CN101188988A

CN101188988A - 超声可检测子宫内系统和增强超声检测的方法

Info

Publication number: CN101188988A
Application number: CNA2006800197899A
Authority: CN
Inventors: 泰纳·杰德; 萨拉·海诺南
Original assignee: Bayer Schering Pharma Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 2005-04-05
Filing date: 2006-04-04
Publication date: 2008-05-28
Also published as: AU2006231212B2; CA2607079A1; CR9402A; IL186244A; BRPI0612196B1; KR20070120542A; MX2007011820A; JP5264475B2; ZA200709012B; US11628088B2; PL1871314T3; EP1871314B1; US20150164684A1; DK1871314T3; PT1871314T; US20090056723A1; UA92606C2; NO339210B1; RU2007140994A; EP1871314A1

Abstract

本发明涉及超声可检测子宫内系统和增强这些系统的超声检测的方法。描述了子宫内系统的主体的至少一部分上具有惰性金属涂层的子宫内系统，或固定地位于子宫内系统的主体上的至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管。

Description

超声可检测子宫内系统和增强超声检测的方法

技术领域

本发明涉及超声可检测子宫内系统(intrauterine system)和增强这些系统的超声检测的方法。

背景技术

通常被称为IUS’s的子宫内系统长期以来是公知的并且它们由各种材料构造成各种形状和尺寸。IUS’s通常由具有字母T或7的形状的塑料框架组成，但字母S和ω的形状也是可行的。包含药物的IUS’s可以用于以受控释放速度长时期地将这些药物局部施予子宫。在避孕和激素治疗中已发现相当认可的含药IUS’s可以被分成铜和激素器械。在铜IUD(子宫内器械)中，铜丝或银芯铜丝缠绕在框架的垂直杆上，而在激素IUS中包含激素的弹性胶囊放置在垂直杆上。胶囊可以由控制药物从弹性体-激素胶囊释放的弹性体或聚合物薄膜包覆。用于在使用期之后取出IUS的单丝取出线系着到在垂直杆末端的环上。

与IUS’s的使用关联的不良并发症是感染，出血，子宫穿孔，宫颈裂伤，脓毒性流产，宫外孕，和IUS排出。排出是非理想的，原因是IUS不再能提供避孕。铜IUD’s的最常见副作用或许是异常出血，表现形式是月经过多，子宫出血，或两者皆有。实际上可以用于治疗月经过多的激素IUS’s未发现该副作用。子宫腔和IUS的尺寸和/或形状之间的差异和在插入时系统的不精确(非宫底)放置都与IUS引起的子宫出血增加有关。

除了优化设计和组成之外，重要的是将IUS放置在正确位置。对于许多并发症，内科检查医生必须能够检测IUS的定位和放置以便诊断问题，和防止进一步的并发症。

目前，有几种技术用于确定IUS’s在子宫中的存在和位置。一种技术涉及X射线的使用。然而，只要有可能应当避免X射线用在子宫和卵巢的区域中。另一种检测技术涉及声波的使用。内科医生也将常常检查标记绳，该标记绳附着到IUS以检测IUS的存在和位置并且在使用期结束时取出系统。另一种技术是在荧光镜检查下操作子宫。在一些情况下，将第二IUS插入到子宫中充当子宫内标记物以检测丢失IUS的相对放置。

超声成像在医学应用中广泛地用于无创地观察人体内的结构。除了成像生理结构和组织之外，超声成像也用于成像插入到患者的组织或通道中的医疗器械。

通过调整IUS的位置和子宫的位置，子宫对于超声是可见的。在调整子宫和IUS的相对位置中，保健检查人员可以确定IUS是否正确地放置在子宫内。医疗人员将能够确定IUS是否穿刺(perforate)子宫或子宫颈。如果IUS部分或完全穿刺子宫或子宫颈，内科医生通过知道IUS的位置能够更好地计划取出IUS的合适策略。

