BRPI0609784B1 - Compostos éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona, composição, e, uso de um composto - Google Patents

Compostos éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona, composição, e, uso de um composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção no geral diz respeito a compostos refrescantes, suavizantes e refrigerantes que afetam processos sensoriais. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a certos compostos de éster de N-alquilcarbonil-aminoácido e N-alquilcarbonil-amino lactona como aqui descrito; composições e artigos que compreendem tais compostos; e métodos de tratamento, por exemplo, métodos de aliviar os desconfortos de irritação, coceira, e dor na pele e nos revestimentos da cavidade oral e trato respiratório superior, por exemplo, em métodos de tratamento da tosse e/ou asma.

Description

COMPOSTOS ÉSTER DE N-ALQUILCARBONIL-AMINOÁCIDO E N-ALQUILCARBONIL-AMINO LACTONA, COMPOSIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido está relacionado com:
Pedido Provisório U.S. N° 60/667.166 depositado em 29 de março de 2005;
Pedido Provisório U.S. N° 60/683.384 depositado em 20 de maio de 2005;
Pedido Provisório U.S. N° 60/702.505 depositado em 25 de julho de 2005;
Pedido de Patente U.S. N° 11/203.728 depositado em 13 de agosto de 2005; e
Pedido Provisório U.S. N° 60/772.374 depositado em 09 de fevereiro de 2006;
os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção no geral diz respeito a compostos refrescantes, suavizantes e refrigerantes que afetam processos sensoriais. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a certos compostos de éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona; composições e artigos que compreendam tais compostos; e métodos de tratamento, por exemplo, métodos de aliviar os desconfortos de irritação, coceira, e dor na pele e nos revestimentos da cavidade oral e trato respiratório superior, por exemplo, em métodos de tratamento da tosse e/ou asma.
FUNDAMENTOS
[003] Várias patentes e publicações são aqui citadas de modo a descrever e divulgar mais completamente a invenção e o estado da técnica à qual a invenção pertence. Cada uma destas referências é aqui incorporada por referência em sua totalidade na presente divulgação, no mesmo grau como se cada referência individual fosse específica e individualmente indicada como estando incorporada por referência.
[004] Por todo este relatório descritivo, incluindo as reivindicações que seguem, a menos que o contexto de outro modo requeira, a palavra “compreendem,” e variações tais como “compreende” e “que compreendem,” serão entendidos implicar a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas estabelecidos mas não a exclusão de qualquer outro números inteiros ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[005] Deve ser mencionado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um,” “uma,” e “o”, “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente imponha de outro modo. Assim, por exemplo, referência a “um carreador farmacêutico” inclui misturas de dois ou mais de tais carreadores, e outros.
[006] As faixas são freqüentemente aqui expressadas como de “cerca de” um valor particular, e/ou até “cerca de” um outro valor particular. Quando uma tal faixa é expressada, uma outra forma de realização inclui do um valor particular e/ou ao outro valor particular. Similarmente, quando valores são expressados como aproximações, pelo uso do antecedente “cerca de,” será entendido que o valor particular forma uma outra forma de realização.
[007] O mentol e compostos como mentol são usados em cosméticos, confeitaria, produtos comestíveis, e medicações vendidas sem receita médica como ingredientes para refrescar, refrigerar, aromatizar, contra-irritar, e anestesiar a pele e membranas mucósicas da boca e vias aéreas superiores. A utilidade do mentol no alívio do desconforto sensorial é, entretanto, limitado pela sua duração curta de ação e pelas suas ações multimodais sobre os processos sensoriais - incluindo odor, aspereza no sabor, e irritação. Os efeitos desagradáveis do mentol podem ser facilmente experienciados, por exemplo, quando ungüentos que contenham mentol são levados próximo à superfície do olho. Os vapores do mentol ferem o olho e causam lacrimejamento. Similarmente, o mentol pode aliviar a congestão nasal e suprime a tosse - mas o efeito, especialmente para a tosse, é transitório, e as propriedades irritantes de membranas mucósicas limitam o uso de dosagem mais alta.
[008] Os tratamentos correntes para os desconfortos da pele lesionada incluem enxágües com água fria ou compressas, e ungüentos contendo anestésicos locais (tais como EMLA®), ou analgésicos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs). As medicações correntes para a tosse são dextrorfan, codeína, e mentol. Estes métodos e compostos têm eficácia moderada e facilidade de uso.
[009] Existe uma necessidade quanto a compostos como o mentol que refresquem, refrigerem, e suavizem as superfícies do corpo, mas sem as desvantagens de odor, irritação, e mais importantemente, uma duração curta de ação. De modo a tratar sob o ponto de vista médico desconfortos importantes da pele, tais como eczema prurítico, ou a tosse prolongada e respiração dificultosa da asma, é importante ter compostos que atuem por muito mais tempo do que o mentol.
[0010] O mentol tem três centros quirais, e todos os oito isômeros óticos são conhecidos. O isômero ótico mais comum, denotado (-)-mentol (também: 1R-(1a-2(3-5a)-5-metil-2-(1-metiletil)cicloexanol) é mostrado abaixo.
Figure img0001
[0011] A cerca de três décadas atrás, um grupo de cientistas sintetizou em 1200 compostos em uma tentativa para descobrir agentes refrigerantes que tivessem propriedades melhores que o mentol. Seus resultados foram resumidos em um documento (Watson et al, “New compounds with the menthol cooling effect,” J. Soc. Cosmet. Chem., 29: 185-200, 1978). A partir desta pesquisa, um N-alquil-cicloalquila e um N-alquil-alquil carboxamida, WS-3 e WS-23, foram levados ao mercado e são usados como aditivos para confeitaria, produtos comestíveis, (por exemplo, bala, goma de mascar), e cosméticos.
[0012] Na Patente U.S. N° 4.178.459 (11 de dezembro de 1979), Watson et al. descrevem propriedades refrigerantes de algumas p-mentanocarboxamidas substituídas por N-alcoxicarbonilalquila. Um composto do éster etílico de alanina (mostrado abaixo) é indicado na tabela aparecendo nas colunas 5 e 6. Esta designação é silenciosa com respeito aos estereoisômeros, tanto na porção metano quanto na porção alanina.
Figure img0002
[0013] Compostos refrigerantes como mentol no uso comercial para aplicações à pele e membranas mucósicas são, por exemplo, lactato de mentil (Frescolat® ML) e mentoxipropanodiol (Agente Refrigerante 10).
[0014] A informação recente sobre agentes refrigerantes usados para aplicação tópica foi revisado por M.B. Erman (“Cooling agents and skin care applications,” Cosmetics & Toiletries, 120: 105-118, maio de 2005; “Progress in physiological colding agents,” Perfumer & Flavorist, 29: 34-50, 2004) e por P. Jacobs e W. Johncock (“Some like it cool,” Parfumerie e Ksometik, 80: 26-31, 1999).
[0015] Um composto de éster etílico de glicina (mostrado abaixo), conhecido como WS-5, é mostrado na Figura F-11 na página 42 do artigo revisado por Erman, mencionado acima. Este composto carece de um grupo α-metila ou um grupo α-etila.
Figure img0003
[0016] Este composto (WS-5) e seus isômeros óticos são também o objetivo da Publicação da Patente U.S. N° 2005/0222256 A1 (06 de outubro de 2005).
[0017] Nenhum dos compostos correntemente conhecidos na técnica tem a potência ou duração de ação para qualificá-los como medicações de medicação possíveis para o uso em distúrbios de pele graves tais como eczema prurítico ou nas doenças respiratórias superiores tais como asma.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] Um aspecto da presente invenção diz respeito a certos compostos de éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona, como aqui descrito.
[0019] Um outro aspecto da invenção diz respeito a uma composição que compreende um tal composto e um veículo de liberação (por exemplo, para liberar o composto a um ser humano).
[0020] Em uma forma de realização, o veículo de liberação é um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
[0021] Em uma forma de realização, o veículo de liberação é adaptado para liberar o composto à pele do ser humano.
[0022] Em uma forma de realização, o veículo de liberação é lenço higiênico.
[0023] Em uma forma de realização, o veículo de liberação é adaptado para liberar o composto à cavidade oral e/ou o trato respiratório superior do ser humano.
[0024] Em uma forma de realização, o composto está presente na composição em uma quantidade de 1 a 10 mg, por exemplo, in uma pastilha.
[0025] Em uma forma de realização, o composto está presente na composição em uma quantidade de 0,01 a 2 % em peso/vol.
[0026] Em uma forma de realização, a composição ainda compreende um álcool poliídrico.
[0027] Em uma forma de realização, a composição ainda compreende um polímero mucoadesivo.
[0028] Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos de tratamento da pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores de um ser humano, que compreende:
[0029] contatar uma composição que compreende um tal composto e um veículo de liberação com a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores do ser humano, liberando deste modo uma quantidade efetiva do composto à pele ou membranas mucósicas do ser humano.
[0030] Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos de tratamento de uma condição, que compreende:
contatar uma composição que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 e um veículo de liberação com, por exemplo, a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores do ser humano,
liberando deste modo uma quantidade do composto terapeuticamente eficaz para o tratamento (por exemplo, alívio do) da condição.
[0031] Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um tal composto para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
[0032] Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a uso de um tal composto na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento.
[0033] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (por exemplo, alívio de) de irritação da pele, coceira, e/ou dor (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficaz para o alívio de irritação da pele, coceira, e/ou dor).
[0034] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (por exemplo, alívio de) de tosse e/ou a sensação da irritação e/ou obstrução das vias aéreas superiores (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficaz para o alívio de tosse e/ou a sensação da irritação e/ou obstrução das vias aéreas superiores).
[0035] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (por exemplo, alívio de) de sintomas e sinais de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou outra doença das vias aéreas superiores (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficaz para o alívio de sintomas e sinais de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou outra doença das vias aéreas superiores).
[0036] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento de tosse (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficaz para o tratamento da tosse).
[0037] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento de asma (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficaz para o tratamento da asma).
[0038] Em uma forma de realização, o tratamento é a terapia da cessação do ato de fumar (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é eficaz na terapia da cessação do ato de fumar).
[0039] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento para reduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é eficaz para reduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso).
[0040] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento para prevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas de um microorganismo infeccioso (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é eficaz para prevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas de um microorganismo infeccioso).
[0041] Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento para aumentar a agilidade, ou para diminuir a náusea, apetite, fadiga, calor, ou febre (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é eficaz para aumentar a agilidade, ou para diminuir a náusea, apetite, fadiga, calor, ou febre).
[0042] Como será avaliado por uma pessoa de habilidade na técnica, características e formas de realização preferidas de um aspecto da invenção também dirão respeito a outro aspecto da invenção.
[0043] Outras vantagens e aspectos da invenção serão entendidos pela leitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[0044] A Figura 1 é um gráfico de intensidade refrigerante versus o tempo (horas) depois da aplicação para seis compostos: WS-3 (círculos cheios), (-)-mentol (círculos abertos), WS-5 (triângulos cheios), D-Hsl (triângulos abertos), D-Ala-OMe (quadrados cheios), e D-Ala-OEt (quadrados abertos).
[0045] A Figura 2 é um gráfico de barra que mostra a duração da sensação refrigerante (horas) para os oito compostos (na ordem): D-Ala-OEt, D-Ala-OMe, D-Hsl, Sar-OEt, WS-5, WS-12, WS-3, e (-)-mentol.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0046] Uma classe de compostos que é adequada para ser usada como um ingrediente ativo (por exemplo, farmacêutica) em preparações para o uso na pele, lábios, e membranas mucósicas da cavidade oral e trato respiratório superior foi descoberta.
[0047] Estes compostos são adequados, por exemplo, para o uso como agentes terapêuticos, para reduzir desconfortos tais como coceira e dor, e como aditivos para produtos comestíveis, confeitaria, produtos de beleza, e cosméticos.
[0048] Estes compostos têm uma ou mais das seguintes propriedades:
(i) uma ação refrescante, suavizante e refrigerante na superfície da pele, cavidade oral, e/ou garganta, e, em estados patológicos, um efeito anti-irritante, anti-prurítico, anti-tussivo, e/ou anti-nociceptivo;
uma ação irritante mínima no olhos quando o composto é aplicado à pele facial perto e ao redor dos olhos, por exemplo, quando aplicado na pele malar e periorbital (indicando também um bom perfil de segurança), por exemplo, quando aplicados na pele a uma concentração de 40 mM ou menos, equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma molécula de 250 Daltons;
(iii) um início rápido de ação de menos do que cerca de 5 minutos (por exemplo, de 0,5 a 5 minutos), preferivelmente menos do que cerca de 3 minutos (por exemplo, de 0,5 a 3 minutos), preferivelmente menos do que cerca de 1 minuto (por exemplo, de 0,5 a 1 minuto), por exemplo, quando aplicados na pele a uma concentração de 40 mM ou menos, equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma molécula de 250 Daltons;
(iv) uma duração da ação que exceda 1 hora, por exemplo, quando aplicados na pele a uma concentração de 40 mM ou menos, equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma molécula de 250 Daltons;
(v) em que aplicações repetidas não resultam sensibilidade alterada na estimulação subseqüente; e
(vi) uma sensação refrigerante, suavizante e refrescante potente quando aplicados na cavidade oral que contra-ataca estímulos irritativos na boca e vias aéreas superiores que causam tosse e respiração dificultosa.
