CN101184725A - N-烷基羰基-氨基酸酯和n-烷基羰基-氨基内酯化合物以及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

一般而言，本发明涉及影响感觉过程的清爽、安抚和清凉化合物。更具体而言，本发明涉及本文所述的某些N－烷基羰基－氨基酸酯和N－烷基羰基－氨基内酯化合物；包含该类化合物的组合物和物品；和治疗方法，例如，缓解皮肤以及口腔和上呼吸道的内层的刺激、痒和疼痛不适的方法，例如治疗咳嗽和/或哮喘的方法。

Description

N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基内酯化合物以及它们的用途
相关申请
本申请涉及：
于2005年3月29日提交的申请号为60/667,166的US临时申请；
于2005年5月20日提交的申请号为60/683,384的US临时申请；
于2005年7月25日提交的申请号为60/702,505的US临时申请；
于2005年8月13日提交的申请号为11/203,728的US专利申请；和
于2006年2月09日提交的申请号为60/772,374的US临时申请；
将其各自的内容全部引入本文作为参考。
技术领域
一般而言，本发明涉及影响感觉过程的清爽(refreshing)、安抚(soothing)和清凉(cooling)化合物。更具体而言，本发明涉及某些N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基内酯化合物；包含该类化合物的组合物和物品；和治疗方法，例如，缓解皮肤以及口腔和上呼吸道的内层的刺激、痒和疼痛不适的方法，例如治疗咳嗽和/或哮喘的方法。
背景技术
本文引用了许多专利和出版物以便更充分地描述和公开本发明和本发明所涉及领域的状态。在此将这些参考资料各自全部引入本公开物中作为参考，其程度就如同将各参考资料具体地和单独地给出以引入作为参考一样。
在本说明书中，包括在后面的权利要求书中，除非上下文另有说明，否则措词“包含”及其不同词性的变型应被理解为意指包括所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但是并不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的组。
必需注意的是，除非明确说明并非如此，否则在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式包括复数指代物。因此，例如，对“一种药用载体”的指代包括两种或两种以上该类载体的混合物等。
在本文中范围常常表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表示该类范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至其它特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，应当理解的是该特定值形成了另一个实施方案。
Figure S2006800189445D00021
醇和
Figure S2006800189445D00022
醇样化合物在化妆品、甜食、入口物品(comestible)和非处方药中被用作使皮肤以及口腔和上呼吸道的粘膜清爽、清凉、有滋味、抵抗刺激和麻醉的成分。但是，醇在缓解感觉不适方面的效用受其作用持续时间短和对感觉过程的多模式(multimodal)作用(包括有气味、味道涩口和刺激)限制。例如，当将含
Figure S2006800189445D00024
醇的软膏剂放到眼表面附近时，可容易地感觉到
Figure S2006800189445D00025
醇令人不愉快的作用。
Figure S2006800189445D00026
醇蒸气伤害眼睛并引起流泪。类似地，
Figure S2006800189445D00027
醇可缓解鼻充血和抑制咳嗽-但是该作用、尤其是对咳嗽的作用是短暂的，并且其粘膜刺激性限制了更高剂量的使用。
目前对受损皮肤的不适的治疗包括冷水清洗或敷布以及含有局部麻醉剂(如EMLA)或非甾体抗炎镇痛剂(NSAID)的软膏。目前用于咳嗽的药物有右啡烷、可待因和
Figure S2006800189445D00028
醇。这些方法和化合物具有中等效力并易于使用。
需要象
Figure S2006800189445D00029
醇一样能清爽、清凉和安抚机体表面、但是没有臭味、刺激和最重要的是作用持续时间短的缺点的化合物。为了治疗医学上重要的皮肤不适如瘙痒性湿疹(pruritic eczema)或持续咳嗽和哮喘的喘鸣，重要的是有比
Figure S2006800189445D000210
醇作用时间长得多的化合物。
Figure S2006800189445D000211
醇具有三个手性中心，并且其八种旋光异构体都是已知的。被表示为(-)-醇的最常见的旋光异构体(也被称为：1R-(1α-2β-5α)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己醇)如下所示。
Figure S2006800189445D00031
约三十年前，一组科学家在试图寻找具有优于
Figure S2006800189445D00032
醇的性质的清凉剂的过程中合成了1200多种化合物。在一篇文章中对其结果进行了概述(Watson等人，“New compounds with the menthol cooling effect”，J.Soc.Cosmet.Chem.，29：185-200，1978)。作为该研究的结果，N-烷基-环烷基-和N-烷基-烷基-甲酰胺、即WS-3和WS-23得以上市并被用作用于甜食、入口物品(例如糖、口香糖)和化妆品的添加剂。
在US专利No.4,178,459(1979年12月11日)中，Watson等人描述了一些N-烷氧基羰基烷基-取代的对-
Figure S2006800189445D00033
烷-甲酰胺的清凉性质。在第5和6栏的表中给出了一种丙氨酸乙酯化合物(如下所示)。该命名既没有言及
Figure S2006800189445D00034
烷部分上的立体异构现象，也没有言及丙氨酸部分上的立体异构现象。
在商业用途中应用于皮肤和粘膜的其它
Figure S2006800189445D00036
醇样清凉化合物有例如乳酸
Figure S2006800189445D00037
酯(FrescolatML)和
Figure S2006800189445D00038
氧基丙二醇(清凉剂10)。
M.B.Erman(“Cooling agents and skin care applications”，Cosmetics&Toiletries，120：105-118，2005年5月；“Progress in physiological coolingagents”，Perfumer&Flavorist，29：34-50，2004)和P.Jacobs和W.Johncock(“Some like it cool”，Parfumerie und Ksometik，80：26-31，1999)对用于局部应用的清凉剂的最新信息进行了综述。
在上述Erman的综述文章的第42页的图F-11中给出了被称为WS-5的甘氨酸乙酯化合物(如下所示)。该化合物没有α-甲基或α-乙基。
Figure S2006800189445D00041
该化合物(WS-5)和其旋光异构体也是US专利公开物No.2005/0222256 A1(2005年10月06日)的主题。
本领域目前已知的化合物中没有任何化合物具有使其可成为用于严重皮肤障碍如瘙痒性湿疹或上呼吸道疾病如哮喘的处方药的作用效力或持续时间。
发明概述
本发明的一个方面涉及本文所述的某些N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基内酯化合物。
本发明的另一个方面涉及包含该类化合物和递送媒介物(例如用于将化合物递送至人的递送媒介物)的组合物。
在一个实施方案中，递送媒介物是可药用的载体或稀释剂。
在一个实施方案中，递送媒介物适于将化合物递送至人的皮肤。
在一个实施方案中，递送媒介物是药巾。
在一个实施方案中，递送媒介物适于将化合物递送至人的口腔和/或上呼吸道。
在一个实施方案中，化合物以1至10mg的量存在于组合物中，例如存在于锭剂中。
在一个实施方案中，化合物以0.01至2％重量/体积的量存在于组合物中。
在一个实施方案中，组合物还包含多元醇。
在一个实施方案中，组合物还包含粘膜粘着性聚合物。
本发明的另一个方面涉及治疗人的皮肤、口腔或上呼吸道的方法，其包括：
使包含该类化合物和递送媒介物的组合物与人的皮肤、口腔或上呼吸道接触，从而将有效量的化合物递送至人的皮肤或粘膜。
本发明的另一个方面涉及治疗病症的方法，其包括：
使包含权利要求1至24中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与例如人的皮肤、口腔或上呼吸道接触，
从而递送对治疗(例如缓解)所述病症而言治疗有效量的化合物。
本发明的另一个方面涉及用在通过治疗对人或动物体进行处理的方法中的该类化合物。
本发明的另一个方面涉及该类化合物在制备药物中的用途，所述药物用在治疗方法中。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗(例如缓解)皮肤刺激、痒和/或疼痛(例如，其中所述接触递送对于缓解皮肤刺激、痒和/或疼痛而言治疗有效量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗(例如缓解)咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感(例如，其中所述接触递送对于缓解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感而言治疗有效量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗(例如缓解)哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的症状和迹象(例如，其中所述接触递送对于缓解哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的症状和迹象而言治疗有效量的化合物)。
在一个实施方案，所述治疗是治疗咳嗽(例如，其中所述接触递送对于治疗咳嗽而言治疗有效量的化合物)。
在一个实施方案，所述治疗是治疗哮喘(例如，其中所述接触递送对于治疗哮喘而言治疗有效量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是戒烟治疗(例如，其中所述接触递送在戒烟治疗中有效量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是减少感染性微生物的宿主播散的治疗(例如，其中所述接触递送可有效减少感染性微生物的宿主播散的量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的治疗(例如，其中所述接触递送可有效预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的量的化合物)。
在一个实施方案中，所述治疗是增加警觉或减轻恶心、食欲、疲劳、热(heat)或发热(fever)的治疗(例如，其中所述接触递送可有效增加警觉或减轻恶心、食欲、疲劳、热或发热的量的化合物)。
正如本领域技术人员应当理解的那样，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也涉及本发明的其它方面。
通过阅读下文的详细描述和所附的权利要求书将理解本发明的其它优点和方面。
附图简要说明
图1是六种化合物：WS-3(实心圆)、(-)-
Figure S2006800189445D00061
醇(空心圆)、WS-5(实心三角)、D-Hsl(空心三角)、D-Ala-OMe(实心方块)和D-Ala-OEt(空心方块)应用后的清凉强度-时间(小时)图。
图2是表示八种化合物(次序为)：D-Ala-OEt、D-Ala-OMe、D-Hsl、Sar-OEt、WS-5、WS-12、WS-3和(-)-醇的清凉作用持续时间(小时)的柱状图。
发明详述
已经发现了一类适合在用于皮肤、唇和口腔及上呼吸道粘膜的制剂(例如药物制剂)中用作活性成分的化合物。
这些化合物适合例如用作减轻不适如痒和疼痛的治疗剂和用作用于入口物品、甜食、美容剂和化妆品的添加剂。
这些化合物具有一种或多种下列性质：
(i)对皮肤、口腔和/或咽喉的表面具有清爽、安抚和清凉作用，并且在病理学状态中，具有抗刺激、抗瘙痒、止咳和/或抗-感受伤害作用；
(ii)当所述化合物被应用于眼附近或眼周围的面部皮肤时，例如，当被应用于颧骨和眶周皮肤时，例如，当以40mM或更低的浓度(对于250道尔顿的分子而言相当于1％重量/体积的混合物)被应用在皮肤上时，对眼具有很小的刺激作用(也表明其具有良好的安全性)；
(iii)小于约5分钟(例如，0.5至5分钟)、优选小于约3分钟(例如，0.5至3分钟)、优选小于约1分钟(例如，0.5至1分钟)的快速起效作用，例如，当以40mM或更低的浓度附于250道尔顿的分子而言相当于1％重量/体积的混合物)被应用在皮肤上时；
