BRPI0609784A2 - composto, composição, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção no geral diz respeito a compostos refrescantes, suavizantes e refrigerantes que afetam processos sensoriais. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a certos compostos de éster de N-alquilcarbonil-aminoácido e N-alquilcarbonil-amino lactona como aqui descrito; composições e artigos que compreendem tais compostos; e métodos de tratamento, por exemplo, métodos de aliviar os desconfortos de irritação, coceira, e dor na pele e nos revestimentos da cavidade oral e trato respiratório superior, por exemplo, em métodos de tratamento da tosse e/ou asma.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOSPARA O TRATAMENTO DA PELE, CAVIDADE ORAL, OU VIASAÉREAS SUPERIORES DE UM SER HUMANO, PARA OTRATAMENTO DA IRRITAÇÃO DA PELE, COCEIRA, E/OU DOR,PARA O TRATAMENTO DA TOSSE E/OU DA SENSAÇÃO DEIRRITAÇÃO E/OU OBSTRUÇÃO NAS VIAS AÉREAS SUPERIORES,PARA O TRATAMENTO DOS SINTOMAS E SINAIS DE ASMA,DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA, OU OUTRADOENÇA DAS VIAS AÉREAS SUPERIORES, PARA O TRATAMENTODA ASMA, PARA O TRATAMENTO DA TOSSE, PARA A TERAPIA DACESSAÇÃO DO ATO DE FUMAR, PARA A REDUÇÃO DADISSEMINAÇÃO HOSPEDEIRA DE UM MICROORGANISMOINFECCIOSO E PARA A PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO PELATOSSE E TRANSPORTADO PELO AR DE UM MICROORGANISMOINFECCIOSO"
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido está relacionado com:
Pedido Provisório U.S. N° 60/667.166 depositado em 29 demarço de 2005;
Pedido Provisório U.S. N° 60/683.384 depositado em 20 demaio de 2005;
Pedido Provisório U.S. N° 60/702.505 depositado em 26 dejulho de 2005;
Pedido de Patente U.S. N° 11/203.728 depositado em 13 deagosto de 2005; e
Pedido Provisório U.S. N° 60/772.374 depositado em 09 defevereiro de 2006;
os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporado porreferência em sua totalidade.CAMPO TÉCNICO
A presente invenção no geral diz respeito a compostosrefrescantes, suavizantes e refrigerantes que afetam processos sensoriais. Maisparticularmente, a presente invenção diz respeito a certos compostos de ésterde n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-amino lactona;composições e artigos que compreendam tais compostos; e métodos detratamento, por exemplo, métodos de aliviar os desconfortos de irritação,coceira, e dor na pele e nos revestimentos da cavidade oral e trato respiratóriosuperior, por exemplo, em métodos de tratamento da tosse e/ou asma.
FUNDAMENTOS
Várias patentes e publicações são aqui citadas de modo adescrever e divulgar mais completamente a invenção e o estado da técnica àqual a invenção pertence. Cada uma destas referências é aqui incorporada porreferência em sua totalidade na presente divulgação, no mesmo grau como secada referência individual fosse específica e individualmente indicada comoestando incorporada por referência.
Por todo este relatório descritivo, incluindo as reivindicaçõesque seguem, a menos que o contexto de outro modo requeira, a palavra"compreendem," e variações tais como "compreende" e "que compreendem,"serão entendidos implicar a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupode números inteiros ou etapas estabelecidos mas não a exclusão de qualqueroutro números inteiros ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Deve ser mencionado que, como usado no relatório descritivoe nas reivindicações anexas, as formas singulares "um," "uma," e "o", "a"incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente imponha deoutro modo. Assim, por exemplo, referência a "um carreador farmacêutico"inclui misturas de dois ou mais de tais carreadores, e outros.
As faixas são freqüentemente aqui expressadas como de "cercade" um valor particular, e/ou até "cerca de" um outro valor particular. Quandouma tal faixa é expressada, uma outra forma de realização inclui do um valorparticular e/ou ao outro valor particular. Similarmente, quando valores sãoexpressados como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de," seráentendido que o valor particular forma uma outra forma de realização.
O mentol e compostos como mentol são usados emcosméticos, confeitaria, produtos comestíveis, e medicações vendidas semreceita médica como ingredientes para refrescar, refrigerar, aromatizar,contra-irritar, e anestesiar a pele e membranas mucósicas da boca e viasaéreas superiores. A utilidade do mentol no alívio do desconforto sensorial é,entretanto, limitado pela sua duração curta de ação e pelas suas açõesmultimodais sobre os processos sensoriais - incluindo odor, aspereza nosabor, e irritação. Os efeitos desagradáveis do mentol podem ser facilmenteexperienciados, por exemplo, quando ungüentos que contenham mentol sãolevados próximo à superfície do olho. Os vapores do mentol ferem o olho ecausam lacrimejamento. Similarmente, o mentol pode aliviar a congestãonasal e suprime a tosse - mas o efeito, especialmente para a tosse, étransitório, e as propriedades irritantes de membranas mucósicas limitam ouso de dosagem mais alta.