在典型的成像系统中，用换能器(transducer)将超声能量的短脉冲群引导到患者的身体中。返回的反射超声能量或回波由相同的换能器接收并且转换成电信号。代表反射能量的信号被处理并且被格式化为目标区域的视频图像。该技术对于医学成像应用尤其有用，原因是诊断超声程序是安全的，患者接受程度很高并且比其他数字成像技术便宜。而且，器械广泛地可获得并且实时产生图像。

多数医疗器械具有与该器械插入其中的组织类似的声阻抗。因此，器械的可见度差并且精确放置即使在并非不可行时也变得极其困难。影响器械的可见度的另一个问题是散射角。例如，不锈钢针具有与组织显著不同的声阻抗并且当该针在超声束的平面中时在超声成像下高度可见。如果该针移动到某个离轴的其他角度，超声束沿着不同于换能器的方向被散射，从而该针在超声成像下变得不太可见或甚至不可见。

通过努力增加器械的散射能力使得器械即使不完全在超声束的平面中时也变得可见而解决了上述两个问题。各种方法也用于通过修饰这些器械的反射表面特性而增强超声成像。许多超声造影剂是已知的，包括多孔尺寸均匀的非聚团颗粒。造影剂可以增强它们被注射到其中的目标组织的可见度，但是它们不能增强可插入医疗器械的超声可见度。

美国专利No.5,201,314描述了一种医疗器械，其可插入到组织或通道中并且可用声波成像设备成像。该器械包括具有界面的细长可插入元件，所述界面具有的形状对用于产生图像的声波束敏感。所述细长元件包括一种物质，例如具有用于建立所述界面的预定轮廓的球形或其他几何形状的颗粒。该有轮廓物质包含在细长元件的材料内或者备选地或附加地附着或嵌入到元件材料的外表面中。在一种实施方式中，界面层可以包括高密度金属，例如钛，钨，钡，铋，铂，银，金，或钯。

美国专利No.6,306,125涉及一种用于将植入物输送到待治疗的组织的系统。为了增强植入物对成像系统的可见度，可以将回声造影剂加入到植入物。备选地植入物可以包含具有的原子量足以赋予植入物射线不透性的元素，分子，化合物或组合物。特别优选的射线不透材料例如是钡，金，铂，钽，铋和碘。射线不透试剂可以以几种方式加入植入物中。生物相容非免疫原性金属例如金和铂可以作为粒度小于几微米的极细小分散体加入。其他重原子可以以无机盐的形式加入，例如硫酸钡。

作了几种尝试以通过修饰器械的表面增强医疗器械的回声性。美国专利No.4,869,259涉及通过用50微米的颗粒进行颗粒喷射产生均匀糙化表面来增强针的回声性。美国专利No.4,977,897涉及在针中加工发声孔以匹配入射波束波长，这改善了声像图可见度。美国专利No.5,289,831涉及通过加入范围在0.5-100微米的玻璃球或高密度金属颗粒或部分球形缺口来修饰导管和其他器械。美国专利No.5,327,891涉及使用包含在叶片(vane)和/或轨道(track)中的含微泡介质来增强导管回声性。美国专利No.5,759,154涉及利用掩蔽技术在器械周围的表面上产生凹陷，所述凹陷包括方形和菱形的交替行。

在我们的研究中，IUS’s的已知内部修饰(与中空玻璃微球混合，开槽，在子宫内系统的主体(body)中插入金属芯)并不导致预期效果，即它们在超声检测中并不充分提高IUS的可见度。参见图1，其中显示了金属芯T形主体(图1A，左侧)与表面经修饰的T形主体(图1B)的差异。探头和超声增强材料之间的任何材料部分或完全减弱(fade out)超声可见度增强器的亮度回声性(bright echogenicity)。然而，通过用惰性金属修饰IUS的表面发现了用于提高IUS’s的可见度的合适装置。尽管已知金属通常在超声检测中提高回声性，在现有技术的方法中使用金属是由于它们的避孕效果或为了增强使用X射线的检测。本发明致力于以下装置，该装置改善超声检测并且使产品的T形主体的某些部分比其他部分更可见，即可以在同一个临床医生的指定下快速地研究IUS在子宫中的定位和位置。