[0049] Estes compostos podem ser convenientemente aludidos como ésteres ou lactonas de N-alquilcarbonil- e N-alquil-N-alquil-carbonil- D-, L-, ou DL- aminoácido, ou “NACE compostos”.
[0050] Em uma forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos da Fórmula (1):
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em que:
R1 é independentemente hidrogênio ou metila;
R2 é independentemente alquila C1 a C2; e
R3 é independentemente alquila C1 a C4.
[0051] O grupo mentil (isto é, o grupo 5-metil-2-(1-metiletil)-cicloex1-il) tem a mesma estereoquímica como encontrada em (-)-mentol.
[0052] O carbono α, entre o grupo -NR, e o grupo -C(=O)OR3, tem a mesma estereoquímica como encontrada em D-alanina. Este também é conhecido como a configuração R, de acordo com o sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog. Exceto para glicina, todos os aminoácidos α têm um centro quiral no carbono α. Embora aminoácidos da configuração D sejam encontrados em alguns antibióticos e em membranas celulares de microorganismos, os aminoácidos de proteínas são (quase) exclusivamente da L (ou S configuração).
[0053] Em uma forma de realização, R1 é independentemente hidrogênio.
[0054] Em uma forma de realização, R1 é independentemente metila.
[0055] Em uma forma de realização, R2 é independentemente metila.
[0056] Em uma forma de realização, R2 é independentemente etila.
[0057] Em uma forma de realização, R3 é independentemente metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila.
[0058] Em uma forma de realização, R3 é independentemente metila ou etila.
[0059] Em uma forma de realização, R3 é independentemente metila.
[0060] Em uma forma de realização, R3 é independentemente etila.
[0061] Todas as combinações compatíveis das formas de realização descritas acima são aqui explicitamente divulgadas, como se todas as combinações fossem individual e explicitamente divulgadas.
[0062] A combinação de R2 e a configuração D têm o efeito de aumentar a potência e a duração da ação, e de produzir um alívio refrescante seletivo com a ausência de irritação do tecido.
[0063] Em uma forma de realização preferida, R1 é hidrogênio, R2 é metila, e R3 é metila ou etila (dando o éster D-alanil metílico correspondente ou derivados do éster D-alanil metil etílico).
Figure img0005
[0064] Os exemplos de alguns compostos preferidos incluem os seguintes:
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Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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[0065] Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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[0066] Em uma forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos da Fórmula (2):
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em que:
n é independentemente 1, 2, ou 3; e
R1 é independentemente hidrogênio ou metila.
[0067] Mais uma vez, o grupo mentil (isto é, o grupo 5-metil-2-(1- metiletil)cicloex-1-il) tem a mesma estereoquímica como encontrada em (-)- mentol.
[0068] Em uma forma de realização, n é independentemente 1.
[0069] Em uma forma de realização, n é independentemente 2.
[0070] Em uma forma de realização, n é independentemente 3.
[0071] Em uma forma de realização, R1 é independentemente hidrogênio.
[0072] Em uma forma de realização, R1 é independentemente metila.
[0073] Em uma forma de realização, o carbono α está na configuração (R)-.
[0074] Em uma forma de realização, o carbono α está na configuração (S)-.
[0075] Todas as combinações compatíveis das formas de realização descritas acima são aqui explicitamente divulgadas, como se todas as combinações fossem individuais e explicitamente divulgadas.
[0076] Os compostos da Fórmula (2) são similares ao composto da Fórmula (1), exceto que os grupos R2 e R3 da Fórmula (1) juntos formam cadeia de alquileno (por exemplo, -(CH2)n) e, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de lactona de cinco, seis ou sete membros.
[0077] Para os compostos da Fórmula (2), o carbono α pode estar independentemente na configuração D-aminoácido (isto é, configuração (R)-) ou a configuração L-aminoácido (isto é, configuração (S)-. Ambos os enanciômeros (por exemplo, racêmico) e misturas destes, são aproximadamente eqüipotentes em termos biológicos (ver abaixo). O centro quiral da lactona é tal que pode não haver nenhuma barreira de energia significante ao assumir cada uma das configurações ativas. Assim, uma mistura racêmica da lactona também pode ser útil.
[0078] A homosserina (Hse) pode ser ciclizada para formar um anel de lactona de cinco membros (um anel de γ-lactona) aludido como a homosserina lactona (Hsl). Conseqüentemente, os compostos da Fórmula (2), em que n é 1, são aludidos aqui como análogos D-Hsl, L-Hsl, e DL-Hsl.
Os exemplos de alguns compostos preferidos incluem os seguintes:
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Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
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[0079] Em uma forma de realização, o composto está na foram substancialmente purificada e/ou em uma forma substancialmente livre de contaminantes.
[0080] Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 50 % em peso, por exemplo, pelo menos 60 % em peso, por exemplo, pelo menos 70 % em peso, por exemplo, pelo menos 80 % em peso, por exemplo, pelo menos 90 % em peso, por exemplo, pelo menos 95 % em peso, por exemplo, pelo menos 97 % em peso, por exemplo, pelo menos 98 % em peso, por exemplo, pelo menos 99 % em peso.
[0081] A menos que especificado, a forma substancialmente purificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enanciomérica. Por exemplo, em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisômeros, isto é, purificada com respeito a outros compostos. Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um estereoisômero, por exemplo, estereoisômero oticamente puro. Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enanciômeros. Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura equimolar de enanciômeros (isto é, uma mistura racêmico, um racemato). Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se a um enanciômero, por exemplo, enanciômero oticamente puro.
[0082] Em uma forma de realização, os contaminantes representam não mais do que 50 % em peso, por exemplo, não mais do que 40 % em peso, por exemplo, não mais do que 30 % em peso, por exemplo, não mais do que 20 % em peso, por exemplo, não mais do que 10 % em peso, por exemplo, não mais do que 5 % em peso, por exemplo, não mais do que 3 % em peso, por exemplo, não mais do que 2 % em peso, por exemplo, não mais do que 1 % em peso.
[0083] A menos que especificado, os contaminantes referem-se a outros compostos, que são, outros que não estereoisômeros ou enanciômeros. Em uma forma de realização, os contaminantes referem-se a outros compostos e outro estereoisômeros. Em uma forma de realização, os contaminantes referem-se a outros compostos e a outro enanciômero.
[0084] Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 60 % oticamente pura (isto é, 60 % do composto, em uma base molar, é o estereoisômero ou enanciômero desejados, e 40 % é o estereoisômero ou enanciômero não desejados), por exemplo, pelo menos 70 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 80 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 90 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 95 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 97 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 98 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 99 % oticamente pura.
[0085] Preferidos entre estes compostos de NACE “são compostos de NACE de ação longa que, quando aplicados à pele ou membranas mucósicas, produzem sensações refrescantes, suavizantes, e refrigerante sem irritação da pele, com mínima irritação nos olhos, e com uma duração da ação na pele que dure mais do que cerca de 1 hora quando usado a 40 mM ou menos, e uma duração da ação sob os revestimentos da cavidade oral e trato respiratório superior que duram por mais que cerca de 30 minutos. (A concentração de 40 mM corresponde a 1 % em peso/vol, ou 10 mg/100 m1, para um composto com um peso molecular de 250 Daltons.)
[0086] Os compostos de NACE de ação longa são distinguidos de outros ésteres de N-alquilcarbonil-aminoácido (por exemplo, WS-5 e WS-31; ver Tabela 2) e carboxamidas substituídas por N-alquila (por exemplo, WS-3, WS-12, WS-23; ver Tabela 5) (WS-23 é N-2,3-trimetil-2- isopropilbutanamida), que são conhecidos por terem propriedades refrigerantes e os dois (WS-3 e WS-23) que são comercialmente usados em produtos comestíveis, confeitaria, e cosméticos.
[0087] Como mostrado nos exemplos, WS-3, WS-5, WS-12, WS-23 e WS-31, têm uma duração curta de ação (menos do que 1 hora) a 40 mM ou início lento (mais que 5 minutos). Também, alguns destes compostos não alcançam sensação refrigerante significante mas ao invés produzem sensações de pele de formigamento, queimadura, e irritação, efeitos que são similares a aqueles observados com (-)-mentol, um composto com ações multimodais de processos sensoriais. Observe que (-)-mentol é um dos oito estereoisômeros de mentol; o mesmo tem a ação refrigerante mais forte e é o usado no comércio.
[0088] Ao contrário, os compostos de NACE de ação longa preferidos liberam uma sensação refrigerante perfeita, com início rápido, duração longa da ação, e irritação de pele ou olhos mínima que não foi anteriormente reconhecida.
[0089] Além disso, a adição de um grupo metila ao éster etílico de Np-metanocarbonil glicina (WS-5) no átomo de nitrogênio ou no carbono α-amino aumenta, em pelo menos 50 %, a duração da ação.
[0090] Além disso, a potência, duração, e seletividade (ausência da irritação) da ação são aumentadas quanto ao derivado de alanina com carbono α na configuração D.
[0091] Adicionalmente, a ciclização do carbono α do aminoácido para porção alquila do éster de modo a formar um anel de γ-lactona de 5 membros resulta em compostos com a bioatividade desejada.
[0092] Devido à sua atividade prolongada, os compostos, composições, e artigos podem ser usados terapeuticamente, por exemplo, para reduzir desconfortos associados com manifestações fisiopatológicas de lesão e inflamação nas superfícies cutâneas e alimentares e respiratórias superiores do corpo.
[0093] Estes compostos podem ser usados na pele e na cavidade oral para contra-atacar a irritação, coceira e dor em situações terapêuticas onde o alívio prolongado do desconforto sensorial é desejado tal como para eczema purítico intenso e para tosse e respiração dificultosa graves, prolongadas.
[0094] Estes compostos inibem a percepção de coceira, dor, e desconforto da pele e das membranas mucósicas da cavidade oral e trato respiratório superior, e assim podem ser usados na inibição de distúrbios sensoriais nestes tecidos.
[0095] Estes compostos (por exemplo, quando formulados em uma pastilha ou um líquido em doses unitárias de até 10 mg) têm início rápido de menos do que 1 minuto, aliviando a garganta, e têm ação anti-tussiva potente excedendo várias horas, sem nenhuma irritação para a boca ou vias aéreas.
[0096] Estes compostos são sem sensações de odor, ardor, ou queimadura na pele facial ou na boca e
[0097] Os compostos são úteis por si só e/ou em composições que compreendam ainda um veículo de liberação, tal como um veículo de liberação para liberar o composto à pele. Em uma forma de realização, o composto é carregado em lenço higiênico adaptado para, ou de construção suficiente para, a liberação de uma quantidade dermatologicamente eficaz do composto à pele.
[0098] A prolongação da ação permite o uso das formas de realização de NACE de ação longa em situações terapêuticas onde o desconforto da pele ou membranas mucósicas está presente por pelo menos um dia, por exemplo, depois da cirurgia fotodinâmica ou laser da pele facial, dermatites da pele facial, ou mesmo depois de picadas de inseto graves.
[0099] Correntemente, não existe nenhuma medicação analgésica tópica aprovada nesta categoria para o alívio terapêutico do desconforto da pele, embora a demanda exista quanto a tais substâncias. Os derivados de DAla e Hsl potentes, entre outros, com ações refrigerantes e refrescantes seletivas aumentam o escopo de agentes que podem ser usados na cavidade oral e trato respiratório superior e podem ser incorporadas em produtos terapêuticos tais como formulações anti-tussivas e anti-asmáticas.
[00100] As características estruturais específicas das moléculas que conferem as propriedades desejadas de potência aumentada e a presença de refrigerante refrescante sem irritação foram inesperadas e surpreendentes e não conhecidas na técnica anterior.
[00101] O termo “tratamento,” como aqui usado no contexto de tratar uma condição, diz respeito, no geral, ao tratamento e terapia em que algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, alívio de sintomas da condição, melhora da condição, e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) também é incluído. Por exemplo, o uso com pacientes que ainda não desenvolveram a condição, mas que estão em risco de desenvolver a condição, é abrangido pelo termo “tratamento.”
[00102] O termo “quantidade eficaz,” como aqui usado, diz respeito àquela quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma de dosagem que compreenda um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma relação benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
[00103] Farmacologia e mecanismos de ação de Ésteres e Lactonas de N-Alquilcarbonil- e N-Alquil-N-alquilcarbonil-Aminoácidos
[00104] Os estímulos nocivos da pele são considerados ser transmitidos pelas fibras C desmielinadas e fibras Aδ escassamente mielinadas. Funcionalmente, estas fibras também são chamadas polimodais e podem conter em um grupo neuropeptídeos tais como o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina e substância P, ou em um outro grupo contêm fosfatases e sítios de ligação para a isolectina B4.
[00105] Estas fibras sensoriais também contêm vários receptores, incluindo a família potencial de receptor potencial transitório (TRP) de receptores que codificam a termossensação e dor. Os sinais aferentes para o início da tosse originam-se a partir de detectores nas superfícies da traquéia e laringe e são transmitidos por intermédio do ramo laríngico do vago. Estas fibras Aδ são de neurônios dentro do gânglio nodoso e contêm receptores que se adaptam rapidamente. A sensibilidade aos estímulos da tosse é separadamente realçada por intermédio das fibras C pelos prótons, inflamação, e agonistas TRPV1 do receptor de vanilóide tais como capsaicina, mas o esquema de detetor e transdutor exato das fibras C não foi elucidado (ver, por exemplo, Canning et al. J. Physiol. 557: 643-548, 2004).
