BE1012671A3

BE1012671A3 - Dispositif intra-uterin a efficacite accrue et a effets secondaires reduits.

Info

Publication number: BE1012671A3
Application number: BE9900331A
Authority: BE
Original assignee: Wildemeersch Dirk
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2001-02-06
Also published as: CN1349397A; EA002800B1; HUP0200316A2; AU3950600A; EA200101184A1; EP1176931A1; US6742520B1; WO2000067684A1; CA2371263A1

Abstract

La présente invention a pour objet un dispositif intra-utérin comportant un support 41, et des constituants 42,43 libérant une substance active. Selon l'invention, la substance active est constituée de cuivre et d'au moins un stéroïde de la famille de la progestérone. Le dispositif suivant l'invention présente une efficacité contraceptive accrue et des effets secondaires réduits.

Description


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  Dispositif intra-utérin à efficacité accrue et à effets secondaires réduits. 



  Domaine de l'invention
La présente invention a pour objet un dispositif intrautérin conforme à la partie introductive de la revendication 1, et notamment un tel dispositif présentant une efficacité accrue et des effets secondaires réduits. 



  Etat de la technique
Un dispositif anticonceptionnel intra-utérin est généralement constitué d'un support et d'une matière active portée et/ou libérée par le support. 



   Le support est soit un support substantiellement rigide, par exemple en T ou en V, maintenu dans la matrice par sa forme, soit encore un brin ou une boucle aisément déformable, maintenu dans la matrice par un ancrage dans la paroi du fond de la matrice. 



   La matière active traditionnellement utilisée dans le domaine des dispositifs intra-utérins est le cuivre. 



  Suivant les supports utilisés, le cuivre se retrouve soit sous forme de fil enroulé ou de manchon inséré sur un support rigide, soit encore sous forme d'éléments, creux ou non, assemblés l'un à l'autre, généralement par un fil, pour constituer un assemblage non rigide sous forme de brin. Un dispositif intra-utérin de ce dernier type est par exemple révélé dans la publication BE-A-901 652, au nom du demandeur de la présente demande.

   Dans cette publication le dispositif intra-utérin est constitué d'éléments creux en cuivre, percés de part en part et disposés bout à bout pour former un canal longitudinal permettant le passage d'une 

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 aiguille, ces éléments étant réunis en un assemblage non rigide, cet assemblage étant solidaire d'un fil pourvu d'un dispositif d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour l'insertion à l'aide d'une aiguille. 



   Lors de l'utilisation de cuivre comme matière active, il a jusqu'à présent été considéré que plus la surface de cuivre exposée dans la matrice est importante, c'est-à-dire plus grand est le nombre d'ions cuivre libérés dans la matrice par unité de temps, meilleure est l'action anticonceptionnelle du dispositif intra-utérin. Ceci en dépit du fait qu'il soit connu que les ions cuivre ont une action perturbatrice sur l'homéostase de l'endomètre, notamment sa capacité de coagulation, et sont ainsi susceptibles de provoquer des saignements abondants lors des règles. Cette action perturbatrice est néanmoins acceptée en vue de garantir l'activité anticonceptionnelle du dispositif. Il en résulte que la surface de cuivre exposée dans la matrice n'est en général pas inférieure à 300 mm2.

   Des essais menés avec une surface de cuivre réduite à 200 mm2, exposée sur des dispositifs intrautérins conventionnels   en"T"ou en"V",   montrent en effet un taux d'échec (grossesses non désirées) de 3%, ce qui est inacceptable. 



   Il est également connu de faire usage comme matière active dans la matrice de stéroïdes de la famille de la progestérone (progestérone et progestatifs). Ces matières sont jusqu'à présent contenues soit dans un support en silicone en forme de tige, soit dans un support polymère poreux en forme de fibre, dont les caractéristiques sont déterminées pour permettre un taux de libération de la matière active conforme à l'activité anticonceptionnelle recherchée. Un dispositif intra-utérin de ce type est décrit dans la publication EP-B-0 445 150, également au nom du demandeur de la présente. 