发明内容

因而本发明提供了一种较长时期地插入到子宫腔中的改进的超声可检测子宫内系统(IUS)。本发明的IUS包括用于系统的超声成像的至少一个图像增强装置。所述装置选自：

a)在子宫内系统的主体的至少一部分上的惰性金属涂层；

b)固定地位于子宫内系统的主体上的至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管；和

c)代替普通环圈(loop)锚固到子宫内系统的主体的垂直臂的金属环圈。

本发明也涉及在超声检查中改善子宫腔内的子宫内系统的显示的方法。所述方法包括以下步骤：为IUS的主体配置至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管，将惰性金属涂层施用到IUS的主体的至少一部分上，或将金属环圈锚固到IUS的主体的垂直臂(arm)。

在超声检查中IUS的可见度的提高具有的优点是允许保健人员更容易地检测器械的定位，由此便于检测器械放置的问题和器械自身的问题。

该特征的另一优点是可以确定IUS的定位而不用在器械所插入的身体区域中进行物理侵入。阴道或腹部超声当今是常规的门诊室程序，在IUS’s的检测中在确定器械的正确定位方面其几乎完全取代了X射线检查的使用。在各种临床情况下用超声检查检测IUS的能力是至关重要的，例如出血问题，疼痛，可疑排出(即IUS的移位)，或在IUS使用期间其他可能的不利影响。通过测量系统的垂直杆的上端到子宫的宫底的外表面之间的距离由超声检查确定正确位置。当子宫在X射线检查中不可辨别时，超声的使用能够比X射线检查更精确地确定IUS的正确位置，例如在器械部分排出的情况下。此外，在IUS’s的一般用户群，即育龄妇女中应当严格避免X射线的使用以最小化生殖器官暴露于X射线。尤其是卵巢对X射线的潜在诱变效应非常敏感，而超声检查不会带有任何这样的内在风险。总之，本发明能够使用更安全和更可靠的检测技术。

附图说明

图1.A)左边是金属芯T形主体，右边是基准IUS。B)表面修饰的T形主体(用金属)。表面修饰显著增强T形主体的回声性。用凸探头在体外介质中获得视图。

通常在医学扇区(medical sector)中使用2维视图。因而用凸探头一次只能看到水平臂(横向视图)或垂直臂(矢向视图)(图2A)。通过阴道探头有时也可以看到垂直臂(图2B)。

图2.A)用凸探头在水中获得的T形主体横向视图。示意模型显示在图片中可以看到T形主体的哪个部分。B)用阴道探头在水中从T形主体的底部看到的T形主体视图(垂直臂也可见)。

图3显示了常规激素IUS(在左边)和带有金属(Au)涂层的T形主体的激素IUS(在右边)的垂直臂的比较矢向视图。凸探头在马铃薯淀粉增稠剂中。已知尤其是IUS的激素胶囊减弱在其下面的材料的回声性。Au涂层提高了T形主体的回声性并且看到T形主体为在激素胶囊内部的明亮图像。

图4是在杆的上部分和下部分中带有金属(Ag)环的T形主体(A)和常规T形主体(B)的垂直臂的比较矢向视图。看到金属环为在垂直臂后面的明亮回波。凸探头在马铃薯淀粉增稠剂中。

图5.回声增强器的最佳位置：为了定位IUS离宫底的距离，位置A或位置A-B的回声性是最重要的。为了正确地勾勒水平臂在子宫中的位置，位置C-D的回声性是重要的。

图6.带有Au涂层的T形主体的激素避孕用具。

图7.A)在激素IUS的垂直臂的上端和下端的未嵌入Ag环。B)在激素IUS的垂直臂的上端和下端的嵌入双环。

图8.在MIRENA

的水平臂后面的声阴影。注意来自水平臂的最厚部分的三重阴影。MIRENA是释放左旋炔诺孕酮的子宫内系统(IUS)，其由安装在T形主体上并且包覆有不透明管材的激素弹性体胶囊组成，所述胶囊调节左旋炔诺孕酮的释放。