[00106] Existem muitas condições que produzem desconfortos sensoriais na pele e nas membranas mucósicas da boca e vias aéreas superiores, desconfortos que são melhorados pela sensação refrigerante (veja a seguir). A sensação refrigerante da pele facial e membranas mucósicas é detectada por um subconjunto de aferentes sensoriais primários que têm receptores nas terminações nervosas. Estas fibras sensoriais exibem uma descarga rítmica, descarga progressiva em temperaturas neutras que aumenta em resposta à temperatura refrigerante da pele (reduções escalonadas de 33 a 23° C) e são suprimidas pelo aquecimento. A informação dinâmica é propagada ao longo dos axons em séries de picos, a cerca de 20 a 40 impulsos/s, para os neurônios centrais, levando em seres humanos às sensações refrigerantes. Este tipo de sensação é imitada pela exposição facial ao ar ou temperaturas da água de 15 a 22° C. Os aferentes primários da pele facial terminam na camada superficial do núcleo trigeminal caudal onde eles representam mais de 95 % da entrada termoceptiva (ver, por exemplo, Hutchinson et al., J. Neurophysiol., 77: 3252-3266, 1997). Os sinais refrigerantes da nasofaringe e da orofaringe são transmitidos por intermédio do nervo glossofaríngeo.
[00107] As entradas de detecção de temperatura da face e lábios são especialmente importantes para modular o comportamento visto que esta superfície é densamente inervada, como pode ser observado nos diagramas do homúnculo sensorial nos livros texto de psicologia. Este fato é facilmente experienciado quando observamos que a temperatura muda facilmente a partir das sensações na nossa face mas menos de outras partes de nosso corpo. Os três ramos do nervo trigeminal - oftálmico, maxilar e mandibular - enviam informação termossensitiva aferente das superfícies cutâneas da face, cabeça, escalpo, lábios, membranas orais, e superfície dorsal da língua para os núcleos superficiais da haste do cérebro. Estas unidades termoceptivas no nervo trigeminal respondem dinamicamente às quedas nas temperaturas superficiais e são inibidas pelo calor. A termossensação da face é dominada por estes sinais receptores de frio, quando a detecção de calor não está tonicamente ativa.
[00108] Os sinais de frieza detectados da cavidade oral são mais complexos, porque a identificação exata do sinal pode ser confundido pelas variáveis tais como a secreção de saliva e sinais gustativos mediados pelos nervos faciais e glossofaríngeos que são distintos da entrada trigeminal. Os sinais sensoriais da cavidade oral, traquéia, e laringe originam-se de detectores nas extremidades nervosas nos ramos do nervo trigeminal, no nervo lingual, no nervo hipoglossal, e nos nervos laríngeos superiores do vago.
[00109] Os mecanismos precisos que estão por baixo dos benefícios de sensação refrigerante refrescante no desconforto sensorial não são claramente entendidos, embora tais benefícios sejam uma experiência comum. As sensações podem ser “confusas” quando um produto químico afeta mais que uma modalidade sensorial. Isto é especialmente verdadeiro para (-)-mentol (também conhecido como L.-mentol, (1R)-mentol, e (1R,2S,5R)-mentol). (-)- Mentol é amplamente usado como um agente refrigerante mas o mesmo tem ação multimodal sobre os processos sensoriais. Por exemplo, nas vias aéreas superiores e cavidade oral, o (-)-mentol pode eliciar a somatossensação (sensação refrigerante, irritação, formigamento), olfação (sabor de menta), e gustação (sabor amargo). Como um contra-irritante, (-)-mentol pode reduzir a irritação de membranas orais e faríngeas (por exemplo, balas de menta fortes ou pastas de dentes) e têm ações analgésicas sobre o músculo (por exemplo, ungüento BenGay®). As multimodalidades podem ainda misturar para dar origem às percepções complexas da irritação (queimadura, formigamento, ardor), especialmente ao redor dos olhos, de efeitos térmicos (sensação refrigerante, acaloramento) e de efeitos táteis (rumorejo, formigamento, cócegas, adomercimento). No nariz e na cavidade oral, o modo predominante de detectar (-)-mentol é o olfatório (ver, por exemplo, Nagata et al., J. Exptl. Psychol., 31: 101-109, 2005).
[00110] Não está claro se as ações anti-nociceptivas do (-)-mentol são diretamente mediadas nas estruturas periféricas tais como nociceptores, ou indiretamente mediadas por intermédio da ativação de frio/receptores de frio nas terminações nervosas “frias”. No último caso, a supressão de nocicepção é por intermédio do “bloqueio” central dos sinais nocivos e irritativos que entram. O receptor da frieza do (-)-mentol periférico é considerado ser uma proteína chamada TRP-M8. Entretanto, foi verificado que a potência dos compostos que ativam TRP-M8 não está correlacionada com as ações refrigerantes (ver, por exemplo, A. K.Vogt-Eisele, D. Bura, H. Hatt, e. T. Wei. N-Alkylcarboxamide Cooling Agents: Activities on Skin and Cells with TRPM8 e TRPA1 Receptores. 3rd Annual Workshop on the Study of Itch, 25 a 27 de setembro de 2005 em Heidelberg, Alemanha. Acta DermatoVenereological 85: pg. 468, 2005). Além disso, a TRP-M8 é ativada pelo óleo de mostarda, um agente que produz as sensações pungentes da raiz forte. Assim, os compostos da presente invenção não devem ser visualizados como atuando unicamente por intermédio dos receptores de TRP-M8.
[00111] A ação multimodal do (-)-mentol e agentes relacionados sobre os processos sensoriais é utilizada em composições para alimento, confeitaria, aromas, goma de mascar, batons, e outros produtos comestíveis (itens colocados na boca), bebidas, produtos de tabaco, cosméticos, composições farmacêuticas vendidas sem receita para o tratamento dos sintomas nasais e das vias aéreas, para angústia do trato gastrointestinal, e como um contrairritante para aliviar desconfortos da pele, músculo, e membranas da cavidade oral e garganta. Embora as preparações de mentol, tais como confeitaria, tenham efeitos de estimular a atenção sobre o sistema nervoso central, as composições de mentol não podem ser aplicadas à pele facial em concentrações eficazes para estimular porque as mesmas causam irritação dos olhos (ardor, ardor, lacrimejamento, e dor).
[00112] Assim, a identificação de um agente que não irrite as superfícies dos olhos, mas que possa ser aplicado à pele facial para estimular teria utilidade. Além disso, um tal agente pode ser aplicado à pele ao redor dos olhos para refrescar e para reduzir a irritação da pele, coceira e dor.
[00113] Compostos refrigerantes como mentol cosmético no uso comercial para a aplicação tópica à pele são principalmente lactato de mentil (Frescolat® ML), mentona glicerina acetal (Frescolat® MGA), e mentoxipropanodiol (Agente Refrigerante 10). Estes agentes não atuam na pele facial por mais do que 30 minutos. Dois outros agentes, WS-3 e WS-23, são principalmente usados em confeitaria, goma de mascar, e cosméticos (enxágües bucais, loções após a barba, xampus, desodorantes, pastas de dentes). A informação recente sobre agentes refrigerantes usados para aplicações à pele foi revisada por M. B. Erman (Cooling agents and skin care applications. Cosmetics & Cosmetics 120: 105-118, Maio de 2005; Progress in physiological cooling agents. Perfumer & Flavorist 29: 34-50, 2004) e por P. Jacobs e W. Johncock (Some like it cool. Parfumerie und Kosmetik 80: 26- 31, 1999).
[00114] Nenhum dos agentes neste grupo satisfaz os critérios para o uso terapêutico na pele porque (a) as formulações farmacêuticas no geral requerem um único ingrediente ativo e (b) nenhum dos agentes refrigerantes correntes têm duração da ação suficiente para ser terapeuticamente valioso.
[00115] De modo a tratar o desconforto de pele, um composto deve atuar por pelo menos uma hora e preferivelmente mais tempo, de outro modo o paciente teria que aplicar repetidamente o medicamento para se obter alívio. Para uma ação anti-irritante ou anti-tussiva nas vias aéreas, o agente ideal deve ter início rápido da ação, efeitos suavizantes, e a capacidade para aliviar o desconforto por uma duração prolongada, por exemplo, por várias horas.
Descrição Não Técnica do Conceito Inventivo
[00116] Usando elétrodos de gravação, os sinais frio e quente que entram no cérebro (ver Hutchinson et al., vide supra) foram convertidos em sinais de áudio. Os neurônios “frios” geram um som “contínuo e monótono”, como as gotas de chuva caindo em um telhado. Estes neurônios são tonicamente ativos na temperatura ambiente. Mais esfriamento, por exemplo, com um cubo de gelo levado perto da superfície receptiva, aumenta o som e a freqüência do “pit-pat” para aquela de um chuveiro forte, mas nunca aquela de um aguaceiro ou uma torrente de descargas. Ao contrário, os neurônios de “calor/dor” são silenciosos até que uma fonte de calor leve a temperatura da pele perto de 43,3° C. Então estes neurônios descarregam em sincronia com um trovão, como o som de ondas altas ou maré vindo ao encontro de uma praia. O pit-pat e o trovão de neurônios frios e quentes são modalidades específicas e não ativados pela pressão ou toque. Acredita-se que os compostos de NACE de ação longa aqui descritos apresentem a transmissão contínua e monótona dos neurônios frios de modo que o cérebro perceba a temperatura ambiente a cerca de 15 a 18° C. A ativação destes neurônios é igualmente ligado em um condicionador de ar robusto dentro de um ambiente quente. Esta faixa sensorial em indivíduos normais é sentida como alerta, refrescamento, e frio. Isto é aqui aludido como o “refrigério perfeito.” A presença dos compostos NACE e o refrigério perfeito, em condições patológicas, bloqueia a passagem de sinais nocivos na medula espinhal e/ou cérebro. Por este motivo, um efeito anti-nociceptivo suavizante (anti-irritante, anti-prurítico e anti-tussivo) é obtido com benefício terapêutico.
[00117] O inventor identificou moléculas com ativação potente e prolongada do refrigério perfeito. Estas moléculas são qualitativa e quantitativamente distintas do (-)-mentol e WS-3 que atuam por menos do que 20 minutos. Em certos casos de coceira e tosse, também foi observado que os compostos NACE exercem atividade anti-nociceptiva prolongada quando as sensações do refrigério perfeito não mais atinge a percepção consciente, e que aplicações repetidas dos compostos NACE podem silenciar e extinguir a nocicepção. Estes resultados sugerem que o refrigério perfeito pode ainda modular e atenuar a plasticidade do processo nociceptivo.
[00118] Os compostos de NACE de ação longa são ativos em doses únicas de 1 a 10 mg e em concentrações de 10 mg/ml ou menos quando aplicados topicamente às superfícies do corpo. Por tópico, é intencionado que a aplicação é sobre as superfícies do corpo em contato com o ar, que inclui a pele facial, as pálpebras, os lábios, o trato respiratório superior e inferior, e a entrada e saída do trato gastrointestinal, a saber, a cavidade oral e o anorreto.
[00119] Os compostos de NACE de ação longa também têm um início rápido de ação (de cerca de 0,5 a cerca de 3 minutos) em relação aos outros compostos (ver, por exemplo, as Figuras 1 e 2 e os Exemplos). O início e fim da ação destes compostos foram primeiro revelados testando-se na pele facial de pacientes e depois aplicando-os subseqüentemente na cavidade oral.
[00120] Bioensaios de Ésteres e Lactonas N-Alquilcarbonil-, N-Alquil-N-Alquilcarbonil-Aminoácido
[00121] Eventos psíquicos tais como refrigério, suavizante, refrigerante, irritação, coceira, e dor não podem ser verbalizados pelos animais (os animais não podem dizer que “sente frio”, “ai”, ou que “coça”).
Por este motivo, os efeitos sensoriais de produtos químicos em animais devem ser indiretamente deduzidos. Os ensaios de receptor, com base nas células transfectadas com os genes para as proteínas associados com termossensação (por exemplo, TRP-M8, TRP-A1, TRP-V1) podem ser usados como um modelo de processos sensoriais. Os ensaios de receptor produzem dados quantitativos. Entretanto, estes ensaios não dão nenhuma informação sobre o início e fim da ação, ou sobre a qualidade das sensações humanas evocadas pelos produtos químicos. Além disso, a potência como medido pelas concentrações eficazes médias (EC50) nos ensaios de receptor não podem estar correlacionados com ações anti-nociceptivas ou refrigerantes. Assim, a melhor informação sobre as propriedades farmacológicas de produtos químicos é derivada de testes diretos nos seres humanos.
[00122] Watson et al. (Patente US N° 4.178.459) testaram as propriedades de p-mentano carboxamidas N-substituídas em voluntários colocando-se papel de filtro (1 x 1 cm), impregnado com uma quantidade conhecida de composto, sobre a superfície dorsal da língua do paciente de teste. Depois de 30 segundos, o paciente foi solicitado a relatar a presença ou ausência de um efeito refrigerante. Estes dados foram relatados como “Limiar, µg” e refere-se à quantidade limiar da substância de teste que produz sensações refrigerante na aplicação sobre a língua de um painel de voluntários humanos. O limiar médio de (-)-mentol para 6 pacientes foi de 0,25 µg, mas houve uma variação de 100 vezes na sensibilidade individual. Como mencionado acima, sinais de frieza detectados da superfície dorsal da língua podem ser confundidos pelo gustativo, olfativo, e outras variáveis, assim como pela diluição da saliva.