Os tratamentos correntes para os desconfortos da pelelesionada incluem enxágües com água fria ou compressas, e ungüentoscontendo anestésicos locais (tais como EMLA®), ou analgésicos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs). As medicações correntes para a tossesão dextrorfan, codeína, e mentol. Estes métodos e compostos têm eficáciamoderada e facilidade de uso.
Existe uma necessidade quanto a compostos como o mentolque refresquem, refrigerem, e suavizem as superfícies do corpo, mas sem asdesvantagens de odor, irritação, e mais importantemente, uma duração curtade ação. De modo a tratar sob o ponto de vista médico desconfortosimportantes da pele, tais como eczema prurítico, ou a tosse prolongada erespiração dificultosa da asma, é importante ter compostos que atuem pormuito mais tempo do que o mentol.
O mentol tem três centros quirais, e todos os oito isômerosóticos são conhecidos. O isômero ótico mais comum, denotado (-)-mentol(também: lR-(la-2(3-5a)-5-metil-2-(l-metiletil)cicloexanol) é mostradoabaixo.
<formula>formula see original document page 5</formula>
(-)-mentol
A cerca de três décadas atrás, um grupo de cientistas sintetizouem 1200 compostos em uma tentativa para descobrir agentes refrigerantes quetivessem propriedades melhores que o mentol. Seus resultados foramresumidos em um documento (Watson et al, "New compounds with thementhol cooling effect," J. Soe. Cosmet. Chem., 29: 185-200, 1978). A partirdesta pesquisa, um N-alquil-cicloalquila e um N-alquil-alquil carboxamida,WS-3 e WS-23, foram levados ao mercado e são usados como aditivos paraconfeitaria, produtos comestíveis, (por exemplo, bala, goma de mascar), ecosméticos.
Na Patente U.S. N° 4.178.459 (11 de dezembro de 1979),Watson et al. descrevem propriedades refrigerantes de algumas p-mentano-carboxamidas substituídas por N-alcoxicarbonilalquila. Um composto do ésteretílico de alanina (mostrado abaixo) é indicado na tabela aparecendo nascolunas 5 e 6. Esta designação é silenciosa com respeito aos estereoisômeros,tanto na porção metano quanto na porção alanina.<formula>formula see original document page 6</formula>
Compostos refrigerantes como mentol no uso comercial paraaplicações à pele e membranas mucósicas são, por exemplo, lactato de mentil(Frescolat® ML) e mentoxipropanodiol (Agente Refrigerante 10).
A informação recente sobre agentes refrigerantes usados paraaplicação tópica foi revisado por M.B. Erman ("Cooling agents and skin careapplications," Cosmetics & Toiletries, 120: 105-118, maio de 2005; "Progressin physiological colding agents," Perfumer & Flavorist, 29: 34-50, 2004) epor P. Jacobs e W. Johncock ("Some like it cool," Parfumerie e Ksometik, 80:26-31, 1999).
Um composto de éster etílico de glicina (mostrado abaixo),conhecido como WS-5, é mostrado na Figura F-ll na página 42 do artigorevisado por Erman, mencionado acima. Este composto carece de um grupoot-metila ou um grupo ot-etila.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Este composto (WS-5) e seus isômeros óticos são também oobjetivo da Publicação da Patente U.S. N° 2005/0222256 Al (06 de outubrode 2005).
Nenhum dos compostos correntemente conhecidos na técnicatem a potência ou duração de ação para qualificá-los como medicações demedicação possíveis para o uso em distúrbios de pele graves tais comoeczema prurítico ou nas doenças respiratórias superiores tais como asma.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção diz respeito a certoscompostos de éster de n-alquilcarbonil-aminoácido e n-alquilcarbonil-aminolactona, como aqui descrito.
Um outro aspecto da invenção diz respeito a uma composiçãoque compreende um tal composto e um veículo de liberação (por exemplo,para liberar o composto a um ser humano).
Em uma forma de realização, o veículo de liberação é umcarreador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma forma de realização, o veículo de liberação éadaptado para liberar o composto à pele do ser humano.
Em uma forma de realização, o veículo de liberação é lençohigiênico.
Em uma forma de realização, o veículo de liberação éadaptado para liberar o composto à cavidade oral e/ou o trato respiratóriosuperior do ser humano.
Em uma forma de realização, o composto está presente nacomposição em uma quantidade de 1 a 10 mg, por exemplo, in uma pastilha.
Em uma forma de realização, o composto está presente nacomposição em uma quantidade de 0,01 a 2 % em peso/vol.