(iv)超过1小时的作用持续时间，例如，当以40mM或更低的浓度(对于250道尔顿的分子而言相当于1％重量/体积的混合物)被应用在皮肤上时；
(v)其中重复应用不会导致对之后的刺激的敏感性发生改变；和
(vi)当被应用于口腔时，具有消除导致咳嗽和喘呜的口腔和上呼吸道中的刺激性刺激的有效的清凉、安抚和清爽感觉。
这些化合物可方便地被称为N-烷基羰基-和N-烷基-N-烷基羰基-D-、L-或DL-氨基酸酯或内酯或者“NACE化合物”。
在一个实施方案中，所述化合物选自式(1)的化合物：
Figure S2006800189445D00071
其中：
R1独立地是氢或甲基；
R2独立地是C1-C2烷基；且
R3独立地是C1-C4烷基。
其基(即，5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己-1-基)具有与在(-)-
Figure S2006800189445D00073
醇中发现的立体化学相同的立体化学。
-NR1-基团和-C(＝O)OR3基团之间的α-碳具有与在D-丙氨酸中发现的立体化学相同的立体化学。根据Cahn-Ingold-Prelog命名系统，其也被称为R-构型。除了甘氨酸外，所有的α-氨基酸在α-碳上均具有手性中心。虽然在一些抗生素中和在微生物的细胞膜中发现了D-构型的氨基酸，但是蛋白质的氨基酸全部(几乎全部)是L(或S构型)。
在一个实施方案中，R1独立地是氢。
在一个实施方案中，R1独立地是甲基。
在一个实施方案中，R2独立地是甲基。
在一个实施方案中，R2独立地是乙基。
在一个实施方案中，R3独立地是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
在一个实施方案中，R3独立地是甲基或乙基。
在一个实施方案中，R3独立地是甲基。
在一个实施方案中，R3独立地是乙基。
在本文中清楚地公开了上述实施方案的每一个相容性组合，就如同单独地和清楚地叙述了每一个组合一样。
R2和D-构型的组合具有增加效力和作用持续时间以及在没有组织刺激的情况下产生选择性的清爽性清凉的作用。
在一个优选的实施方案中，R1是氢，R2是甲基，且R3是甲基或乙基(得到相应的D-丙氨酰基甲基酯或D-丙氨酰基甲基乙基酯衍生物)。
Figure S2006800189445D00081
D-丙氨酸
(R)-2-氨基-丙酸
Figure S2006800189445D00082
D-丙氨酸甲酯
(R)-2-氨基-丙酸甲酯
Figure S2006800189445D00083
D-丙氨酸乙酯
(R)-2-氨基-丙酸甲酯
一些优选化合物的实例包括下列化合物：
优选化合物的另一些实例包括下列化合物：
  1   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸甲酯
  2   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸乙酯
3   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸正-丙酯
4   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸异-丙酯
5   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸正-丁酯
6   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸仲-丁酯
7   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸异-丁酯
8   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丙酸叔-丁酯
优选化合物的另一些实例包括下列化合物：
  1   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸甲酯
  2   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸乙酯
  3   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸正-丙酯
  4   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸异-丙酯
  5   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸正-丁酯
  6   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸仲-丁酯
  7   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸异-丁酯
  8   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丁酸叔-丁酯
优选化合物的另一些实例包括下列化合物：
  1   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸甲酯
  2   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸乙酯
3   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸正-丙酯
4   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸异-丙酯
5   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸正-丁酯
6   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸仲-丁酯
7   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸异-丁酯
8   (R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-甲基-氨基]-丁酸叔-丁酯
在一个实施方案中，所述化合物选自式(2)的化合物：
Figure S2006800189445D00121
其中：
n独立地是1、2或3；且
R1独立地是氢或甲基。
其
Figure S2006800189445D00122
基(即，5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己-1-基)也具有与在(-)-醇中所发现的立体化学相同的立体化学。
在一个实施方案中，n独立地是1。
在一个实施方案中，n独立地是2。
在一个实施方案中，n独立地是3。
在一个实施方案中，R1独立地是氢。
在一个实施方案中，R1独立地是甲基。
在一个实施方案中，α-碳是(R)-构型。
在一个实施方案中，α-碳是(S)-构型。
在本文中清楚地公开了上述实施方案的每一个相容性组合，就如同单独地和清楚地叙述了每一个组合一样。
式(2)的化合物与式(1)的化合物相似，不同的是式(1)中的R2和R3基团一起形成亚烷基链(例如，-(CH2)n-)，并且与它们所连接的原子一起形成五-、六-或七-元内酯环。
对于式(2)的化合物，α-碳可以独立地为D-氨基酸构型(即，(R)-构型)或L-氨基酸构型(即，(S)-构型)。两种对映体和其混合物(例如，外消旋混合物)在生物学方面大约等效(见下文)。该内酯的手性中心使得在假定为任何一种活性构型时均没有显著能障。因此，也可以使用内酯的外消旋混合物。
可以将高丝氨酸(Hse)环化形成被称为高丝氨酸内酯(Hsl)的五-元内酯环(γ-内酯环)。因此，其中n是1的式(2)化合物在本文中被称为D-Hsl、L-Hsl和DL-Hsl类似物。
一些优选化合物的实例包括下列化合物：
Figure S2006800189445D00131
优选化合物的另一些实例包括下列化合物：
1   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((S)-2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
2   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((R)-2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
3   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-(2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
优选化合物的另一些实例包括下列化合物：
1     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((S)-2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
2     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((R)-2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
3     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
4     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((S)-2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
5     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((R)-2-氧代-四氢-比喃-3-基)-酰胺
6     (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-(2-氧代-四氢-吡喃-3-基)-酰胺
优选化合物的另一些实例包括下面的化合物：
1   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((S)-2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
2   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((R)-2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
3   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
4   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((S)-2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
5   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-((R)-2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
6   (1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸甲基-(2-氧代-四氢-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺
在一个实施方案中，化合物是基本上纯化的形式和/或是基本上不含污染物的形式。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式是至少50％重量，例如至少60％重量，例如至少70％重量，例如至少80％重量，例如至少90％重量，例如至少95％重量，例如至少97％重量，例如至少98％重量，例如至少99％重量。
除非有规定，否则基本上纯化的形式指的是任何立体异构形式或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方案中，基本上纯化的形式指的是立体异构体的混合物，即，就其它化合物而言是纯化的。在一个实施方案中，基本上纯化的形式指的是一种立体异构体，例如，光学纯的立体异构体。在一个实施方案中，基本上纯化的形式指的是对映体的混合物。在一个实施方案中，基本上纯化的形式指的是对映体的等摩尔混合物(即，外消旋混合物、外消旋物)。在一个实施方案中，基本上纯化的形式指的是一种对映体，例如，光学纯的对映体。
在一个实施方案中，污染物占不超过50％重量，例如不超过40％重量，例如不超过30％重量，例如不超过20％重量，例如不超过10％重量，例如不超过5％重量，例如不超过3％重量，例如不超过2％重量，例如不超过1％重量。