图9.由阴道探头在马铃薯淀粉增稠剂中获得的玻璃微球修饰的7形框架和标准T形框架的比较。7形框架的整个水平臂可见，而T形框架只有三个最厚部分和它们的声阴影可见。

图10.由海绵-水系统定位Au涂层的T形主体的球形端(由箭头标记)。

图11.关于垂直臂上Ag环的亮度的比较图(横向视图，阴道探头)。A)嵌入单环，B)基准(无环)，C)嵌入双环。

图12.嵌入金属环的位置在垂直臂的末端的T形主体设计。

图13.不同环圈设计以及用于在垂直臂末端的金属夹的T形主体设计的示意图。

具体实施方式

子宫内器械的超声可见度或回声性取决于相邻材料的密度差，声音在相邻材料中的传播速度差，表面糙度，和周围材料的回声性。可以通过从计算出的反射能量评估材料的回声性来估计IUS’s的不同材料修饰的超声可见度。

声音在声压的影响下传播通过材料。由于分子或原子彼此弹性地结合，因此过压导致波传播通过固体。声阻抗Z(10⁵g/cm²s)确定在相邻材料的边界的声透射和反射：

Z＝ρ·V

其中ρ＝密度(g/cm³)并且v＝传播速度(mm/μs)。

反射能量R可以从相邻材料的声阻抗(Z₁和Z₂)算出：

R = {(\frac{Z_{2} - Z_{1}}{Z_{2} + Z_{1}})}^{2}

对于透射声能量：T＝1-R。使用这些公式可以估计IUS的不同修饰的超声可见度。反射能量越高，材料的回声性越好。

在表1中，比较各种材料组合的反射和透射能量。

表1.不同材料组合的比较

材料1-材料2 反射声能量，R 透射声能量，T

人体组织-铜 0.860 0.140

人体组织-MED 4735管材 0.032 0.996

人体组织-PDMS 373 TW管材 0.020 0.980

人体组织-PE-LD 0.004 0.997

人体组织-玻璃(碱石灰) 0.625 0.375

(PDMS＝聚二甲基硅氧烷)

(PE-LED＝低密度聚乙烯)

从表1可以看出铜IUDs的铜丝和玻璃反射回大部分声能量，因而提供良好的回声性和明亮的图片。弹性体和IUS的普通主体原材料(PE-LD和20-24％的BaSO₄)的回声性较差。大部分声能量透射通过材料。

本发明的子宫内系统包括用于改善系统的超声成像的至少一个图像增强装置。所述装置选自：

a)在子宫内系统的主体的至少一部分上的惰性金属涂层；

b)固定地定位在子宫内系统的主体上的至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管；和

c)代替普通环圈锚固到子宫内系统的主体的垂直臂的惰性金属环圈。

有利地选择所述金属使得在相邻材料的边界的反射能量尽可能地高。优选地所述金属选自惰性金属，例如银，金，钛，钨，钡，铋，铂，钯。优选的金属是已知与人体相容(即物理惰性)的银，金，钛和铂。然而，也可以使用铜。

在本发明的优选实施方式中，金属涂层或金属夹，销，环或套管位于具有字母T或7的形状的IUS的垂直臂(一个或多个)的末端。这使得内科医生能够可靠地测量IUS离宫底的距离。也可以在IUS的垂直臂的末端包覆“环圈”，或将金属环，销或套管固定在环圈的底部。在进一步优选的实施方式中，金属涂层或金属夹，销，环或套管仅仅位于IUS的垂直臂的“上”端。