[00123] Foi verificado que, se a meta é descobrir um medicamento útil para a aplicação tópica, a sensação refrigerante refrescante e as propriedades sensoriais de um composto de NACE de ação longa são melhor testadas primeiro colocando-se em suspensão ou dissolvendo-se uma substância de teste em um ungüento (usualmente Aquaphor®, que é 41 % de petrolato, e o resto óleo mineral, ceresina e álcool de lanolina) e isoladamente aplicar o ungüento (40 a 70 mg) sobre a superfície da pele usando um bastão plástico. Um lugar confiável para a aplicação tópica é a pele acima do lábio superior (acima da borda vermelha dos lábios), sobre o linha do meio do lábio superior, lateral em relação à linha do meio do lábio superior até as dobras nasolabiais, e nas narinas inferiores (subnasal). Esta parte da face é conhecida ser densamente inervada com receptores de frio, inferior apenas às superfícies do globo ocular e anogenitália. Um segundo local está no ou abaixo da protuberância malar (zigoma). A pele acima do zigoma é mais espessa do que acima dos lábios, e portanto têm um patamar mais alto para ativação. Em ambos os locais, formigamento, sensações de frescor e frio na pele podem ser experienciados e avaliados quanto ao tempo de início e intensidade.
[00124] A intensidade da sensação de pele subjetiva é avaliada como 0, 1, 2 ou 3 com: 0 como nenhuma mudança; 1 como frieza leve, frio, ou formigamento; 2 como sinais bem definidos de frieza, frio, ou formigamento; e 3 como refrigerante ou frio robustos. Os intervalos para registrar sensações são de 5 a 10 minutos, até que dois zeros sucessivos sejam obtidos. Os resultados (mostrados nas Figuras 1 e 2) são valores calculados em média de 4 a 6 testes separados no mesmo indivíduo. Os dados são plotados usando SigmaPlot® (Systat Software, Point Richmond CA) e uma função suavizante com um exponencial negativo foi usado para análise e ajuste estatístico dos resultados. Os testes confirmatórios de ação refrigerante dos compostos de NACE de ação longa foram obtidos em 2 a 4 indivíduos mas não quantificados por alguns por causa do grande número de produtos químicos que foram avaliados.
[00125] O início de ação do medicamento é tomado como o tempo para atingir 2 unidades de intensidade de frieza, e o fim de ação do medicamento é o tempo quando a intensidade de frieza cai abaixo de 2, depois de previamente ultrapassar 2 unidades. A duração da ação refrigerante é definida como o tempo do fim menos o tempo de início. Um composto inativo é definido como um que não excede 2 unidades de refrigerante por 5 minutos depois da aplicação. A qualidade da sensação é mencionada, por exemplo, como frieza refrescante pura, ou se a sensação é acompanhada por irritação (ardor ou queimadura). A qualidade da sensação não é avaliada quanto a intensidade.
[00126] O ungüento também é aplicado à pele periorbital (pálpebra superior e inferior e na pele adjacente ao canto do olho lateral) para testes de irritação perto dos olhos, e o paciente é indagado se a irritação está presente ou ausente. A intensidade da sensação no olho não é avaliada.
[00127] A informação sensorial descrita acima não é obtenível em um ensaio de receptor. Para um agente tópico, os resultados mais confiáveis são portanto primeiro derivados de testes diretos na pele. O alvo seguinte para testar é quanto aos receptores na cavidade oral e nas vias aéreas superiores. Os limiares de sabor são difíceis de quantificar na língua por causa das condições de fluido dinâmicas na cavidade oral e a presença de gostos e fatores adaptativos que afetam a termossensação na língua. A cavidade oral tolera extremos de temperaturas quentes e frias que não são aceitáveis na pele. Por exemplo, bebidas quentes (tais como café) são toleradas nas temperaturas na boca que são consideradas dolorosas e escaldantes quando derramadas na pele. Também, bebidas geladas podem ser refrescantes na boca, mas um cubo de gelo na pele rapidamente se torna desagradável.
[00128] Foi verificado que o método mais eficaz para testar um composto quanto aos efeitos na cavidade oral é tomar uma amostra de 1 a 5 mg e colocá-la sobre a superfície dorsal da língua, 2/3 posterior da ponta e na linha do meio. O paciente é instruído para fechar e manter a substância na boca por pelo menos 10 segundos e não engolir. A descrição de sensações é depois registrada em intervalos de 5 minutos.
Aspectos Qualitativos de Intensidade de Frescor e Frio
[00129] As temperaturas estáticas e dinâmicas da pele dá origem a sensações que são qualitativamente distintas. A temperatura da pele normal é de 32 a 34° C e quando água é aplicada à pele, a mesma é chamada: tépida de 27 a 32° C; fria entre 18 a 27° C, gelada de 13 a 18° C, e muito gelada abaixo de 13° C. Uma faixa crítica de temperaturas ambiente para frieza e gelado é de 18 a 22° C. Por exemplo, um indivíduo sedentário, levemente vestido, freqüentemente desejará aumentar o termostato quando a temperatura ambiente cai um ou dois graus abaixo dos 20° C (68° F). Em estabelecimentos de jogos, as temperaturas do ar são deliberadamente mantidas de 18 a 20° C de modo a estimular, aumentar a vigilância, e ativar as atividades de jogo. Ao ar livre, o ar frio respirável de 15 a 21° C é refrescante, revigorante, e vivo, e a resposta emocional pode ser positiva e prazerosa. Nas temperaturas ambiente ou da superfície da pele de 15° C (55° F) ou abaixo, entretanto, a sensação de frio se torna dolorosa e aversiva e é acompanhada por choque; isto é, a pessoa considera estas sensações de frio como sendo desagradáveis, procura escapar do ambiente, e pode ficar zangada, hostil, ou irritável se o escape não for possível.
[00130] Os compostos de NACE de ação longa aqui descritos são úteis como um agente tópico para o alívio do desconforto da pele, e imita os efeitos de água fria corrente sobre a pele lesionada. A temperatura da superfície da pele ambiente “nominal” para imitar com um Agente Refrigerante está na faixa de 15 a 22° C. O efeito também pode ser simulado colocando-se uma toalha úmida com água na temperatura ambiente sobre as faces. A frieza de uma toalha úmida rapidamente dissipar-se-á, um efeito chamado de adaptação, mesmo quando o estímulo refrigerante ainda está lá. Por outro lado, para um agente químico aplicado à pele facial, o estímulo está mais constantemente presente. A sensação fisiológica exata para reproduzir com os compostos da invenção é aquela de refrigério, frieza suavizante, com mínima ou nenhuma sensação de irritação ou ardor, e a ausência de frio excessivo.
[00131] Como mostrado nos exemplos, os compostos de NACE de ação longa preferida, testados a 40 mM, produzem sensações refrigerantes na pele facial, têm um início rápido de ação (menos do que 5 minutos) e final lento (mais que 1 hora). Ao contrário, vários compostos estruturalmente similares foram inativos ou tiveram uma duração curta de ação, como mostrado pelos dados comparativos nas Figuras 1 e 2 e nos Exemplos.
[00132] As durações de ação longa de alguns compostos NACE preferidos foram inesperadas e surpreendentes. Alguns dos compostos NACE, especialmente derivados de D-aminoácido de alanina e os análogos Hsl, foram verificados por terem ações refrigerante por várias horas, um efeito surpreendente e inesperado.
[00133] Na língua de pacientes normais, os efeitos de um composto NACE podem evocar uma “coceira” inicial de 1 a 3 segundos, depois o início da sensação refrigerante robusta e refrescante pode ser detectada. Usualmente, em uma dose de 1 a 2 mg de um composto NACE, tal como os análogos DAla-OMe ou D-Ala-OEt, as sensações refrigerantes duraram por cerca de 30 minutos. Surpreendentemente, em pacientes com tosse ou estímulos irritativos que se originam da garganta, houve atenuação rápida (dentro de 1 minuto) do desconforto sensorial e a cessação da tosse. Também surpreendente e inesperadamente, a duração do efeito anti-tussivo durou pelo menos várias horas e ocorreu quando as sensações refrigerante foram apenas minimamente detectadas, se alguma. Este efeito suavizante na orofaringe e garganta foi especialmente benéfico para dois pacientes asmáticos que tiveram tosse freqüente, opressão no peito, e respiração dificultosa.
Relações de Estrutura-Atividade de Compostos Que Produzem o Refrigério Perfeito.
[00134] A idéia de um agente químico, capaz de manter um efeito refrescante, suavizante, e refrigerante prolongado com irritação ou ardores mínimas, implica uma relação especial da molécula com o receptor nas terminações nervosas. A potência e seletividade de agonistas químicos nos receptores são conceitos básicos de ação medicamentosa. Um forte candidato para o receptor de frio é TRP-M8 porque o mesmo está presente em neurônios sensoriais e responde à redução da temperatura e aos agentes refrigerantes tais como icilin e mentol. Entretanto, a N-p-metoxifenil-p-mentano-carboxamida (WS-12) é mais potente no TRP-M8 do que o WS-5 (Gly Et Éster), embora WS-12 tenha menos ação refrigerante do que WS-5 e um início de ação muito mais lento. Esta observação mostra que a potência no receptor de TRP-M8 não é um determinante chave do refrigério perfeito (ver também Vogt-Eisele et al., vide supra). Surpreendentemente, como mostrado na Tabela 5, também não existe nenhuma correlação, entre os onze compostos, entre potência para a ação refrigerante na língua e a duração de refrigério na pele facial.
[00135] É possível que o composto de NACE de ação longa atue em mais que um tipo de receptor para conferir o refrigério perfeito. Vários receptores ligados aos estímulos nocivos estão presentes nos neurônios sensoriais (TRPA1, receptores vanilóides de TRP, receptores peptídicos tais como aqueles para a substância P e bradicinina, receptores de histamina, e canais K+ ). Alguns, por exemplo TRP-V1, têm sítios de ligação de ativação (nas alças da transmembrana intracelular 2 a 3 do receptor) que são similares ao sítio de ligação ativo de TRP-M8. Na ausência de conhecimento preciso dos receptores nocivos que causam quentura, calor, irritação, coceira, e dor, a questão da seletividade de receptor do composto NACE de ação longa não pode ser resolvida neste momento.
[00136] O acesso e a residência da molécula agonista nos sítios receptores é um fator importante para a ação do medicamento. Um determinante farmacocinético chave da distribuição e liberação de medicamento na pele é o coeficiente de partição de octanol/água. Assim, o logaritmo do coeficiente de partição de octanol/água (log P) na faixa de 2,0 a 4,0 é considerada ideal para a ativação de receptores de frio na pele. Entretanto, nos Exemplos, o log P de Sar Et Éster, um composto NACE de ação longa, é o mesmo como os análogos não NACE, tais como WS-11, sem “refrigerante perfeito” equivalente pelo WS-11. Sar Et Éster tem uma duração da ação que é cinco vezes maior do que aquela de WS-11, mas no teste de limiar de língua, o mesmo é 2,7 vezes menos potente do que WS-11.
[00137] Uma análise das relações de estrutura-atividade dos presentes estudos indica que a presença de um único grupo de éster, preferivelmente um éster metílico ou etílico, nas p-mentano-carboxamidas N-substituídas, confere atividade biológica desejável, mas por si só não é suficiente para refrigerante prolongado (> 1 hora). A presença de entidades polares adicionais no éster de aminoácido, por exemplo, grupos hidroxila, alcóxi, e/ou diésteres, tais como em derivados Ser ou Glu(OMe), diminui a potência. A substituição de um grupo metila para o hidrogênio na função amino, para dar N-metil-glicina (Sar Et Éster) prolonga a duração de atividade. Uma substituição de N-alquila têm um efeito sobre a relação cis-trans da ligação de amida, diminui a energia relativa do isômero cis, e também pode interferir com enzimas (por exemplo, amidases) que rompem a ligação de amida. Além disso, os dados mostram que a atividade é prolongada se o carbono α da glicina porta um substituinte de alquila de um ou dois carbonos (ácido 2- amino-n-propriônico ou ácido 2- amino-n-butírico), por exemplo, para dar um derivado de éster alanílico. Além disso, se a orientação estérica no átomo de carbono α está na configuração D ao invés da configuração L para alanina ou se o átomo de carbono α é ciclizado com o éster alquílico para formar um anel de lactona, depois a potência, duração e seletividade de efeitos sensoriais preferidos são realçados.
[00138] Os benefícios da alquilação no carbono α na configuração D, e a ciclização do carbono α ao éster alquílico para formar uma lactona, como determinantes importantes para a sensação refrigerante refrescante prolongada (com a ausência da irritação) são novas observações.
[00139] Também é reconhecido que embora o grupo cicloalquila preferido seja o p-mentano, onde o cicloalquila é 2-isopropil-5- metilcicloexila, outras estruturas de anéis tais como ciclopentila, cicloeptila e ciclooctila substituídos por alquila, ou bicicloeptila e biciclooctila substituídos por alquila também são eficazes. Além disso, a porção cicloalquila pode ser substituída por um grupo alifático de cadeia ramificada, tal como em WS-23, e a afinidade para as ações refrigerantes é retida.