除非有说明，否则污染物指的是其它化合物，即，立体异构体或对映体以外的其它化合物。在一个实施方案中，污染物指的是其它化合物和其它立体异构体。在一个实施方案中，污染物指的是其它化合物和其它对映体。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式是至少60％光学纯的(即，在摩尔基础上，60％的化合物是所需的立体异构体或对映体，40％是不需要的立体异构体或对映体)，例如至少70％光学纯的，例如至少80％光学纯的，例如至少90％光学纯的，例如至少95％光学纯的，例如至少97％光学纯的，例如至少98％光学纯的，例如至少99％光学纯的。
在这些NACE化合物中，优选的是“长效”NACE化合物，即，当应用于皮肤或粘膜时，在没有皮肤刺激、具有很小的眼刺激的情况下产生清爽、安抚和清凉感觉，并且当以40mM或更低的浓度使用时，在皮肤上的作用持续时间持续约1小时以上，并且在口腔和上呼吸道的内层上的作用持续时间持续约30分钟以上。(对于分子量为250道尔顿的化合物而言，40mM的浓度相当于1％重量/体积或10mg/100ml。)
长效NACE化合物不同于已知具有清凉性质的其它N-烷基羰基-氨基酸酯(例如，WS-5和WS-31；见表2)和N-烷基取代的甲酰胺(例如，WS-3，WS-12，WS-23；见表5)(WS-23是N-2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺)以及在商业上被用在入口物品、甜食和化妆品中的两种化合物(WS-3和WS-23)。
如实施例中所示，WS-3、WS-5、WS-12、WS-23和WS-31在40mM下作用持续时间短(小于1小时)或者起效慢(超过5分钟)。而且，这些化合物中的一些化合物不能达到显著的清凉作用，而是产生麻刺、灼烧和刺激的皮肤感觉，即与用(-)-醇(一种具有感觉过程的多模式作用的化合物)观察到的作用相似的作用。注意：(-)-
Figure S2006800189445D00162
醇是
Figure S2006800189445D00163
醇的八种立体异构体之一；其具有最强的清凉作用并且是被商业使用的一种立体异构体。
相比之下，优选的长效NACE化合物递送理想的清凉感觉，并且起效迅速、作用持续时间长，皮肤或眼刺激作用很小，以前没有意识到这一点。此外，在其氮原子或α-氨基碳上给N-对-
Figure S2006800189445D00164
烷羰基甘氨酸乙酯(WS-5)加上甲基使其作用持续时间增加至少50％。
此外，对于α-碳为D-构型的丙氨酸衍生物而言，作用的效力、持续时间和选择性(没有刺激)增加。
另外，将氨基酸的α-碳环化成酯的烷基部分以便形成5-元γ-内酯环产生具有所需生物学活性的化合物。
由于其活性延长，所述化合物、组合物和物品可在治疗上用于例如减少与机体的皮肤表面和上消化道和呼吸道表面的损伤和炎症的病理生理学表现有关的不适。
这些化合物可用在皮肤上和用在口腔中以消除治疗情形中的刺激、痒和疼痛，在所述的治疗情形中需要长期缓解感觉不适，例如重度瘙痒性湿疹和严重的持续咳嗽和喘鸣的感觉不适。
这些化合物抑制皮肤以及口腔和上呼吸道粘膜的痒、疼痛和不适感觉，因此可用于抑制这些组织中的感觉障碍。
这些化合物(例如，当以不超过10mg的单位剂量被配制在锭剂或液体中时)迅速起效(小于1分钟)、安抚咽喉、具有时间超过数小时的有效的止咳作用，对口腔或呼吸道没有刺激。
这些化合物没有臭味、对面部皮肤或口腔没有刺痛或灼烧感。
这些化合物可以以其本身的形式进行使用和/或可以以还包含递送媒介物如用于将化合物递送至皮肤的递送媒介物的组合物形式进行使用。在一个实施方案中，化合物被荷载在适于将皮肤病学上有效量的化合物递送至皮肤的药巾上或者是足以将皮肤病学上有效量的化合物递送至皮肤的构造的形式。
作用的延长使得可以在皮肤或粘膜的不适存在至少一天的治疗情形中使用长效NACE方案，所述治疗情形例如面部皮肤的光动力或激光手术后的情形、面部皮肤的皮炎或甚至是严重昆虫叮咬后的情形。
目前，在该类别中还没有被批准用于治疗性缓解皮肤不适的局部麻醉药，但是存在对这类物质的需求。其中，具有选择性清凉和清爽作用的有效的D-Ala和Hsl衍生物增加了可用于口腔和上呼吸道的活性剂的范围，可以被掺入治疗剂如止咳和抗哮喘制剂中。
赋予所需的增加的效力和在没有刺激的情况下的清爽性清凉性质的特定分子结构特征是出乎意料的和令人惊奇的，并且在现有技术中不是已知的。
在治疗病症的语境中，本文所用的术语“治疗”一般是指其中实现一些所需治疗作用的治疗和疗法，例如抑制病症的进展，并且包括降低病症的进展速度、停止病症的进展速度、缓解病症的症状、改善病症和治愈病症。还包括作为预防性措施的治疗(即，预防)。例如，术语“治疗”包括对尚未形成所述病症但是具有形成所述病症风险的患者进行应用。
本文所用的术语“有效(的)量”是指当按照所需的治疗方案进行施用时可有效产生一些所需的治疗作用、具有合理的益处/风险比的活性化合物或包含活性化合物的材料、组合物或剂型的量。
N-烷基羰基-和N-烷基-N-烷基羰基-氨基酸酯和内酯的药理学和作用机理
认为来自皮肤的有害刺激是由无髓鞘的C纤维和有薄髓鞘的Aδ纤维进行传递的。在功能上，这些纤维也被称为多觉型的(polymodal)，在一个组中可含有神经肽如降钙素-基因相关肽和P物质，或者在另一个组中可含有磷酸酶和同工凝集素B4的结合部位。这些感觉纤维还含有多种感受器，包括编码温度感觉(thermosensation)和疼痛的瞬时受体电位(transientpotential receptor，TRP)家族的受体。引发咳嗽的传入信号起源于气管和喉表面的探测器并且通过迷走神经的喉分支进行传递。这些Aδ-纤维来自结状神经节内的神经元并且含有快适应感受器。质子、炎症和vanilloid受体TRPV1激动剂如辣椒素通过C-纤维独立地增强对咳嗽刺激的敏感性，但是尚未阐明C-纤维的精确探测器和转导器线路(见例如Canning等人J.Physiol.557：643-548，2004)。
有许多在皮肤上和在口腔和上呼吸道的粘膜中产生感觉不适的情况，这些不适可通过清凉来改善(参见下文)。面部皮肤和粘膜的清凉由在神经末梢上具有感受器的一个亚组的初级感觉传入探测。这些感觉纤维在中性温度下表现出有节律的进行性放电，该放电响应于皮肤温度的变冷(从33至23℃逐步降低)而增加并且可通过温热而被抑制。动态信息沿轴突在脉冲串(spike train)中以约20-40次脉冲/秒传播到中枢神经元，从而导致人产生清凉感。通过使面部与温度为15至22℃的空气或水接触可模拟这类感觉。来自面部皮肤的初级传入结束于三叉神经尾侧脊束核的浅层，在那里其占95％以上的感温(thermoceptive)输入(参见例如Hutchinson等人，J.Neurophysiol.，77：3252-3266，1997)。来自鼻咽和口咽的清凉信号通过舌咽神经进行传递。
来自面部和唇的温度探测输入对于调节行为尤其重要，因为正如可以在心理学教科书的感觉解剖实验用人体模型图中看到的那样，该表面的神经分布密集。可以容易地体验到这一事实，因为我们可容易地注意到由我们的面部感觉所产生的温度变化，但是不太容易注意到由我们身体的其它部分所产生的温度变化。三叉神经的三个分支-眼神经、上颌神经和下颌神经-将传入性热敏信息从面部、头部、头皮、唇的皮肤表面、口膜和舌的背面传送到脑干的表面核。位于三叉神经上的这些感温单元对表面温度的下降产生动力学响应并且可被温暖所抑制。因为热度探测不是强直(tonically)活性的，所以这些冷感受器信号支配来自面部的温度感觉。
由口腔探测到的清凉信号更复杂，因为该信号的精确鉴别可被诸如唾液分泌和由不同于三叉神经输入的面部和舌咽神经介导的味觉信号等变量所混淆。来自口腔、气管和喉的感觉信号源自三叉神经的分支、舌神经、舌下神经和迷走神经的喉上神经中的神经末梢上的探测器。
还不清楚对感觉不适的清爽性清凉的益处的精确机理，但是该类益处是一种常见的体验。当化学物质影响一种以上的感觉型时，感觉可能被“混淆”。对于(-)-
Figure S2006800189445D00191
醇(也被称为L-
Figure S2006800189445D00192
醇、(1R)-
Figure S2006800189445D00193
醇和(1R，2S，5R)-
Figure S2006800189445D00194
醇)而言尤其是这样。(-)-
Figure S2006800189445D00195
醇被广泛用作清凉剂，但是其对感觉过程具有多模式作用。例如，在上呼吸道和口腔中，(-)-
Figure S2006800189445D00196
醇可以引起躯体感觉(somatosensation)(清凉、刺激、麻刺感)、嗅觉(薄荷味(minty))和味觉(苦)。作为一种反刺激物(counter-irritant)，(-)-
Figure S2006800189445D00197
醇可降低口腔和咽粘膜的刺激(例如，强薄荷(strong mint)或牙膏)并且对肌肉具有镇痛作用(例如，BenGay软膏)。所述多模式可进一步混合从而导致复杂的刺激(灼烧、刺感、螫刺)(尤其是眼周围)、温度作用(清凉、温热)和触觉作用(发峰音、麻刺感、撩痒、麻木)的感受。在鼻和口腔中，探测(-)-
Figure S2006800189445D00198
醇的主要模式是嗅觉(参见例如Nagata等人，J.Exptl.Psychol.，31：101-109，2005)。
还不清楚(-)-
Figure S2006800189445D00199
醇的抗-感受伤害作用是直接在外周结构如伤害感受器上介导的，还是通过“清凉”神经末梢上的凉/冷感受器的活化间接介导的。在后一种情况中，伤害感受的抑制是通过输入的有害刺激性信号的中央“门控”来进行的。认为外周(-)-
Figure S2006800189445D001910
醇清凉感受器是一种被称为TRP-M8的蛋白。但是，已经发现活化TRP-M8的化合物的效力与清凉作用无关(参见例如A.K.Vogt-Eisele，D.Bura，H.Hatt和E.T.Wei.N-AlkylcarboxamideCooling Agents：Activities on Skin and Cells with TRPM8 and TRPA1Receptors.3rd Annual Workshop on the Study of Itch，2005年9月25日至27日，Heidelberg，德国。Acta Dermato-Venereological 85：第468页，2005)。此外，TRP-M8被芥子油(一种产生wasabi的辛辣感觉的物质)活化。因此，本发明的化合物不应被看作仅仅通过TRP-M8受体发挥作用。
(-)-
Figure S2006800189445D00201
醇和相关物质对感觉过程的多模式作用被用在用于食品、甜食、调味品、口香糖、唇膏和其它入口物品(放入口中的物质)、饮料、烟草产品、化妆品的组合物、用于治疗鼻和呼吸道症状、胃肠道苦痛的非处方药物组合物中，并且被用作缓解皮肤、肌肉和口腔及咽喉粘膜不适的抗-刺激物。虽然
Figure S2006800189445D00202
醇制剂如甜食对中枢神经系统具有警觉作用，但是因为造成眼刺激(螫刺、刺痛、流泪和疼痛)，
Figure S2006800189445D00203
醇组合物不能以有效的激醒(arouse)浓度被应用于面部皮肤。
因此，确定一种不会刺激眼表面、但是可用于面部皮肤以进行激醒的物质将是有用的。此外，该类物质可被应用于眼周围的皮肤以清爽和降低皮肤刺激、痒和疼痛。
在商业上用于局部应用于皮肤的美容用醇样清凉化合物主要是乳酸
Figure S2006800189445D00205
酯(Frescolat ML)、
Figure S2006800189445D00206
酮甘油缩醛(FrescolatMGA)和
Figure S2006800189445D00207
氧基丙二醇(清凉剂10)。这些物质在面部皮肤上的作用不会长于30分钟。两种其它物质WS-3和WS-23主要被用在甜食、口香糖和化妆品(漱口剂、剃须后护肤蜜、香波、除臭剂、牙膏)中。M.B.Erman(Cooling agents and skin careapplications.Cosmetics&Toiletries 120：105-118，2005年5月；Progress inphysiological cooling agents.Perfumer&Flavorist 29：34-50，2004)以及P.Jacobs和W.Johncock(Some like it cool.Parfumerie und Kosmetik 80：26-31，1999)对用于皮肤应用的清凉剂的最新信息进行了综述。
这组的物质中没有任何一种满足在皮肤上进行治疗使用的标准，因为(a)药物制剂一般需要单一活性成分和(b)当前的清凉剂中没有任何一种具有使其有治疗价值的足够的作用持续时间。
为了治疗皮肤不适，化合物必需作用至少一小时，优选作用更长的时间，否则为了获得缓解，患者就必须重复用药。对于在呼吸道中的抗刺激或止咳作用，理想的物质应快速起效、具有安抚作用和在延长的持续时间、例如数小时中缓解不适的能力。
发明概念的非技术性描述