有时定位T形主体的水平臂的位置也是重要的。这可以通过用金属包覆整个T形主体或者还通过将金属夹，环或套管结合到水平臂(一个或多个)的末端(在球形端之前)而实现(图5)。

典型地金属涂层的厚度可以在大约0.1nm到大约500nm之间，优选在大约1nm到大约50nm之间变化。然而，大约0.1mm的更厚涂层也是可行的。

金属夹，销，环或套管可以不嵌入或至少部分嵌入到IUS的主体中。环的部分嵌入与未嵌入的对应物相比，使IUS的表面平滑，同时还不会损害可见度。在使用环的情况下，有利的是使用双环增强回声性。在使用夹或套管的情况下，夹或套管越宽，可见度越好。金属夹，销，环或套管的宽度例如可以从0.2毫米变化到几毫米，优选大约为1mm，或者在使用双环的情况下大约为0.5mm。其他实施方式是通过环圈固定适当尺寸的金属销，使得大于环圈直径的销的末端可见。

本发明的子宫内系统也可以具有锁定装置，典型地为至少两个锁定部分，含药胶囊安装在所述锁定部分之间。在IUS的插入，使用和取出期间锁定部分将胶囊保持在正确位置。所述锁定部分可以具有不同形状，例如截锥的形状。它们可以由聚合物材料制造，所述聚合物材料可以与主体的材料相同或不同，但是也可以使用其他材料，例如在该情况下为在超声检查中提高IUS的可见度的惰性金属。

本发明的子宫内系统被设计用于较长时期地插入子宫腔中。然而，长期插入可能变化很大，例如从几星期到几年，最大IUS使用寿命通常高达五年。

本发明也涉及在超声检查中改善子宫腔内的子宫内系统的显示的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个：

-将惰性金属涂层施用到IUS的主体的至少一部分上，或

-为IUS的主体配置至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管，或

-将金属环圈锚固到IUS的主体的垂直臂；

将IUS插入到子宫腔中并且在适当时刻在超声检查中检查IUS在子宫腔内的位置。

实验

体外实验条件：

·PE容器充满水，玉米淀粉增稠剂或马铃薯淀粉增稠剂

·测试样本放置在海绵内并且将系统浸入水中

装置：

-Sonosite 180PLUS，带有凸探头(2-4MHz)和阴道(4-7)探头或

-Aloka SSD900，带有凸探头(3.5MHz)和阴道(7.5MHz)探头

研究的修饰：

·第1组：将中空玻璃微球加入框架(主体)的原材料中。由于高密度和截留在内部的空气，回声性得到提高。

·第2组：将中空玻璃微球加入激素释放芯体中。

·第3组：整个T形主体使用Jeol Fine Coat离子溅射JFC-1100设备(1kV电压和1mA电流持续20分钟)包覆Au。获得的Au层的厚度为几纳米。参见图6。

·第4组：厚度为0.5mm的银丝的环或双环邻近T形主体的垂直臂的末端定位。用当前可用的T形框架考察嵌入和非嵌入两种固定。通过人工刻出深度大约为0.25mm的沟槽进行粗略嵌入。参见图7。

其他体外条件：

·马铃薯淀粉增稠剂和玉米淀粉增稠剂在声像图检查中起的作用类似。

·声波的散射和衰减和海绵系统中可避免的空气存在过高以致于只有NOVAT

380(垂直臂)被定位。(NOVAT

是T形塑料框架，其具有围绕T的垂直臂的铜丝或银芯铜丝。)

·由于被研究样本在水中的回声性太好，发现水作为体外介质比其他介质差。在样本之间检测不到回声性差异。声波容易通过水传播而不形成干扰回波。声阴影作为IUD’s和IUS’s的典型现象在水中很难被检测到，原因是在声像图中看到的水是黑色的。(在图8中呈现了在马铃薯淀粉增稠剂中MIRENA

的声阴影的例子。)