   Les stéroïdes de la famille de la progestérone utilisés comme matière anticonceptionnelle active dans la matrice comprennent la progestérone naturelle, ainsi que les 

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 progestatifs tels que, à simple titre d'exemple, le lévonorgestrel, le norgestimate, le gestodène, le désogestrel, l'acétate de médroxyprogestérone etc... 



   Ainsi qu'il est bien connu de l'homme de métier, ces stéroïdes n'ont pas tous le même degré d'activité, certains nécessitant l'usage de taux de libération plus importants que d'autres. C'est ainsi par exemple que lorsque le support polymère poreux contient de la progestérone naturelle, il est jusqu'à présent fait usage de taux de libération de l'ordre de 50 à 100   g/jour,   pour le lévonorgestrel le taux de libération se situe aux environs de 20 à 30   g/jour,   tandis que pour le désogestrel, on ne dépassera pas un taux de libération de 1 à 5   g/jour.   



   De telles quantités de stéroïdes, considérées jusqu'à présent comme nécessaires pour garantir une action anticonceptionnelle satisfaisante, sont susceptibles de présenter des effets secondaires indésirables tels que des effets systémiques : modification d'humeur, maux de tête, nausées, acné, kystes ovariens fonctionnels, ou des effets locaux : faibles saignements prolongés ou aménorrhée. 



  Objet de l'invention
Lors d'essais effectués en vue de tenter de remédier à ces divers inconvénients, il a été constaté de manière surprenante que la présence simultanée dans la matrice de progestérone ou d'un progestatif et d'ions cuivre a un effet anticonceptionnel, même à doses réduites de ces matières, considérablement plus important que la simple addition de l'efficacité des deux matières actives considérées seules. 



   La présente invention a dès lors pour objet un dispositif intra-utérin permettant la mise en oeuvre de cette découverte. Ceci est réalisé grâce à un dispositif intra-utérin présentant les caractéristiques reprises à la partie caractérisante de la revendication 1. 



   L'invention a aussi pour objet un dispositif intrautérin présentant, par rapport aux dispositifs intrautérins de l'état de la technique, outre une efficacité 

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 accrue, des effets secondaires réduits. Cette absence ou réduction d'effets secondaires est particulièrement importante dans le domaine de la contraception. Il convient en effet, pour le confort de l'utilisatrice et pour que le dispositif intra-utérin soit donc aisément accepté, que son usage entraîne le moins d'inconvénients et le moins de perturbations possible. 



   Un dernier objet de l'invention, réalisé dans ses modes de mise en oeuvre préférés, est de fournir un dispositif intra-utérin qui non seulement présente les avantages mentionnés ci-dessus, mais qui également protège la matrice à l'encontre des infections ascendantes transmises sexuellement. 



   Des modes de réalisation avantageux de l'invention, rencontrant ces objectifs, font l'objet des revendications subsidiaires 2 à 8. 



  Description des dessins
L'invention sera mieux comprise en se reportant à la description en même temps qu'au dessin annexé qui représente, uniquement à titre d'exemple, divers modes de réalisation de l'invention, et dans lequel :   - la   fig. 1 montre un mode de réalisation d'un dispositif intra-utérin suivant l'invention, faisant usage d'un support rigide   en"T",     - la   fig. 2 montre un autre mode de réalisation d'un dispositif intra-utérin suivant l'invention, faisant usage d'un support rigide   en"V",     - la   fig.

   3 illustre un autre mode de réalisation d'un dispositif intra-utérin suivant l'invention, constitué de deux brins souples montés sur un fil présentant un dispositif d'accrochage au tissu de la matrice, et - la fig 4 représente un mode de réalisation particulièrement préféré d'un dispositif intra-utérin suivant l'invention, sous forme d'un seul brin souple. 



  Description détaillée de l'invention
Suivant les différents modes de réalisation représentés au dessin, un dispositif intra-utérin suivant l'invention 

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 comporte un support et un élément libérant une substance active constituée de cuivre et d'un stéroïde de la famille de la progestérone. 



