MX2007011831A - Compuestos de ester de n-alquilcarbonil-aminoacido y n-alquilcarbonil-amino-lactona y su uso. - Google Patents

Compuestos de ester de n-alquilcarbonil-aminoacido y n-alquilcarbonil-amino-lactona y su uso.

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Abstract

La presente invencion se refiere en general a compuestos estimulantes, reconfortantes y refrescantes que afectan los procesos sensoriales. De manera mas particular, la presente invencion se refiere a ciertos compuestos de ester de N-alquilcarbonil-aminoacido y N-alquilcarbonil-amino-lactona como se describe en la presente; a composiciones y articulos que comprenden estos compuestos; y a metodos de tratamiento, por ejemplo, metodos para aliviar las incomodidades de la irritacion, picazon, y dolor en la piel y en los recubrimientos de la cavidad oral y tracto respiratorio superior, por ejemplo, en metodos de tratamiento de tos y asma.

Description

COMPUESTOS DE ESTER DE N-ALQUILCARBONIL-AMINOACIDO Y N- ALQUILCARBONIL-AMINO-LACTONA Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a compuestos estimulantes, reconfortantes y refrescantes que afectan los procesos sensoriales. De manera más particular, la presente invención se refiere a ciertos compuestos de éster de N-alquilcarbonil-aminoácido y N-alquilcarbonil-amino-lactona; a composiciones y artículos que comprenden estos compuestos; y a métodos de tratamiento, por ejemplo, métodos para aliviar las incomodidades de la irritación, picazón y dolor en la piel y en los recubrimientos de la cavidad oral y tracto respiratorio superior, por ejemplo, en métodos de tratamiento de tos y/o asma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la presente se citan varias patentes y publicaciones a fin de describir y dar a conocer más completamente la invención y el estado de la técnica al cual corresponde la invención. Cada una de estas referencias se incorpora en la presente como referencia en su totalidad en la presente descripción, al mismo grado como si cada referencia individual se indicara de forma especifica e individual para ser incorporada como referencia.
Ref. : 186523 A todo lo largo de esta especificación, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende" y variaciones tal como "comprenden" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o pasos señalados pero no la exclusión de ningún otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos. Se debe señalar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el" (la) incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de estos portadores, y similares. Los intervalos frecuentemente se expresan en la presente como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando este intervalo se exprese, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o a otro valor particular. De manera similar, cuando se expresen valores como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad. El mentol y los compuestos de tipo mentol se usan en artículos de tocador, confitería, comestibles, y medicamentos disponibles sin receta como ingredientes para estimular, refrescar, saborizar, contra-irritar, y anestesiar la piel y membranas mucosas de la boca y vías aéreas superiores. La utilidad del mentol en el alivio de la incomodidad sensorial se limita, sin embargo, por su corta duración de acción y por sus acciones multimodales en los procesos sensoriales, incluyendo olor, irritabilidad del sabor, e irritación. Los efectos desagradables del mentol se pueden experimentar fácilmente, por ejemplo, cuando los ungüentos que contienen mentol se ponen cerca de la superficie del ojo. Los valores de mentol dañan el ojo y provocan lagrimeo. De manera similar, el mentol puede aliviar la congestión nasal y suprimir la tos, pero el efecto, especialmente para la tos, es momentáneo, y las propiedades irritantes de las membranas mucosas limitan el uso de dosis superiores. Los tratamientos actuales para las incomodidades de la piel lesionada incluyen enjuagues o compresas de agua fria, y ungüentos que contienen anestésicos locales (tal como EMLAMR) , o analgésicos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID) . Los medicamentos actuales para la tos son dextrofano, codaína y mentol. Estos métodos y compuestos tienen efectividad moderada y facilidad de uso. Existe la necesidad de compuestos como el mentol que estimulen, refresquen y reconforten las superficies corporales, pero sin las desventajas del olor, carácter irritante, y de manera más importante, una corta duración de acción. A fin de tratar médicamente las incomodidades importantes de la piel, tal como eccema pruritica, o el ataque sostenido de tos y jadeo de asma, es importante para tener compuestos que actúen mucho más prolongadamente que el mentol . El mentol tiene tres centros quirales, y se conocen los ocho isómeros ópticos. El isómero óptico más común, denotado (-) -mentol (también: IR- (la-2ß-5a) -5-metil-2- ( 1-metiletil ) ciciohexanol) se muestra a continuación. (-)-mentol Aproximadamente tres décadas atrás, un grupo de científicos sintetizó más de 1200 compuestos en un intento por encontrar agentes refrescantes que tengan propiedades mejores que el mentol. Sus resultados se resumen en un articulo (Watson et al., "New compounds with the mentol cooling effect", J. Soc. Cosmet. Chem., 29: 185-200, 1978). De esta investigación, se puso en el mercado una N-alquilo-cicloalquil- y N-alquil-alquil-carboxamida, WS-3 y WS-23, y se usan como aditivos para confitería, comestibles (por ejemplo, dulces, goma de mascar) y artículos de tocador.
En la patente de los Estados Unidos número 4,178,459 (11 de diciembre de 1979), Watson et al, describió propiedades refrescantes de algunas p-mentano-carboxamidas sustituidas con N-alcoxicarbonilalquilo . Se indica un compuesto de éster etílico de alanina (mostrado posteriormente) en la tabla que aparece en las columnas 5 y 6. Esta designación no dice nada con respecto al estereoisomerismo, tanto en la porción de mentano como en la porción de alanina.
Otros compuestos refrescantes tipo mentol en uso comercial para aplicaciones a la piel y membranas mucosas son, por ejemplo, lactato de mentilo (FrescolatMR ML) y metoxipropanodiol (Agente Refrescante 10) . La información reciente de agentes refrescantes usados para aplicaciones tópicas se revisó por M.B. Erman ("Cooling agents and skin care applications" , Cosmetics & Toiletries, 120: 105-118, Mayo 2005; "Progress in physiological cooling agents, "Perfumer & Flavorist, 29: 34-50, 2004) y por P. Jacobs y W. Johncock ("Some like it cool", Parfumerie und Ksometik, 80: 26-31, 1999).
Un compuesto de éster etílico de glicina (mostrado más adelante) , conocido como WS-5, se muestra en la Figura F-11 en la página 42 del artículo de revisión por Erman, mencionado anteriormente. Este compuesto carece de un grupo a-metilo o grupo a-etilo.
Este compuesto (WS-5) y sus isómeros ópticos también son el sujeto de la publicación de patente de los Estados Unidos número 2005/0222256 Al (6 de octubre de 2005) . Ninguno de los compuestos actualmente conocidos en la técnica tiene la potencia o duración de acción para calificarlos como posibles medicamentos de prescripción para el uso en trastornos severos de la piel tal como eccema prurítica o en dolencias respiratorias superiores tal como asma .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere a ciertos compuestos de éster de N-alquilcarbonil-aminoácido y N-alquilcarbonil-amino-lactona, como se describe en la presente .
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende este compuesto y un vehículo de distribución (por ejemplo, para la distribución del compuesto a un humano) . En una modalidad, el vehículo de distribución es un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el vehículo de distribución se adapta para distribuir el compuesto a la piel del humano. En una modalidad, el vehículo de distribución es una toallita. En una modalidad, el vehículo de distribución se adapta para distribuir el compuesto a la cavidad oral y/o el tracto respiratorio superior del humano. En una modalidad, el compuesto está presente en la composición en una cantidad de 1 a 10 mg, por ejemplo, en una pastilla . En una modalidad, el compuesto está presente en la composición en una cantidad de 0.01 a 2 % en peso/vol. En una modalidad, la composición comprende además un alcohol polihídrico. En una modalidad, la composición comprende además un polímero mucoadhesivo. Otro aspecto de la invención se refiere a métodos de tratamiento de la piel, cavidad oral, o vias aéreas superiores de un humano, que comprenden: poner en contacto una composición que comprende este compuesto y un vehículo de distribución con la piel, cavidad oral, o vias aéreas superiores del humano, distribuyendo de este modo una cantidad efectiva del compuesto a la piel o membranas mucosas del humano. Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de una condición, que comprenden: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo de distribución con, por ejemplo, la piel, cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para el tratamiento de (por ejemplo, alivio de) la condición. Otro aspecto de la presente invención se refiere a este compuesto para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de este compuesto en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de (por ejemplo, alivio de) irritación, picazón y/o dolor de la piel (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es terapéuticamente efectiva para el alivio de la irritación, picazón y/o dolor de la piel) . En una modalidad, el tratamiento es el tratamiento de (por ejemplo, alivio de) tos y/o el sentido de irritación y/u obstrucción de las vias aéreas superiores (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es terapéuticamente efectiva para el alivio de tos y/o el sentido de irritación y/u obstrucción de las vias aéreas superiores) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de (por ejemplo, alivio de) los síntomas y signos de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otra enfermedad de las vías aéreas superiores (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es terapéuticamente efectiva para el alivio de los síntomas y signos de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otra enfermedad de las vias aéreas superiores). En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de tos (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de la tos) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de asma (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es terapéuticamente efectiva para el tratamiento de asma). En una modalidad, el tratamiento es terapia de cesación de fumar (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es efectiva en la terapia de cesación de fumar) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento para reducir diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad de un compuesto que es efectiva para reducir la diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento para impedir el ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es efectiva para prevenir el ataque de tos y la transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento para incrementar el estado de alerta, o para disminuir las náuseas, apetito, fatiga, calor o fiebre (por ejemplo, en donde el contacto distribuye una cantidad del compuesto que es efectiva para incrementar el estado de alerta, o para disminuir las náuseas, apetito, fatiga, calor o fiebre). Como se apreciará por un experto en la técnica, las características y modalidades preferidas de un aspecto de la invención también corresponderán a otro aspecto de la invención.
Otras ventajas y aspectos de la invención se entenderán al leer la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de la intensidad de enfriamiento versus tiempo (horas) después de la aplicación para seis compuestos: WS-3 (círculos rellenos), (-) -mentol (círculos abiertos), WS-5 (triángulos rellenos), D-Hsl (triángulos abiertos), D-Ala-OMe (cuadrados rellenos), y D- Ala-OEt (cuadrados abiertos). La Figura 2 es una gráfica de barras que muestra la duración del enfriamiento (horas) para ocho compuestos (en orden) : D-Ala-OEt, D-Ala-OMe, D-Hsl, Sar-OEt, WS-5, WS-12, WS3, y (-) -mentol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado una clase de compuestos que es adecuada para ser usada como un ingrediente activo en preparaciones (por ejemplo, farmacéuticas) para el uso en piel, labios y membranas mucosas de la cavidad oral y tracto respiratorio superior. Estos compuestos son adecuados, por ejemplo, para el uso como agentes terapéuticos, para reducir la incomodidad tal como picazón y dolor, y como aditivos para comestibles, confitería, cosméticos y artículos de tocador. Estos compuestos tienen una o más de las siguientes propiedades : (i) una acción estimulante, reconfortante y refrescante en las superficies de la piel, cavidad oral y/o garganta, y en estados patológicos, un efecto anti-irritante, anti-prurítico, anti-tusivo, y/o anti-nociceptivo; (ii) una acción irritante mínima en el ojo cuando el compuesto se aplica a la piel facial cerca y alrededor de los ojos, por ejemplo, cuando se aplica a la piel malar y periorbital (indicando también un buen perfil de seguridad), por ejemplo, cuando se aplica en la piel a una concentración de 40 mM o menos, equivalente a una mezcla al 1 % en peso/volumen para una molécula de 250 daltones; (iii) un rápido comienzo de acción de menos de aproximadamente 5 minutos (por ejemplo, de 0.5 a 5 minutos), de manera preferente menos de aproximadamente 3 minutos (por ejemplo, de 0.5 a 3 minutos), de manera preferente menos de aproximadamente 1 minuto (por ejemplo, de 0.5 a 1 minuto), por ejemplo, cuando se aplica en la piel a una concentración de 40 mM o menos, equivalente a una mezcla al 1 % en peso/volumen para una molécula de 250 daltones; (iv) una duración de acción que excede 1 hora, por ejemplo, cuando se aplica en la piel a una concentración de 40 mM o menos, equivalente a una mezcla al 1 % en peso/volumen para una molécula de 250 daltones; (v) en donde las aplicaciones repetidas no dan por resultado sensibilidad alterada a la estimulación siguiente; y (vi) una potente sensación fría, reconfortante y estimulante cuando se aplican en la cavidad oral que contrarresta los estímulos irritantes en la boca y en las vías aéreas superiores que provocan tos y jadeo. Estos compuestos se pueden referir convenientemente como esteres o lactonas de N-alquilcarbonil- y N-alquil-N-alquilcarbonil-D-, L-, o DL-aminoácidos , o "compuestos NACE". En una modalidad, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Fórmula (1) : Fórmula (1) en donde: Ri es independientemente hidrógeno o metilo; R2 es independientemente alquilo de Ci a C2; y R3 es independientemente alquilo de Ci a C . El grupo mentilo (es decir, el grupo 5-metil-2- (1-metiletil) ciclohex-1-ilo) tiene la misma estereoquímica como se encuentra en (-) -mentol.
El a-carbono, entre el grupo -NRi- y el grupo -C(=0)OR3, tiene la misma estereoquímica como se encuentra en D-alanina. Esto también se conoce como la R-configuración, de acuerdo al sistema de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog. Excepto por glicina, todos los a-aminoácidos tienen un centro quiral en el a-carbono. Aunque los aminoácidos de la D-configuración se encuentran en algunos antibióticos y en membranas celulares de microorganismos, los aminoácidos de proteína son (casi) exclusivamente de la L (o S-configuración) . En una modalidad, Ri es independientemente hidrógeno . En una modalidad, Ri es independientemente metilo. En una modalidad, R2 es independientemente metilo. En una modalidad, R2 es independientemente etilo. En una modalidad, R3 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo . En una modalidad, R3 es independientemente metilo o etilo. En una modalidad, R3 es independientemente metilo. En una modalidad, R3 es independientemente etilo. Todas y cada combinación compatible de las modalidades descritas anteriormente se describe explícitamente en la presente, como si todas y cada combinación se citara de manera individual y explícita. La combinación de R2 y la D-configuración tiene el efecto de incrementar la potencia y duración de acción, y de producir una frescura estimulante selectiva con la ausencia de irritación de tejido. En una modalidad preferida, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R3 es metilo o etilo (que da los correspondientes derivados de éster metílico de D-alanilo o éster metílico de D-alanilo-metilo) .