使用记录电极，将进入脑的冷和热信号(参见Hutchinson等人，同上)转换成声频信号。“冷”神经元产生一种“劈劈啪啪”的声音，就像雨点落在屋顶上一样。这些神经元在室温下是强直活性的。进一步冷却(例如用方冰放到感受表面附近)增加该“劈啪”声的音量和频率，使其就像猛烈的淋浴，但是不会像倾盆大雨或湍急的排放。相反，“热/疼痛”神经元一直保持静息，直至热源使得皮肤温度接近43.3℃。然后，这些神经元同步放电，具有一种轰鸣声，就像高大的海浪或潮汐冲击海滩的声音。冷和热神经元的劈啪声和轰鸣声是模式特定的并且不被压力或触摸活化。据信，本文所述的长效NACE化合物推动了冷神经元的劈劈啪啪声的传递，从而使得脑感受到约15至18℃的环境温度。这些神经元的活化就像在炎热的环境中打开了一台强力空调。正常个体的这种感觉带被感觉为警觉、清爽和清凉。这在本文中被称为“完美清凉”。在病理学情况中存在NACE化合物和完美清凉门控着有害信号进入脊髓和/或脑的通道。因此，在具有治疗益处的情况下实现了安抚性抗-感受伤害(抗刺激、抗痒和止咳)作用。
本发明的发明人已经确定了一些对完美清凉具有有效的和延长的活化作用的分子。这些分子在定性和定量方面均与作用时间低于20分钟的(-)-
Figure S2006800189445D00211
醇和WS-3不同。在某些痒和咳嗽的情况中，还观察到当完美清凉的感觉不再能被有意识地察觉时，NACE化合物发挥延续的抗-感受伤害活性，并且还观察到重复应用NACE化合物可能会停止或压制伤害感受。这些结果表明完美清凉可进一步调控和减弱感受伤害过程的可塑性。
当被局部应用于机体表面时，长效NACE化合物在1至10mg的单剂量下和在10mg/mL或更低的浓度下是有效的。“局部”指的是被应用到与空气接触的机体表面，其包括面部皮肤、眼睑、唇、上呼吸道和下呼吸道以及胃肠道的入口和出口，即口腔和直肠肛门。
相对于其它化合物而言，长效NACE化合物还具有快速起效作用(约0.5至约3分钟)(参见例如图1和2以及实施例)。通过在受试者的面部皮肤上进行试验和随后通过将其应用在口腔中而首次揭示了这些化合物的作用的起效和失效。
N-烷基羰基-、N-烷基-N-烷基羰基-氨基酸酯和内酯的生物测定
动物不能用言语表达精神事件如清爽、安抚、清凉、刺激、痒和疼痛(动物不能说“它感到冷”、“哎哟”或“它痒”)。因此，必需间接推断化学物质在动物中的感觉作用。可以用基于用与温度感觉有关的蛋白的基因(例如，TRP-M8，TRP-A1，TRP-V1)转染的细胞的感受器测定作为感觉过程的模型。所述感受器测定产生了定量数据。但是，这些测定没有给出关于作用的起效和失效或者关于化学物质唤起的人的感觉的质量的信息。此外，用该感受器测定中的中值有效浓度(EC50)衡量的效力可能与抗-感受伤害或清凉作用无关。因此，有关化学物质的药理学性质的最佳信息得自直接对人进行的试验。
Watson等人(US专利No.4,178,459)通过将用已知量的化合物浸润的滤纸(1×1cm)放到受试者的舌背面而在志愿者中对N-取代的对-
Figure S2006800189445D00221
烷甲酰胺的性质进行了试验。30秒后，要求受试者报告存在或不存在清凉作用。这些数据被报告为“阈值，μg”，指的是在应用到一组人类志愿者的舌上时产生清凉感觉的供试物的阈值量。6名受试者的(-)-
Figure S2006800189445D00222
醇的平均阈值为0.25μg，但是在个体敏感性方面存在100-倍的差异。如以所述，由舌背面探测到的清凉信号可能被味觉、嗅觉和其它变量以及被唾液的稀释所混淆。
已经发现，如果目标是要寻找一种可用于局部应用的药物，则最好首先通过将供试物混悬或溶解在软膏(通常为Aquaphor，其是41％的矿脂，其余的是矿物油、地蜡和羊毛脂醇)中并用一根塑料棒将该软膏(40至70mg)各自应用到皮肤表面来对长效NACE化合物的清爽性清凉和感觉性质进行试验。对于局部应用而言，一个可靠的位置是上唇以上(唇的红唇边缘以上)、位于人中上、人中外侧直至鼻唇褶且位于鼻孔下面(唇鼻中隔相会点)的皮肤。已知面部的该部分密集分布着具有冷感受器的神经，密集程度仅次于眼球和肛门生殖器(anogenitalia)的表面。第二个位置是颧骨(颊骨)之上或其下面。颊骨上面的皮肤比唇上面的皮肤厚，因此具有更高的活化阈值。在这两个位置，皮肤均可感受到麻刺感、凉和冷的感觉并且可对起效时间和强度进行等级划分。
将主观皮肤感觉的强度分为0、1、2或3级：0为没有变化；1为略微清凉、冷或麻刺感；2为明确的清凉、冷或麻刺感信号；3为强烈的清凉或冷。记录感觉的时间间隔为5至10分钟，直至连续两次得到零。结果(如图1和2中所示)是相同个体4至6次独立试验的平均值。用SigmaPlot(Systat Software，Point Richmond CA)将数据作图并使用具有负指数的平滑函数来对结果进行分析和统计学拟和。在2至4名个体中获得长效NACE化合物的清凉作用的确证试验，但是因为进行评估的化学物质数量较大，所以对一些结果没有进行定量。
将药物作用的起效时间看作达到2个单位的清凉强度的时间，药物作用的失效时间是清凉强度在以前曾超过2个单位之后降低到低于2时的时间。清凉作用的持续时间被定义为失效时间减去起效时间。无效的化合物被定义为在应用后5分钟没有超过2个单位的清凉作用的化合物。关注感觉的质量，例如是纯清爽性清凉或者该感觉是否伴有刺激(螫刺或灼烧)。不对感觉质量的强度进行等级划分。
还将所述软膏应用于眶周皮肤(上眼睑和下眼睑以及与外眦相邻的皮肤)以对在眼附近的刺激性进行测试，询问受试者是否存在刺激。不对眼感觉的强度进行等级划分。
在感受器测定中不能获得上述感觉信息。因此，对于局部用活性剂而言，最可靠的结果首先得自在皮肤上进行的直接试验。进行试验的下一个靶标是口腔和上呼吸道中的感受器。由于口腔中动态的流体条件和存在影响舌上温度感觉的味觉和适应因素，因此难以在舌上对味觉阈值进行定量。口腔可耐受皮肤不可接受的极冷和极热的温度。例如，在口中可耐受的热饮料(如咖啡)温度当溅到皮肤上时是令人痛苦的并且会烫伤皮肤。同样，冰冷的饮料在口腔中可能是清爽的，但是方冰在皮肤上很快就会变得令人不愉快。
已经发现对化合物在口腔中的作用进行试验的最有效的方法是取1至5mg样品并将其放到舌的背面，位置是从舌尖起向后2/3处并且位于中线上。教导受试者闭上嘴，将该物质在口腔中保持至少10秒并且不得将其咽下。然后，以5分钟的时间间隔记录其对感觉的描述。
凉和冷强度的定性
皮肤的静态和动态温度引起性质不同的感觉。正常的皮肤温度为32至34℃，当将水置于皮肤上时，其：在27至32℃下感觉微温；在18至27℃感觉凉，在13至18℃感觉冷，低于13℃感觉非常冷。对于凉和冷而言，室温的临界范围为18至22℃。例如，当室温降低至比20℃(68)低一或两度时，静坐的穿着较少的个体常常想打开温度调节装置。在游戏设施中，气温被故意保持在18至20℃以激醒、增加警惕性和激发玩游戏的活力。在户外，呼吸15至21℃的冷空气使人清爽、精力充沛和警觉，并且情绪反应可能是积极的和高兴的。但是，在15℃(55)或更低的环境或表面皮肤温度下，冷的感觉变得令人痛苦和厌恶并且伴有情绪；即，人们认为这些冷的感觉是令人不愉快的，想要逃离该环境，并且如果不能逃离的话，会变得愤怒、敌对或易怒。
本文所述的长效NACE化合物可用作用于缓解皮肤不适的局部用活性剂，并且可模拟流动的冷水对受伤皮肤的作用。用清凉剂模拟的“标称的”环境皮肤表面温度为15至22℃。也可以通过在室温下将一块用水润湿的毛巾放到脸上来模拟该作用。湿毛巾的清凉将迅速消散-一种被称为适应的作用，即使当该清凉刺激仍然停留在那里时也是如此。另一方面，对于被应用到面部皮肤上的化学物质而言，该刺激的存在更稳定持久。用本发明的化合物复制的确切的生理感觉是清爽、安抚性清凉的感觉，具有很小的刺激或刺痛感或者没有刺激或刺痛感，并且不存在过冷的情况。
如实施例中所示，在40mM下进行试验的优选的长效NACE化合物在面部皮肤上产生清凉感、快速起效(低于5分钟)并且失效缓慢(高于1小时)。相比之下，如图1和2以及实施例中的对比数据所示，许多结构相似的化合物没有活性或者作用持续时间短。
一些优选的NACE化合物的长作用持续时间是出乎意料的和令人惊奇的。发现一些NACE化合物、尤其是丙氨酸的D-氨基酸衍生物和Hsl类似物具有数小时的清凉作用、令人惊讶的和出乎意料的效果。
在正常受试者的舌上，NACE化合物的作用最初可引起1至3秒的“发痒”，然后可以探测到其开始产生强烈的和清爽的清凉。通常，在NACE化合物如D-Ala-OMe或D-Ala-OEt类似物的1至2mg的剂量下，该清凉感觉持续约30分钟。令人惊奇的是，在咳嗽或具有源于咽喉的刺激性刺激的受试者中，感觉上的不适迅速(在1分钟内)减弱并且停止咳嗽。还令人惊奇和出乎意料的是，如果有的话，止咳作用的持续时间持续至少数小时，并且当仅探测到很小的清凉感时即出现止咳作用。这种对口咽和咽喉的安抚作用对于频繁咳嗽、胸闷和喘鸣的两名哮喘受试者而言是尤其有益的。
产生完美清凉的化合物的结构-活性关系
化学物质能在产生很小刺激或刺痛的情况下保持持续的清爽、安抚和清凉作用的概念意味着该分子与神经末梢上的感受器具有特定的关系。化学激动剂对感受器的效力和选择性是药物作用的基本概念。因为其存在于感觉神经元中并且对温度降低和清凉剂如icilin和
Figure S2006800189445D00251
醇有响应，因此清凉感受器的一种强健的候选物是TRP-M8。但是，N-对-甲氧基苯基-对-
Figure S2006800189445D00252
烷-甲酰胺(WS-12)对TRP-M8的效力高于WS-5(Gly Et Ester)，而WS-12的清凉作用比WS-5小并且起效慢得多。这种观察结果表明对TRP-M8感受器的效力不是完美清凉的关键决定因素(也可参见Vogt-Eisele等人，同上)。令人惊奇的是，如表5中所示，对于11种化合物而言，在舌上的清凉效力和在面部皮肤上的清凉作用持续时间之间没有关联。
长效NACE化合物可能作用于一种以上的感受器类型从而产生完美清凉。在感觉神经元上存在许多与有害刺激有关的感受器(TRPA1、TRP-vanilloid受体、肽受体如P物质和缓激肽的受体、组胺受体和K+通道)。一些感受器例如TRP-V1具有与TRP-M8的活性结合部位相似的活化结合部位(位于该受体第2至3个细胞内跨膜环上)。在对造成温热、热、刺激、痒和疼痛的有害感受器缺乏精确了解的情况下，目前还不能解决长效NACE化合物的感受器选择性问题。
对于药物作用而言，激动剂分子对感受器部位的接近和在感受器部位的停留是一个重要因素。药物在皮肤上的分布和传递的一个关键的药动学决定因素是辛醇/水分配系数。因此，对于皮肤中的冷感受器的活化而言，认为理想的是辛醇/水分配系数的对数(log P)在2.0至4.0范围内。但是，在实施例中，Sar Et Est(一种长效NACE化合物)的log P与非-NACE类似物如WS-11相同，但是WS-11却没有与之相当的“完美清凉”。Sar Et Ester的作用持续时间比WS-11的作用持续时间大5倍，但是在舌阈值试验中，其效力比WS-11低2.7倍。
本研究的结构-活性关系分析表明在N-取代的-对-烷-甲酰胺上存在单个酯基团(优选甲基或乙基酯)带来了希望的生物学活性，但是其本身不足以产生长时间的清凉作用(＞1小时)。在氨基酸酯上存在另外的极性实体例如羟基、烷氧基和/或二酯基团(如在Ser或Glu(OMe)衍生物中)会降低效力。将氨基官能团上的氢置换成甲基从而得到N-甲基-甘氨酸(Sar Et Ester)延长了活性的持续时间。N-烷基取代对酰胺键的顺-反比例有影响，降低顺式异构体的相对能量，并且还可干扰破坏该酰胺键的酶(例如酰胺酶)。此外，数据还表明如果甘氨酸的α-碳携带一或二个碳的烷基取代基(2-氨基-正-丙酸或2-氨基-正-丁酸)例如从而得到丙氨酰基酯衍生物，则活性被延长。此外，如果α-碳原子上的立体取向是D-构型而不是丙氨酸的L-构型或者如果α-碳原子与烷基酯一起环化形成内酯环，则优选的感觉作用的效力、持续时间和选择性被提高。
新观察到了D-构型中α-碳-烷基化和α-碳与烷基酯环化形成内酯的益处，其是长时间的清爽性清凉(没有刺激)的重要决定因素。
还意识到虽然在环烷基是2-异丙基-5-甲基环己基的情况下，优选的环烷基是对-
Figure S2006800189445D00271
烷，但是其它环结构如烷基-取代的环戊基、环庚基和环辛基或烷基-取代的二环庚基和二环辛基也是有效的。此外，环烷基部分可以被支链脂族基团代替，如在WS-23中，并且保留了清凉作用的亲和力。
这种结构-活性关系产生了下面一类具有完美清凉作用的化合物，具体而言，其是选自式(3)化合物以及其盐和溶剂合物的化合物：
Figure S2006800189445D00272
其中：
R和R′各自独立地是C1-C7烷基；且
R″独立地是氢或C1-C5烷基；
条件是：
(1)R、R′和R″一起提供共计至少5个碳原子，并且优选地提供共计7至13个碳原子；和
(2)如果R″是氢，则：R必须含有至少2个碳原子且R′必须含有至少3个碳原子，并且R和R′中至少一个必须是支链烷基(优选在C-CO-N基团的α-或β-位具有分支)；和
(3)如果R″是氢，则：优选的是R和R″中至少一个是异丙基或仲-丁基；
或者：
R和R′与它们所连接的碳一起形成烷基-取代的环烷基，所述环烷基选自：环戊基、环己基、环庚基、环辛基、[3.1.1]二环庚烷、[2.2.1]二环庚烷和[2.2.2]二环辛烷，并且任选地具有烯键不饱和度(优选在(-)-
Figure S2006800189445D00273
醇中发现的
Figure S2006800189445D00274
基)；且
R″是氢或直链或支链C1-C5烷基；
条件是：
(i)烷基-取代的环烷基环含有共计7至14个碳原子(并且优选地含有共计8至12个碳原子)；和
(ii)烷基-取代的环烷基环具有1至3个直链或支链C1-C5烷基取代基；和