[00140] Esta relação de estrutura-atividade dá origem à seguinte classe de compostos com o refrigério perfeito, especificamente, compostos selecionados do composto da Fórmula (3), e sais e solvatos destes:
Figure img0017
em que:
cada um de R e R’ é independentemente alquila C1 a C7; e
R” é independentemente hidrogênio ou alquila C1 a C5;
com as condições de que:
  • (1) R, R’ e R” juntos forneçam um total de pelo menos 5 átomos de carbono, e preferivelmente um total de 7 a 13 átomos de carbono; e
  • (2) se R” for hidrogênio, então: R deve conter pelo menos 2 átomos de carbono e R’ deve conter pelo menos 3 átomos de carbono, e pelo menos um de R e R’ deve ser um grupo alquila ramificado (preferivelmente com ramificação nas posições α ou β em relação ao grupo C-CO-N); e
se R” for hidrogênio, então: é preferido que pelo menos um de R e R” seja isopropila ou sec-butila;
ou:
R e R’, quando juntos com o carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquila substituído por alquila selecionado de: ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, [3,1,1]bicicloeptano, [2,2,1]biciloeptano, e [2,2,2]biciclooctano, e opcionalmente tem insaturação etilênica (preferivelmente o grupo mentil encontrado no (-)-mentol); e
R” é hidrogênio ou alquila C1 a C5 linear ou ramificado;
com as condições de que:
  • (i) o anel de cicloalquila substituído por alquila contêm um total de 7 a 14 átomos de carbono (e preferivelmente um total de 8 a 12 átomos de carbono); e
  • (ii) o anel de cicloalquila substituído por alquila tem de 1 a 3 substituintes de alquila C, a C5 linear ou ramificado; e
  • (iii) se R” é hidrogênio, então: um substituinte de alquila C1 a C5 linear ou ramificado está presente nas posições 2 ou 3 do anel cicloalquila (preferivelmente na posição 2) (preferivelmente o dito substituinte de alquila é ramificado nas posições α ou β em relação ao anel) (preferivelmente o dito substituinte de alquila é isopropila ou sec-butila);
e em que:
R1 é hidrogênio ou metila;
Y é uma porção de alquilideno divalente selecionado a partir de -CHR2-, -CH2CHR2-, e -CHR2CH2-, em que R2 é hidrogênio ou alquila C1 a C2; e
R3 é alquila C1 a C4 linear ou ramificado;
com as condições de que:
  • (a) adicionalmente, R2 e R3, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel de lactona de 5, 6 ou 7 membros; e
  • (b) adicionalmente, R1 e R3, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel 3’-oxo-1’,4’-azoxa de 5, 6 ou 7 membros saturado; e
  • (c) adicionalmente, R1 e R2, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, podem ser ligados para formar um anel de heterociclo nitrogenado, 5, 6 ou 7 saturado tendo um substituinte alcoxicarbonila na posição 2’ ou 3’ e opcionalmente substituída com um ou mais grupos alquila C1 a C2.
[00141] Estes compostos (isto é, selecionados dos compostos da Fórmula (3) e sais e solvatos destes) também são úteis nos métodos aqui descritos, e em particular, em métodos de prevenir a transmissão pela tosse e transporte pelo ar de um microorganismo infeccioso, e em métodos de reduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso.
[00142] Usos de Compostos NACE de Ação Longa Sobre a Face e Outras Superfícies
[00143] Em um uso preferido, um ou mais compostos NACE de ação longa são topicamente aplicados para aliviar terapeuticamente a irritação, coceira, e/ou dor da pele inflamada e/ou de tecidos inflamados na cavidade oral e/ou trato respiratório superior.
[00144] Outros usos considerados incluem o refrigério de longa duração da pele facial e para aumentar a agilidade e vigilância.
[00145] Os usos não terapêuticos considerados incluem os usos como ingredientes em produtos comestíveis (por exemplo goma de mascar, enxágües bucais, produtos anti-gengivite, pastas de dentes), cosméticos, batons, sabores, aditivos de tabaco, confeitaria ou cosméticos.
[00146] Por “topicamente” é intencionado a aplicação sobre as superfícies do corpo em contato com o ar, que inclui a pele, a superfície dos olhos, os lábios, os tratos respiratórios superior (nariz) e inferior, e a entrada e saída dos tratos gastrointestinais, isto é, a cavidade oral e o anorreto. Os sítios particularmente favorecidos de aplicação são os tecidos superficiais da face e cabeça inervados pelo nervo trigeminal que inclui a pele, escalpo e os revestimentos da cavidade ocular, lábios, nariz e boca. Um segundo sítio favorecido é as extremidades nervosas do nervo glossofaríngeo na naso- e oro- faringe.
[00147] Por “administração oral” é intencionado a liberação do ingrediente ativo como sólido, líquido, ou aerossol, na cavidade oral, preferivelmente em um veículo de liberação.
[00148] Para usos tópicos, um composto NACE de ação longa é preferivelmente formulado de modo a ter início rápido e fim lento.
[00149] Preferivelmente, o composto não pica ou irrita quando aplicado na face perto da cavidade ocular, e produz mais frescor refrescante do que frio.
[00150] Alguns dos usos podem ser ainda categorizados como:
[00151] Terapêutico: Um composto NACE de ação longa, por exemplo, pode ser usado como um analgésico local na pele inflamada ou como um anti-prurítico. Este também pode ser oralmente administrado como um anti-tussivo ou anti-irritante para o tratamento da asma.
[00152] Anti-irritante: Um composto NACE de ação longa pode ser incorporado em um produto de cuidado da pele que contenha substâncias irritantes, tais como retinóides ou α, ou ω-ácidos graxos.
[00153] Estímulo: Em indivíduos normais, saudáveis, os compostos de NACE de ação longa podem ser usados para estimular e para refrescar, para contra-atacar a fadiga, e para aliviar o indivíduo da exaustão pelo calor, irritação nasal e ocular, e desconforto de respiração obstruída. Estes podem ser usados para realçar um olhar entusiasta e alerta por causa de duas propriedades refrescantes. Estes podem ser valiosos para atletas treinando em um ambiente quente, por exemplo, jogadores de baseball no Arizona durante os treinos da primavera ou jogadores de futebol na Espanha ou América do Sul.
[00154] Limpador: Um NACE de ação longa pode ser incorporado no lenço higiênico para remover maquiagem, especialmente para a mascara ao redor dos olhos.
[00155] Alimentos e produtos de cuidado pessoal: Um composto NACE de ação longa pode ser incorporado em produtos comestíveis (por exemplo, goma de mascar, pastas de dentes), cosméticos, batons, sabores, confeitaria, tabaco, bebidas, ou cosméticos, para fornecer refrigério sensorial.
[00156] Os usos terapêuticos para as formulações tópicas de um ou mais compostos NACE de ação longa são considerados em lenço higiênico, loção, creme, ungüento, ou em formulações orais ou inaladas, e incluem a utilidade para:
  • (a) alívio de irritação, coceira, e/ou dor de várias formas de dermatites (atópica, de contato, e irritante),
  • (b) dor de queimadura, pele traumatizada ou irritada (por exemplo, cirurgia a laser), e de procedimentos relacionados aos debridamentos de ferimento,
  • (c) coceira e desconforto das infecções de pele, ardores de inseto, queimadura de sol, tratamento fotodinâmico da pele (por exemplo, queratoses actínicas, carcinoma de célula basal),
  • (d) prurido devido à xerose,
  • (e) mucosite e estomatite, por exemplo, de úlceras aftosas ou quimioterapia contra o câncer, quelites ou coceira dos lábios de herpes e gengivite,
  • (f) prurido do ânus, desconforto hemorroidal, dor de fissuras anais, dor ou coceira de fístulas anais, dor de hemorroidectomia, inflamação perínea, inflamação da pele anogenital, e desconforto devido a várias causas locais tais como incontinência, brotoeja de fralda, inflamação perínea,
  • (g) prurido e dor vulvares (por exemplo, da candidíase ou idiopática, tais como vestibulite vulvar e vulvodinia), dispareunia, infecções anogenitais, incluindo verrugas e doenças sexualmente transmitidas, infecções virais da pele (especialmente em pacientes imunocomprometidos),
  • (h) narina e desconforto nasal ou das vias aéreas superiores da obstrução respiratória, por exemplo, rinite, asma, bronquite, enfisema e doenças pulmonar obstrutiva crônica, dispnéia, apnéia do sono e ronco, e
  • (i) conjuntivite, irritação da superfície ocular, dor de abrasões da córnea, e dor da cirurgia ocular.
[00157] Visto que os processos sensoriais também são importantes nas vísceras ocas, os compostos de NACE de ação longa podem ser liberados oralmente, ou inalados, ou encapsulados para a liberação sistêmica e tópica ao trato gastrointestinal, à bexiga urinária, e às vias aéreas. Para o trato gastrointestinal, o compostos de NACE de ação longa podem ser usados para aliviar a azia, dor péptica, e os desconfortos das doenças do intestino irritável e intestino inflamatório. O método preferido de liberação para o trato gastrointestinal inferior seria as cápsulas revestidas entéricas. Alternativamente, um composto de NACE de ação longa, tal como o análogo Sar Et Éster, que existe como um óleo líquido na temperatura corporal, pode ser extrusado sobre a superfície do intestino usando um dispositivo de liberação controlada tal como uma minibomba osmótica. Para a superfície da bexiga urinária, uma formulação oral de um NACE de longa ação pode ser usado para suprimir os desconfortos de cistite intersticial e aliviar os sintomas da bexiga superativa. Para as vias aéreas superiores, o composto NACE de ação longa, inalado ou liberado como uma névoa ou pulverização, pode imitar o·(-)-mentol e aliviar a congestão, relaxar os músculos liso brônquicos, e aliviar sintomaticamente as sensações de choque da dispnéia.
Uso de NACE de longa ação em Aplicações Anti-Envelhecimento
[00158] Conforme a expectativa de vida aumenta, os indivíduos procuram procedimentos terapêuticos que os possibilitem lidar com a pele envelhecida. Com a idade, rugas, descoloração, e mudanças no crescimento e textura da pele aparecem. Vários ácidos carboxílico, por exemplo, hidroxiácidos e ácido retinóico são tratamentos tópicos destas condições de pele. Estes agentes alcançam seus efeitos causando o descascamento das camadas e pele superiores. Um outro método de rejuvenescer a pele envelhecida é dar nova superfície à pele com energia mecânica, química, fotodinâmica ou laser (térmica). Dar uma nova superfície à pele resulta em um ferimento dérmico com desconforto associado à pele. Os compostos de NACE de ação longa podem ser usados para aliviar os desconfortos associados com o dano de pele causado pelos procedimentos e terapias antienvelhecimento.
[00159] Com a idade, a pele é menos capaz de reter o teor de umidade apropriado. Esta condição, conhecida como xerose da idade avançada, é manifestada como pele comichosa, seca e fissurada com escamação e queda de pele. Em alguns, a pele xerótica é como porcelana rachada. A pele racha por causa da perda de água e, se profundo, rompe capilares e causa hemorragia. A coceira leva à arranhadura e esfregação, atividades que exacerbam a patologia e produzem uma condição semelhante ao couro chamada lichenificação. Um fator provocativo para a xerose é o frio, tempo seco, tal como no inverno ou ar condicionado. Um estudo em casas de repouso encontrou xerose e eczema foram diagnosticados em 29 % e 37 % dos pacientes, respectivamente. A terapia inclui aplicação freqüente de umidificadores e ungüentos de esteróides, mas será ajudado pelas composições de NACE de longa ação liberada em um ungüento para aliviar o desconforto da pele. Similarmente, os distúrbios da pele que ocorrem na ictose vulgar e psoríase podem ser assim tratados.
Uso de NACE de Longa Ação em Tosse, e Irritação e Obstrução das Vias Aéreas
[00160] As sensações de estímulos que iniciam a tosse e o ato físico de tossir representam a resposta do corpo à irritação e obstrução das vias aéreas. As causas de irritação e obstrução das vias aéreas são multifatoriais e incluem para a tosse aguda condições tais como infecções das vias aéreas superiores virais ou bacterianas, gotejamento pós nasal, alergias, inflamação das vias aéreas de poluentes aéreos, faringite, laringite, e para a tosse crônica condições tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do refluxo gastroesofágico, câncer pulmonar, pneumonia, apnéia do sono, ronco, edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, e dispnéia. Foi verificado que os compostos de NACE obstruem e passam por cima dos sinais de irritação e obstrução das vias aéreas e assim atenuam as sensações de estímulos que iniciam o desconforto na garganta, por exemplo, da faringite (garganta inflamada) e laringite (rouquidão e perda de voz). O desejo para tossir é abrandado e a freqüência da tosse é reduzida. A sensação de obstrução das vias aéreas, entretanto, não é afetada e a tosse voluntária pode ser facilmente iniciada para descongestionar a obstrução.
[00161] Um descritor das ações do composto NACE de ação longa na tosse seria como um “antagonista da tosse” e não como um “supressor da tosse” porque a capacidade do indivíduo para tossir não é suprimida. Ao invés, o composto de NACE é suavizante das sensações irritativas que iniciam a tosse involuntária. As ações de NACE são qualitativamente mais intensas, penetrantes, refrescantes, e refrigerantes do que as pastilhas para tosse que contêm 10 mg de (-)-mentol, o máximo normalmente presente em preparações de OTC. O sítio de ação do composto NACE é mais provavelmente nas extremidades nervosas sensorial do nervo glossofaríngeo na orofaringe. Os sinais aferentes para o haste do cérebro depois “bloqueiam” ou atenuam os sinais irritativos para a tosse que vem dos aferentes do ramo laríngeo do vago. O efeito líquido é que os sinais da tosse não são mais percebidos como irritantes ou suficientes para iniciar o reflexo da tosse. Outros mecanismos possíveis de ação do NACE sobre o trato respiratório superior são relaxar diretamente os músculos lisos brônquicos e/ou para reduzir a hiper-reatividade das vias aéreas ou hiper-responsividade aos mediadores inflamatórios.