D-alanina Ácido (R) -2-amino-propiónico Éster etílico de D-alanina Éster metílico de ácido (R) -2-amino- propiónico Éster etílico de D-alanina Éster metílico de ácido (R) -2-amino- propiónico Los ejemplos de algunos compuestos preferidos incluyen lo siguiente: Éster metílico del ácido (R)-2-[( (lR,2S,5R)-2-isopropi1-5-meti1-ciclohexanocarbonil) -amino] - propionico Éster etílico del ácido (R) 2-[ ( (1R,2S,5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] - propiónico Ester n-propílico del ácido (R) -2- [ ( (1R,2S,5R) -2-isopropi1-5-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino] - propionico Éster i-propílico del ácido (R)-2-[ ( (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] - propiónico Ester n-butílico del ácido (R)-2-[ ( (lR,2S,5R)-2- isopropil-5-metil- ciclohexanocarbonil ) -amino] - propiónico Ester sec-butilico del ácido (R)-2-[ ( (lR,2S,5R)-2- isopropil-5-metil- ciclohexanocarbonil) -amino] - propionico Ester i-butílico del ácido (R)-2-[ ( (lR,2S,5R)-2- isopropi1-5-meti1- ciclohexanocarbonil) -amino] - propiónico Ester t-butílico del ácido (R)-2-[ ( (lR,2S,5R)-2- isopropi1-5-meti1- ciclohexanocarbonil) -amino] - propiónico Los ejemplos adicionales de compuestos preferidos incluyen lo siguiente: Los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos incluyen lo siguiente: Los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos incluyen lo siguiente: En una modalidad, el compuesto se selecciona de los compuestos de la Fórmula (2) : Fórmula (2) en donde : n es independientemente 1, 2 ó 3; y Ri es independientemente hidrógeno o metilo. Nuevamente, el grupo mentilo (es decir, el grupo 5-metil-2- ( 1-metiletil) ciclohex-1-ilo) tiene la misma estereoquímico como se encuentra en (-) -mentol. En una modalidad, n es independientemente 1. En una modalidad, n es independientemente 2. En una modalidad, n es independientemente 3. En una modalidad, Ri es independientemente hidrógeno . En una modalidad, Rx es independientemente metilo. En una modalidad, el a-carbono está en la (R) -configuración. En una modalidad, el a-carbono está en la (S)-configuración . Todas y cada combinación compatible de las modalidades descritas anteriormente se describe explícitamente en la presente, como si todas y cada combinación se citara de forma individual y explícita. Los compuestos de la Fórmula (2) son similares al compuesto de la Fórmula (1), excepto que los grupos R2 y R3 de la Fórmula (1) forman conjuntamente una cadena de alquileno (por ejemplo, -(CH2)n_) Y, conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de lactona de cinco, seis o siete miembros. Para los compuestos de la Fórmula (2), el a-carbono puede estar independientemente en la configuración de D-aminoácido (es decir, (R) -configuración) o en la configuración de L-aminoácido (es decir, (S) -configuración) . Ambos enantiómeros, y las mezclas (por ejemplo, racémicas) de los mismos, son aproximadamente equipotentes en términos biológicos (ver posteriormente) . El centro quiral de la lactona es tal que no puede haber barreras significativas de energia al asumir cualquiera de las configuraciones activas. De esta manera, también puede ser útil una mezcla racémica de la lactona. La homoserina (Hse) se puede ciclisar para formar un anillo de lactona de cinco miembros (un anillo de ?-lactona) referido como lactona de homoserina (Hsl) . En consecuencia, los compuestos de la Fórmula (2) , en donde n es 1, se refieren en la presente como análogos de D-Hsl, L-Hsl, y DL-Hsl. Los ejemplos de algunos compuestos preferidos incluyen lo siguiente: Los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos incluyen lo siguiente: ciclohexanocarboxilico 3 Metil- (2-oxo-tetrahidro-piran-3--il) -amida del ácido ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil- ciclohexanocarboxílico Los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos incluyen lo siguiente: Los ejemplos adicionales de los compuestos preferidos incluyen lo siguiente: En una modalidad, el compuesto está en una forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada es al menos 50 % en peso, por ejemplo, al menos 60 % en peso, por ejemplo, al menos 70 % en peso, por ejemplo, al menos 80 % en peso, por ejemplo, al menos 90 % en peso, por ejemplo, al menos 95 % en peso, por ejemplo, al menos 97 % en peso, por ejemplo, al menos 98 % en peso, por ejemplo, al menos 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier forma estereoisomérica o enantiomérica. Por ejemplo, en una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificados con respecto a otros compuestos. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, estereoisómero ópticamente puro. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato) . En una modalidad, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, enantiómero ópticamente puro. En una modalidad, los contaminantes representan no más de 50 % en peso, por ejemplo, no más de 40 % en peso, por ejemplo, no más de 30 % en peso, por ejemplo, no más de 20 % en peso, por ejemplo, no más de 10 % en peso, por ejemplo, no más de 5 % en peso, por ejemplo, no más de 3 % en peso, por ejemplo, no más de 2 % en peso, por ejemplo, no más de 1 % en peso . A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, diferentes de los estereoisómeros o enantiómeros. En una modalidad, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una modalidad, los contaminantes se refieren a otros compuestos y al otro enantiómero. En una modalidad la forma sustancialmente purificada es al menos 60 % ópticamente pura (es decir, 60 % del compuesto, en una base molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado, y 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, al menos 70 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 80 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 90 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 95 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 97 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 98 % ópticamente puro, por ejemplo, al menos 99 % ópticamente puro . Preferidos entre estos compuestos NACE están los compuestos NACE "de acción prolongada" que, cuando se aplican a la piel o membranas mucosas, producen sensaciones estimulantes, reconfortantes y refrescantes sin irritación a la piel, con mínima irritación al ojo, y con una duración de acción en la piel que dura más de aproximadamente 1 hora cuando se usa a 40 mM o menos, y una duración de acción en los recubrimientos de la cavidad oral y tracto respiratorio superior que dura durante más de aproximadamente 30 minutos. (La concentración de 40 mM corresponde a 1 % en peso/volumen, o 10 mg/100 ml, para un compuesto con un peso molecular de 250 daltones) . Los compuestos NACE de acción prolongada se distinguen de otros esteres de N-alquilcarbonil-aminoácido (por ejemplo, WS-5 y WS-31; ver Tabla 2) y carboxamidas N-alquil-sustituidas (por ejemplo, WS-3, WS-12, WS-23; ver Tabla 5) (WS-23 es N-2 , 3-trimetil-2-isopropilbutanamida) , que se conoce que tienen propiedades refrescantes y los dos (WS-3 y WS-23) que se usan comercialmente en comestibles, confitería y artículos de tocador. Como se muestra en los ejemplos WS-3, WS-5, WS-12, WS-23 y WS-31, tienen una corta duración de acción (menos de 1 hora) a 40 mM o comienzo lento (más de 5 minutos) . También, algunos de estos compuestos no logran enfriamiento significativo sino más bien producen sensaciones en la piel de hormigueo, quemadura e irritación, efectos que son similares a aquéllos observados con (-) -mentol, un compuesto con acciones multimodales de los procesos sensoriales. Se señala que el (-) -mentol es uno de los ocho estereoisómeros de mentol; tiene la acción refrescante más fuerte y es el usado en el comercio. En contraste, los compuestos NACE preferidos de acción prolongada distribuyen una perfecta sensación refrescante, con rápido comienzo, duración prolongada de acción, y minima irritación en piel u ojos que no se ha reconocido anteriormente.
Adicionalmente, la adición de un grupo metilo al éster etílico de N-p-mentanocarbonil-glicina (WS-5) en ya sea el átomo de nitrógeno o el a-amino-carbono incrementa, por al menos 50 %, la duración de acción. Adicionalmente, se incrementan la potencia, duración y selectividad (ausencia de irritación) de acción para el derivado de alanina con el a-carbono en la D-configuración . Adicionalmente, la ciclización del a-carbono del aminoácido a la porción alquilo del éster a fin de formar un anillo de ?-lactona de 5 miembros da por resultado compuestos con la bioactividad deseada. Debido a su actividad prolongada, los compuestos, composiciones y artículos se pueden usar de forma terapéutica, por ejemplo, para reducir las incomodidades asociadas con las manifestaciones patofisiológicas de lesión e inflamación en superficies respiratorias y alimentarías cutáneas y superficiales del cuerpo. Estos compuestos se pueden usar en piel y el cavidad oral para contrarrestar la irritación, picazón y dolor en situaciones terapéuticas donde se desea alivio prolongado de incomodidad sensorial tal como para eccema prurítico intenso y para ataque de tos y jadeo severo, y sostenido .
Estos compuestos inhiben la percepción de la picazón, dolor e incomodidad de la piel y las membranas mucosas de la cavidad oral y tracto respiratorio superior, y de este modo se pueden usar en la inhibición de los trastornos sensoriales en estos tejidos. Estos compuestos (por ejemplo, cuando se formulan en una pastilla o en un líquido a dosis unitarias de hasta 10 mg) tienen rápido comienzo de menos de 1 minuto, reconfortan la garganta, y tienen potente acción anti-tusiva que excede varias horas, sin irritación a la boca o vias aéreas. Estos compuestos están sin olor, picazón o sensaciones quemantes en la piel facial o en la boca. Los compuestos son útiles por sí mismos y/o en composiciones que comprenden adicionalmente un vehículo de distribución, tal como un vehículo de distribución para distribuir el compuesto a la piel. En una modalidad, el compuesto se porta en una toallita adaptada para, o de construcción suficiente para, la distribución de una cantidad dermatológicamente efectiva del compuesto a la piel. La prolongación de acción permite el uso de las modalidades de NACE de acción prolongada en situaciones terapéuticas donde está presente la incomodidad de la piel o membranas mucosas durante al menos un día, por ejemplo, después de la cirugía fotodinámica o de láser de la piel facial, dermatitis de la piel facial, o aún después de varias picaduras de insecto. Actualmente, no hay medicamentos analgésicos tópicos aprobados en esta categoría para alivio terapéutico de incomodidad de la piel, aunque la demanda existe para estas sustancias. Los potentes derivados de D-Ala y Hsl, entro otros, con acciones refrescantes y estimulantes selectivas incrementan el alcance de los agentes que se pueden usar en la cavidad oral y tracto respiratorio superior y se pueden incorporar el productos terapéuticos tal como formulaciones anti-tusivas y anti-asmáticas . Las características estructurales específicas de las moléculas que confieren las propiedades deseadas de potencia incrementado y la presencia de enfriamiento estimulante sin irritación fueron inesperadas y sorprendentes y no conocidas en la técnica anterior. El término "tratamiento", como se usa en la presente en el contexto de tratar una condición, se refiere en general al tratamiento y terapia en la cual se logra algún terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en la velocidad del progreso, una detención en la velocidad del progreso, alivio de los síntomas de la condición, mejora de la condición, y cura de la condición. El tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis) también se incluye. Por ejemplo, se abarca por el término "tratamiento" el uso con pacientes quienes aún no han desarrollado la condición, pero que están en riesgo de desarrollar la condición. El término "cantidad efectiva", como se usa en la presente, se refiere a aquélla cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosis que comprende el compuesto activo, que es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, en proporción con una relación razonable de riesgo/beneficio, cuando se administra de acuerdo con un régimen deseado de tratamiento.