(iii)如果R″是氢，则：直链或支链C1-C5烷基取代基存在于环烷基环的2-或3-位(优选地在2-位)(优选地所述烷基取代基在环的α-或β-位上分支)(优选地所述烷基取代基是异丙基或仲-丁基)；
并且其中：
R1是氢或甲基；
Y是选自-CHR2-、-CH2CHR2-和-CHR2CH2-的二价亚烷基部分，其中R2是氢或C1-C2烷基；且
R3是直链或支链C1-C4烷基；
条件是：
(a)另外，R2和R3与它们所连接的原子一起可以形成5-、6-或7-元内酯环；和
(b)另外，R1和R3与它们所连接的原子一起可以形成饱和的5-、6-或7-元的3’-氧代-1’，4’-氮杂氧杂环；和
(c)另外，R1和R2与它们所连接的原子一起可以连接形成在2’或3’位上具有烷氧基羰基取代基并任选地被一个或多个C1-C2烷基取代的5-、6-或7-元饱和氮杂环。
这些化合物(即，选自式(3)化合物以及其盐和溶剂合物的化合物)也可用在本文所述的方法中，并且特别是可用在预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的方法中和可用在减少感染性微生物的宿主播散的方法中。
长效NACE化合物在面部和其它表面上的用途
在一种优选的用途中，将一种或多种长效NACE化合物局部应用以在治疗上缓解发炎皮肤和/或口腔和/或上呼吸道中发炎组织的刺激、痒和/或疼痛。
其它的预期用途包括面部皮肤的长期清爽和增加警觉和警惕性。
预期的非治疗用途包括作为入口物品(例如口香糖、漱口剂、抗-龈炎产品、牙膏)、美容剂、唇膏、调味品、烟草添加剂、甜食或化妆品中的成分的用途。
“局部”指的是应用到与空气接触的机体表面上，所述表面包括皮肤、眼表面、唇、上呼吸道(鼻)和下呼吸道以及胃肠道的入口和出口，即口腔和直肠肛门。特别有利的应用部位是受三叉神经支配的面部和头部的表面组织，其包括皮肤、头皮和眼眶内层、唇、鼻和口腔。第二个有利的部位是鼻咽和口咽的舌咽神经的神经末梢。
“口服施用”指的是以固体、液体或气雾剂的形式将活性成分递送到口腔中，优选地在递送媒介物中进行递送。
对于局部使用而言，长效NACE化合物优选地被制备为快速起效和缓慢失效。
优选地，当被应用在眼眶附近的面部时，化合物没有刺痛或刺激，并且产生比冷更强的清爽性清凉。
一些用途可以进一步被分类为：
治疗：长效NACE化合物可以例如被作为局部镇痛剂用在发炎的皮肤上或者用作抗瘙痒药。其还可以作为止咳或抗刺激药被口服施用用于治疗哮喘。
抗刺激：长效NACE化合物可以被掺入含有刺激性物质如类视色素或α-或ω-脂肪酸的皮肤护理产品中。
激醒：在正常的健康个体中，可以用长效NACE化合物来使之警觉和清爽、消除疲劳和缓解个体的中暑衰竭、鼻和眼刺激以及梗阻性呼吸不适。由于其清爽性质，其可用于增加热情和警觉的外观。其对于在热环境中进行训练的运动员例如春季训练期间亚利桑那州的篮球运动员或西班牙或南美洲的足球运动员而言是有价值的。
清洁：长效NACE可以被掺入到用于卸妆、尤其是用于清除眼周围的睫毛油的药巾中。
食品和个人护理产品：长效NACE化合物可以被掺入入口物品(例如口香糖、牙膏)、美容剂、唇膏、调味品、甜食、烟草、饮料或化妆品中，以提供感觉上的清爽。
一种或多种长效NACE化合物的局部制剂的治疗用途考虑以药巾、洗剂、乳膏剂、软膏剂的形式或以口服或吸入制剂的形式进行，并且包括以下效用：
(a)缓解由各种形式的皮炎(特应性皮炎、接触性皮炎和刺激性皮炎)引起的刺激、痒和/或疼痛，
(b)由烧伤、有创伤或受刺激的皮肤(例如激光手术)和由与伤口清创有关的操作引起的疼痛，
(c)由皮肤感染、昆虫叮咬、晒伤、皮肤的光动力处理(例如光化性角化病、基底细胞癌)引起的痒和不适，
(d)由于干燥病引起的瘙痒，
(e)由例如口疮性溃疡或癌症化疗、唇炎引起的粘膜炎和口炎或由唇疱疹和龈炎引起的唇痒，
(f)肛门瘙痒、痔性(hemorrhoidal)不适、由肛裂引起的疼痛、由肛瘘引起的疼痛或痒、由痔切除术引起的疼痛、会阴炎症、肛门生殖器皮肤炎症和由于各种局部原因如失禁、尿布疹、会阴炎症引起的不适，
(g)女阴瘙痒和疼痛(例如，由念珠菌病或特发性、如女阴前庭炎和外阴痛所引起的)、交媾困难、肛门生殖器感染，包括疣和性传播疾病、皮肤的病毒感染(尤其是在免疫受损患者中)，
(h)由呼吸不畅例如鼻炎、哮喘、支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺疾病、呼吸困难、睡眠呼吸暂停和打鼾引起的鼻孔和鼻或上呼吸道不适，和
(i)结膜炎、眼表面刺激、由角膜擦伤引起的疼痛和由眼手术引起的疼痛。
由于感觉过程在中空脏器中也是很重要的，所以长效NACE化合物可以被口服递送或吸入递送，或者可以被包封用于全身性和局部递送至胃肠道、膀胱和呼吸道。对于胃肠道而言，可以用长效NACE化合物来缓解胃灼热、消化性疼痛以及过敏性肠病和炎性肠病的不适。对于下胃肠道而言，优选的递送方法将是肠溶衣胶囊。或者，可以用控释装置如渗透微泵将在体温下以液体油状物形式存在的长效NACE化合物如Sar Et Ester类似物挤出到肠表面上。对于膀胱表面而言，可以用长效NACE的口服制剂来抑制间质性膀胱炎的不适和缓解活动过度的膀胱的症状。对于上呼吸道而言，以雾或喷雾形式被吸入或被传递的长效NACE化合物可以模拟(-)-
Figure S2006800189445D00311
醇和缓解充血、松弛支气管平滑肌和在症状上缓解呼吸困难的窒息感。
长效NACE在抗衰老应用中的用途
随着寿命的增加，人们不断寻求使其可应对皮肤老化的治疗性方法。随着年龄增长，皮肤出现皱纹、变色以及生长和结构方面的变化。多种羧酸例如羟酸和视黄酸是这些皮肤情况的局部治疗方法。这些活性剂通过导致皮肤上层剥落来实现其作用。使老化皮肤变年轻的另一种方法是用机械、化学、光动力或激光(热)能量来重建皮肤表面。重建皮肤表面导致伴有相关皮肤不适的皮肤损伤。可周长效NACE化合物来缓解与由抗老化操作和治疗造成的皮肤损害有关的不适。
随着年龄增长，皮肤保留适当水分含量的能力变差。这种情况被称为老年干燥病，表现为皮肤痒、干和皲裂，并伴有蜕皮和腐肉形成。由于失水，皮肤裂口，并且如果裂口深的话，会破坏毛细血管并造成出血。痒导致抓挠和摩擦，这些活动会加重所述病状并产生被称为苔藓化的革质情况。干燥病的一个激发因素是寒冷干燥的天气，如在冬天或空调环境中。疗养所的一项研究发现分别有29％和37％的患者被确诊为干燥病和湿疹。治疗方法包括频繁应用增湿剂和类固醇软膏，但是在缓解皮肤不适的软膏中递送的长效NACE组合物将对其有帮助。类似地，也可以对寻常鱼鳞病和银屑病中出现的皮肤障碍进行同样的治疗。
长效NACE在咳嗽以及呼吸道刺激和梗阻中的用途
引起咳嗽的刺激感和咳嗽的物理作用代表了机体对呼吸道刺激和梗阻的响应。呼吸道刺激和梗阻的原因是多因素的，对于急性咳嗽而言包括诸如病毒或细菌性上呼吸道感染、后鼻滴注、变态反应、由空气污染物引起的呼吸道炎症、咽炎、喉炎之类的情况，对于慢性咳嗽而言包括诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃食管返流病、肺癌、肺炎、睡眠呼吸暂停、打鼾、肺水肿、充血性心力衰竭和呼吸困难之类的情况。已经发现NACE化合物门控和压制(over-ride)呼吸道刺激和梗阻的信号并且因此减弱引起咽喉不适的刺激的感觉，例如由咽炎(咽喉痛)和喉炎(声嘶和失声)引起的刺激的感觉。咳嗽的欲望被钝化并且咳嗽的频率被降低。但是，呼吸道梗阻的感觉不受影响并且可能容易地引发随意咳嗽以清楚梗阻。
由于不抑制个体咳嗽的能力，所以长效NACE化合物在咳嗽中的作用被描述为“咳嗽拮抗剂”，而不能被描述为“咳嗽抑制剂”。NACE化合物安抚引发不随意咳嗽的刺激感。NACE的作用在性质上比含有10mg(-)-
Figure S2006800189445D00321
醇(通常在OTC制剂中存在的最大量)的止咳药片(cough drop)更加强烈、敏锐、清爽和清凉。NACE化合物的作用部位最可能位于口咽中舌咽神经的感觉神经末梢上。传入脑干的信号则“门控”或减弱由迷走神经的喉分支的传入神经传进的咳嗽的刺激信号。净效应是咳嗽信号不再被感觉为刺激或者不再足以引发咳嗽反射。NACE对上呼吸道的作用的其它可能的机理是直接松弛支气管平滑肌和/或降低呼吸道对炎性介质的高反应性或高响应性。
当用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病时，长效NACE化合物可以与β-肾上腺素受体激动剂如福莫特罗、抗炎糖皮质激素如倍他米松或毒蕈碱受体拮抗剂如异丙托铵(ipratropium)或噻托铵(tiotropium)组合使用。
长效NACE用于限制流感流行中的病毒传播的用途
控制流行性感冒流行的方法局限于诸如疫苗、隔离被感染个体(隔离)和使用神经氨酸酶抑制剂之类的策略。病毒通过大颗粒、小滴和可吸入大小材料的咳出从被感染的宿主被散发除去。打喷嚏不是流感的特征性迹象，但是其常常发生咳嗽。在感染后3天通常开始咽喉痛和咳嗽，并且咳嗽可持续3周。
在一种用于评估可吸入病原体的感染风险的定量模型中，Nicas等人(J.Occupational and Environmental Hygiene 2：143-154)表明由空气传播的病原体造成感染的可能与咳嗽频率正相关。已经发现一名个体独自在一封闭空间中待4.5小时可以使70％邻近的人患流感(M.B．Gregg.Theepidemiology of influenza in humans，Ann.N.Y.Acad.Sciences，353：45-53，1980)。这种患病个体被描述为具有“金属样干咳(dry，brassy cough)”。
在流行性感冒流行中用有效的NACE化合物作为咳嗽抑制剂来减少病毒的播散和传播是一种新概念。其尤其是可用于帮助保护对被感染个体进行治疗的健康工作者。咳嗽抑制可能是限制病毒感染的一般性方法，例如所述病毒感染可能发生在学校、医院或其它拥挤的区域。这种限制接触传染和蔓延的方法也可用于致病性呼吸病毒如呼吸道合胞病毒、鼻病毒和冠状病毒。
在长效ArACE戒烟治疗中的用途
含
Figure S2006800189445D00331
醇的烟草品牌占在美国销售的香烟的大约25％。在一些国家如菲律宾，其可能高达60％。在美国，69％的美国黑人(African-Americans)和22％的白人抽含醇的香烟。偏爱
Figure S2006800189445D00333
醇的种族差异被归因于故意用含
Figure S2006800189445D00334
醇的香烟具有下列特点的信息对一些亚人群进行香烟销售：含
Figure S2006800189445D00335
醇的香烟(a)有益健康和治病，(b)清凉、清洁、爽快、新鲜和清爽，(c)年轻、单纯(silly)和有趣，和(d)种族特异性。
在用于戒烟治疗的药学方法中，一个目的是通过非吸入途径来递送香烟的感觉，从而避免香烟烟雾中的焦油和一氧化碳的毒性作用。本发明的化合物可以通过在口腔和上呼吸道中通过长时间的清爽感觉来代替含醇香烟的
Figure S2006800189445D00337
醇感觉。此外，本发明的化合物可以与烟碱或山梗碱(lobelline)或其它烟碱受体激动剂组合，从而形成一种被设计用来降低烟碱的涩味和模拟含
Figure S2006800189445D00338
醇的香烟的清凉和中枢刺激作用的产品。递送方法可以是锭剂、口香糖、喷雾剂、气雾剂、糖浆、含漱剂(gargle)、漱口剂、薄膜或被设计用于清凉口腔和口咽粘膜和用于烟碱的口腔吸收的糖。
长效NACE用于恶心、吞咽困难和不舒服(malaise)的用途
一段时间以来，已知具有特殊滋味的调味料可消除恶心、吞咽困难、饮食过多和由许多疾病导致的不舒服。例如，姜味的饮料或糖在一些个体中可消除晕动病的恶心。NACE化合物也可被用于该类应用，并且也可用作抑制食欲的方法。
长效NACE用于热应激和发热的用途
热应激被定义为工作、气流、湿度、空气温度、热辐射或在试图调控其温度时劳损机体的内部机体情况的任何组合。当热产生超过热损失时即发生发热，口腔或直肠和耳的温度分别升高超过37.8℃和38.3℃。当调控体温的应变超过机体的调节能力时，热应激可能损害工作绩效、士气、精神警觉，增加事故风险和导致与发热有关的疾病。已经发现NACE化合物的口服剂量(通常高于5mg)将在上胸部产生清凉感觉。这些作用可能源于上消化道中的温度传感器。因此，将NACE化合物递送到机体中和递送到清凉的温度感受器上可能是一种应付和缓解发热和热应激问题的方法。
N-烷基羰基-氨基酸酯的靶标递送和效用
在配制局部用和口服组合物时，长效NACE化合物可以被掺入到本身是可以是惰性的或者可以含有其它活性成分的媒介物中。
适宜的制剂例如包括如下的组合物：液体、气雾剂、散剂、糊剂、洗剂、搽剂、乳膏剂和软膏剂以及美容制剂。根据所涉及的特定产品，许多媒介物是适宜的，该类媒介物包括固体、液体、乳剂、泡沫和凝胶。典型的媒介物包括油类和脂肪类如烃油类、多元醇、硬脂酸钙或硬脂酸镁、脂肪酸酯、长链醇和硅油；研细的固体如淀粉或滑石粉；低沸点烃；树胶和天然或合成树脂。