[00162] Quando usado no tratamento da asma ou doenças pulmonares obstrutivas crônicas, o composto NACE de ação longa pode ser usado em combinação com um agonista do β-adrenorreceptor tal como formoterol, um glicocorticosteróide anti-inflamatório tal como betametasona, ou um antagonista do receptor muscarínico tais como ipratrópio ou tiotrópio.
Uso de NACE de Longa Ação para Limitar a Transmissão Viral em um Epidêmico da Gripe
[00163] Os métodos para controlar epidêmicos da influenza são limitados às estratégias tais como vacinas, isolação de indivíduos infectados (quarentena), e ao uso de inibidores da neuraminidase. Os vírus são tirados do hospedeiro infectado por intermédio da espectoração de partículas grandes, gotículas, e materiais de tamanho inalável. O espirro não é um sinal característico de gripe, mas a tosse ocorre freqüentemente. Uma garganta inflamada e tosse usualmente começa 3 dias depois da infecção e a tosse pode persistir por 3 semanas.
[00164] Em um modelo quantitativo para estimar o risco de infecção de patógenos respiráveis, Nicas et al. (J. Occupational and Environmental Hygiene 2: 143-154) mostraram que o potencial para a infecção de patógenos transportados pelo ar está diretamente correlacionada com a freqüência da tosse. Foi verificado que um único indivíduo, em um espaço fechado por 4,5 horas, pode infectar 72 % dos vizinhos com gripe (M. B. Gregg. The epidemiology of influenza in humans, Ann. N. Y. Acad. Sciences, 353: 45-53, 1980). Este indivíduo doente foi descrito como tendo uma “tosse seca, aguda.”
[00165] O uso de um composto NACE potente como um supressor da tosse para reduzir a disseminação e transmissão virais em um epidêmico de influenza é um novo conceito. O mesmo pode ser especialmente útil para ajudar a proteger técnicos de saúde que tratam indivíduos infectados. A inibição da tosse pode ser um método geral para limitar as infecções virais, por exemplo, como ocorreria em escolas, hospitais, ou outras áreas de multidão. Este método de restringir o contágio e disseminação também pode ser aplicado aos vírus respiratórios patogênicos tais como o vírus sincicial respiratório, rinovírus, e coronavírus.
Uso na Terapia da cessação do ato de fumar de NACE de Longa Ação
[00166] As marcas de tabaco mentolado representam aproximadamente 25 % dos cigarros vendidos nos Estados Unidos. Em alguns países, tais como as Filipinas, podem ser tão altos quanto 60 %. Dentro dos Estados Unidos, 69 % dos Afro-Americanos e 22 % do Brancos fumam cigarros mentolados. A disparidade étnica na preferência pelo mentol é atribuída à comercialização deliberada dos cigarros às sub-populações com a mensagem de que os cigarros mentolados são: (a) saudáveis e medicinais, (b) frescos, limpos, revigorantes, saudáveis, e refrescantes, (c) juvenis, inocente e divertido, e (d) etnicamente específico.
[00167] Em métodos farmacêuticos para a cessação do ato de fumar, um objetivo é liberar as sensações do cigarro por uma via que não a inalação, conseqüentemente evitando os efeitos tóxicos do alcatrão e monóxido de carbono na fumaça do cigarro. Os compostos desta invenção podem substituir a sensação de mentol dos cigarros mentolados pelo fornecimento de uma sensação refrescante prolongada na cavidade oral e vias aéreas superiores. Além disso, os compostos da invenção podem ser combinados com nicotina ou lobelina, ou outros agonistas do receptor de nicotina, para formar um produto planejado tanto para reduzir o sabor pungente da nicotina, quanto para imitar os efeitos refrigerante e estimulantes centrais de um cigarro mentolado. Os métodos de liberação podem ser uma pastilha, goma de mascar, pulverização, aerossol, xarope, gargarejo, enxágüe bucal, película, ou uma bala planejada tanto para refrigério das membranas mucósicas da boca e orofaringe quanto para a absorção bucal da nicotina.
Uso em NACE de Longa Ação para Náusea, Disfagia, e Mal-Estar
[00168] Foi conhecido por algum tempo que os condimentos com sabores especiais contra-atacariam a náusea, disfagia, hiperfagia, e mal-estar de várias doenças. Por exemplo, bebidas ou balas aromatizadas com gengibre podem conter a náusea da indisposição durante viagens em alguns indivíduos. Os compostos NACE também podem ser utilizados para tais aplicações, e como um método de supressão de apetite.
Uso em NACE de Longa Ação para o Estresse ao Calor e Febre
[00169] Os estresse ao calor é definido como qualquer combinação de trabalho, corrente de ar, umidade, temperatura do ar, radiação térmica, ou condição corporal interna que causa tensão no corpo quando ele tenta regular a sua temperatura. A febre ocorre quando a produção e calor excede a perda de calor e as temperaturas oral ou retal e das orelhas se elevam além de 37,8° C e 38,3° C, respectivamente. Quando o esforço para regular a temperatura corporal excede a capacidade do corpo para ajustar, a tensão ao calor pode prejudicar o desempenho de trabalho, estado de espírito, agilidade mental, aumenta o risco de acidentes, e leva às doenças relacionadas com o calor. Foi verificado que doses orais de compostos NACE, usualmente mais que 5 mg, produzirão sensações refrigerantes no peito superior. Estes efeitos podem se originar de sensores de temperatura no trato alimentar superior. Assim, a liberação de compostos NACE no corpo e nos termorreceptores para o refrigério pode ser um método para superar e aliviar os problemas de febre e estresse ao calor.
Liberação ao Alvo e Utilidade de Ésteres de N-Alquilcarbonil-Aminoácido
[00170] Na formulação tópica e composições orais, o composto NACE de ação longa pode ser incorporado em um veículo que por si só pode ser inerte ou pode conter outros ingredientes ativos.
[00171] As formulações adequadas, por exemplo, incluem composições tais como líquidos, aerossóis, pós, pastas, loções, linimentos, cremes e ungüentos, e preparações cosméticas. Uma ampla variedade de veículos será adequada, dependendo do produto particular envolvido, tais veículos incluindo sólidos, líquidos, emulsões, espumas e géis. Os veículos típicos incluem óleos e gorduras tais como óleos de hidrocarboneto, álcoois poliídricos, estearato de cálcio ou magnésio, ésteres de ácido graxo, álcoois de cadeia longa e óleos de silicona; sólidos finamente divididos tais como amido ou talco; hidrocarbonetos de ebulição baixa; gomas e resinas naturais ou sintéticas.
[00172] As formulações adequadas para a cavidade oral e garganta, por exemplo, incluem composições tais como líquidos, pós, tabletes, películas ou pastas. Pastilhas (que também são chamadas de balas, comprimido, ou pastilhas para a tosse) são formas de dosagem farmacêutica usadas para tratar tecidos contidos dentro da cavidade oral e garganta. Uma pastilha típica é composta predominantemente de um veículo, carreador, ou diluente inertes. Um agente medicinal é espalhado dentro deste carreador. A pastilha dissolver-se-á quando colocada na cavidade oral liberando deste modo o agente medicinal de modo que o mesmo possa entrar em contato com os tecidos da boca e garganta. Um diluente, carreador, ou veículo típicos podem ser um “álcool poliídrico” interpretado como descrevendo as seguintes substâncias: xilitol, manitol, sorbitol, maltitol, isomaltitol, maltotriitol, lactitol, e glicopiranasido-sorbitol ligados em β. Agentes flavorizantes tais como os adoçantes, aspartame, sacralose, ou alitame, podem ser adicionados para mascarar quaisquer sabores. A mistura é granulada até uma mistura uniformemente dispersada; agentes dispersantes, agentes anti-endurecimento, e lubrificantes podem ser adicionados; e a mistura é depois comprimida para formar tabletes para a administração oral. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser colocado em uma formulação de goma de mascar. Estes métodos são familiares àqueles habilitados na técnica e são descritos, por exemplo, na Patente US № 5.322.694 (David Sixsmith, Pharmaceutical Lozenges) e na Patente US № 5.846.557 (Eisenstadt et al. Chewing gum containing cough suppressing agent).
[00173] A duração da ação da preparação ativa pode ser ainda realçada e localizada nos sítios de ação (por exemplo, a orofaringe) pela incorporação de mucoadesivo ou agente bioadesivo. Tais mucoadesivos ou bioadesivos são, por exemplo, descritos na Patente US № 6.638.521 (D. J. Dobrozsi: Oral liquid mucoadhesive compositions) e Patente US № 6.562.363 (J. Mantelle et al., Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents). As moléculas adesivas típicas são polímeros de açúcar, álcoois, vinil pirrolidina, celulose e outros. A dissolução de ingrediente ativos sólidos na cavidade oral pode algumas vezes ser impedida pela mastigação ou deglutição da pastilha, ou pelo grau de hidratação na boca. Uma formulação líquida para liberação portanto pode ser preferível. Os compostos de NACE são facilmente solúveis (algumas vezes depois de aquecimento) em soluções aquosas contendo álcoois poliídricos, ciclodextrinas, açúcares e outros. Estes líquidos, depois da esterilização pela filtração, podem ser combinados com conservantes, agentes flavorizantes, solventes, e depois dispensados a partir de um tipo de reservatório de recipiente de armazenagem (por exemplo, um recipiente plástico com um tipo de conta-gotas de abertura) ou de recipientes de dose unitária tais como são facilmente disponíveis no comércio. Por exemplo, Unicep Corporation em Sandpoint, Idaho, USA, tem métodos de embalagem contráteis de dose unitária para volumes de 0,3 a 0,5 ml. Uma dose de 2 a 20 mg/ml de dose de um composto NACE seria uma forma ideal de dosagem unitária nestes volumes de liberação. Alternativamente, o composto NACE pode ser liberado com um nebulizador, um pulverizador bucal, ou um tipo bomba manual de bronco-inalador tal como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica.
[00174] Na prática, o composto NACE de ação longa também pode ser aplicado na pele usando lenço higiênico que é de uma construção suficiente ou adaptada para liberar o composto de NACE à pele. Assim, o composto de NACE desejado é colocado em suspensão, dissolvido, e/ou disperso de modo a estar em contato com o lenço higiênico. Os lenços higiênicos adequados incluem uma almofada que pode ser de material tecido ou não tecido usualmente em um dispensador unitário. A esfregação do lenço higiênico ou almofada através da pele resulta na liberação à pele de ingrediente(s) dermatologicamente ativo(s), significando que a pele está substancialmente medicada. Outros medicamentos, cosmecêuticos, remédios fitoterápicos, remédios tradicionais, e ingredientes cosméticos ativos adequados para o uso humano tópico também podem ser incorporados no lenço higiênico.
[00175] É considerado que o composto NACE de ação longa pode ser incorporado em lenços higiênicos para tratar o envelhecimento da pele; para tratar os desconfortos da pele de acne, queimadura do sol, febre, hipertermia, infecções fúngicas, infecções por levedura, rosácea, pele fotodanificada; para reduzir os desconfortos de tratamentos para a pele hiperpigmentada, eczema, dermatites alérgicas ou de contato, dermatites seborréicas, mucosite, eritema, ou psoríase; e ser incluído com outros agentes dermatológicos tais como ácidos carboxílicos, antibióticos, agentes ceratolíticos ou combinações destes. De modo a se obter um refrigério perfeito prolongado, o composto NACE de ação longa também pode ser combinado com icilin, um Agente Refrigerante que atua em um sítio molecular que é distinto do sítio de mentol. Preferivelmente, as formulações são preparadas com compostos sintéticos que são pelo menos 95 a 99 % puros pelos testes analíticos padrão de homogeneidade.
[00176] A capacidade do composto NACE de ação longa para comunicar sensação refrigerante e refrigério em lenço higiênico sem ardor, queimadura ou irritação (especialmente para os olhos), é um avanço em relação á tecnologia corrente sobre os agentes refrigerantes. Os lenços higiênicos conhecidos freqüentemente contêm Álcool SD (especialmente álcool desnaturado; usualmente etanol, álcool isopropílico ou metanol), que está presente como um solvente e/ou um Agente Refrigerante. O álcool produz refrigério quando o mesmo remove calor do seu ambiente durante a evaporação. A desvantagem de usar álcoois carbônicos de cadeia curta em tais formulações é que o álcool desidrata os tecidos e causa irritação. Quando tal lenço higiênico é usado perto do globo ocular, o vapor alcoólico irrita a superfície ocular. Similarmente, mentol, cânfora, eucaliptol, e outros ingredientes adicionados aos lenços higiênicos para produzir fragrância e refrigério também irritam a pele e os olhos.
[00177] Em uma forma de realização, um composto NACE de ação longa é carregado pelo lenço higiênico, que, por exemplo, quando aplicado à face, será especialmente valioso em contra-atacar a fadiga e para produzir agilidade e vigilância aumentadas; por exemplo, para combater o cansaço de longas jornadas de carro ou trabalho em um ambiente quente.