   A la fig. 1, le support est un support   en"T"11   sur le bras horizontal duquel sont insérés des manchons de cuivre 12, et sur le bras vertical duquel est enroulée une fibre polymère 13 perméable aux stéroïdes, libérant un stéroïde de la famille de la progestérone. 



   A la fig. 2, le support est un support   en"V"21,   sur les bras duquel est enroulé du fil de cuivre 22, et à la partie inférieure duquel est attachée une fibre polymère poreuse 23 libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone. La fibre 23 pend ainsi librement à la partie inférieure du support 21. 



   Ces deux types de supports 11 respectivement 21, bien que présentant une relative souplesse, possèdent une forme propre qui les maintient dans la matrice et qui dans une certaine mesure s'oppose aux mouvements de la matrice. 



  C'est la raison pour laquelle ils sont qualifiés dans la présente description de supports rigides. 



   En se reportant à la figure 3, le support est constitué d'un fil 31 pourvu d'un élément 34 d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour l'insertion à l'aide d'une aiguille. Au fil 31 sont attachés deux brins 35,36 constitués respectivement, pour le brin 35, d'éléments creux en cuivre 32 attachés à la suite l'un de l'autre pour constituer un brin souple, et pour le brin 36 d'une fibre en polymère poreux souple 33 libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone. 



   Enfin la fig. 4 représente un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, suivant lequel le support est, comme à la fig. 3, constitué d'un fil 41 pourvu d'un élément 44 d'accrochage au tissu de la matrice, convenant pour l'insertion à l'aide d'une aiguille. A ce fil sont fixés successivement, tout d'abord, dans une région proche de l'élément d'accrochage 44, un succession d'éléments creux en cuivre 42, et à la suite des dits 

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 éléments creux, et donc à plus grande distance de l'élément d'accrochage 44, une fibre polymère poreuse 43 libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone, l'ensemble étant constitué sous forme d'un monobrin. 



   Ces deux derniers modes de réalisation, ne présentant pas de forme propre, se déforment librement dans la matrice dont ils suivent sans contrainte les mouvements. Ils sont donc particulièrement bien tolérés par cette dernière. 



   Ces divers modes de réalisation de dispositifs intrautérins permettent de mettre en oeuvre un traitement anticonceptionnel faisant usage d'une combinaison de cuivre et de stéroïde, et ainsi d'obtenir des dispositifs anticonceptionnels intra-utérins d'une efficacité supérieure à celle des dispositifs existants. 



   Cette efficacité accrue permet de limiter la surface de cuivre dont il est fait usage à une valeur comprise entre 100 et 300 mm2, et le taux de libération du stéroïde à des valeurs comprises entre 10 et 70% des taux de libération généralement en usage pour le stéroïde considéré, lorsqu'il est utilisé comme substance active dans des dispositifs anticonceptionnels intra-utérins. De tels taux généralement en usage sont mentionnés dans la partie de l'introduction relative à l'état de la technique ci-avant. 



   Lors de l'utilisation du dispositif, la réduction de la quantité de cuivre présente dans la matrice diminue l'action perturbatrice qu'a cet élément sur l'homéostase de l'endomètre. Cette diminution de l'action perturbatrice du cuivre est renforcée par l'usage d'un stéroïde, tandis que les taux de libération réduits utilisés pour ce dernier évitent ou à tout le moins limitent de manière importante l'apparition d'effets secondaires similaires à ceux entraînés par des taux de libération tels ceux utilisés jusqu'à présent. Ainsi, par l'usage du dispositif de l'invention, l'apparition d'effets secondaires, tant ceux dus à la présence du cuivre que ceux dus à la présence d'un stéroïde, est évitée ou à tout le moins très substantiel- 

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 lement réduite. 



  Les modes de réalisation illustrés à la figure 2 et à la figure 4, ce dernier constituant un mode de réalisation tout particulièrement préféré de l'invention, présentent l'avantage que le cuivre et les stéroïdes de la famille de la progestérone, tout en réalisant la synergie recherchée dans la présente invention, ont chacun leur zone d'action spécifique. 



  Des études ont en effet mis en évidence l'efficacité importante du cuivre, au niveau anticonceptionnel, lorsqu'il se situe dans la zone du fond de la matrice. 