用于口腔和咽喉的适宜制剂例如包括如下的组合物：液体、散剂、片剂、薄膜或糊剂。锭剂(其也被称为止咳药片、糖锭或软锭)是用于治疗包括在口腔和咽喉内的组织的药物剂型。典型的锭剂主要包含惰性的媒介物、载体或稀释剂。药学活性剂被散布在该载体内。当被放置在口腔中时，锭剂将溶解，从而释放出药学活性剂，以便其可以与口和咽喉的组织接触。典型的稀释剂、载体或媒介物可以是“多元醇”，其被解释为描述下列物质：木糖醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽三糖醇(maltotriitol)、拉克替醇和β-连接的-吡喃葡萄糖苷-山梨醇。可以加入矫味剂如甜味剂、阿司帕坦、三氯蔗糖(sucralose)或阿力坦来掩盖任何味道。可以将混合物制粒成均匀分散的混合物；可以加入分散剂、防结块剂和润滑剂；然后可以将该混合物压制形成用于口服施用的片剂。或者，可以将活性成分加入到口香糖制剂中。这些方法是本领域技术人员所熟悉的，并且在例如US专利No.5,322,694(David Sixsmith，Pharmaceutical Lozenges)和US专利No.5,846,557(Eisenstadt等人，Chewing gum containing coughsuppressing agent)中有描述。
通过掺入粘膜粘着剂或生物粘附剂可进一步增强活性制剂的作用持续时间和将其定位在作用部位(例如，口咽)。例如，在US专利No.6,638,521(D.J.Dobrozsi：Oral liquid mucoadhesive compositions)和US专利No.6,562,363(J.Mantelle等人，Bioadhesive compositions and methods fortopical administration of active agents)中描述了该类粘膜粘着剂或生物粘附剂。典型的粘着分子有糖类、醇类、乙烯吡咯烷酮、纤维素等的聚合物。有时固体活性成分在口腔中的溶解可以被锭剂的咀嚼或吞咽或者被在口中的水合程度所阻碍。因此，对于递送而言，优选液体制剂。NACE化合物易溶于(有时在温热后易溶于)含有多元醇、环糊精、糖等的水性溶液中。在通过过滤进行灭菌后，可以将这些液体与防腐剂、矫味剂、溶剂合并，然后将其从储库型储存容器(例如，具有滴管型开口的塑料容器)或从单位剂量容器如可容易地商购获得的单位剂量容器中进行分配。例如，对于0.3至0.5mL的体积而言，Unicep Corporation in Sandpoint，Idaho，USA具有单位剂量收缩包装方法。在这些递送体积下，2至20mg/mL的NACE化合物剂量将是理想的单位剂量形式。或者，NACE化合物可以用雾化器、口腔喷雾器或手泵型支气管吸入器如本领域技术人员众所周知的这类装置来进行递送。
在实践中，还可以用药巾将长效NACE化合物应用到皮肤上，所述药巾是一种足以或者适于将NACE化合物递送到皮肤上的构造。因此，将所需的NACE化合物混悬、溶解和/或分散从而使其与药巾接触。适宜的药巾包括单位分配器中常见的可以是纺织或无纺材料的垫。用药巾或垫在皮肤上擦拭使得皮肤学活性成分被递送到皮肤上，即实质上对皮肤进行了用药。还可以向药巾中掺入适于人局部使用的其它药物、美容用物质(cosmeceutical)、草药、传统药(traditional medicine)和美容活性成分。
考虑可以将长效NACE化合物掺入药巾中以治疗皮肤老化；治疗痤疮、晒伤、发热、高热、真菌感染、酵母感染、酒渣鼻、光损害皮肤的皮肤不适；减轻色素沉着过度皮肤、湿疹、变应性皮炎或接触性皮炎、脂溢性皮炎、粘膜炎、红斑或银屑病治疗的不适；并且可以与其它皮肤病学活性剂如羧酸、抗生素、角质层分离剂或其组合一起被包含。为了实现长时间的完美清凉，还可以将长效NACE化合物与icilin(一种作用在与
Figure S2006800189445D00361
醇部位不同的分子部位的清凉剂)组合。优选地，使用用标准均匀性分析试验测定纯度为至少95至99％的合成化合物来制备制剂。
长效NACE化合物在没有刺痛、灼烧或刺激(尤其是对眼)的情况下赋予药巾清凉和清爽作用的能力优于现有技术中的清凉剂。已知药巾常常含有作为溶剂和/或清凉剂存在的SD醇(特别是变性醇；通常是乙醇、异丙醇或甲醇)。当其在蒸发期间从其周围环境中吸热时，醇产生清凉作用。在该类制剂中使用短链碳醇的缺点是醇使组织脱水和造成刺激。当将该类药巾用在眼球附近时，醇蒸汽刺激眼表面。类似地，
Figure S2006800189445D00362
醇、樟脑、桉叶油素和被加入到药巾中以产生香味和清凉作用的其它成分也刺激皮肤和眼。
在一个实施方案中，长效NACE化合物由药巾携带，例如当药巾被应用于面部时，其在消除疲劳和产生警觉以及提供警惕性方面尤其有价值；例如，对抗由长时间驾车旅行或在炎热环境中工作产生的疲倦。
生物测定的实验结果概述
在表1中概括了由在皮肤上进行的实验获得的主要结果。长效NACE化合物的有益效果是作用持续时间长并且没有显著的眼刺激。
化学合成
N-烷基羰基-氨基酸酯的合成
NACE化合物的合成可以通过使游离胺与适宜的酰氯反应来完成，该反应通常在存在适宜的氯化氢接受物的情况下进行，所述适宜的氯化氢接受物可以是过量的所述游离胺或另一种碱，例如三乙胺。
该反应通常在适宜的有机溶剂中进行，但是根据酰氯的反应性，也可以在混合的水性/有机溶剂系统中进行，在这种情况下，一种合适的碱是碳酸氢钠。
该合成以羰基氯与适宜的氨基酸酯衍生物的反应开始。酰氯或羰基氯可以通过本领域已知的多种方法来获得。作为实例，(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷羰基氯是通过下面的途径由(-)-
Figure S2006800189445D00372
醇制备的：首先，与氯化锌在盐酸中反应，制得2-异丙基-5-甲基环己基氯；接下来，制备格氏试剂并进行碳酸化，得到2-异丙基-5-甲基环己烷甲酸；最后，与亚硫酰氯反应，得到羰基氯。
为了避免与NACE化合物的纯化有关的问题，有利的是确保在使用前将用于制备酰氯的亚硫酰氯进行重蒸馏。另外，根据NACE化合物，还可有利地用略微过量的酰氯来进行该反应或者在升高的温度下来进行该反应以避免在终产物中存在痕量的游离胺。
对该反应进行调节以促进转化和/或避免某些杂质的这类方法是本领域技术人员众所周知的。
许多取代的氨基酸酯可以由商业来源如Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO，USA获得。例如，在2003-2004 Aldrich目录中列出了肌氨酸乙酯、β-丙氨酸乙酯、R-或S-氨基丁内酯和L-或D-丙氨酸甲酯。前体D-丙氨酸乙酯可由Indofine Chemicals，Co.，Hillsborough，NJ获得。将酰氯与适宜的氨基酸酯进行反应，形成NACE化合物。
2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基-L-Hsl(也被称为：(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺)的合成：
将500mg得自Aldrich Chemical Co.的(S)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐溶解于18mL乙醚和1.5mL重蒸馏水中。加入一撮催化剂二氨基嘧啶。然后滴加0.68mL对-
Figure S2006800189445D00381
酰氯(p-menthoyl chloride)，之后滴加1.02mL三乙胺。将该混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯溶解沉淀物，用重蒸馏水进行洗涤并用硫酸钠干燥。然后将有机相减压蒸发，得到终产物，使其在室温下结晶。然后用质谱和核磁共振吸收光谱来确证所预期的分子量。
2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基-D-Ala、甲酯(也被称为：(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯)的合成：
将1.0g由Aldrich Chemical Co.获得的D-Ala甲酯盐酸盐溶解于28mL乙醚和lmL重蒸馏水中并将其冷却至0℃。加入一撮催化剂二氨基嘧啶。然后滴加1.62mL对-
Figure S2006800189445D00382
酰氯，之后加入2mL三乙胺。在该混合物中出现白色沉淀物团块，将其在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯溶解沉淀物，用重蒸馏水洗涤并用硫酸钠干燥。然后将有机相减压蒸发，得到终产物(2g)，使其在室温下结晶。然后用质谱和核磁共振吸收光谱来确证所预期的分子量。
2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基-D-Ala甲酯(也被称为：(R)-2-[((1R，2S，5R)2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯)的合成：
D-Ala乙酯盐酸盐定制自Indofine Chemical Co.。向进行着搅拌的HCl.H-D-Ala-OEt(11.6g；71.6mmol)在100mL干燥EtOAc中的混悬液中加入21.14mL(143.2mmol)Et3N并将该反应混合物冷却至0℃。加入13.2g(65.14mmol)对-酰氯，将该溶液在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释至300mL，用1N HCl、5％NaHCO3和水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂并使残余物在Et2O-己烷混合物中结晶。HPLC表明该初产物的纯度为约93％。为了进一步纯化，将该产物溶解于100mL异丙醇中并加入100mL蒸馏水。蒸发掉异丙醇，过滤出沉淀物并将其真空干燥。HPLC表明终产物的纯度＞96％。收率为14.2g(76％)。熔点为99-103℃。
生物测定操作方法
长效NACE化合物大部分在室温下是白色结晶性固体，Sar Et Ester衍生物除外，其在室温下是一种油状液体。
为了在皮肤上进行生物测定，将约30mg搅拌并溶解于3g温热的液体Aquaphor软膏中，得到一种40mM(～1％重量/体积)的软膏。调节其精确量以便摩尔当量为约35至40mM。在冷却后，将40至70mg该固体软膏放在一根塑料棒的顶端并将其应用到受试者的上唇上面位于人中上和人中外侧上至鼻唇褶的皮肤上，观察清凉感的开始和持续时间。
将主观皮肤感觉的强度分为0、1、2或3级：0为没有变化；1为略微清凉、冷或麻刺感；2为明确的清凉、冷或麻刺感信号；3为强烈的清凉或冷。记录感觉的时间间隔为5至10分钟，直至连续两次得到零。结果(如图1和2中所示)是相同个体4至6次独立试验的平均值。用SigmaPlot⑧(Systat Software，Point Richmond CA，USA)将数据作图并使用具有负指数的平滑函数来对结果进行分析和统计学拟和。
为了测试在眼附近的刺激性，将软膏应用于眶周皮肤(上眼睑和下眼睑以及与外眦相邻的皮肤)，询问受试者是否存在刺激。未对眼感觉的强度进行等级划分，而是仅关注是否存在刺激。
将药物作用的起效时间看作达到2个单位的清凉强度的时间，药物作用的失效时间是清凉强度在以前曾超过2个单位之后降低到低于2时的时间。清凉作用的持续时间被定义为失效时间减去起效时间。无效的化合物被定义为在应用后没有超过2个单位的清凉作用的化合物。还关注感觉的质量：例如是纯清爽性清凉或者该感觉是否伴有刺激(螫刺或灼烧)。未对感觉质量的强度进行等级划分。
研究1
合成了许多化合物并对其进行试验，结果如图1和2中所示。将供试化合物以40至70mg1％重量/体积软膏的剂量单独地应用到上唇以上的皮肤。
在图1中，一些已知活性剂例如(-)-
Figure S2006800189445D00401
醇、WS-3和WS-5的清凉作用的持续时间分别为0.3、0.3和0.5小时，与NACE化合物相比，持续时间较短，所述NACE化合物具体地是D-Hsl、D-Ala-OMe和D-Ala-OEt类似物，其具有分别为1.3、1.9和2.4小时的清凉作用。
在图2中，给出了影响作用持续时间的化学特征。在TRP-M8受体测定中有效的WS-12在皮肤上不是长效的。Sar-OEt的N-氮上存在甲基使效力增加。类似地，D-Hsl中的内酯环、D-Ala-OMe和D-Ala-OEt的α-碳上的额外的碳和D-构型明显地使作用的持续时间增加。
在表2和表3中给出了另外的数据。在表2和表3中用(*)标出了具有清爽性清凉、没有皮肤或眼刺激性的长效NACE衍生物。D-Ala和Hsl类似物特别有用。
Figure S2006800189445D00411
Figure S2006800189445D00412
(*)表示在面部皮肤或眶周应用后具有清爽性清凉作用并且不存在皮肤刺激或眼刺激；即“完美清凉”的化合物
(Gly＝甘氨酸；Sar＝肌氨酸；Ala＝丙氨酸；Hsl＝高丝氨酸内酯(也被称为α-氨基-丁酸-γ-内酯))
当在40mM下在上唇的皮肤上进行试验时无活性的化合物的实例如表4和表5中所示。(Ser＝丝氨酸；Glu＝谷氨酸；Lys＝赖氨酸；Tyr＝酪氨酸；Val＝缬氨酸；Leu＝亮氨酸。)
Figure S2006800189445D00421
Figure S2006800189445D00422
当在40mM下进行试验时在上唇的皮肤上具有短暂清凉作用的N-烷基-或芳基-环烷基甲酰胺化合物的实例如表6中所示。
Figure S2006800189445D00431
研究2