Resumo de Resultados Experimentais dos Bioensaios
[00178] As descobertas principais a partir dos experimentos realizados na pele estão resumidos na Tabela 1. Os efeitos benéficos dos compostos de NACE de ação longa são a duração longa da ação na ausência de irritação ocular significante.
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Síntese Química Síntese de Ésteres de N-Alquilcarbonil-Aminoácido
[00179] A síntese dos compostos NACE pode ser obtida pela reação da amina livre com o cloreto ácido apropriado, usualmente na presença de um aceitador adequado para o cloreto de hidrogênio, que pode estar em um excesso da amina livre ou uma outra base, por exemplo, trietilamina.
[00180] A reação é tipicamente realizada em um solvente orgânico adequado, mas, dependendo da reatividade do cloreto ácido, também pode ser realizada em um sistema orgânico aquoso/solvente misturado, caso este em que uma base conveniente é bicarbonato de sódio.
[00181] A síntese começa com a reação de um cloreto de carbonila com o derivado de éster de aminoácido apropriado. O cloreto ácido, ou cloreto de carbonila, podem ser obtidos por muitos métodos conhecidos na técnica. Como um exemplo, o cloreto de (1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metilcicloexanocarbonila é preparado a partir de (-)-mentol, por intermédio da seguinte via: primeiro, a reação com cloreto de zinco em ácido clorídrico para preparar cloreto de 2-isopropil-5-metilcicloexila; a seguir da preparação do reagente de Grignard e carbonatação para produzir o ácido 2-isopropil-5- metilcicloexano carboxílico; e finalmente a reação com cloreto de tionila para produzir o cloreto de carbonila.
[00182] De modo a evitar problemas com a purificação do composto NACE, é vantajoso garantir que o cloreto de tionila usado para a preparação do cloreto ácido seja duplamente destilado antes do uso. Também, dependendo do composto NACE, pode ser vantajoso conduzir a reação com um leve excesso do cloreto ácido, ou em temperaturas elevadas de modo a evitar traços de amina livre no produto final.
[00183] Tais métodos de ajustar a reação para encorajar a conversão e/ou para evitar certas impurezas são bem conhecido por aqueles habilitados na técnica.
[00184] Muitos ésteres de aminoácido substituídos podem ser obtidos a partir de fontes comerciais tais como Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA. Por exemplo, éster etílico de sarcosina, éster β-alanina etílico, R- ou Samino butirolactona, e éster L- ou D-alanina metílico, estão listados no Catálogo de 2003-2004 da Aldrich. O precursor, o éster D-alanina etílico está disponível da Indofine Chemicals, Co., Hillsborough, NJ. O cloreto ácido é reagido com o éster de aminoácido apropriado para formar o composto NACE.
Síntese de 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-L-Hs1 (também conhecido como: (S)-(2-oxotetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico):
[00185] Cloridreto de (S)-α-amino-γ-butirolactona foi obtido da Aldrich Chemical Co., 500 mg foram dissolvidos em 18 ml éter dietílico e 1,5 ml de água duplamente destilada. Uma pitada do catalisador de diaminopirimidina foi adicionada. 0,68 ml de cloreto de p-mentoíla foi depois adicionado às gotas, seguido por 1,02 ml de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado foi dissolvido com acetato de etila, lavado com água duplamente destilada e secado em sulfato de sódio. A fase orgânica foi depois evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto final, que cristalizou na temperatura ambiente. A massa molecular esperada foi depois confirmada pela espectrometria de massa e o espectro de absorção pela ressonância magnética nuclear.
Síntese de Éster 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-D-Ala metílico (também conhecido como: éster metílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônico):
[00186] O cloridreto do éster D-Ala metílico foi obtido da Aldrich Chemical Co., 1,0 g foi dissolvido em 28 ml de éter dietílico e 1 ml de água duplamente destilada e esfriado a 0° C. Uma pitada do catalisador diaminopirimidina foi adicionada. 1,62 ml de cloreto de p-mentoíla foi depois adicionado às gotas, seguido por 2 ml de trietilamina. Grumos de precipitados brancos apareceram na mistura, que foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O precipitado foi dissolvido com acetato de etila, lavado com água duplamente destilada, e secado em sulfato de sódio. A fase orgânica foi depois evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto final (2 g), que cristalizou na temperatura ambiente. A massa molecular esperada foi depois confirmada pela espectrometria de massa e o espectro de absorção pela ressonância magnética nuclear.
Síntese do éster 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-D-Ala metílico (também conhecido como: éster etílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônico):
[00187] O cloridreto do éster D-Ala etílico foi encomendado da Indofine Chemical Co. A uma suspensão agitada de HCl.H-D-Ala-OEt (11,6 g; 71,6 mmoles) em 100 ml de EtOAc seco, 21,14 ml (143,2 mmol) de Et3N foram adicionados e a mistura de reação foi esfriada a 0° C. 13,2 g (65,14 mmoles) de cloreto de p-mentoíla foram adicionados e a solução foi agitada a 0° C por 1 hora e na temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc a 300 ml, lavada com HCl 1 N, 5 % de NaHCO3, e água, e secada (Na2SO4). O solvente foi removido e o resíduo foi cristalizado em Et2O – mistura de hexano. A pureza deste produto inicial, pela HPLC, foi de cerca de 93 %. Para a purificação adicional, o produto foi dissolvido em 100 ml de isopropanol e 100 ml de água destilada foram adicionados. O isopropanol foi evaporado e o precipitado foi separado por filtração e secado a vácuo. A pureza do produto final pela HPLC foi > 96 %. Rendimento 14,2 g (76 %). Ponto de fusão 99 a 103° C.
Procedimentos de Bioensaio
[00188] Os compostos NACE de ação longa são na maior parte sólidos cristalinos brancos na temperatura ambiente, com a exceção do derivado Sar Et Éster, que foi um líquido oleoso na temperatura ambiente.
[00189] Para os bioensaios na pele, aproximadamente 30 mg foram agitados e dissolvidos em 3 g de ungüento Aquaphor® líquido quente a um rendimento de 40 mM (~1 % em peso/vol) de ungüento. A quantidade exata foi ajustada de modo que o equivalente molar foi de cerca de 35 a 40 mM. Depois refrigerante, 40 a 70 mg do ungüento sólido foi colocado na ponta de um bastão plástico e aplicado à pele acima do lábio superior, na linha do meio do lábio superior, e lateral em relação à linha do meio do lábio superior, até as dobras nasolabiais, de pacientes de teste e o início e duração das sensações refrigerante registradas.
[00190] A intensidade da sensação de pele subjetiva foi classificada como 0, 1, 2 ou 3 com: 0 como nenhuma mudança; 1 como frieza leve, frio, ou formigamento; 2 como sinal evidente de frieza, frio, ou formigamento; e 3 como refrigério ou frio robustos. Os intervalos para registrar as sensações foram de 5 a 10 minutos, até que dois zeros sucessivos foram obtidos. Os resultados (mostrados na Figuras 1 e 2) são valores médios de 4 a 6 testes separados no mesmo indivíduo. Os dados são plotados usando SigmaPlot® (Systat Software, Point Richmond, CA, USA) e uma função suavizante com um exponencial negativo foi usado para análise e ajuste estatístico dos resultados.
[00191] Para os testes de irritação perto dos olhos, o ungüento foi aplicado à pele da periorbital (pálpebra superior e inferior e na pele adjacente ao canto lateral), e o paciente indagado se a irritação está presente ou ausente. A intensidade da sensação ocular não é classificada, mas apenas registrada como estando presente ou ausente.
[00192] O início da ação do medicamento foi tomado como o tempo para atingir 2 unidades de intensidade de frieza, e o fim da ação do medicamento foi o tempo quando a intensidade de frieza cai abaixo de 2, depois de anteriormente ultrapassar 2 unidades. A duração da ação refrigerante foi definida como o tempo de fim menos o tempo de início. Um composto inativo é definido como um que não excedeu 2 unidades de refrigério depois da aplicação. A qualidade da sensação também foi registrada: tal como frieza refrescante pura, ou se a sensação foi acompanhada por irritação (ardor ou queimadura). A qualidade da sensação não foi classificada quanto a intensidade.
Estudo 1
[00193] Vários compostos foram sintetizados e testados com os resultados que são mostrados nas Figuras 1 e 2. Os compostos de teste foram isoladamente aplicados à pele acima dos lábios superiores a uma dose de 40 a 70 mg de um ungüento a 1 % em peso/vol.
[00194] Na Figura 1, a duração dos efeitos refrigerantes de alguns agentes conhecidos, por exemplo, (-)-mentol, WS-3 e WS-5 são 0,3, 0,3, e 0,5 hora, respectivamente, é relativamente curta comparada com os compostos NACE, especificamente, os análogos D-Hsl, D-Ala-OMe e D-AIa-OEt com 1,3, 1,9, e 2,4 horas de refrigério, respectivamente.
[00195] Na Figura 2, as características químicas que influenciam a duração da ação são mostradas. WS-12, potente nos ensaios de receptor de TRP-M8, não tem ação longa na pele. A presença de um grupo metila no nitrogênio N de Sar-OEt aumenta a potência. Similarmente, o anel de lactona em D-Hsl, o carbono extra no carbono α e a configuração D de D-Ala-OMe e D-AlaOEt acentuadamente aumentam a duração da ação.
[00196] Os dados adicionais são mostrados na Tabela 2 e Tabela 3. Os derivados de NACE de longa ação que têm uma frescura refrescante, sem irritação da pele ou olhos, são identificados por (*) na Tabela 2 e Tabela 3. Os análogos de D-Ala e Hsl são de utilidade especial.
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(*) denota compostos com sensação refrigerante refrescante e ausência da irritação da pele ou irritação dos olhos depois das aplicações à pele facial ou periorbital; um “refrigério perfeito.”
(Gly = glicina; Sar = sarcosina; Ala = alanina; Hsl = homosserina lactona (também conhecida como α-amino-butiro-γ-lactona))
[00197] Os exemplos de compostos que foram inativos quando testados na pele do lábio superior a 40 mM são mostrados na Tabela 4 e Tabela 5. (Ser = serina; Glu = ácido glutâmico; Lys = lisina; Tyr = tirosina; Val = valina; Leu = leucina).
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[00198] Os exemplos de compostos de N-alquil- ou aril-cicloalquil carboxamida que têm ação refrigerante curta na pele do lábio superior quando testado a 40 mM são mostrados na Tabela 6.
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Estudo 2 Propriedades Físicas e Limiares de Língua para Refrigerante de Vários Compostos
[00199] Os coeficientes de partição de octanol/água (dados em unidades de log P) para vários compostos foram determinados e são mostrados na Tabela 7, juntos com o limiar para refrigerante na língua testado a 40 mM. Como pode ser observado a partir destes dados, não existe nenhuma correlação entre refrigerante de língua e a duração de refrigério. Uma duração mais longa da ação não foi precisamente casada com os valores de log P.
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(*) denota compostos que satisfazem os critérios de ser um composto NACE de ação longa (isto é, > 1 hora de duração da ação).
Mais uma vez, D-Ala Me éster e os análogos de Hsi são de menção especial por causa da ausência de irritação de pele ou ocular significantes.
Estudo 3
[00200] Éster 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil D-alanina metílico foi dissolvido em solução de propileno glicol a 10 %/água destilada a 90 % quente para dar uma concentração de 0,1 ou 0,5 % em peso/vol (1 ou 5 mg/ml). Seis a sete mililitros destas soluções foram depois aplicadas com uma pipeta em um guardanapo de papel (Luncheon Napkins, marca Kirkland Signature da Costco, Inc.) O guardanapo foi de 1 dobra com uma dimensão de 30,4 x 29,5 cm. Cada guardanapo foi depois hermeticamente selado em um envelope plástico (Foodsaver pela Tilia). Em duas ocasiões separadas envolvendo viagens de golfe para Los Angeles, Califórnia, USA, onde as temperaturas do ar excederam 32° C (90° F), estes lenços higiênicos foram usados para enxugar a face. Sensações refrigerantes agradáveis foram obtidas que duraram por cerca de 10 minutos para o lenço higiênico de 0,1 % de concentração e cerca de 60 minutos para o lenço higiênico de 0,5 %. Nenhuma irritação dos olhos foi observada com cada concentração.
Estudo 4
[00201] Uma preparação a 1 % de éster 2-isopropil-5-metilcicloexanocarbonil D-alanina metílico em ungüento Aquaphor® foi aplicado bilateralmente à área perorbital de quatro indivíduos. O início de frieza na pele foi registrado com 1 minuto e duraram por uma média de 30 minutos. Nenhuma irritação das superfícies oculares foi mencionada. Surpreendentemente, todos os quatro indivíduos mencionaram um efeito de alerta e uma capacidade para focalizar e ver mais claramente. Este efeito de alerta durou por cerca de uma hora. Este experimento foi depois repetido três dias mais tarde de noite com os mesmos indivíduos cujas ocupações solicitaram atividades durante o dia todo na frente de uma tela de computador. Mais uma vez, a aplicação do ungüento em torno da área perorbital foi relatada aliviar a fadiga, realçar a acuidade visual, e aumentar a dimensão da atenção e foco. As sensações de refrigério e humor melhoradas também foram mencionadas. Ao contrário, os testes com outras carboxamidas, WS-3, WS23, WS-11, e WS-14, sob condições similares, mostraram que elas produziram irritação de pele e olhos significante e não realçam a frieza da pele ou fornecem refrigério satisfatório.
