

5 내지 15% w/w (퍼센트 중량/중량(percent weight/weight)) 니코틴아미드(nicotinamide);
10 내지 60% w/w의 분배 계수 증강제(partition coefficient enhancer) (Pc 증강제)(일반식: C_nH_2n+2O₂의 구조를 갖고, n은 3 이상 내지 6 이하의 정수를 나타냄); 및
10% 이하의 물
을 포함하는 분산 상(dispersed phase), 및 연속 상
을 포함하는 국소 제형(topical formulation)으로서,
상기 제형은 4.0 초과의 pH를 갖는 국소 제형.
제1항에 있어서, Pc 증강제가 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 및 1,5 펜탄 디올 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서, Pc 증강제가 프로필렌 글리콜인, 국소 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 2 내지 10% w/w의 폴리하이드록시산을 추가로 포함하는, 국소 제형.
제4항에 있어서, 폴리하이드록시산이 글루코노락톤, 갈락토스 및 락토바이오닉산으로부터 선택되는, 국소 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 추가로 C₁₂ 내지 C₁₄ 직쇄 지방산 및 C₁₄ 직쇄 1차 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 0.5 내지 약 10% w/w의 보조증강제(co-enhancer)를 추가로 포함하는, 국소 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 상이
디메티콘 매크로머(macromer) 및 알킬 메틸 실록산, 아릴 메틸 실록산 및 알킬 아릴 메틸 실록산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하이드로카빌 메틸 실록산 연화제(emollient)를 포함하는 제1 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w, 및
메틸 실록산 화합물 및 가교결합된 디메티콘 매크로머를 포함하는 제2 디메티콘 매크로머 혼합물 5 내지 45% w/w
를 포함하는, 국소 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 다음 성분: 트라넥삼산(tranexamic acid), 아연 염, 폴리하이드록시산의 짝염기(conjugate base)의 아연 염, 비타민 D, 비타민 D의 유도체, 및 비타민 D의 대사산물, 예컨대 칼시포트리올(calcipotriol) 중 하나 이상을 포함하지 않는, 국소 제형.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 썬-블로킹제(sun-blocking agent), 썬-스크리닝제(sun-screening agent) 또는 이의 조합을 포함하는, 국소 제형.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 요법(therapy)에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 피부 암(skin cancer)을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 피부 암을 예방 및/또는 치료하는 방법이 광선각화증(actinic keratosis)의 예방, 광선각화증의 치료, 흑색종(melanoma)의 예방, 흑색종의 재발 예방, 흑색종의 치료, 흑색종의 완전 또는 부분 관해(remission) 달성, 편평세포암종(squamous cell carcinoma)의 예방, 기저세포암종(basal cell carcinoma)의 예방, 편평세포암종의 치료, 기저세포암종의 치료, 편평세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성, 및 기저세포암종의 완전 또는 부분 관해 달성의 방법으로부터 선택되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 피부에 1일 1회 또는 1일 2회 적용으로 본질적으로 이루어지는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
미용제(cosmetic agent)로서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 국소 제형의 용도.