各种化合物的物理性质和清凉作用的舌阈值
测定了许多化合物的辛醇/水分配系数(以log P单位给出)，结果如表7中所示，在表7中还给出了在40mM下测试的在舌上的清凉阈值。从这些数据可看出，在舌清凉作用与清凉持续时间之间没有关联。较长的作用持续时间并不与log P值精确匹配。
    表7
化合物 分子量 舌阈值(μg) Log P 皮肤清凉作用的持续时间
Gly Me Ester(WS-31)  255.4  0.6  2.4  0.3小时
Gly Et Ester(WS-5)  269.4  0.2  2.9  0.5小时
Sar Et Ester  283.4  0.8  2.9  1.0小时*
L-Ala Et Ester  283.4  0.4  3.1  0.7小时
L-Ala Me Ester  269.4  0.6  2.8  1.3小时*
D-Ala Me Ester  269.4  -  2.8  1.9小时*
D-Ala Et Ester  283.4  -  3.1  2.4小时*
β-Ala Et Ester  283.4  1.5  3.1  1.4小时*
D-Hsl  267.4  -  2.5  1.3小时*
L-Hsl  267.4  -  2.5  1.4小时*
外消旋的Hsl  267.4  -  2.5  1.4小时*
WS-3  211.3  0.2  3.7  0.3小时
WS-10  225.4  0.4  4.1  0.3小时
WS-34  239.4  0.7  4.6  无活性
WS-14  239.4  0.4  4.5  0.1小时
WS-11  255.4  0.3  2.9  0.2小时
WS-12  289.4  0.2  5.3  0.4小时
CPS-309  319.4  -  5.0  0.6小时
L-Ser Et Ester  285.4  -  1.8  无活性
L-Val Me Ester  297.4 -  4.2 无活性
D-Val Me Ester  297.4 -  4.2 无活性
Glu(OMe)Me Ester  341.4 -  2.2 无活性
L-Leu Me Ester  311.5 -  4.3 无活性
L-Pro Me Ester  295.4 -  3.3 无活性
L-Lys(Z)t-Bu Ester  502.7 -  5.9 无活性
L-Tyr Me Ester  364.2 -  3.7 无活性
CPS-306  303.4 -  5.8 无活性
CPS-310  317.5 -  6.3 无活性
CPS-308  331.5 -  6.9 无活性
(*)表示符合作为长效NACE化合物的标准(即，作用持续时间＞1小时)的化合物。
此外，由于不存在明显的皮肤或眼刺激，所以D-Ala Me Ester和Hsl类似物特别值得关注。
研究3
将2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基D-丙氨酸甲酯溶解于温热的10％丙二醇/90％蒸馏水溶液中，得到0.1或0.5％重量/体积(1或5mg/mL)的浓度。然后，用移液管将六至七毫升这些溶液应用到纸巾(Luncheon Napkins，Kirkland Signature牌，得自Costco，Inc.)上。该纸巾为1-层，大小为30.4×29.5cm。然后，将各纸巾牢固地密封在一个塑料信封(Foodsaver by Tilia)中。在包括到美国加利福尼亚州洛杉矶打高尔夫的旅程的两个独立场合(其中空气温度超过332℃(90))，用这些药巾擦脸。得到令人愉快的清凉感觉，对于0.1％浓度的药巾而言该清凉感觉持续约10分钟，对于0.5％的药巾而言该清凉感觉持续约60分钟。任何一种浓度均未观察到眼刺激。
研究4
将2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基D-丙氨酸甲酯在Aquaphor软膏中的1％的制剂双侧应用到四名个体的眶周区域。观察到1分钟时开始对皮肤具有清凉作用，该清凉作用持续平均30分钟。未观察到对眼表面有刺激。令人惊奇的是，四名个体均注意到了警觉作用并且能集中精力和看得更清楚。这种警觉作用持续约1小时。然后，3天后用相同个体在晚间重复该实验，所述个体的职业需要在计算机屏幕前活动一整天。又一次报道了将所述软膏应用到眶周区域缓解了疲劳、提高了视觉敏锐度，并增加了注意广度和精力的集中。还注意到其具有清爽的感觉且情绪被提高。相反，用其它甲酰胺WS-3、WS-23、WS-11和WS-14在相似条件下进行的试验表明它们产生了显著的皮肤和眼刺激，并且没有增强皮肤清凉作用或提供令人满意的清爽作用。
研究5
用Tazorac(他佐罗汀局部凝胶)对一名20岁女性面颊上的痤疮样皮炎进行治疗。在使用数天这些药物后，其注意到应用这些药物的皮肤发红、痒且具有不舒服的灼烧感。然后，向刺激部位应用2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基D-丙氨酸甲酯在Aquaphor软膏中的1.5％的制剂。在5分钟内注意到皮肤上有清凉感觉，该感觉持续平均30分钟。在5分钟内，受刺激的皮肤的不适减轻并且该受试者感觉较好。
研究6
活性成分的安全性
许多优选的式(1)化合物被看作具有三个组成部分：(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己烷羰基部分；D-丙氨酸；和烷基酯。
在WS-3中存在第一个组成部分，WS-3是一种广泛公认为安全的清凉剂(GRAS)并且被允许用在美容剂、化妆品和甜食中。WS-3可以以99.5+％的纯度从Qaroma，Baytown，Texas，USA商购获得，且可以以99-100％的纯度从Millennium Specialty Chemicals商购获得。WS-3的the Flavor andExtract Manufacturer Association(FEMA)，GRAS代码是3455，其安全性有充分的文献记载。
第二个组成部分D-丙氨酸是人工甜味剂阿司帕坦和阿力坦的一部分，因此其安全性已经被进行了评价。D-丙氨酸被掺入细菌的细胞壁中，但是不会被掺入到人的细胞壁中。C14-标记的D-丙氨酸在大鼠体内被代谢成二氧化碳和水。
烷基酯可以从氨基酸上被水解下来，从而形成醇，然后进一步被降解成二氧化碳和水。烷基酯没有毒性潜能。因此，这些分子具有良好的安全性。
研究7
D-和L-化合物的比较
L-高丝氨酸内酯(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺(式(2)化合物的类似物)与革兰氏阴性细菌分泌的N-酰基高丝氨酸内酯族分子有一些相似。这些“群体感应(quorum-sensing)”信号分子构成了细菌可以籍此彼此进行沟通的少数机理之一。尽管没有对群体感应活性适配精确的结构要求，但是，对于药学应用而言，L-高丝氨酸内酯类似物可能会面临严格的毒理学考察。
D-高丝氨酸内酯不具有群体感应活性，但是对于终产物的大量制备而言，D-Hsl起始材料可能是昂贵的。因此，虽然D-高丝氨酸内酯化合物(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(R)-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺(式(2)化合物的类似物)可用作咳嗽抑制剂，但是其比式(1)化合物更昂贵。
式(1)和(2)的化合物在室温下是白色结晶性固体。这些化合物以其本身的形式或者以与粉状或颗粒状糖的1∶1混合物的形式进行试验。用金属刮铲或塑料涂布器将供试物以1至5mg的量应用到舌背面的中点上。在将供试物放到舌上后，教导受试者闭上嘴，使口中的流体与供试物相互混合并将其分布到口腔后部(口咽)。然后观察是否存在来自口腔的主观感觉以及其持续时间。
在正常受试者中考察了落入式(1)范围内的D-Ala甲基和乙基酯化合物((R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯或乙酯))的作用。每次应用考察1、2和4mg三个剂量，并且将其与相似剂量的L-Ala甲基或乙基酯类似物((S)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯或乙酯)进行比较。在2或4mg的剂量下，所有化合物在舌上均产生了令人愉快的且强烈的清凉感觉，该感觉向下延伸到咽喉的后部并且持续约30分钟和更长的时间。其通常在应用30秒内起效。
D-类似物明显比其L-等同物更有效。在更高的剂量下，胸部也有清凉感觉，其最可能是由于食管中感受器的活化和该类感觉向胸腔辐射所导致的。在寒冷的环境中，这种特别的感觉可能是令人厌恶的。因此，将活性成分与粘着性分子进行复合以将药物作用定位在咽喉中可能是有利的。
基于对清凉作用-持续时间响应(曲线下面积)的分析，D-类似物的效力和清爽作用比L-类似物高至少三倍。在相同条件下试验的
Figure S2006800189445D00481
醇主要在鼻咽中产生清凉作用，在口腔中产生的清凉作用较少。
Figure S2006800189445D00482
醇的作用时间短，为8至12分钟。所有类似物均伴有与(-)-醇相似的轻微苦味。
在2mg/剂量下对落入式(2)范围内的D-、L-和外消旋的Hsl类似物((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(R/S)-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺)进行了试验。这些化合物也在咽喉的后部产生强烈的和长时间的清凉作用。这些化合物具有令人愉快的和芳香的酯样味道。
在相同的试验条件下，WS-5和肌氨酸乙酯类似物(二者均没有D-Ala立体构型)也具有清凉性质，但是其作用持续时间低于10分钟并且这些化合物具有一些刺激感。
研究8
两名年龄均为60岁的男性是老烟民，每天抽3至5根雪茄。他们均频繁发作非排痰性的频繁干咳。在夜间，存在以呼吸困难、胸部和咽喉有沉重压力并且随后被窒息感激醒为特征的失眠。在白天，频繁且持续性的感觉是咽喉后部有发痒的刺激感，导致咳嗽。
在20次试验(每名受试者10次试验)中，将2mg纯度为95％+的落入式(1)范围内的D-Ala乙基化合物(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯)放到这两名受试者舌的中部。在应用后1分钟内，两名受试者均报告咳嗽欲望得到缓解。在咽喉后部感觉到强烈的清凉感并且该感觉持续约30分钟。应用相似量的粉状糖是无效的，但是因为没有清凉感，所以可以明显地将该安慰剂与活性化合物区分开。
在应用供试物后，在咽喉的后部不存在刺激和痒(咳嗽信号)的时间持续约4至5小时，观察到个体在6至8小时中没有咳嗽。令人惊奇的是，在2天的时间内，一名个体在应用4次后和第二名个体在应用6次后都注意到尽管其继续抽雪茄，但是至少5天没有咳嗽的欲望。这表明供试化合物可能已经下调了咳嗽感受器机理并持久地升高了咳嗽刺激的阈值。当供试物在口咽中不再引起清凉感时出现了该治疗作用。
研究9
一名被记录具有31年哮喘发作史的61岁老年女性自愿对落入式(1)范围内的化合物进行试验。她对诸如烟草烟雾、粉尘、花粉、气味、绒毛/织物材料、家庭清洁产品、宠物和气温突变之类的因素十分敏感，并且反应为剧烈咳嗽、粘液分泌、喘鸣、窒息和呼吸短促。在进行该试验时，其为了治疗其该情况服用了下面这些药物：茶碱、Allegra、Advair、Intal和Singulair。在5次试验中，在疯狂咳嗽期间，其将1至2mg纯度为95％+的落入式(1)范围内的D-Ala乙酯((R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯))的粉末放在其舌的中部。她报告在其口和咽喉中有安抚和清凉的感觉，并具有与桉树油相似的淡淡的味道。在3至5分钟后，其咳嗽停止并且呼吸正常。她没有感觉到任何粘液积聚或其它副作用。在夜间应用化合物的三次试验中，她整晚安睡，没有被咳嗽激醒。她丈夫评价说，在30多年的婚姻中，这是他第一次发现对她的咳嗽有效的药物。她注意到在存在所应用的化学物质的情况下不出现咳嗽的刺激信号，但是其仍然感到其呼吸道中有分泌物的机械积聚并且如果需要的话其能随意地将该分泌物咳嗽出来。在其医生的知情和许可下，她继续使用供试化合物来控制其哮喘。令人惊奇的是，在1个月内，她没有复发任何严重程度的哮喘性咳嗽发作。这种作用表明通过治疗可以减弱哮喘、呼吸道高反应性的病理生理学迹象。
研究10
一名74岁的老年男子患成人发作(adult-onset)性哮喘20年。发作的触发因素是吸烟、粉尘和气温变化。其一天两次使用Foradil(富马酸福莫特罗)和Asmanex(糠酸莫米松)来控制其哮喘，并且用一种测量呼气流量峰值的便携式装置来监测其肺功能。其每天都发作排痰性咳嗽和非排痰性咳嗽。在5次试验中，当他感到咽喉刺激和想要咳嗽时，放置1至3mg(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯)来提供快速缓解，他描述获得了安抚且除去了胸部的“紧缩感”。呼气流量峰值从320L/min提高到了370L/min。在3次发作(其中在排痰性咳嗽发作期间施用供试物)中，没有观察到明显作用，该受试者说应用的化合物已经被咳出。其对长效NACE化合物的主观响应无疑是良好的。该受试者评价说使用NACE化合物的最佳时间是吸入结晶性Foradil后，因为这种吸入药物刺激其咽喉。