不同修饰的比较：

·T形框架中的玻璃微球略微提高回声性。参见图9，在玉米淀粉增稠剂中比较了玻璃微球修饰的7形框架和标准T形框架。

·Au涂层提高T形主体的回声性。看到T形主体在激素释放胶囊下为明亮图像。参见图3。即使在发现是很有挑战性的体外介质的海绵系统中，球形端也被定位。参见图10。

·放置在垂直臂的上端和下端的0.5mm厚的Ag丝增强回声性。参见图4。金属环作为明亮的白点被看到并且在研究期间它们的定位容易。在任何投影中环的部分嵌入与未嵌入对应物相比并不损害可见度。然而，显而易见双环比单环起到更好的作用。来自双环的声像图更大并且更亮。参见比较图图11，图中在最佳投影中检查了环，双环和无环。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种长期插入到子宫腔中的超声可检测子宫内系统(IUS)，其包括用于改善系统的超声成像的至少一个图像增强装置，其中所述装置选自：

a)固定地定位到和至少部分嵌入子宫内系统的主体上的至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管；和

b)代替普通环圈锚固到子宫内系统的主体的垂直臂的金属环圈或具有金属涂层的环圈。

2.根据权利要求1所述的子宫内系统，其中金属夹，销，环或套管位于垂直臂的末端或同时位于IUS的一个或多个垂直和水平臂的末端。

3.根据权利要求1所述的子宫内系统，其中金属夹，环或套管定位在环圈的底部。

4.根据前述权利要求中任一项所述的子宫内系统，其中惰性金属选自银，金，钛，钨，钡，铋，铂和钯。

5.根据前述权利要求中任一项所述的子宫内系统，其具有至少两个锁定装置以在IUS的插入，使用和取出期间将含药胶囊保持在正确位置中。

6.一种在超声检查中改善子宫腔内的子宫内系统(IUS)的显示的方法，其包括以下步骤中的至少一个：

-将惰性金属涂层施用到IUS的主体的至少一部分上；

-为IUS的主体配置至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管；和

-将金属环圈锚固到IUS的主体的垂直臂；

然后将IUS插入到子宫腔中并且在适当时刻在超声检查中检查IUS在子宫腔内的位置。

7.根据权利要求6所述的方法，其中金属夹，销，环或套管至少部分嵌入IUS的主体中。

8.根据权利要求6所述的方法，其中惰性金属选自银，金，钛，钨，钡，铋，铂和钯。

Claims

a)在子宫内系统的主体的至少一部分上的惰性金属涂层；

b)固定地定位到子宫内系统的主体上的至少一个惰性金属夹，销，环和/或套管；和

c)代替普通环圈锚固到子宫内系统的主体的垂直臂的金属环圈。

2.根据权利要求1所述的子宫内系统，其中金属涂层或金属夹，销，环或套管位于垂直臂的末端或同时位于IUS的一个或多个垂直和水平臂的末端。

3.根据权利要求1所述的子宫内系统，其中在IUS的垂直臂的末端的环圈具有金属涂层，或金属夹，环或套管定位在环圈的底部。

4.根据权利要求1所述的子宫内系统，其中金属夹，销，环或套管至少部分嵌入IUS的主体中。

5.根据前述权利要求中任一项所述的子宫内系统，其中惰性金属选自银，金，钛，钨，钡，铋，铂和钯。

6.根据前述权利要求中任一项所述的子宫内系统，其具有至少两个锁定装置以在IUS的插入，使用和取出期间将含药胶囊保持在正确位置中。

7.一种在超声检查中改善子宫腔内的子宫内系统(IUS)的显示的方法，其包括以下步骤中的至少一个：

-将惰性金属涂层施用到IUS的主体的至少一部分上；

-将金属环圈锚固到IUS的主体的垂直臂；

8.根据权利要求7所述的方法，其中金属夹，销，环或套管至少部分嵌入IUS的主体中。

9.根据权利要求7所述的方法，其中惰性金属选自银，金，钛，钨，钡，铋，铂和钯。