Estudo 5
[00202] Uma mulher de vinte anos de idade foi tratada com Tazorac® (tazarotene gel tópico) para dermatites acneiformes nas suas bochechas.
Depois de usar esta medicação por vários dias, ela notou vermelhidão, coceira, e sensações de queimadura desconfortáveis na pele onde esta medicação foi colocada. Uma preparação a 1,5 % de éster 2-isopropil-5-metilcicloexanocarbonil D-alanina metílico em ungüento Aquaphor® foi depois aplicado aos locais de irritação. As sensações de frieza na pele foram registradas dentro de 5 minutos e duraram por uma média de 30 minutos. O desconforto da pele irritada foi acalmado dentro de cinco minutos e o paciente sentiu-se melhor.
Estudo 6 Perfil de Segurança de Ingredientes Ativos
[00203] Muitos dos composto preferidos da Fórmula (1) podem ser visualizados como tendo três componentes: uma porção (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metilcicloexano carbonila; D-alanina; e um éster alquílico.
[00204] O primeiro componente é encontrado em WS-3, um Agente Refrigerante no geral reconhecido como seguro (GRAS) e permitido para o uso em cosméticos, artigos de toucador e confeitaria. WS-3 é comercialmente disponível da Qaroma, Baytown, Texas, USA a 99,5+ % de pureza e da Millennium Specialty Chemicals de 99 a 100 % de pureza. The Flavor and Extract Manufacturer Association (FEMA), o Código GRAS para WS-3 é 3455 e o seu perfil de segurança é completamente documentado.
[00205] O segundo componente, a D-alanina, é parte dos adoçantes artificiais aspartame e alitame, e por este motivo foi avaliado quanto a segurança. A D-alanina é incorporada nas paredes celulares de bactérias mas não de seres humanos. A D-alanina rotulada com C14 é metabolizada a dióxido de carbono e água em ratos.
[00206] Os ésteres alquílicos podem ser hidrolisados a partir do aminoácido para formar o álcool e depois ainda degradados a dióxido de carbono e água. Os ésteres alquílicos não têm potencial tóxico. Assim, estas moléculas têm um bom perfil de segurança.
Estudo 7 Comparação de Compostos D e L
[00207] A L-homosserina lactona, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)- amida do ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano carboxílico (um análogo dos compostos da Fórmula (2)), porta alguma semelhança com a família da N-acil homosserina lactona de moléculas secretadas pelas bactérias Gram-negativas. Estas moléculas de sinal “quorum-sensing” constituem um dos poucos mecanismos pelos quais as bactérias podem se comunicar entre si. Embora não ajustando as exigências estruturais exatas para a atividade de quorum-sensing, é provável que o análogo de L-homosserina lactona estará diante de escrutínio toxicológico severo para aplicações farmacêuticas.
[00208] A D- homosserina lactona não possui atividade de quorumsensing mas o material de partida D-Hsl é provável ser caro para a fabricação do produto final em quantidades volumosas. Assim, o composto de Dhomosserina lactona, (R)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloexano carboxílico (um análogo dos compostos da Fórmula (2)) podem ser usados como um inibidor da tosse, mas é mais caro do que os compostos da Fórmula (1).
[00209] Os compostos da Fórmula (1) e (2) são sólidos cristalinos brancos nas temperaturas ambientes. Estes compostos foram testados como tais, ou misturados 1:1 com açúcar em pó ou granulado. As substâncias de teste foram aplicadas de 1 a 5 mg no ponto central da superfície dorsal da língua usando uma espátula metálica ou um aplicador plástico. Depois de depositar a substância de teste na língua, o paciente foi instruído a manter a boca fechada e permitir que os fluidos da boca se inter-misturasse com a substância de teste e para distribuí-lo para a parte posterior da boca (orofaringe). A presença e duração de sensações subjetivas da boca foram depois registradas.
[00210] Em pacientes normais, os efeitos dos compostos D-Ala metila e éster etílico que caem dentro da Fórmula (1) o éster metílico ou etílico do ácido ((R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano-carbonil)amino] propiônico)) foram examinados. Três doses de 1, 2 e 4 mg por aplicação foram examinadas e comparadas com uma dose similar do L-Ala metila ou éster análogo (éster metílico ou etílico do ácido (S)-2-[((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-propiônico). Na dose de 2 ou 4 mg, todos os compostos produziram sensações refrigerantes agradáveis e robustas na língua, estendendo abaixo para a parte posterior da garganta, e duraram por cerca de 30 minutos e mais. O efeito inicial foi usualmente dentro de 30 segundos de aplicação.
[00211] Os análogos D foram claramente mais ativos do que o equivalente L. Nas doses mais altas, houve também sensações refrigerantes do peito, mais provavelmente devido à ativação de receptores no esôfago e a radiação de tais sensações no tórax. Esta sensação particular pode ser aversiva em um ambiente frio. Por este motivo, misturar o ingrediente ativo com uma molécula adesiva para localizar a ação do medicamento na garganta pode ser vantajoso.
[00212] Com base em uma análise da resposta da duração da frieza (área sob a curva), os análogos D foram pelo menos três vezes mais potentes e refrescantes do que os análogos L. O mentol testado sob as mesmas condições produziram primariamente refrigério na nasofaringe e menos na cavidade oral. Também, os efeitos do mentol foram de vida curta, nos 8 a 12 minutos receitados. Todos os análogos foram acompanhados por um gosto levemente amargo similar àquele do (-)mentol.
[00213] Os análogos de Hsl D, L e racêmico que caem dentro da Formula (2) ((R/S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico) foram testados a 2 mg por dose. Estes compostos também produziram refrigério robusto e prolongado na parte posterior da garganta. Estes compostos tiveram um gosto como éster que foi agradável e aromático.
[00214] Sob as mesmas condições de teste, WS-5 e o análogo de éster etílico de sarcosina, ambos sem a configuração estérica D-Ala, também tiveram propriedades refrigerantes, mas a duração da ação foi menor do que 10 minutos e houve alguma irritação sensorial com estes compostos.
Estudo 8
[00215] Dois homens, ambos com 60 anos, foram fumantes de charuto inveterados consumindo de 3 a 5 charutos por dia. Ambos tiveram acessos freqüentes de tosse seca, não produtiva, curta e intermitente. À noite, houve episódios de insônia caracterizados por dificuldades para respirar, uma pressão opressiva no peito e garganta, e subseqüente despertar com sensações de sufocação. Durante o dia, uma sensação freqüente e persistente foi aquela de coceira, sensações irritativas na parte posterior da garganta que levou à tosse.
[00216] Em 20 testes, 10 testes por paciente, dois mg de pó 95 %+ puro de um composto de D-Ala etila caindo dentro da Fórmula (1) (éster etílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)amino]propiônico) foi colocado na porção central da língua destes dois pacientes. Ambos os pacientes relataram alívio do desejo de tossir dentro de 1 minuto após a aplicação. As sensações de frieza robusta na parte posterior da garganta foi observada e duraram por cerca de 30 minutos. As aplicações de quantidades similares de açúcar em pó não foram eficazes, mas o placebo pôde ser claramente distinguido do composto ativo por causa da ausência de sensações refrigerantes.
[00217] Depois da aplicação da substância de teste, a ausência da irritação e coceira na parte posterior da garganta (sinais de tosse) duraram por cerca de 4 a 5 horas e o indivíduo foi observado não tossir por 6 a 8 horas. Surpreendentemente, depois de 4 aplicações em um indivíduo e depois de 6 aplicações no segundo indivíduo, dentro de um período de 2 dias, os indivíduos mencionaram que o desejo para tossir foi removido por pelo menos 5 dias, a despeito do ato continuado de fumar charutos. Isto sugeriu que o composto de teste possa ter infra-regulado os mecanismos receptores da tosse e permanentemente elevou o limiar para os estímulos da tosse. Este efeito terapêutico ocorreu quando a substância de teste não mais evocou sensações refrigerantes na orofaringe.
Estudo 9
[00218] Uma mulher de 61 anos de idade com uma história de 31 anos documentados de ataques de asma foi voluntária para testar um dos compostos que caem dentro da Fórmula (1). Ela foi extremamente sensível aos agentes tais como fumaça de tabaco, poeira, pólen, odores, materiais de cotão/lã, produtos de limpeza domésticos, animais de estimação, e mudança repentina da temperatura do ar, e reagindo com tosse violenta, secreções de muco, respiração dificultosa, sufocação, e falta de ar. No momento deste teste, ela estava tomando estas medicações para a sua condição: teofilina, Allegra®, Advair®, Intal®, e Singulair®. Em 5 testes, durante um acesso de tosse, ela colocou de um a dois mg de pó 95 %+ puro de um éster etílico de D-Ala que cai dentro da Formula (1) (éster etílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2- isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-propiônico) na porção intermediária da sua língua. Ela relatou uma sensação suavizante e fria com um leve sabor similar ao óleo de Eucalipto na sua boca e garganta. A tosse parou depois de 3 a 5 minutos e a respiração foi normal. Ela não sentiu nenhuma formação de muco ou outros efeitos colaterais. Em três testes quando o composto foi aplicado à noite, ela dormiu por toda a noite sem ser acordada pela tosse. Seu marido comentou que, em mais de 30 anos de casamento, esta foi a primeira vez que ele tinha visto uma medicação eficaz para a sua tosse. Ela mencionou que os sinais irritativos da tosse estavam ausentes na presença do produto químico aplicado, mas ela ainda sentia uma formação mecânica de secreções nas suas vias aéreas e pôde voluntariamente tossir tais secreções se necessário. Ela continua a usar o composto de teste para o controle da sua asma, com o conhecimento e consentimento do seu médico. Surpreendentemente, os seus ataques de tosse asmática não apareceram novamente sem nenhuma gravidade por um mês. Este efeito sugere que um dos sinais fisiopatológicos de asma, hiper-reatividade das vias aéreas, podem ser atenuados pelo tratamento.
Estudo 10
[00219] Um homem de 74 anos de idade teve asma de início na idade adulta por 20 anos. Os desencadeadores para os ataques foram fumaça de tabaco, poeira, e mudanças na temperatura do ar. Ele usava Foradil® (fumarato de formoterol) e Asmanex® (fuorato de mometasona) duas vezes ao dia para controlar a sua asma, e monitorava a sua função pulmonar com um dispositivo portátil para medir o pico do fluxo expiratório. Ele teve episódios diários de tosse tanto produtiva quanto não produtiva. Em 5 testes, quando ele sentia irritação na garganta e um desejo de tossir, a colocação de 1 a 3 mg de (éster etílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloexanocarbonil)-amino]-propiônico) forneceu alívio rápido e foi descrito como suavizante e removeu a “opressão” no peito. O pico do fluxo respiratório melhorou de 320 Umin a 370 Umin. Em 3 episódios onde a substância de teste foi administrada no meio de um ataque de tosse produtiva, efeitos não significantes foram observados e o paciente disse que o composto aplicado tinha sido expectorado. A resposta subjetiva para o composto NACE de ação longa foi definitivamente favorável. O paciente observou que o melhor momento para usar o composto NACE foi depois de inalar o Foradil® cristalino porque este medicamento inalado irritava a sua garganta. As pastilhas de mentol não foram eficazes para este desconforto das vias aéreas porque elas apenas tiveram ações anti-irritantes brandas e o teor de açúcar das pastilhas interferiu com o seu apetite para comida.
[00220] O precedente descreveu os princípios, formas de realização preferidas, e modos de operação da presente invenção. Entretanto, a invenção não deve ser interpretada como limitada às formas de realização particulares debatidas. Ao invés, as formas de realização descritas acima devem ser consideradas como ilustrativas ao invés de restritivas, e deve ser avaliado que variações podem ser feitas nestas formas de realização pelos técnicos habilitados no ramo sem divergir do escopo da presente invenção.

Claims (31)

  1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos compostos da Fórmula (1):
    Figure img0025
    em que:
    R1 é independentemente hidrogênio ou metila;
    R2 é independentemente alquila C1 a C2; e
    R3 é independentemente alquila C1 a C4;
    e sais destes.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente hidrogênio.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente metila.
  4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente metila.
  5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente etila.
  6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é independentemente metila.
  7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é independentemente etila.
  8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster metílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico.
  9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster etílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexano-carbonil)-amino]-propiônico.
  10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster n-propílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico.
  11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster i-propílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico.
  12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster n-butílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]- propiônico.
  13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster sec-butílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico.
  14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster i-butílico do ácido (R)-2-[((1R,2R,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-propiônico.
  15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais deste:
    Éster t-butílico do ácido (R)-2-[((1R,2S,5R)-2-isopropil-5- metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- propiônico.
  16. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição em uma quantidade de 1 a 10 mg.
  18. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o composto está presente na composição em uma quantidade de 0,01 a 2 % em peso/volume.
  19. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende um álcool poliídrico.
  20. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende um polímero mucoadesivo.
  21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio de irritação da pele.
  22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio de coceira.
  23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio de dor.
  24. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio da tosse.
  25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio de sintomas e sinais de asma.
  26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio de sintomas e sinais de doença pulmonar obstrutiva crônica.
  27. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento da tosse.
  28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento da asma.
  29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento para diminuir a náusea.
  30. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento para diminuir a fadiga.
  31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento para diminuir a febre.
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