Figure S2006800189445D00501
醇锭剂对其呼吸道不适无效，因为它们仅具有危险的抗刺激作用并且该锭剂的糖含量干扰了其对食物的食欲。
上文已经描述了本发明的原理、优选实施方案和实施方式。但是，不应将本发明理解为仅限于所讨论的特定实施方案。上述实施方案应被看作是举例性说明，而是进行限制，并且应当理解的是本领域技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下对这些实施方案进行变化。

Claims (64)

1.一种化合物，其选自式(1)的化合物：
Figure S2006800189445C00011
其中：
R1独立地是氢或甲基；
R2独立地是C1-C2烷基；且
R3独立地是C1-C4烷基；
以及其盐和溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地是甲基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R2独立地是甲基。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R2独立地是乙基。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R3独立地是甲基。
7.根据权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中R3独立地是乙基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸甲酯。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正-丙酯。
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸异-丙酯。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正-丁酯。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸仲-丁酯。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸异-丁酯。
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(R)-2-[((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸叔-丁酯。
16.一种化合物，其选自式(2)的化合物：
Figure S2006800189445C00021
其中：
n独立地是1、2或3；且
R1独立地是氢或甲基；
以及其盐和溶剂合物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中n独立地是1。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中n独立地是2。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中n独立地是3。
20.根据权利要求16至19中任意一项所述的化合物，其中R1独立地是氢。
21.根据权利要求16至19中任意一项所述的化合物，其中R1独立地是甲基。
22.根据权利要求16至21中任意一项所述的化合物，其中α-碳是(R)-构型。
23.根据权利要求16至21中任意一项所述的化合物，其中α-碳是(S)-构型。
24.根据权利要求16所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((S)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺。
25.根据权利要求16所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸((R)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺。
26.根据权利要求16所述的化合物，其选自下面的化合物以及其盐和溶剂合物：
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)-酰胺。
27.包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和用于将化合物递送至人的递送媒介物的组合物。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中递送媒介物是可药用的载体或稀释剂。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的组合物，其中递送媒介物适于将化合物递送至人的皮肤。
30.根据权利要求27至28中任意一项所述的组合物，其中递送媒介物是药巾。
31.根据权利要求27或权利要求28所述的组合物，其中递送媒介物适于将化合物递送至人的口腔和/或上呼吸道。
32.根据权利要求27至31中任意一项所述的组合物，其中化合物以1至10mg的量存在于组合物中。
33.根据权利要求27至31中任意一项所述的组合物，其中化合物以0.01至2％重量/体积的量存在于组合物中。
34.根据权利要求27至33中任意一项所述的组合物，其中组合物还包含多元醇。
35.根据权利要求27至33中任意一项所述的组合物，其中组合物还包含粘膜粘着性聚合物。
36.根据权利要求1至26中任意一项所述的化合物，其用在通过治疗对人或动物体进行处理的方法中。
37.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在缓解皮肤刺激、痒和/或疼痛的方法中。
38.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在缓解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感的方法中。
39.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在缓解哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的症状和迹象的方法中。
40.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在治疗咳嗽的方法中。
41.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在治疗哮喘的方法中。
42.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在戒烟治疗的方法中。
43.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在减少感染性微生物的宿主播散的治疗方法中。
44.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的治疗方法中。
45.该类化合物中权利要求1至26中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用在增加警觉或减轻恶心、食欲、疲劳、热或发热的治疗方法中。
46.治疗人的皮肤、口腔或上呼吸道的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的皮肤、口腔或上呼吸道接触，
从而将有效量的化合物递送至人的皮肤或粘膜。
47.治疗皮肤刺激、痒和/或疼痛的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的皮肤、口腔或上呼吸道接触，
从而递送对缓解皮肤刺激、痒和/或疼痛而言治疗有效量的化合物。
48.治疗咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对缓解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感而言治疗有效量的化合物。
49.治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的症状和迹象的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对缓解哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的症状和迹象而言治疗有效量的化合物。
50.治疗哮喘的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对缓解哮喘而言治疗有效量的化合物。
51.治疗咳嗽的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对缓解咳嗽而言治疗有效量的化合物。
52.戒烟治疗的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对戒烟治疗而言治疗有效量的化合物。
53.减少感染性微生物的宿主播散的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对减少感染性微生物的宿主播散而言治疗有效量的化合物。
54.预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的方法，其包括：
使包含权利要求1至26中任意一项所述的化合物和递送媒介物的组合物与人的口腔或上呼吸道接触，
从而递送对预防咳嗽和感染性微生物的空气传播而言治疗有效量的化合物。
55.根据权利要求46至54中任意一项所述的方法，其中组合物包含1至20mg化合物，并且组合物是锭剂的形式。
56.根据权利要求46至54中任意一项所述的方法，其中组合物包含0.01至2％重量/体积的化合物。
57.根据权利要求46至54中任意一项所述的方法，其中化合物以还包含多元醇的组合物的形式被施用。
58.根据权利要求46至54中任意一项所述的方法，其中化合物以还包含粘膜粘着性聚合物的组合物的形式被施用。
59.化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的治疗，
其中所述的化合物选自式(3)的化合物以及其盐和溶剂合物：
Figure S2006800189445C00071
其中：
R和R′各自独立地是C1-C7烷基；且
R″独立地是氢或C1-C5烷基；
条件是：
(1)R、R′和R″一起提供共计至少5个碳原子，并且优选地提供共计7至13个碳原子；和
(2)如果R″是氢，则：R必须含有至少2个碳原子且R′必须含有至少3个碳原子，并且R和R′中至少一个必须是支链烷基(优选在C-CO-N基团的α-或β-位具有分支)；和
(3)如果R″是氢，则：优选的是R和R″中至少一个是异丙基或仲-丁基；
或者：
R和R′与它们所连接的碳一起形成烷基-取代的环烷基，所述环烷基选自：环戊基、环己基、环庚基、环辛基、[3.1.1]二环庚烷、[2.2.1]二环庚烷和[2.2.2]二环辛烷，并且任选地具有烯键不饱和度(优选在(-)-
Figure S2006800189445C00072
醇中发现的
Figure S2006800189445C00073
基)；且
R″是氢或直链或支链C1-C5烷基；
条件是：
(i)烷基-取代的环烷基环含有共计7至14个碳原子(并且优选地含有共计8至12个碳原子)；和
(ii)烷基-取代的环烷基环具有1至3个直链或支链C1-C5烷基取代基；和
(iii)如果R″是氢，则：直链或支链C1-C5烷基取代基存在于环烷基环的2-或3-位(优选地在2-位)(优选地所述烷基取代基在环的α-或β-位上分支)(优选地所述烷基取代基是异丙基或仲-丁基)；
并且其中：
R1是氢或甲基；
Y是选自-CHR2-、-CH2CHR2-和-CHR2CH2-的二价亚烷基部分，其中R2是氢或C1-C2烷基；且
R3是直链或支链C1-C4烷基；
条件是：
(a)另外，R2和R3与它们所连接的原子一起可以形成5-、6-或7-元内酯环；和
(b)另外，R1和R3与它们所连接的原子一起可以形成饱和的5-、6-或7-元的3’-氧代-1’，4’-氮杂氧杂环；和
(c)另外，R1和R2与它们所连接的原子一起可以连接形成在2’或3’位上具有烷氧基羰基取代基并任选地被一个或多个C1-C2烷基取代的5-、6-或7-元饱和氮杂环。
60.根据权利要求59所述的用途，其中所述的药物还包含多元醇。
61.根据权利要求59所述的用途，其中所述的药物还包含粘膜粘着性聚合物。
62.预防咳嗽和感染性微生物的空气传播的方法，其包括对人类患者口服施用权利要求59中所述的化合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中化合物以还包含多元醇的组合物的形式被施用。
64.根据权利要求62所述的方法，其中化合物以还包含粘膜粘着性聚合物的组合物的形式被施用。
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