Farmacología y Mecanismos de Acción de Esteres y Lactonas de N-alquilcarbonil- y N-alquil-N-alquilcarbonil-Aminoácidos Los estímulos nocivos de la piel se piensa que se transmiten por las fibras C no mielinadas y las fibras Ad apenas mieladas. Funcionalmente, estas fibras también se llaman polimodales y pueden contener en un grupo neuropéptidos tal como péptidos relacionados al gen de calcitonina y la sustancia P, o en otro grupo contienen fosfatasas y sitios de unión para isolectina B4. Estas fibras sensoriales también contienen varios receptores, incluyendo la familia potencial de receptores potenciales momentáneos (TRP) de receptores que codifican para la termosensación y dolor. Las señales aferentes para el inicio de la tos se originan de detectores en la superficie de la tráquea y laringe y se transmiten mediante la ramificación laringuela del nervio vago. Estas fibras Ad son de neuronas dentro de los ganglios nodosos y contienen receptores rápidamente adaptables. La sensibilidad a los estímulos de tos se mejora separadamente mediante fibras C por protones, inflamación, agonistas del receptor vanilloide TRPVl tal como capsaicina, pero no se ha puesto en claro la circuitería precisa del detector y transductor de las fibras C (ver, por ejemplo, Canning et al. J. Physiol. 557: 643-548, 2004) . Hay muchas condiciones que producen incomodidades sensoriales en la piel y en las membranas mucosas de la boca y vias aéreas, incomodidades que se mejoran por el enfriamiento ( vide infra ) . El enfriamiento de la piel facial y las membranas mucosas se detecta por un subconjunto de aferentes sensoriales primarios que tienen receptores en las terminaciones nerviosas. Estas fibras sensoriales exhiben una descarga corriente rítmica a temperaturas neutrales que se incrementa en respuesta al enfriamiento de la temperatura de la piel (reducciones graduales de 33 a 23°C) y se suprimen por el calentamiento. La información dinámica se propaga a lo largo de axones en trenes de espiga, a aproximadamente 20 a 40 impulsos/segundo, a las neuronas centrales, conduciendo en humanos a sensaciones de enfriamiento. Este tipo de sensación se imita por exposición facial a temperaturas de aire o agua de 15 a 22°C. Los aferentes primarios de la piel facial terminan en la capa superficial del núcleo trigeminal caudal donde representan más de 95 % de la entrada termoceptiva (ver, por ejemplo, Hutchinson et al., J. Neurophysiol . , 77: 3252-3266, 1997). Las señales de enfriamiento de la nasofaringe y la orofaringe se transmiten mediante el nervio glosofaringeal . Las entradas de detección de temperatura de la cara y los labios son especialmente importantes para modular el comportamiento puesto que esta superficie está densamente inervada, como se puede ver en los diagramas del homunculus sensorial en libros de texto de psicología. Este hecho se experimenta fácilmente puesto que percibimos fácilmente cambios de temperatura de sensaciones en nuestra cara pero menos de otras partes del cuerpo. Las tres ramificaciones del nervio trigeminal, oftálmica, maxilar y mandibular, envían información termosensible aferente desde las superficies cutáneas de la cara, cabeza, cuero cabelludo, labios, membranas orales, y las superficie dorsal de la lengua a los núcleos superficiales del tallo cerebral. Estas unidades termoceptivas en el nervio trigeminal responden dinámicamente a caídas en las temperaturas superficiales y se inhiben por el calor. La termosensación de la cara se domina por estas señales receptoras de frío, puesto que la detección del calor no es tónicamente activa. Las señales de frescura detectadas de la cavidad oral son más complejas, debido a que la identificación precisa de la señal se puede confundir por variables tal como la secreción de saliva y señales gustativas mediadas por los nervios faciales y gloxofaringeales que son distintas de la entrada trigeminal. Las señales sensoriales de la cavidad oral, tráquea, y laringe se originan de detectores en las terminaciones nerviosas en las ramificaciones del nervio trigeminal, el nervio lingual, el nervio hipoblosal, y los nervios laringeales superiores del nervio vago. Los mecanismos precisos que fundamentan los beneficios del enfriamiento estimulante en la incomodidad sensorial no están claramente entendidos, aunque estos beneficios son una experiencia común. Las sensaciones pueden ser "confusas" cuando un producto químico afecta más de una modalidad sensorial. Esto es especialmente cierto para el (-) -mentol (también conocido como L-mentol (IR) -mentol, y ( IR, 2S, 5R) -mentol ) . Se usa ampliamente (-)-mentol como un agente refrescante pero tiene acción multimodal en los procesos sensoriales. Por ejemplo, en las vias aéreas superiores y el cavidad oral, el (-) -mentol puede producir somatosensación (enfriamiento, irritación, hormigueo) , olfacción (refrescante), y gustación (amargura). Como un contra-irritante, el (-) -mentol puede reducir la irritación de las membranas orales y faringeales (por ejemplo, mentas fuertes y pastas de dientes fuertes) y tiene acciones analgésicas en el músculo (por ejemplo, ungüento BenGayMR) . Las multimodalidades pueden mezclarse adicionalmente para dar lugar a percepciones complejas de irritación (quemadura, picazón, picante), especialmente alrededor de los ojos, de efectos térmicos (enfriamiento, calentamiento) y de efectos táctiles (zumbido, hormigueo, cosquilleo, entumecimiento). En la nariz y cavidad oral, el modo predominante para detectar (-) -mentol es el olfativo (ver, por ejemplo, Nagata et al., J. Exptl. Psychol., 31: 101-109, 2005). No es claro si las acciones anti-nociceptivas del (-) -mentol se median directamente en las estructuras periféricas de estos nociceptores, o se median indirectamente mediante activación de los receptores de fresco/frío en las terminaciones nerviosas de "fresco". En este último caso, la supresión de la nocicepción es mediante la "activación" central de las señales irritantes nocivas entrantes. El receptor de frescura de (-) -mentol periférico se piensa que es una proteína llamada TRP-M8. Sin embargo, se ha encontrado que la potencia de compuestos que activan TRP-M8 no se correlaciona a las acciones refrescantes (ver, por ejemplo, A. K. Vogt-Eisele, D. Bura, H. Hatt, y E.T. ei. N-Alkylcarboxamide Cooling Agents: Activities on Skin and Cells with TRPM8 and TRPAl Receptors. 3rd Annual Workshop on the Study of Itch, 25 a 27 de Septiembre de 2005 en Heidelberg, Alemania. Acta Dermato-Venereological 85: Págs. 468-2005).
Adicionalmente, se activa TRP-M8 por aceite de mostaza, un agente que produce las sensaciones pungentes del wasabi . De esta manera, los compuestos de la presente invención no se deben ver sólo como que actúan mediante los receptores de TRP-M8. La acción multimodal del (-) -mentol y agentes relacionados en los procesos sensoriales se utilizan en composiciones para alimento, confitería, sabores, goma de mascar, lápices labiales y otros comestibles (artículos puestos en la boca), bebidas, productos de tabaco, artículos de tocador, composiciones farmacéuticas disponibles sin receta, para el tratamiento de síntomas nasales y de las vías aéreas, para aflicciones de tracto gatrointestinal, y como un contra-irritante para aliviar las incomodidades de la piel, músculo, y membranas de la cavidad oral y garganta. Aunque las preparaciones de mentol, tal como confitería, tienen efectos de puesta en alerta en el sistema nervioso central, las composiciones de mentol no se pueden aplicar a la piel facial en concentraciones efectivas para despertar debido a que provocan irritación de los ojos (picadura, picazón, lagrimeo y dolor) . De esta manera, la identificación de un agente que no irrite la superficie del ojo, pero que se puede aplicar a la piel facial para despertar tendría utilidad. Adicionalmente, este agente se puede aplicar a la piel alrededor de los ojos para estimular y reducir la irritación, picazón y dolor a la piel. Los compuestos cosméticos refrescantes tipo mentol en uso comercial para aplicaciones tópicas a la piel son principalmente lactato de mentilo (FrescolatMR ML) mentona-glicerin-acetal (FrescolatMR MGA), y mentoxipropanodiol (agente refrescante 10) . Estos agentes no actúan en al piel facial durante más de 30 minutos. Otros dos agentes, el WS-3 y WS-23, se usan principalmente en confitería, goma de mascar, y artículos de tocador (lavados bucales, lociones para después de afeitar, champús, desodorantes, pastas de dientes) . La información reciente de los agentes refrescantes usados para aplicaciones en la piel se revisó por M.B. Erman (Cooling agents and skin care applications . Cosmetics & Toiletries, 120: 105-118, Mayo de 2005; Progress in physiological cooling agents. Perfumer & Flavorist 29: 34-50, 2004) y por P. Jacobs y W. Johncock (Some like it cool. Parfumerie und Kosmetik 80: 26-31, 1999). Ninguno de los agentes en este grupo satisface los criterios para uso terapéutico en la piel debido a que (a) las formulaciones farmacéuticas requieren en general un ingrediente activo individual y (b) ninguno de los agentes refrescantes actuales tiene duración suficiente de acción para ser terapéuticamente valioso. A fin de tratar la incomodidad de la piel, un compuesto debe actuar durante al menos una hora y de manera preferente por más tiempo, de otro modo el paciente tendría que aplicar repetidamente el fármaco para obtener alivio. Para una acción anti-irritante o anti-tusiva en las vias aéreas, el agente ideal debe tener rápido comienzo de acción, efectos reconfortantes, y la capacidad de aliviar la incomodidad durante una duración prolongada, por ejemplo, de varias horas.
Descripción no Técnica del Concepto Inventivo Usando electrodos de grabación, las señales fría y caliente que entran al cerebro (ver Hutchinson et al., vide supra ) se convirtieron a señales de audio. Las neuronas "frías" generan un sonido de "repiqueteo", tal como gotas de lluvia que caen en un tejado. Estas neuronas son tónicamente activas a temperatura ambiente. El enfriamiento adicional, por ejemplo, con un cubo de hielo puesto cerca de la superficie receptora, incrementa el sonido y la frecuencia del "repiqueteo" a aquél de un aguacero fuerte, pero nunca a aquél de una granizada o un torrente de descargas. En contraste, las neuronas de "calor/dolor" están silenciosas hasta que se pone una fuente de calor a la temperatura de la piel cerca de 43.3°C. Entonces estas neuronas descargan en sincronía con un rugido, tal como el sonido de un oleaje o marea alta que se encuentra con una playa. El repiqueteo y rugido de las neuronas fría y caliente son específicos de la modalidad y no se activan por presión o tacto. Se cree que los compuestos NACE de acción prolongada descritos en la presente establecen la transmisión del repiqueteo de las neuronas frías de modo que el cerebro percibe la temperatura ambiente a aproximadamente 15 a 18°C. La activación de estas neuronas igualmente va a encender un acondicionador de aire fuerte dentro de un ambiente caliente. Esta banda sensorial en individuos normales se siente como puesta en alerta, estimulación y frescura. Esto se refiere en la presente como la "perfecta frescura". La presencia de los compuestos NACE y la perfecta frescura, en condiciones patológicas, activa el paso de señales nocivas en la médula espinal y/o cerebro. Por lo tanto, se logra un efecto anti-nociceptivo reconfortante (anti-irritante, anti-pruritico y anti-tusivo) con beneficio terapéutico. El inventor ha identificado moléculas con activación potente y prolongada de la frescura perfecta. Estas moléculas son cualitativa y cuantitativamente diferentes de (-) -mentol y WS-3 que actúan durante menos de 20 minutos. En ciertos casos de picazón y tos, también se observó que los compuestos NACE ejercen actividad anti-nociceptiva prolongada cuando las sensaciones de la frescura perfecta no alcanzan por más tiempo percepción consciente, y qué aplicaciones repetidas de los compuestos NACE pueden silenciar y extinguir la nocicepción. Estos resultados sugieren que la frescura perfecta puede modular y atenuar adicionalmente la plasticidad del proceso nociceptivo. Los compuestos NACE de acción prolongada son activos a dosis individuales de 1 a 10 mg y a concentraciones de 10 mg/mL o menos cuando se aplican tópicamente a las superficies del cuerpo. Por tópico, se quiere decir que la aplicación es sobre superficies del cuerpo en contacto con aire, que incluye la piel facial, los párpados, los labios, el tracto respiratorio superior e inferior, y la entrada y salida del tracto gastrointestinal, específicamente, la cavidad oral y el ano-recto. Los compuestos NACE de acción prolongada tienen también un rápido comienzo de acción (desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 minutos) con relación a los otros compuestos (ver, por ejemplo, Figuras 1 y 2 y Ejemplos) . El comienzo y compensación de acción de estos compuestos se reveló primero al probar en la piel facial de sujetos y luego subsiguientemente al aplicarlos en la cavidad oral.
Bioensayos de Esteres y Lactonas de N-alquilcarbonil-, N-alquil-N-alquilcarbonil-Aminoácidos Los eventos psíquicos tal como estimulación, reconfortación, refrescamiento, irritación, picazón y dolor no se pueden expresar por animales (los animales no pueden decir "siento frío", "ay", o que "pica"). Por lo tanto, se deben inferir indirectamente los efectos sensoriales de productos químicos en animales. Los ensayos de receptores, en base a células transfectadas con los genes para proteínas asociadas con termosensación (por ejemplo, TRP-M8, TRP-A1, TRP-Vl) se pueden usar como un modelo de procesos sensoriales. Los ensayos de receptores producen datos cuantitativos. Sin embargo, estos ensayos no dan información del comienzo y compensación de acción, o en la calidad de sensaciones humanas provocadas por los productos químicos. Adicionalmente, la potencia como se mide por las concentraciones efectivas medias (EC50) en los ensayos de receptores no se puede correlacionar a las acciones anti-nociceptivas o refrescantes. De esta manera, la mejor información de las propiedades farmacológicas de los productos químicos se deriva de las pruebas directas en humanos . Watson et al. (patente de los Estados Unidos número 4,178,459) probó las propiedades de las p-mentano-carboxamidas N-sustituidas en voluntarios al poner papel filtro (l x l cm) , impregnado con una cantidad conocida de compuesto, en la superficie dorsal de la lengua del sujeto de prueba. Después de 30 segundos, se requirió que el sujeto reportara la presencia o ausencia de un efecto refrescante. Estos datos se reportaron como "umbral, µg" y se refieren a la cantidad de umbral de la sustancia de prueba que produce sensaciones refrescantes en la aplicación sobre la lengua y un panel de voluntarios humanos. El umbral promedio de (-)-mentol para 6 sujetos fue de 0.25 µg, pero hubo una variación de 100 veces en la sensibilidad individual. Como se señala anteriormente, las señales de frescura detectadas por la superficie dorsal de la lengua puede ser confundidas por variables gustativas, olfativas y otras, asi como por dilución de la saliva. Se ha encontrado que, si el objetivo es encontrar un fármaco útil para aplicación tópica, el enfriamiento refrescante y las propiedades sensoriales de un compuesto NACE de acción prolongada se prueban mejor primero al suspender o disolver una sustancia de prueba en un ungüento (usualmente AquaphorMR, que es petrolato al 41 %, y el resto aceite mineral, ceresina y alcohol de lanolina) y al aplicar individualmente el ungüento (de 40 a 70 mg) sobre la superficie cutánea usando una barra de plástico. Un lugar confiable para la aplicación tópica es la piel por arriba del labio superior (por arriba del borde bermellón de los labios), en el philtrum, lateral al philtrum hasta los pliegues nasolabiales, y en las fosas nasales inferiores (subnasales) . Esta parte de la cara se conoce que está densamente inervada con receptores fríos, secundarios sólo a las superficies del globo ocular y la anogenitalia . Una segunda ubicación es en o por debajo de la eminencia malar (pómulos) . La piel por arriba de los pómulos es más gruesa que por abajo de las labios, y por lo tanto tiene un mayor umbral para la activación. En ambos sitios, el hormigueo, las sensaciones frescas y frías en la piel se pueden experimentar y tasar para el tiempo de comienzo e intensidad. La intensidad de la sensación cutánea subjetiva se tasa como 0, 1, 2 ó 3 con: 0 como sin cambio; 1 como ligera frescura, frío, u hormigueo; 2 como señal cortado-claro de frescura, frío u hormigueo; y 3 como enfriamiento fuerte o frío. Los intervalos para el registro de las sensaciones fueron de 5 a 10 minutos, hasta que se obtienen dos ceros sucesivos. Los resultados (mostrados en las Figuras 1 y 2) son valores promediados de 4 a 6 ensayos separados en el mismo individuo. Los datos se grafican usando SigmaPlotMR (Systat Software, Point Richmond CA) y se usó una función de nivelación con un exponencial negativo para análisis y ajuste estadístico de los resultados. Se obtuvieron ensayos confirmatorios de la acción refrescante de los compuestos NACE de acción prolongada en 2 a 4 individuos pero no se cuantificó para algunos, debido al gran número de productos químicos que se evaluaron. El comienzo de la acción del fármaco se toma como el momento de alcanzar 2 unidades de la intensidad de frescura, y la compensación de la acción del fármaco es el tiempo cuando la intensidad de frescura cae por debajo de 2, después de sobrepasar anteriormente 2 unidades. La duración de la acción de enfriamiento se define como el tiempo de compensación menos el tiempo de comienzo. Un compuesto inactivo se define como uno que no excede 2 unidades de enfriamiento durante 5 minutos después de la aplicación. La calida de la sensación se señala, por ejemplo, como frescura estimulante pura, o si la sensación se acompaña por irritación (picante o quemante). La calida de la sensación no se tasa para la intensidad. El ungüento también se aplica a la piel periorbital (párpado superior e inferior y en la piel adyacente al canto lateral) para pruebas de carácter irritante cerca de los ojos, y se le pregunta al sujeto si está presente o ausente la irritación. No se tasa la intensidad de la sensación en el ojo . La información sensorial descrita anteriormente no se puede obtener en un ensayo de receptores. Para un agente tópico, los resultados más confiables se derivan primero por lo tanto de pruebas directas en la piel. El siguiente objetivo para probar son los receptores en la cavidad oral y las vias aéreas superiores. Los umbrales de sabor son difíciles de cuantificar en la lengua, debido a las condiciones de fluido dinámico en la cavidad oral y a la presencia de factores adaptables y de sabor que afectan la termosensación en la lengua. La cavidad oral tolera extremos de temperaturas calientes y frias que no son aceptables en la piel. Por ejemplo, se toleran bebidas calientes (tal como café) a temperaturas en la boca que se consideran dolorosas y muy calientes cuando se vierten en la piel. También, las bebidas enfriadas con hielo pueden ser estimulantes en la boca, pero un cubo de hielo en la piel rápidamente llega a ser desagradable. Se ha encontrado que el método más efectivo para probar un compuesto para los efectos en la cavidad oral es tomar una muestra de 1 a 5 mg y colocarla en la superficie dorsal de la lengua, 2/3 posterior de la punta en la línea media. Se instruye al sujeto a cerrar y retener la sustancia en la boca durante al menos 10 segundos y que no se la trague. La descripción de las sensaciones no se registra en intervalos de 5 minutos.