  Suivant les modes de réalisation précités des fig. 2 et 4, une fois le dispositif intra-utérin mis en place dans la matrice, le cuivre exerce son action dans le fond de la matrice, là où il est particulièrement efficace, tandis que la fibre libérant un stéroïde peut être de longueur telle qu'elle exerce son action jusque dans le canal cervical. A cet endroit, tout en continuant à exercer son action contraceptive dans l'ensemble de la cavité de la matrice, et donc son action contraceptive en synergie avec le cuivre, le stéroïde exerce également une action de protection de la matrice à l'encontre des infections ascendantes transmises sexuellement. 



  De par sa conception sous forme d'un brin flexible fixé au fond de la matrice, le mode de réalisation de la figure 4 combine à tous les avantages précité l'avantage d'être particulièrement bien toléré dans la matrice, et d'assurer de manière permanente un maintien en place correct des divers éléments qui le constituent. 



  Lors des essais réalisés, des résultats particulièrement satisfaisants ont été observés en faisant usage d'un dispositif tel qu'illustré à la fig. 4, dans lequel la surface de cuivre exposée est de 200 mm2, le stéroïde utilisé est le lévonorgestrel et le taux de libération de ce stéroïde par la fibre est de 10 à 14 1l9/jour.

Claims

Revendications.

1. Dispositif intra-utérin comportant un support (11 ; 21 ; 31 ; 41) et un élément (12,13 ; 22,23 ; 32,33 ; 42,43) libérant une substance active, caractérisé en ce que la substance active est constituée de cuivre et d'au moins un stéroïde de la famille de la progestérone.

2. Dispositif intra-utérin suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'élément libérant la substance active comporte deux constituants, un premier (12 ; 22 ; 32 ; 42) ) libérant des ions cuivre et un second (13 ; 23 ; 33 ; 43) libérant un stéroïde de la famille de la progestérone.

3. Dispositif intra-utérin suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le constituant libérant des ions cuivre (12 ; 22 ; 32 ; 42) est du cuivre présentant une surface de libération de 100 à 300 mm2, et en ce que le constituant libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone (13 ; 23 ; 33 ; 43) présente un taux de libération réduit à 10 à 70% du taux de libération généralement admis pour le stéroïde considéré.

4. Dispositif intra-utérin suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le cuivre (12 ; 22 ; 32 ; 42) présent dans le dispositif présente une surface de libération de 200 mm2, en ce que le stéroïde libéré est le lévonorgestrel et en ce que le constituant libérant le dit stéroïde (13 ; 23 ; 33 ; 43) présente un taux de libération de 10 à 14 J1g/jour.

5. Dispositif intra-utérin suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le support est un fil (31 ; 41) pourvu d'un dispositif d'accrochage (34 ; 44) au tissu de la matrice, auquel sont fixés d'une part des éléments creux en cuivre (32 ; 42) percés de part en part et disposés bout à bout, réunis en un assemblage non rigide, et d'autre part une fibre (33 ; 43) de polymère poreux souple, libérant des stéroïdes de la famille de la progestérone.

6. Dispositif intra-utérin suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les éléments creux en cuivre (42), disposés bout à bout, sont fixés au fil (41) dans une <Desc/Clms Page number 9> région proche du dispositif d'accrochage (44), et en ce que la fibre de polymère poreux souple (43) est fixée au même dit fil (41) à la suite de la succession des éléments en cuivre (42).

7. Dispositif intra-utérin suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le support est un support rigide en"T" (11) ou en"V" (21), en ce que le constituant libérant du cuivre est un manchon (12) respectivement du fil (22) de cuivre enroulé à la partie supérieure du support (11 ; 21), et en ce que le constituant libérant un stéroïde de la famille de la progestérone est une fibre polymère poreuse (13 ; 23) disposée à la partie inférieure du support (11 ; 21).

8. Dispositif intra-utérin suivant la revendication 7, caractérisé en ce que la fibre polymère poreuse libérant un stéroïde (23) est fixée à l'extrémité inférieure du support rigide (21), duquel elle pend librement.