Aspectos Cualitativos de Intensidad Fria y Fresca Las temperaturas dinámica y estática de la piel dan lugar a sensaciones que son cualitativamente distintas. La temperatura normal de la piel es de 32 a 34 °C y cuando se aplica agua a la piel, se llama: tibio a 27 a 32°C; fresco entre 18 a 27°C, frío a 13 a 18°C, y muy fría por debajo de 13°C. Un intervalo critico de temperaturas ambiente para frescura y frío es a 18 a 22°C. Por ejemplo, un individuo sedentario, vestido ligeramente, deseará frecuentemente subir el termostato cuando la temperatura ambiente caiga uno o dos grados por abajo de 20°C (68°F). En establecimientos de juego, las temperaturas del aire se mantienen deliberadamente a 18 a 20°C a fin de provocar, un incremento en la vigilia, e incrementar las actividades de juego. En los exteriores, la respiración de aire fresco a 15 a 21°C es estimulante, vigorizante y pone el alerta, y la respuesta emocional puede ser positiva y alegre. A temperaturas de la piel ambiente o de superficie de 15°C (55°F) o por abajo, sin embargo, la sensación fría llega a ser dolorosa y antipática y se acompaña por sentimiento; es decir, la persona considera estas sensaciones frías que son desagradables, busca escapar del ambiente, y puede llegar a ser colérico, hostil o irritable si no es posible el escape. Los compuestos NACE de acción prolongada descritos en la presente son útiles como un agente tópico para el alivio de incomodidad de la piel, e imitan los efectos del agua fria corriente en la piel lesionada. La temperatura "nominal" ambiente de la superficie de la piel para imitar un agente refrescante que está en el intervalo de 15 a 22°C. El efecto también se puede simular al poner una toalla húmeda con agua a temperatura ambiente sobre la cara. La frescura de una toalla húmeda se disipará rápidamente, un efecto llamado adaptación, aún cuando exista el estimulo refrescante. Por otra parte, para un agente químico aplicado a la piel facial, el estimulo está presente de una forma más constante. La sensación fisiológica exacta de reproducir con los compuestos inventivos es aquélla de la frescura reconfortante, estimulante, con mínimas o ningunas sensaciones de irritación o picazón, y la ausencia de frío excesivo . Como se muestra en los ejemplos, los compuestos NACE preferidos de acción prolongada, probados a 40 mM, producen sensaciones refrescantes en la piel facial, tienen un rápido comienzo de acción (menos de 5 minutos) y lenta compensación (más de 1 hora) . En contraste, varios compuestos estructuralmente similares fueron ya sea inactivos o tuvieron una corta duración de acción, como se muestra por los datos comparativos en las Figuras 1 y 2 y en los Ejemplos . Las duraciones prolongadas de acción de algunos compuestos NACE preferidos fueron inesperadas y sorprendentes. Algunos de los compuestos NACE, especialmente derivado de D-aminoácido de alanina y los análogos de Hsl, se encontró que tienen acciones refrescantes durante varias horas, un efecto asombroso e inesperado. En la lengua de sujetos normales, los efectos de un compuesto NACE pueden producir un "cosquilleo" inicial de 1 a 3 segundos, entonces se puede detectar el comienzo del enfriamiento fuerte y refrescante. Usualmente, a una dosis de 1 a 2 mg de un compuesto NACE, tal como análogos de D-Ala-OMe o D-Ala-OEt, las sensaciones refrescantes duraron aproximadamente 30 minutos. De manera sorprendente, en sujetos con tos o estímulos irritantes que se originan de la garganta, hubo rápida atenuación (en el espacio de 1 minuto) de la incomodidad sensorial y la cesación del ataque de tos. También, de manera sorprendente e inesperada, la duración del efecto anti-tusivo duró durante al menos varias horas y se presentó cuando sólo se detectaron mínimamente las sensaciones refrescantes, si es todo. Este efecto reconfortante en la orofaringe y garganta fue especialmente benéfico a dos sujetos asmáticos quienes tenían tos frecuente, opresión del pecho, y jadeo.
Relaciones Estructura-Actividad de los Compuestos que Producen la Frescura Perfecta La idea de un agente químico, capaz de mantener un efecto estimulante, reconfortante y refrescante sostenido con mínima irritación o picazón, implica una relación especial de la molécula con el receptor en las terminaciones nerviosas. La potencia y selectividad de los agonistas químicos en los receptores son conceptos básicos de la acción de los fármacos. Un fuerte candidato para el receptor de frescura es TRP-M8 debido a que está presente en neuronas sensoriales y responde a disminuciones de temperatura y a agentes refrescantes tal como icilina y mentol. Sin embargo, la N-p-metoxifenil-p-mentano-carboxamida (WS-12) es más potente en TRP-M8 que el WS-5 (Gli Et Éster) , aún WS-12 tiene menos acción refrescante que WS-5 y un comienzo mucho más lento de acción. Esta observación muestra que la potencia en el receptor TRP-M8 no es un determinante clave de la frescura perfecta (ver también Vogt-Eisele et al., vide supra ) . De manera sorprendente, como se muestra en la Tabla 5, tampoco hubo correlación, para los once compuestos, entre la potencia para la acción refrescante en la lengua y la duración de la frescura en la piel facial. Es posible que el compuesto NACE de acción prolongada actúe en más de un tipo de receptor para conferir la frescura completa. Varios receptores enlazados a estímulos nocivos están presentes en las neuronas sensoriales (TRPAl, receptores de TRP-vanilloide, receptores peptidicos tal como aquéllos para la sustancia P y bradiquinina, receptores de histamina, y canales de K+) . Algunos, por ejemplo TRP-Vl, tienen sitios de unión de activación (en asas transmembrana intracelulares de 2 a 3 del receptor) que son similares al sitio de unión activa de TRP-M8. En la ausencia de conocimiento preciso de los receptores nocivos que provocan calidez, calor, irritación, picazón, y dolor, no se puede resolver en este momento la cuestión de la selectividad de receptores del compuesto NACE de acción prolongada. El acceso y residencia de la molécula agonista en los sitios receptores en un factor importante para la acción del fármaco. Un determinante farmacocinético clave de la distribución y reparto de fármacos en la piel es el coeficiente de división de octanol/agua. De esta manera, el logaritmo del coeficiente de división de octanol/agua (log P) en el intervalo de 2.0 a 4.0 se considera ideal para la activación de los receptores de frescura en la piel. Sin embargo, en los ejemplos, el log P de Sar Et Éster, un compuesto NACE de acción prolongada, es el mismo como los análogos no de NACE, tal como WS-11, sin "frescura perfecta" equivalente por WS-11. El Sar Et Éster tiene una duración de acción que es cinco veces mayor que aquélla de WS-11, pero en la prueba de umbral de lengua, es 2.7 veces menos potente que WS-11. Un análisis de las relaciones de estructura-actividad de los presentes estudios indica que la presencia de un grupo éster individual, de manera preferente un éster metílico o etílico, en las N-sustituidas-p-mentano-carboxamidas, confiere actividad biológica deseable, pero por si misma no es suficiente para frescura prolongada (> 1 hora) . La presencia de entidades polares adicionales en el éster de aminoácido, por ejemplo, grupos hidroxilo, alcoxi, y/o diésteres, tal como en derivados de Ser o Glu (OMe), disminuye la potencia. La sustitución de un grupo metilo por el hidrógeno en la función amino, para dar N-metil-glicina (Sar Et Éster) prolonga la duración de la actividad. Una sustitución de N-alquilo tiene un efecto en la relación cis-trans del enlace de amida, disminuye la energía relativa del isómero cis, y también puede interferir con las enzimas (por ejemplo, amidasas) que descomponen el enlace de amida. Además, los datos muestran que la actividad se prolonga si el a-carbono de la glicina tiene uno o dos sustituyentes de carbono-alquilo (ácido 2-amino-n-propiónico o ácido 2-amino-n-butirico) , por ejemplo, para dar un derivado de éster alanilico. Adicionalmente, si la orientación esférica en el átomo de a-carbono está en la D-configuración en lugar de la L-configuración para alanina o si el átomo de a-carbono está ciclisado con el éster alquílico para formar un anillo de lactona, entonces se mejora la potencia, duración y selectividad de los efectos sensoriales preferidos. Los beneficios de la alquilación del a-carbono en la D-configuración, y de la ciclización del a-carbono al alquil-éster para formar una lactona, como determinantes importantes para frescura estimulante prolongada (con la ausencia de irritación) son observaciones nuevas. También se reconoce que aunque el grupo cicloalquilo preferido es p-mentano, donde el cicloalquilo es 2-isopropil-5-metilciclohexilo, otras estructuras de anillo tal como ciclopentilo alquil-sustituido, cicioheptilo y ciclooctilo, o bicicloheptilo alquil-sustituido y biciclooctilo también son eficaces. Adicionalmente, se puede reemplazar la porción de cicloalquilo por un grupo alifático de cadena ramificada, tal como en WS-23, y se retiene la afinidad para las acciones refrescantes. Esta relación de estructura-actividad da lugar a la siguiente clase de compuestos con la frescura perfecta, especialmente, compuestos seleccionados del compuesto de la Fórmula (3), y sales y solvatos del mismo: Fórmula (3) en donde : cada uno de R y R ' es independientemente alquilo de Ci a C7; y R'1 es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci a C5; Con las condiciones que: (1) R, R' y R'1 proporcionan conjuntamente un total de al menos 5 átomos de carbono, y de manera preferente un total de 7 a 13 átomos de carbono; y (2) si R' ' es hidrógeno, entonces: R debe contener al menos 2 átomos de carbono y R' debe contener al menos 3 átomos de carbono, y al menos uno de R y R' debe ser un grupo alquilo ramificado (de manera preferente con ramificación en la a- o ß-posición con relación al grupo C-CO-N) ; y (3) si R'' es hidrógeno, entonces: se prefiere que al menos uno de R y R' ' sea isopropilo o sec-butilo; o R y R', tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo alquil-sustituido seleccionado de: ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, [3.1.1] bicicloheptano, [2.2.1] bicicloheptano, y [2.2.2 ] biciclooctano, y opcionalmente tiene instauración etilénica (de manera preferente el grupo mentilo encontrado en (-) -mentol) ; y R' ' es hidrógeno o alquilo de Ci a C5 lineal o ramificado; con las condiciones que: (i) el anillo cicloalquilo alquil-sustituido contiene un total de 7 a 14 átomos de carbono (y de manera preferente un total de 8 a 12 átomos de carbono) ; y (ü) el anillo cicloalquilo alquil-sustituido tiene de 1 a 3 sustituyente de alquilo de Ci a C5 lineal o ramificado; y (iii) si R' ' es hidrógeno, entonces: un sustituyente de alquilo de Ci a C5 lineal o ramificado está presente en la posición 2 ó 3 del anillo cicloalquilo (de manera preferente en la posición 2) (de manera preferente el sustituyente de alquilo está ramificado en la a- o ß-posición con relación al anillo) (de manera preferente el sustituyente de alquilo es isopropilo o sec-butilo) ; y en donde: Ri es hidrógeno o metilo; Y es una porción de alquilideno divalente seleccionada de -CHR2-, -CH2CHR2-, y -CHR2CH2, en donde R2 es hidrógeno o alquilo de Ci a C2; y R3 es alquilo de Ci a C4 lineal o ramificado; con las condiciones que: (a) adicionalmente, R2 y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de lactona de 5, 6 ó 7 miembros; y (b) adicionalmente, Ri y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de 3 ' -oxo-l',4'-azoxa de 5, 6 ó 7 miembro, saturado; y (c) adicionalmente, Ri y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, se pueden enlazar para formar un anillo de heterociclo de nitrógeno saturado de 5, 6 ó 7 miembros que tiene un sustituyente de alcoxicarbonilo en la posición 2' ó 3' y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C2. Estos compuestos (es decir, seleccionados de los compuestos de la Fórmula (3) y sales y solvatos de los mismos) también son útiles en los métodos descritos en la presente, y en particular, en métodos para prevenir el ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso, y en métodos para reducir la diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso .
Usos de Compuestos NACE de Acción Prolongada en la Cara y Otras Superficies En un uso preferido, uno o más compuestos NACE de acción prolongada se aplica tópicamente para aliviar terapéuticamente la irritación, picazón y/o dolor de piel inflamada y/o de tejidos inflamados en la cavidad oral y/o tracto respiratorio superior. Otros usos contemplados incluyen estimulación a largo plazo de la piel facial y para incrementar el estado de alerta y vigilancia. Los usos no terapéuticos contemplados incluyen uso como ingredientes en comestibles (por ejemplo, goma de mascar, lavados bucales, productos anti-gingivitis, pastas dentales), cosméticos, lápiz labiales, sabores, aditivos de tabaco, confitería o artículos de tocador. Por "tópicamente" se quiere decir aplicación sobre la superficie del cuerpo en contacto con aire, que incluye la piel, la superficie ocular, los labios, el tracto respiratorio superior (nariz) e inferior, y la entrada y salida del tracto gastrointestinal, es decir, la cavidad oral y el ano-recto. Los sitios particularmente favorecidos de aplicación son los tejidos superficiales de la cara y cabeza inervados por el nervio trigeminal que incluye la piel, cuero cabelludo y los recubrimientos de las órbitas, labios, nariz y boca. Un segundo sitio favorecido son las terminaciones nerviosas del nervio glosofaringeal en la naso- y oro-faringe . Por "administración oral" se quiere decir distribución del ingrediente activo como sólido, liquido o aerosol, en la cavidad oral, de manera preferente en un vehículo de distribución. Para usos tópicos, un compuesto NACE de acción prolongada se formula de manera preferente para tener un rápido comienzo y una lenta compensación, De manera preferente, el compuesto no pica ni irrita cuando se aplica en la cara cerca de la órbita, y produce más frescura estimulante que frió. Algunos de los usos se pueden categorizar adicionalmente como: Terapéutico: un compuesto NACE de acción prolongada se puede usar, por ejemplo, como un analgésico local en piel inflamada o como un anti-pruritico . También se puede administrar de manera oral como un anti-tusivo o anti- irritante para el tratamiento de asma. Anti-irritante: un compuesto NACE de acción prolongada se puede incorporar en un producto de cuidado de la piel que contiene sustancias irritantes, tal como retinoides o ácidos a-, o tp-grasos. Excitación: en individuos saludables normales, los compuestos NACE de acción prolongada se pueden usar para alertar y estimular, para contrarrestar la fatiga, y para aliviar al individuo del agotamiento por calor, irritación nasal y ocular, e incomodidad de respiración obstruida. Se puede usar para mejorar la apariencia de ojos brillosos y alerta debido a sus propiedades estimulantes. Puede ser valioso para atletas que entrenan en un ambiente caliente, por ejemplo, jugadores de béisbol en Arizona durante el entrenamiento de verano o jugadores de balompié en España o Sudamérica . Limpieza: un NACE de acción prolongada se puede incorporar en una toallita para remover el maquillaje, especialmente la mascarilla alrededor de los ojos. Productos de cuidado personal y alimento: un compuesto NACE de acción prolongada se puede incorporar en comestibles (por ejemplo, goma de mascar, pastas dentales), cosméticos, lápiz labiales, sabores, confitería, tabaco, bebidas, o artículos de tocador, para proporcionar estimulación sensorial.
Los usos terapéuticos para las formulaciones tópicas de uno o más compuestos NACE de acción prolongada se contemplan en una toallita, loción, crema, ungüento o en formulaciones orales o inhaladas, e incluyen utilidad para: (a) alivio de irritación, picazón y/o dolor de varias formas de dermatitis (atópica, por contacto e irritante) , (b) dolor de piel quemada, traumatizada o irritada (por ejemplo, por cirugía láser), y de procedimientos relacionados a desbridamiento de heridas, (c) picazón e incomodidad de infecciones cutáneas, picaduras de insectos, quemaduras solares, tratamiento fotodinámico de la piel (por ejemplo, queratosis actínica, carcinoma de células básales), (d) pruritus debido a xerosis, (e) mucositis y estomatitis de, por ejemplo, úlceras aptosas o quimioterapia de cáncer, queilitis o picazón de los labios de pupas y gingivitis, (f) pruritus ani, incomodidad hemorroidal, dolor de fisuras anales, dolor o picazón de fístulas anales, dolor de hemorroidectomía, inflamación perineal, inflamación de piel anogenital, e incomodidad debida a varias causas locales tal como incontinencia, rozaduras de pañal, inflamación perineal, (g) pruritos vulval y dolor (por ejemplo, de candidiasis o idiomática, tal como vestibulitos de vulva y vulvodinia), dispareunia, infecciones anogenitales, incluyendo verrugas y enfermedades senxualmente transmitidas, infecciones virales de la piel (especialmente en pacientes inmunocomprometidos) , (h) incomodidad de fosas nasales y vias aéreas superiores o nasales de obstrucción de respiración, por ejemplo, rinitis, asma, bronquitis, enfisema y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, disnea, apnea de sueño y ronquidos, e (i) conjuntivitis, irritación de la superficie ocular, dolor de abrasiones cornéales, y dolor de cirugía ocular . Puesto que también son importantes los procesos sensoriales en visceras huecas, los compuestos NACE de acción prolongada se pueden distribuir de manera oral, o inhalar, o encapsular para distribución sistémica y tópica al tracto gastrointestinal, la vejiga urinaria, y las vias aéreas. Para el tracto gastrointestinal, el compuesto NACE de acción prolongada se puede usar para aliviar acidez gástrica, dolor péptico, y las incomodidades de las enfermedades del intestino irritable e intestino inflamatorio. El método preferido de distribución para el tracto gastrointestinal inferior serán cápsulas entéricamente revestidas. De manera alternativa, un compuesto NACE de acción prolongada, tal como el análogo de Sar Et Éster, que existe como un aceite líquido a temperatura corporal, se puede extruir en la superficie del intestino usando un dispositivo de liberación controlada tal como una minibomba osmótica. Para la superficie de la vejiga urinaria, se puede usar una formulación oral de un NACE de acción prolongada para suprimir las incomodidades de cistitis intersticial y aliviar los síntomas de vejiga sobreactiva. Para las vias aéreas superiores, el compuesto NACE de acción prolongada, inhalado o distribuido como una niebla o rocío, puede imitar al (-) -mentol y aliviar la congestión, relajar los músculos lisos bronquiales, y aliviar sintomáticamente las sensaciones asfixiantes de la disnea.
Uso de NACE de Acción Prolongada en Aplicaciones Anti-Envejecimiento Conforme se incrementa la duración media de vida, los individuos buscan procedimientos terapéuticos que les permita hacer frente al envejecimiento de la piel. Con la edad, aparecen arrugas, descoloramiento y cambios en el crecimiento y textura de la piel. Varios ácidos carboxilicos, por ejemplo, hidroxiácidos y ácido retinoico son tratamientos tópicos de estas condiciones cutáneas. Estos agentes logran sus efectos al provocar desprendimiento de las capas superiores de la piel. Otro método para rejuvenecer la piel en envejecimiento es revestir la piel con energia mecánica, química, fotodinámica o láser (térmica) .
El revestimiento de la piel da por resultado una herida dérmica con incomodidad cutánea asociada. Los compuestos NACE de acción prolongada se pueden usar para aliviar las incomodidades asociadas con el daño a la piel provocado por los procedimientos y terapias anti-enve ecimiento . Con la edad, la piel es menos capaz de retener el contenido apropiado de humedad. Esta condición, conocida como xerosis de la edad madura, se manifiesta como piel irritada, seca y fisurada con escamadura y muda. En algunos, la piel xerótica es como porcelana fracturada. La piel se divide debido a la pérdida de agua, y si es profunda, rompe los capilares y provoca sangrado. La picazón conduce a rascadura y frotación, actividades que exacerban la patología y producen una condición tipo cuero llamada liquenificación . Un factor provocador de la xerosis es el ambiente frió, seco, tal como el invierno o el acondicionamiento de aire. Un estudio de casas de enfermería encontró que la xerosis y eccema se diagnosticó en 29 % y 37 % de los pacientes, respectivamente. La terapia incluye aplicación frecuente de humectantes y ungüentos de esteroides, pero se ayudará por las composiciones de NACE de acción prolongada distribuidas en un ungüento para aliviar la incomodidad de la piel. De manera similar, se pueden tratar de este modo trastornos de la piel que se presentan en icticosis vulgaris y psoriasis.
Uso de NACE de Acción Prolongada en Tos, e Irritación y Obstrucción de Vías Aéreas Las sensaciones de los estímulos que inician la tos y el acto físico de toser representan la respuesta del cuerpo a la irritación y obstrucción de las vías aéreas. Las causas de la irritación y obstrucción de las vias aéreas son multifactoriales e incluyen para ataque agudo de tos condiciones tal como infecciones virales o bacterianas de las vías aéreas superiores, goteo post-nasal, alergias, inflamación de las vías aéreas de contaminantes aéreos, faringitis, laringitis, y para ataque crónico de tos, condiciones tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, cáncer de pulmón, pneumonia, apnea de sueño, ronquidos, edema pulmonar, falla cardiaca congestiva, y disnea. Se ha encontrado que los compuestos NACE activan y sobrecontrolan las señales de la irritación y obstrucción de las vias aéreas y de esta manera atenúan las sensaciones de los estímulos que inician la incomodidad en la garganta, por ejemplo, de la faringitis (garganta lastimada) , y laringitis (ronquera y pérdida de vos) . El deseo de toser se evita y se reduce la frecuencia del ataque de tos. Sin embargo, el sentido de obstrucción de las vías aéreas, no se afecta y se puede iniciar fácilmente un ataque voluntario de tos para limpiar la obstrucción. Un descriptor de las acciones del compuesto NACE de acción prolongada en la tos sería como un "antagonista de tos" y no como un "supresor de tos" debido a que no se suprime la capacidad del individuo para toser. En cambio, el compuesto NACE es reconfortante de las sensaciones irritantes que inician el ataque involuntario de tos. Las acciones del NACE son cualitativamente más intensas, penetrantes, estimulantes y refrescantes que las gotas para al tos que contienen 10 mg de (-) -mentol, lo máximo normalmente presente en las preparaciones de OTC . El sitio de acción del compuesto NACE es más probablemente en las terminaciones de los nervios sensoriales del nervio glosofaringeal en la orofaringe. Las señales aparentes al vastago cerebral entonces "activan" o atenúan las señales irritantes para la tos que viene de las señales aparentes de la ramificación laringeal del nervio vago. El efecto neto es que las señales de tos no se perciben por más tiempo como irritantes o suficientes para iniciar el reflejo de la tos. Otros mecanismos posibles de acción de NACE en el tracto respiratorio superior son que relaja directamente los músculos lisos bronquiales y/o reduce la hiper-reactividad de las vias aéreas o la hiper-sensibilidad a los mediadores inflamatorios . Cuando se usa en el tratamiento de asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, el compuesto de NACE de acción prolongada se puede usar en combinación con un agonista de ß-adreno-receptor tal como formoterol, un glucocorticosteroide anti-inflamatorio tal como betametasona, o un antagonista de receptor muscarinico tal como ipratropio o tiotropio.
Uso de NACE de Acción Prolongada para Limitar la Transmisión Viral de una Epidemia de Gripe Los métodos para controlar las epidemias de influenza se limitan a estrategias tal como vacunas, aislamiento de los individuos infectados (cuarentena) , y el uso de inhibidores de neuraminidasa. Los virus se vierten del hospedador infectado mediante expectoración de partículas grandes, gotas y materiales de tamaño inhalable. El polvo estornutatorio no es un signo característico de la gripe, sino que se presente frecuentemente el ataque de tos. Una garganta lastimada y la tos usualmente empieza 3 dias después de la infección y la tos puede persistir durante 3 semanas. En un modelo cuantitativo para estimar el riesgo de infección de patógenos respirables, Nicas et al. (J. Occupational and Environmental Hygiene 2: 143-154) mostraron que el potencial para infección de patógenos transportados por aire está directamente correlacionada a la frecuencia de la tos. Se ha encontrado que un individuo único, en un espacio cerrado durante 4.5 horas, puede infectar 72 % de los vecinos con tos (M.B. Gregg. The epidemiology of influenza in humans, Ann. N.Y. Acad. Sciences, 353: 45-53, 1980) . Este individuo enfermo se describió como que tiene una "tos metálica, seca". Es un nuevo concepto el uso de un potente compuesto NACE como un supresor de tos para reducir la diseminación y transmisión del virus en una epidemia de influenza. Puede ser especialmente útil ayudar a proteger a trabajadores saludables quienes tratan con individuos infectados. La inhibición de la tos puede ser un método general para limitar las infecciones virales, por ejemplo, como puede presentarse en escuelas, hospitales, y otras áreas de hacinamiento. Este método de restringir el contagio y propagación también se puede aplicar a virus respiratorios patógenos tal como virus sincitiales respiratorios, rinovirus, y coronavirus.
Uso en Terapia de Cesación de Fumar con NACE de Acción Prolongada Las marcas de tabaco mentolado representan aproximadamente 25 % de los cigarros vendidos en los Estados Unidos. En algunos países, tal como las Filipinas, puede ser tan alto como 60 %. Dentro de los Estados Unidos, 69 % de afro-americano y 22 % de blancos fuman cigarros mentolados. La disparidad étnica en la preferencia del mentol se atribuye a la comercialización deliberada de los cigarros a las poblaciones secundarias con el mensaje que los cigarros mentolados son: (a) saludables y medicinales, (b) frescos, limpios, vivificantes, frescos y estimulantes, (c) juveniles, animados y juveniles, y (d) étnicamente específicos. En los métodos farmacéuticos para la terapia de cesación de fumar, un objetivo es distribuir las sensaciones del cigarro por una ruta no de inhalación, evitando por lo tanto los efectos tóxicos del alquitrán y monóxido de carbono en el humo del cigarro. Los compuestos de esta invención pueden sustituir la sensación del mentol de los cigarros mentolados al proporcionar una sensación estimulante prolongada en la cavidad oral y vias aéreas superiores. Adicionalmente, los compuestos inventivos se pueden combinar con nicotina o lobelina, u otros agonistas del receptor de nicotina, para formar un producto diseñado tanto para reducir el sabor áspero de la nicotina, y para imitar los efectos refrescantes y estimulantes centrales de un cigarro mentolado. Los métodos de distribución pueden ser una pastilla, goma de mascar, aspersión, aerosol, jarabe, en gárgaras, lavado bucal, película o un dulce diseñado tanto para el enfriamiento de las membranas mucosas de la boca y orofaringe como para la absorción bucal de la nicotina.
Uso en NACE de Acción Prolongada para Náuseas, Disfagia y Malestar Se ha conocido durante algún tiempo que los condimentos con sabores especiales contrarrestan las náuseas, disfagia, hiperfagia, y malestar de varias dolencias. Por ejemplo, las bebidas con sabor a jengibre o los dulces pueden contrarrestar las náuseas de las ganas de vomitar por movimiento en algunos individuos. Los compuestos NACE también se pueden utilizar para estas aplicaciones, y como un método de supresión de apetito.
Uso en NACE de Acción Prolongada para Tensión por Calor y Fiebre La tensión por calor se define como cualquier combinación de trabajo, flujo de aire, humedad, temperatura de aire, radiación térmica, o condición corporal interna que estrese al cuerpo conforme intenta regular su temperatura. La fiebre se presenta cuando la producción de calor excede a pérdida de calor y las temperaturas oral o rectal y de orejas aumenta más allá de 37.8°C y 38.3°C, respectivamente. Cuando la tensión por regular la temperatura corporal excede la capacidad del cuerpo para ajustar, la tensión por calor puede deteriorar el desempeño en el trabajo, el estado de ánimo, el estado de alerta mental, incrementar el riesgo de accidentes, y conducir a enfermedades relacionadas al calor. Se ha encontrado que las dosis orales de compuestos NACE, usualmente más de 5 mg, producirán sensaciones refrescantes en el pecho superior. Estos efectos pueden originarse de sensores de temperatura en el tracto alimentario superior. De esta manera, la distribución de compuestos NACE en el cuerpo y sobre los termo-receptores para refrescarse puede ser un método para hacer frente y aliviar los problemas de fiebre y tensión por calor.
Distribución a Objetivo y Utilidad de Esteres del N-Alquilcarbonil-Aminoácidos Al formular composiciones tópicas y orales, el compuesto NACE de acción prolongada se puede incorporar en un vehículo que por sí mismo puede ser inerte o puede contener otros ingredientes activos. Las formulaciones adecuadas, por ejemplo, incluyen composiciones tal como líquidos, aerosoles, polvos, pastas, lociones, linimentos, cremas y ungüentos, y preparaciones cosméticas. Una amplia variedad de vehículos será adecuada, dependiendo del producto particular comprendido, estos vehículos que incluyen sólidos, líquidos, emulsiones, espumas y geles. Los vehiculos típicos incluyen aceites y grasas tal como aceites de hidrocarburo, alcoholes polihidricos, estearato de calcio o magnesio, esteres de ácidos grados, alcoholes de cadena larga y aceites de silicón; sólidos finamente divididos tal como almidón o talco; hidrocarburos de bajo punto de ebullición; gomas y resinas naturales o sintéticas.
Las formulaciones adecuadas para la cavidad oral y garganta, por ejemplo, incluyen composiciones tal como líquidos, polvos, tabletas, películas o pastas. Las pastillas (que también se llaman gotas para tos, trociscos o pastillas) son formas de dosis farmacéuticas usadas para tratar tejidos contenidos dentro de la cavidad oral y garganta. Una pastilla tipica está compuesta predominantemente de un vehículo inerte, portador o diluyente. Se entremezcla un agente medicinal dentro de este portador. La pastilla se disolverá cuando se coloque en la cavidad oral, liberando de este modo el agente medicinal de modo que pueda llegar a estar en contacto con los tejidos de la boca y garganta. Un diluyente, portador o vehículo típico puede ser un "alcohol polihídrico" construido como se describe de las siguientes sustancias: xilitol, mannitol, sorbitol, maltitol, isomaltitol, maltotriitol, lactitol, y ß-enlazado-glucopiranasido-sorbitol . Los agentes saborizantes tal como los edulcorantes, aspartame, sucralosa, o alitame, se pueden adicionar para enmascarar cualquier sabor. La mezcla se granula a una mezcla uniformemente dispersada; se pueden adicionar agentes dispersantes, agentes antiendurecimiento, y lubricante; y la mezcla entonces se comprime para formar tabletas para administración oral. De manera alternativa, el ingrediente activo se puede poner en Una formulación de goma de mascar. Estos métodos son familiares a aquéllos expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos número 5,322,694 (David Sixsmith, Pastillas Farmacéuticas) y la patente de los Estados Unidos número 5,846,557 (Eisenstadt et al., goma de mascar que contiene agente supresor de tos) . La duración de acción de la preparación activa puede mejorar adicionalmente y localizar en sus sitios de acción (por ejemplo, la orofaringe) por la incorporación de mucoadhesivo o agente bioadhesivo. Estos mucoadhesivos o bioadhesivos se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos número 6,638,521 (D.J. Dobrozsi: composiciones mucoadhesivos líquidas orales) y la patente de los Estados Unidos número 6,562,363 (J. Mantelle et al., composiciones bioadhesivas y métodos para administración tópica de agentes activos). Las moléculas adhesivas típicas son polimeros de azúcares, alcoholes, vinil-pirrolidina, celulosa y similares. La disolución de los ingredientes activos sólidos en la cavidad oral se puede bloquear algunas veces al masticar o tragar la pastilla, o por el grado de hidratación en la boca. Por lo tanto, puede ser preferible una formulación líquida para la distribución. Los compuestos NACE son fácilmente solubles (algunas veces después de calentamiento) en soluciones acuosas que contienen alcoholes polihidricos, ciclodextrinas, azúcares y similares. Estos líquidos, después de la esterilización por filtración, se pueden combinar con conservadores, agentes saborizantes, solventes, y luego se distribuyen desde un tipo de depósito de receptor de almacenamiento (por ejemplo, un recipiente plástico con un tipo de abertura de gotero) o de recipientes de dosis unitarias tal como están fácilmente disponibles de forma comercial. Por ejemplo, Unicep Corporation en Sandpoint, Idaho, EUA, tiene métodos de envasado por arreglo de dosis unitarias para volúmenes de 0.3 a 0.5 mL. Una dosis de 2 a 20 mg/mL de un compuesto NACE será una forma ideal de dosis unitaria a estos volúmenes de distribución. De manera alternativa, el compuesto NACE se puede distribuir con un nebulizador, un aspersor bucal, o un bronco-inhalador del tipo bomba manual tal como es bien conocido por aquéllos expertos en la técnicas. En la práctica, el compuesto NACE de acción prolongada también se puede aplicar sobre la piel usando una toallita que es de una construcción suficiente o adaptada para distribuir el compuesto NACE a la piel. De esta manera, el compuesto NACE deseado se suspende, disuelve, y/o dispersa para estar en contacto con la toallita. Las toallitas adecuadas incluyen una almohadilla que puede ser de material tejido o no tejido usualmente en un distribuidor unitario. El enjuague de la toallita o almohadilla a través de la piel da por resultado la distribución a la piel de los ingredientes dermatológicamente activos, significando que la piel está sustancialmente medicada. Otros fármacos, productos cosmofarmacéuticos, medicinas herbales, medicinas tradicionales e ingredientes cosméticos activos adecuados para uso tópico en humanos también se pueden incorporar en la toallita. Se contempla que el compuesto NACE de acción prolongada se puede incorporar en toallitas para tratar la piel en envejecimiento; para tratar las incomodidades en la piel del acné, quemadura solar, fiebre, hipertermia, infecciones fúngales, infecciones de levadura, rosácea, piel fotodañada; para reducir las incomodidades de los tratamientos de piel hiperpigmentada, eccema, dermatitis alérgica o por contacto, dermatitis seborreica, mucositis, eritema, o psoriasis; y para que se incluya con otros agentes dermatológicos tal como ácidos carboxilicos, antibióticos, agentes queratolíticos o combinaciones de los mismos. a fin de lograr una frescura perfecta prolongada, el compuesto NACE de acción prolongada también se puede combinar con icilina, un agente refrescante que actúa en un sitio molecular que es distinto del sitio del mentol. De manera preferente, se preparan formulaciones con compuestos sintéticos que son al menos 95 a 99 % puros por pruebas analíticas normales de homogeneidad. La capacidad del compuesto NACE de acción prolongada para impartir frescura y estimulación en una toallita sin picazón, quemadura o irritación (especialmente a los ojos), es un avance con respecto a la tecnología actual en los agentes refrescantes. Las toallitas conocidas contienen frecuentemente alcohol SD (especialmente alcohol desnaturalizado; usualmente etanol, alcohol isopropílico o metanol), que esta presente como un solvente y/o un agente refrescante. El alcohol produce enfriamiento cuando extrae calor de su ambiente durante la evaporación. La desventaja de usar alcoholes de cadenas cortas de carbono en esas formulaciones es que el alcohol deshidrata los tejidos y provoca irritación. Cuando esta toallita se usa cerca del glóbulo ocular, los vapores de alcohol irritan la superficie del ojo. De manera similar, el mentol, canfor, aucaliptol y otros ingredientes adicionados a las toallitas para producir fragancia y frescura también irritan la piel y los ojos. En una modalidad, un compuesto NACE de acción prolongada se porta por una toallita, que, por ejemplo, cuando se aplica a la cara, será especialmente valioso en contrarrestar la fatiga y producir estado de alerta e implementar la vigilia; por ejemplo, para combatir el cansancio de viajes prolongados en carro o trabajo en un ambiente caluroso.
Resumen de Resultados Experimentales de Bioensayos Los principales hallazgos de los experimentos realizados en la piel se resumen en la Tabla 1. Los efectos benéficos de los compuestos NACE de acción prolongada son la duración prolongada de acción en la ausencia de irritación significativa al ojo. Tabla 1.
Síntesis Química Síntesis de Esteres de N-alquilcarbonil-Aminoácidos Se puede lograr la síntesis de los compuestos NACE por reacción de la amina libre con el cloruro de ácido apropiado, usualmente en la presencia de un aceptor adecuado para cloruros de hidrógeno, que puede ser un exceso de la amina libre u otra base, por ejemplo, trietilamina. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, pero, dependiendo de la reactividad del cloruro de ácido, también se puede llevar a cabo en un sistema mezclado de solventes acuosos/orgánicos, caso en el cual una base conveniente es bicarbonato de sodio. La síntesis comienza con la reacción de un cloruro de carbonilo con el derivado apropiado de éster de aminoácido. El cloruro de ácido, o cloruro de carbonilo, se puede obtener por muchos métodos conocidos en la técnica. Como un ejemplo, se prepara cloruro de ( IR, 2R, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexano-carbonilo a partir de (-)-mentol, mediante la siguiente ruta: primero, reacción con cloruro de zinc en ácido clorhídrico para preparar cloruro de 2-isopropil-5-metilciclohexilo; siguiente preparación del reactivo de Grignard y carbonación para producir ácido 2-isopropil-5-metilciclohexano; y finalmente reacción con cloruro de tionilo para producir el cloruro de carbonilo. A fin de evitar problemas con la purificación del compuesto NACE, es ventajoso asegurarse que el cloruro de tionilo usado para la preparación del cloruro de ácido esta doblemente aislado antes del uso. También, dependiendo del compuesto NACE, puede ser ventajoso correr la reacción con un ligero exceso del cloruro de ácido, o a temperaturas elevadas a fin de evitar trazas de amina libre en el producto final.
Estos métodos para ajustar la reacción para alentar la conversión y/o evitar ciertas impurezas son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se pueden obtener muchos esteres de aminoácidos sustituidos a partir de fuentes comerciales tal como Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA. Por ejemplo se listan éter metílico de sarcosina, éster etílico de ß-alanina, R- ó S-amino-butirolactona, y éster metílico de L- ó D-alanina, en el catálogo 2003-2004 Aldrich. El precursor, éster etílico de D-alanina esta disponible de Chemicals, Co . , Hillsborough, NJ. El cloruro de ácido se hace reaccionar con el éster de aminoácido apropiado para formar el compuesto NACE.
Sintesis de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil-L-Hsl (también conocido como (IR, 2S, 5R) -2-isopropi1-5-meti1-ciclohexanocarboxílico del ácido (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida) : Clorhidrato de (S) -a-amino-?-buritolactona de Aldrich Chemical Co., se disolvieron 500 mg en 18 mL de éter dietílico y 1.5 mL de agua doblemente destilada. Se adicionó una pizca del catalizador diaminopirimidina . Entonces se adicionaron 0.68 mL de cloruro de p-mentoilo gota a gota, seguido por 1.02 mL de trietilamina. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se disolvió con acetato de etilo, se lavó con agua doblemente destilada y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica entonces se preparó bajo presión reducida para producir el producto final, que cristalizó a temperatura ambiente. La masa molecular esperada entonces se confirmó por espectrometría de masa y el espectro de absorción por resonancia magnética nuclear.
Síntesis de éster metílico de 2-isopropil-metil-ciclohexanocarbonil-D-Ala (también conocido como éster metílico del ácido (R) -2- [ ( (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico: Se obtuvo el éster metílico de D-Ala de Aldrich Chemical Co . , se disolvieron 1.0 g en 28 mL de éter dietílico y 1 mL de agua doblemente destilada y se enfrió a 0°C. Se adicionó una pizca del catalizador diaminopirimidina . Entonces se adicionó gota a gota 1.62 mL de cloruro de p-mentoilo, seguido por 2 mL de trietilamina. Aparecieron aglomeraciones de precipitados blancos en la mezcla, que se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se disolvió con acetato de etilo, se lavó con agua doblemente destilada, y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica entonces se evaporó bajo presión reducida para producir el producto final (2 g) , que cristalizó a temperatura ambiente. La masa molecular esperada entonces se confirmó por espectrometría de masa y el espectro de absorción por resonancia magnética nuclear.
Sintésis de éster metílico de 2--isopropil--5--metil-ciclohexanocarbonil-D-Ala ( también conocido como éster etílico del ácido (R)--2--[((IR, 2S, 5R) -2--isopropil--5--metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico) : El clorhidrato de éster etílico de D-Ala se ordenó habitualmente de Indofine Chemical Co. A una suspensión agitada de HCl . H-D-Ala-OEt (11.6 g; 71.6 mmol) en 100 mL de EtOAc, seco, se adicionaron 21.14 mL (143.2 mmol) de Et3N y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionaron 13.2 g (65.14 mmol) de cloruro de p-mentoilo y la solución se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc a 300 mL, se lavó con HCl ÍN, NaHC03 al 5 %, y agua, y se secó (Na2S04) . El solvente se removió y el residuo se cristalizó en una mezcla de Et20-hexano. La pureza de este producto inicial, por HPLC, fue aproximadamente 93 %. Para purificación adicional, el producto se disolvió en 100 mL de isopropanol y se adicionaron 100 mL de agua destilada. Se evaporó el isopropanol y el precipitado se filtró y se secó in vacuo . La pureza del producto final por HPLC fue mayor a 96 %. Rendimiento 14.2 g (76 %). Punto de fusión 99-103°C.
Procedimientos de Bioensayo Los compuestos NACE de acción prolongada fueron principalmente sólidos cristalinos blancos a temperatura ambiente, con la excepción del derivado de Sar Et Éster, que fue un líquido aceitoso a temperatura ambiente. Para el bioensayo en la piel, se agitaron aproximadamente 30 mg y se disolvieron en 3 g del ungüento AquaphorMR líquido caliente para producir un ungüento de 40 mM (aproximadamente 1 % peso/volumen) . La cantidad exacta se ajustó de modo que el equivalente molar fue de aproximadamente 35 a 40 mM. Después del enfriamiento, se colocaron de 40 a 70 mg del ungüento sólido en la punta de una barra plástica y se aplicaron a la piel por arriba del labio superior, en el philtrum, y lateral al philtrum, hasta los pliegues nasolabiales de los sujetos de prueba y se señalaron el comienzo y la duración de las sensaciones refrescantes . La intensidad de la sensación subjetiva de la piel se trazo como 0, 1, 2 ó 3 con: 0 como sin cambio; 1 como frescura ligera, frío, o hormigueo; 2 como señal clara de frescura, frío u hormigueo; y 3 como frescura fuerte o frío. Los intervalos para registrar las sensaciones fueron de 5 a 10 minutos, hasta que se obtuvieron dos ceros sucesivos. Los resultados (mostrados en las Figuras 1 y 2) son valores promediados de 4 a 6 ensayos separados en el mismo individuo.
Los datos se grafican usando SigmaPlotMR (Systat Software, Point Richmond, CA EUA) y se usó una función de nivelación con un exponencial negativo para análisis y ajuste estadístico de los resultados. Para las pruebas de carácter irritante cerca de los ojos, el ungüento se aplicó a la piel periorbital (párpados superior e inferior y en piel adyacente al canto lateral) y se preguntó al sujeto si estaba presente o ausente la irritación. La intensidad de la sensación en el ojo no se tazo, sino solo se señala como que esta presente o ausente. El comienzo de la acción del fármaco se tomó como el momento para alcanzar dos unidades de intensidad de frescura, y la compensación de la acción del fármaco fue el tiempo cuando la intensidad de frescura cae por debajo de 2, después de sobrepasar anteriormente 2 unidades. La duración de la acción refrescante se definió como el tiempo de compensación menos el tiempo de comienzo. Se define un compuesto inactivo como uno que no excede dos 2 unidades de la frescura después de la aplicación. La calidad de la sensación también se señaló; tal como frescura estimulante pura, o si la sensación se acompañó por irritación (picante o quemante) . La calidad de la sensación no se tazó para la intensidad.
Estudio 1 Se sinteti zaron y probaron varios compuestos con los resultados que se muestran en las Figuras 1 y 2 . Los compuestos de prueba se apl icaron de forma individual a la piel por arriba de los labios superiores a una dosis de 40 a 70 mg de un ungüento a 1 % peso/volumen . En la Figura 1, la duración de los efectos refrescantes de algunos agentes conocidos, por ejemplo, (-) -mentol, WS-3 y WS-5 son 0.3, 0.3 y 0.5 horas, respectivamente, es relativamente corta en comparación a los compuestos NACE, específicamente, análogos de D-Hsl, D-Ala-OMe y D-Ala-OEt con 1.3, 1.9, y 2.4 horas de frescura, respectivamente . En la Figura 2 , se muestran las caracteristicas químicas que inf luencian en la duración de acción . El WS-12 , potente en los ensayos de receptor de TRP-M8, no es de acción prolongada en la piel . La presencia de un grupo metilo en el N-nitrógeno del Sar-OEt incrementa la potencia . De manear similar, el anillo de lactona en D-Hsl, el carbono extra en el a-carbono y en D-configuración de D-Ala-OMe y D-Ala-OEt incrementa notablemente la duración de acción. En la Tabla 2 y la Tabla 3 se muestran datos adicionales . Los derivados NACE de acción prolongada que tienen una frescura estimulante , sin carácter irritante en la piel u oj o, se identif ican por ( * ) en la Tabla 2 y la Tabla 3 . Los análogos e D-Ala y Hsl son de utilidad especial . (*) denota compuestos con frescura estimulante y ausencia de irritación en piel por irritación en ojo después de aplicaciones per iorbi tales o en piel facial; una "frescura perfecta". (Gly = glicina; Sar = sarcosina; Ala = alanina; HS1 = homoserina-lactona (también conocida como a-amino-but iro-?-lactona ) ) Los ejemplos de los compuestos que fueron inactivos cuando probaron en la piel del labio superior a 40 M se muestran en la Tabla 4 y Tabla 5. (Ser = serina; Glu = ácido glutámico; Lys = lisina; Tyr - tirosina; Val = valina; leu = leucina) .
Los ejemplos de compuestos de N-alquil- o aril-cicloalquil-carboxamida que tienen breve acción refrescante en la piel del labio superior cuando se prueban a 40 mM se muestran en Tabla 6. Tabla 6 Fórmula (7) Estudio 2 Propiedades Físicas y Umbrales de Lengua para Frescura de Varios Compuestos Los coeficientes de división de octanol/agua (dados en unidades de log P) para varios compuestos se determinaron y se muestran en la Tabla 7, junto con el umbral para frescura en la lengua probado a 40 mM. Como se puede ver de estos datos, no hay correlación entre la frescura en lengua y la duración de la frescura. Una duración más prolongada de acción no correspondió más precisamente con los valores de log P. (*) denota compuestos que cumplen con los criterios de ser un compuesto NACE de acción prolongada (es decir, > 1 hora de duración de acción) . Nuevamente, los análogos de D-Ala-Me-éster y Hsl son de nota especial debido a la ausencia de irritación significativa en piel u ojos.
Estudio 3 Se disolvió éster metílico de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil-D-alanina en una solución de 10 % de propilen-glicol/ 90 % de agua destilada, caliente para dar una concentración de ya sea 0.1 ó 0.5 % peso/volumen (1 ó 5 mg/mL) . Entonces se aplicaron de seis a siete mililitros de estas soluciones con una pipeta en una servilleta de papel (Luncheon Napkins, Kirkland Signature marca de Costco, Inc.). La servilleta fue de una hoja con una dimensión de 30.4 x 29.5 cm. Cada servilleta entonces se selló herméticamente en una envoltura plástica (Foodsaver por Tilia). En dos ocasiones separadas que comprenden viajes de golf a los Ángeles, California, EUA, donde las temperaturas del aire exceden 332°C (90°F), estas toallitas se usaron para limpiar la cara. Se obtuvieron sensaciones refrescantes agradables que duraron aproximadamente 10 minutos para la toallita de concentración de 0.1 % y aproximadamente 60 minutos para la toallita al 0.5 %. No se observó irritación de los ojos con ninguna concentración.
Estudio 4 Una preparación al 1 % de éster metílico de 2-isopropil-5-metil-ciclohexenocarbonil-D-alanina en el ungüento AquaphorMR se aplicó bilateralmente al área periorbital de cuatro individuos. El comienzo de la frescura en la piel se notó con 1 minuto y duró en promedio 30 minutos. No se notó irritación de las superficies oculares. De manera sorprendente, los cuatro individuos señalaron un efecto de puesta en alerta y una capacidad para enfocarse y ver más claramente. Este efecto de alerta duró aproximadamente una hora. Este experimento entonces se repitió tres días más tarde en el atardecer con los mismos individuos cuyas ocupaciones requirieron actividades de todo el dia ante una pantalla de computadora. Nuevamente, la aplicación del ungüento alrededor del área periorbital se reportó que alivia la fatiga, mejora la agudeza visual, e incrementa el intervalo de atención y el enfoque. También se señalaron sensaciones de estimulación y humor mejorado. En contraste, las pruebas con otras carboxamidas, WS-3, WS-23, WS-11 y WS-14, bajo condiciones similares, mostraron que produjeron irritación significativa a la piel y ojos y no mejoraron la frescura cutánea ni proporcionaron estimulación satisfactoria.
Estudio 5 Una mujer de veinte años de edad se trató con TazoracMR (gel tópico de tazaroteno) para dermatitis acneiforme en sus pómulos. Después de usar estos medicamentos durante varios días, ella notó rojez, picazón y sensaciones quemantes desagradables en la piel donde se han colocado estos medicamentos. Entonces se aplicó una preparación al 1.5 % de éster metílico de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonilo D-alanina en ungüento de AquaphorMR a los sitios de irritación. Se notaron sensaciones de frescura en la piel en el espacio de 5 minutos y duro un promedio de 30 minutos. La incomodidad de la piel irritada se abatió en el espacio de cinco minutos y la sujeto se sintió mejor.
Estudio 6 Perfil de Seguridad de Ingredientes Activos Muchos de los compuestos preferidos de la Fórmula (1) se pueden ver como que tienen tres componentes: a porción de ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metilciclohexano-carbonilo; D-alanina; y un éster alquilico. El primer componente se encontró en WS-3, un agente refrescante reconocido en general como seguro (GRAS) y permitido por el uso en cosméticos, artículos de tocador y confitería. El WS-3 está comercialmente disponible de Qaroma, Baytown, Texas, EUA a 99.5 + % de pureza y de Millennium Specialty Chemicals a 99-100 % de pureza. La Asociación de Fabricantes de Extractos y Sabores (FEMA), Código GRAS para WS-3 es 3455 y su perfil de seguridad esta completamente documentado. El segundo componente, D-alanina, es parte de los edulcorantes artificiales espártame y alitame, y por lo tanto se ha evaluado para seguridad. Se incorpora D-Alanina en las paredes celulares de bacterias pero no en humanos. La D-Alanina marcada con C14 se metaboliza a dióxido de carbono y agua en ratas. Los esteres alquílicos de pueden hidrolizar del aminoácido para formar el alcohol y luego se degradan adicionalmente al dióxido de carbono y agua. Los esteres alquilos no tienen potencial tóxico. De esta manera, estas moléculas tienen un buen perfil de seguridad.
Estudio 7 Comparación de D- y L-Compuestos La L-homoserina-lactona, la (S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexano carboxílico (un análogo de los compuestos de la Fórmula (2)), tiene algún parecido a la familia de N-acilhomoserina-lactonas de moléculas segregadas por bacterias Gram-negativas. Estas moléculas de señal "de percepción de grupo" constituyen uno de los pocos mecanismos por los cuales las bacterias se pueden comunicar entre sí. Aunque no se ajusta a los requerimientos estructurales exactos para la actividad de percepción de grupos, es probable que el análogo de L-homoserina-lactona afrontará escrutinio severo de toxicologia para aplicaciones farmacéuticas. La D-homoserina-lactona no posee actividad de percepción de grupos pero el material de inicio de D-Hsl probablemente va hacer costoso de fabricar el producto final en cantidades volumétricas. De esta manera, el compuesto de D-homoserina-lactona, (R) - (2) -oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexano-carboxílico (un análogo de los compuestos de la Fórmula (2)) se puede usar como un inhibidor de la tos, pero es más costoso de los compuestos de la Fórmula (1) .
Los compuestos de la Fórmula (1) y (2) son sólidos cristalinos blancos a temperaturas ambiente. Estos compuestos se probaron como tales, o mezclados 1:1 con azúcar granulada o en polvo. Las sustancias de prueba se aplicaron a 1 a 5 mg del punto intermedio de la superficie dorsal de la lengua usando una espátula metálica o un aplicador de plástico. Después de depositar la sustancia de prueba en la lengua, se instruyó al sujeto para mantener la boca cerrada y permitir que los fluidos de la boca se entremezclen con la sustancia de prueba y distribuirla de regreso a la boca (orofaringe) . Entonces se notó la presencia y duración de las sensaciones subgetivas de la boca. En sujetos normales, se examinaron los efectos de los compuestos de éster metílico y etílico de D-Ala que caen dentro de la Fórmula (1) (éster metílico o etílico del ácido ( (R) -2- [ ( (IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexano-carbonil) -amino] -propiónico) . Se examinaron tres dosis de 1, 2 y 4 mg por aplicación y se compararon a una dosis similar del análogo de éster metílico de L-Ala (éster metílico o etílico del ácido ( (S) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino] -propiónico) . A la dosis de 2 ó 4 mg, todos los compuestos produjeron sensaciones refrescantes y agradables y fuertes en la lengua, extendiéndose de regreso a la garganta, y duraron aproximadamente 30 minutos y más tiempo. El efecto de comienzo estuvo usualmente en el espacio de 30 segundos de aplicación. Los D-análogos fueron más claramente activos que el L-equivalente . A las mayores dosis, también hubo sensaciones refrescantes del pecho, más probablemente debido a la activación de los receptores en el esófago y la radiación de estas sensaciones al tórax. Esta sensación particular puede ser repugnante en un ambiente frío. Por lo tanto, la mezcla del ingrediente activo con una molécula adhesiva para localizar la acción del fármaco en la garganta puede ser ventajosa. En base en parte a un análisis de la respuesta de duración de frescura (área bajo la curva), los D-análogos fueron al menos tres veces más potentes y refrescantes que los L-análogos. El mentol probado bajo las mismas condiciones produjo frescura principalmente en la nasofaringe y menos en la cavidad oral. También, fueron de corta vida los efectos del mentol, en el orden de 8 a 12 minutos. Todos los análogos se acompañaron por un sabor ligeramente amargo similar a aquel de (-) -mentol. Los análogos de D-, L-, y Hsl racémicos que caen dentro de la Fórmula (2) (R/S) - (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido ( ( IR, 2S, 5R) -2-isorpropil-5-metil-ciclohexanocarboxilico) se probaron a 2 mg por dosis. Estos compuestos también produjeron frescura fuerte y prolongada en la parte posterior de la garganta. Estos compuestos tienen un sabor tipo éster que fue agradable y aromático. Bajo las mismas condiciones de prueba, WS-5 y el análogo de éster etílico de sarcosina, ambos en la configuración esférica D-Ala, tienen también propiedades refrescantes, pero la duración de acción fue menos de 10 minutos y hubo alguna irritación sensorial con estos compuestos .
Estudio 8 Dos varones, ambos de 60 años de edad, fueron fumadores empedernidos de cigarrillos que consumen de 3 a 5 cigarrillos por día. Ambos tenían temporadas frecuentes de tos seca, no productora, indebida. En la noche, hubo episodios de insomnio caracterizados por dificultades de respiración, una presión opresiva en el pecho y garganta, y despertares subsiguientes con sensaciones de asfixia. Durante el dia, una sensación frecuente y persistente fue aquella de cosquilleo, sensaciones irritantes en la parte posterior de la garganta que condujeron a ataque de tos. En 20 ensayos, 10 ensayos por sujeto, se colocaron dos mg de polvo 95 % puro de un compuesto de D-Ala-etilo que cae dentro de la Fórmula (1) (éster etílico del ácido (R) -2- [((1R,2S,5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico) en la porción intermedia de la lengua de estos dos sujetos. Ambos sujetos reportaron alivio del deseo de toser en el espacio de 1 minuto después de la aplicación. Se notaron sensaciones de frescura fuerte en la parte posterior de la garganta y duraron aproximadamente 30 minutos. Las aplicaciones de cantidades similares de azúcar en polvo no fueron efectivas, pero el placebo se puede distinguir claramente del compuesto activo debido a la ausencia de sensaciones refrescantes. Después de la aplicación de la sustancia de prueba, la ausencia de irritación y picazón en la parte posterior de la garganta (señales de tos) duró aproximadamente 4 a 5 horas y se observó al individuo que no tocia durante 6 a 8 horas. De manera sorprenden, después de 4 aplicaciones en un individuo y después de 6 aplicaciones en el segundo individuo, dentro de un periodo de 2 días, los individuos notaron que el deseo de toser se eliminó durante al menos 5 días, a pesar de fumar continuamente cigarros. Esto sugirió que el compuesto de prueba puede haber reducido los mecanismos de los receptores de tos y formulado permanentemente el umbral para los estímulos de tos. Este efecto terapéutico se presentó cuando la sustancia de prueba no produjo por más tiempo sensaciones refrescantes en la orofaringe .
Estudio 9 Una mujer de 61 años de edad con una historia documentada de 31 años de ataque de asma se ofreció como voluntaria para probar uno de los compuestos que caen dentro de la Fórmula (1) . Pero extremadamente sensible a los agentes tal como humo de tabaco, polvo, polen, olores, materiales caidos/de lana, productos de limpieza caseros, mascotas, y cambio súbito de la temperatura del aire, y reaccionó con ataques violentos de tos, secreciones mucosas, jadeo, asfixia y escasez de respiración. En el momento del ensayo, se estaba tomando estos medicamentos para su condición: Teofillina, AllegraMR AdvairMR, IntalMR y SingulairMR. En 5 ensayos, durante una noche de ataque de tos, se colocó de uno a dos mg de un polvo 95 % puro de un éster etílico de D-Ala que cae dentro de la Fórmula (1) (éster etílico del ácido ((R)-2- [((1R,2S,5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico) en la porción intermedia de su lengua. Reportó una sensación reconfortante y refrescante con un ligero sabor similar a aceite de Eucalipto en su boca y garganta. El ataque de tos se detuvo después de 3 a 5 minutos y la respiración fue normal. No percibió ninguna acumulación de moco o de otros efectos secundarios. En tres ensayos, cuando el compuesto se aplicó en la noche, durmió toda la noche sin que se despertara por la tos. Su marido notó esto, con 30 años de matrimonio, ésta fue la primera vez que ha visto un medicamento efectivo para su tos. Ella señaló que las señales irritantes de la tos estuvieron ausentes en la presencia del producto químico aplicado, pero aún percibió una acumulación mecánica de secreciones en sus vías aéreas y puede toser voluntariamente estas secreciones si es necesario. Continua usando el compuesto de prueba para el manejo de su asma, con el conocimiento y consentimiento de su facultativo. De manera sorprendente, sus ataques asmáticos de tos no han recurrido con alguna severidad durante un mes. Este efecto sugiere que uno de los signos patofisiológicos del asma, la hiperreactividad de las vías aéreas, se puede atenuar por el tratamiento.
Estudio 10 Un hombre de 74 años de edad tuvo asma de comienzo en adulto durante 20 años. Los activadores para los ataques fueron humo de tabaco, polvo y cambios en la temperatura del aire. El usó ForadilMR (fumarato de formoterol) y AsmanexMR (fuorato de mometasona) dos veces al día para controlar su asma, y se monitorizó su función pulmonar con un dispositivo portátil para medir el flujo pico de expiración. Tuvo episodios diarios de tos productivo y no productivo. En 5 ensayos, cuando sintió irritación en la garganta y un deseo de toser, la colocación de 1 a 3 mg de éster metílico del ácido (R) -2-[ ( (1R,2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino] -propiónico, proporcionó alivio rápido y se describió como reconfortante y removió la "opresión" en el pecho. El flujo pico de expiración mejoró de 320 L/min a 370 L/min. En 3 episodios, donde se administró la sustancia de prueba en la mitad del ataque de tos productiva, no se observaron efectos significativos y el sujeto dijo que el compuesto aplicado se habia expectorado. La respuesta subjetiva al compuesto NACE de acción prolongada fue definitivamente favorable. El sujeto notó que el mejor tiempo para usar el compuesto NACE fue después de inhalar el ForadilMR cristalino debido a que este fármaco inhalado irritaba su garganta. Las pastillas de mentol no fueron efectivas para su incomodidad de las vías aéreas debido a que tienen solo acciones anti-irritantes moderadas y el contenido de azúcar en las pastillas interfirió su apetito para el alimento. Lo anterior ha descrito los principios, modalidades preferidas y modos de operación de la presente invención. Sin embargo, la invención no se debe considerar como que se limita por las modalidades particulares descritas. En realidad, las modalidades descritas anteriormente se deben considerar como ilustrativas en lugar de restrictivas, y se debe apreciar que se pueden hacer variaciones en aquellas modalidades por los expertos en la técnica sin apartarse del alcance de la presente invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (64)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto seleccionado de los compuestos de la Fórmula ( 1 ) :
  2. Fórmula (1) caracterizado porque: Ri es independientemente hidrógeno o metilo; R2 es independientemente alquilo de Ci a C2; y R3 es independientemente alquilo de x a C ; y sales y solvatos del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es independientemente hidrógeno.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es independientemente metilo.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es independientemente metilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es independientemente etilo.
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es independientemente metilo.
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es independientemente etilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster metílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster etílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster n-propílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster i-propílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil ) -amino] -propiónico.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster n-butílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster sec-butílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster i-butílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: éster t-butílico del ácido (R) -2- [ ( ( IR, 2S, 5R) -2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil) -amino] -propiónico.
  16. 16. Compuesto seleccionado de los compuestos de la Fórmula (2 ) : Fórmula (2) caracterizado porque: n es independientemente 1, 2, ó 3; y Ri es independientemente hidrógeno o metilo; y sales y solvatos de los mismos.
  17. 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque n es independientemente 1.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque n es independientemente 2.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque n es independientemente 3.
  20. 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque Rx es independientemente hidrógeno.
  21. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque Rx es independientemente metilo.
  22. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque el a-carbono está en la (R) -configuración.
  23. 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque el a-carbono está en la (S) -configuración .
  24. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: ( (S) -2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido (IR, 2S, 5R) -2-isopropi1-5-meti1-ciclohexanocarboxílico.
  25. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: ( (R) -2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido ( IR, 2S, 5R) -2-isopropi1-5-meti1-ciclohexanocarboxilico .
  26. 26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se selecciona del siguiente compuesto, y sales y solvatos del mismo: (2-oxo-tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido (IR, 2S, 5R) -2-isopropi1-5-metil-ciciohexanocarboxílico .
  27. 27. Composición, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, y un vehículo de distribución para distribuir el compuesto a un humano.
  28. 28. Composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el vehículo de distribución es un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Composición de conformidad con la reivindicación 27 la reivindicación 28, caracterizada porque el vehículo de distribución se adapta para distribuir el compuesto a la piel del humano.
  30. 30. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 28, caracterizada porque el vehículo de distribución es una toallita.
  31. 31. Composición de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizada porque el vehículo de distribución se adapta para distribuir el compuesto a la cavidad oral y/o tracto respiratorio superior del humano.
  32. 32. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizada porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad de 1 a 10 mg .
  33. 33. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, caracterizada porque el compuesto está presente en la composición en una cantidad de 0.01 a 2 % peso/volumen.
  34. 34. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, caracterizada porque la composición comprende además un alcohol polihídrico.
  35. 35. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, caracterizada porque la composición comprende además un polímero mucoadhesivo.
  36. 36. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
  37. 37. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método para alivio irritación, picazón y/o dolor de piel.
  38. 38. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método para aliviar tos y/o el sentido de irritación y/o obstrucción de las vías aéreas superiores .
  39. 39. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método para aliviar los síntomas y signos de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otra enfermedad de las vías aéreas superiores.
  40. 40. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento de tos .
  41. 41. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento de asma .
  42. 42. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de terapia de cesación de fumar.
  43. 43. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento para reducir diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso.
  44. 44. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento para prevenir ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso.
  45. 45. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la elaboración de un medicamento para el uso en un método de tratamiento para incrementar el estado de alerta, o para disminuir nauseas, apetito, fatiga, caloro fiebre.
  46. 46. Método para el tratamiento de la piel, cavidad oral, o vias aéreas superiores de un humano, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la piel, cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad efectiva del compuesto a la piel o membranas mucosas del humano.
  47. 47. Método para el tratamiento de irritación, picazón y/o dolor de piel, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la piel, cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para alivio de irritación, picazón y/o dolor de piel.
  48. 48. Método para el tratamiento de tos y/o el sentido de irritación y/o obstrucción en las vias aéreas superiores, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para el alivio de la tos y/o el sentido de irritación y/o obstrucción en las vias aéreas superiores .
  49. 49. Método para el tratamiento de los síntomas y signos de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otra enfermedad de las vias aéreas superiores, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para alivio de los síntomas y signos del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, u otra enfermedad de las vías aéreas superiores.
  50. 50. Método para el tratamiento de asma, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para alivio del asma.
  51. 51. Método para el tratamiento de ataque de tos, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para el alivio del ataque de tos.
  52. 52. Método de terapia de cesación de fumar, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para terapia de cesación de fumar.
  53. 53. Método para reducir la diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vias aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para reducir la diseminación en el hospedador de un microorganismo infeccioso.
  54. 54. Método para prevenir el ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso, caracterizado porque comprende: poner en contacto una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un vehículo de distribución con la cavidad oral, o vías aéreas superiores del humano, distribuir de este modo una cantidad del compuesto terapéuticamente efectiva para prevenir el ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso.
  55. 55. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque la composición comprende de 1 a 20 mg del compuesto, y la composición está en la forma de una pastilla.
  56. 56. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque la composición comprende de 0.01 a 2 % en peso/vol del compuesto.
  57. 57. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque el compuesto se administra como una composición que comprende además un alcohol polihídrico.
  58. 58. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 54, caracterizado porque el compuesto se administra como una composición que comprende además un polímero mucoadhesivo.
  59. 59. Uso de un compuesto en la elaboración de un medicamento para el tratamiento para prevenir ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso, en donde el compuesto se selecciona de los compuestos de la Fórmula (3), y sales y solvatos de los mismos : Fórmula (3) en donde : cada uno de R y R' es independientemente alquilo de Ci a C7; y R' ' es independientemente hidrógeno o alquilo de Ci a C5; con las condiciones que: (1) R, R' y R' ' proporcionan conjuntamente un total de al menos 5 átomos de carbono, y de manera preferente un total de 7 a 13 átomos de carbono; y (2) si R' ' es hidrógeno, entonces: R debe contener al menos 2 átomos de carbono y R' debe contener al menos 3 átomos de carbono, y al menos uno de R y R' debe ser un grupo alquilo ramificado (de manera preferente con ramificación en la a- o ß-posición con relación al grupo C-CO-N) ; y (3) si R' ' es hidrógeno, entonces: se prefiere que al menos uno de R y R' ' sea isopropilo o sec-butilo; o R y R' , tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo sustituido con alquilo seleccionado de: ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, [ 3.1.1] bicicloheptano, [2.1.1 ] biciloheptano, y [2.2.2 ] bicilooctano, y tiene opcionalmente instauración etilénica (de manera preferente, el grupo mentilo encontrado en (-) -mentol); y R' ' es hidrógeno o alquilo de Ci a C5, lineal o ramificado; con las condiciones que: (i) el anillo de cicloalquilo, alquil-sustituido, contiene un total de 7 a 14 átomos de carbono (y de manera preferente un total de 8 a 12 átomos de carbono) ; y (ii) el anillo de cicloalquilo, alquil-sustituido, tiene de 1 a 3 sustituyentes de alquilo de Ci a C5 lineal o ramificado; y (iii) si R' ' es hidrógeno, entonces: un sustituyente de alquilo de Ci a C5, lineal o ramificado está presente en la posición 2 ó 3 del anillo de cicloalquilo (de manera preferente en la posición 2) (de manera preferente el sustituyente de alquilo está ramificado en la a- o ß-posición con relación al anillo) (de manera preferente el sustituyente de alquilo es isopropilo o sec-butilo) ; y en donde: Ri es hidrógeno o metilo; Y es una porción de alquilideno divalente seleccionada de -CHR2-, -CH2CHR2-, y -CHR2CH2-, en donde R2 es hidrógeno o alquilo de Ci a C2; y R3 es alquilo de Ci a C4 lineal o ramificado; con las condiciones que: (a) adicionalmente, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de lactona de 5, 6 ó 7 miembros; y (b) adicionalmente, Ri y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de 3'-oxo-l',4'-azoxa de 5, 6 ó 7 miembros, saturado; y (c) adicionalmente, Rx y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, se pueden enlazar para formar un anillo de heterociclo de nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, saturado que tiene un sustituyente de alcoxicarbonilo en la posición 2' ó 3' y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci a C2.
  60. 60. Uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde el medicamento comprende además un alcohol polihídrico.
  61. 61. Uso de conformidad con la reivindicación 59, en donde el medicamento comprende además un polimero mucoadhesivo.
  62. 62. Método para prevenir ataque de tos y transmisión transportada por aire de un microorganismo infeccioso, caracterizado porque comprende la administración oral a un paciente humano de un compuesto de conformidad con la reivindicación 59.
  63. 63. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el compuesto se administra como una composición que comprende además un alcohol polihidrico.
  64. 64. Método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el compuesto se administra como una composición que comprende además un polimero mucoadhesivo.
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