Em uma forma de realização, a composição ainda compreendeum álcool poliídrico.
Em uma forma de realização, a composição ainda compreendeum polímero mucoadesivo.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodosde tratamento da pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores de um serhumano, que compreende:
contatar uma composição que compreende um tal composto eum veículo de liberação com a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superioresdo ser humano, liberando deste modo uma quantidade efetiva do composto àpele ou membranas mucósicas do ser humano.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodosde tratamento de uma condição, que compreende:
contatar uma composição que compreende um composto deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 e um veículo deliberação com, por exemplo, a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superioresdo ser humano,
liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o tratamento (por exemplo, alívio do) dacondição.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a um talcomposto para o uso em um método de tratamento do corpo humano ouanimal pela terapia.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a uso deum tal composto na fabricação de um medicamento para o uso em um métodode tratamento.
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (porexemplo, alívio de) de irritação da pele, coceira, e/ou dor (por exemplo, emque o contato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamenteeficaz para o alívio de irritação da pele, coceira, e/ou dor).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (porexemplo, alívio de) de tosse e/ou a sensação da irritação e/ou obstrução dasvias aéreas superiores (por exemplo, em que o contato libera uma quantidadedo composto que é terapeuticamente eficaz para o alívio de tosse e/ou asensação da irritação e/ou obstrução das vias aéreas superiores).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento (porexemplo, alívio de) de sintomas e sinais de asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, ou outra doença das vias aéreas superiores (por exemplo, em que ocontato libera uma quantidade do composto que é terapeuticamente eficazpara o alívio de sintomas e sinais de asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, ou outra doença das vias aéreas superiores).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento detosse (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto queé terapeuticamente eficaz para o tratamento da tosse).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento deasma (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto queé terapeuticamente eficaz para o tratamento da asma).
Em uma forma de realização, o tratamento é a terapia dacessação do ato de fumar (por exemplo, em que o contato libera umaquantidade do composto que é eficaz na terapia da cessação do ato de fumar).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento parareduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso (porexemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto que é eficazpara reduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento paraprevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas de um microorganismoinfeccioso (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade docomposto que é eficaz para prevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas deum microorganismo infeccioso).
Em uma forma de realização, o tratamento é tratamento paraaumentar a agilidade, ou para diminuir a náusea, apetite, fadiga, calor, oufebre (por exemplo, em que o contato libera uma quantidade do composto queé eficaz para aumentar a agilidade, ou para diminuir a náusea, apetite, fadiga,calor, ou febre).
Como será avaliado por uma pessoa de habilidade na técnica,características e formas de realização preferidas de um aspecto da invençãotambém dirão respeito a outro aspecto da invenção.
Outras vantagens e aspectos da invenção serão entendidos pelaleitura da seguinte descrição detalhada e das reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A Figura 1 é um gráfico de intensidade refrigerante versus otempo (horas) depois da aplicação para seis compostos: WS-3 (círculoscheios), (-)-mentol (círculos abertos), WS-5 (triângulos cheios), D-Hsl(triângulos abertos), D-Ala-OMe (quadrados cheios), e D-Ala-OEt (quadradosabertos).
A Figura 2 é um gráfico de barra que mostra a duração dasensação refrigerante (horas) para os oito compostos (na ordem): D-Ala-OEt,D-Ala-OMe, D-Hsl, Sar-OEt, WS-5, WS-12, WS-3, e (-)-mentol.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Uma classe de compostos que é adequada para ser usada comoum ingrediente ativo (por exemplo, farmacêutica) em preparações para o usona pele, lábios, e membranas mucósicas da cavidade oral e trato respiratóriosuperior foi descoberta.
Estes compostos são adequados, por exemplo, para o uso comoagentes terapêuticos, para reduzir desconfortos tais como coceira e dor, ecomo aditivos para produtos comestíveis, confeitaria, produtos de beleza, ecosméticos.
Estes compostos têm uma ou mais das seguintes propriedades:
(i) uma ação refrescante, suavizante e refrigerante nasuperfície da pele, cavidade oral, e/ou garganta, e, em estados patológicos, umefeito anti-irritante, anti-prurítico, anti-tussivo, e/ou anti-nociceptivo;
(ii) uma ação irritante mínima no olhos quando o composto éaplicado à pele facial perto e ao redor dos olhos, por exemplo, quandoaplicado na pele malar e periorbital (indicando também um bom perfil desegurança), por exemplo, quando aplicados na pele a uma concentração de 40mM ou menos, equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma moléculade 250 Daltons;
(iii) um início rápido de ação de menos do que cerca de 5minutos (por exemplo, de 0,5 a 5 minutos), preferivelmente menos do quecerca de 3 minutos (por exemplo, de 0,5 a 3 minutos), preferivelmente menosdo que cerca de 1 minuto (por exemplo, de 0,5 a 1 minuto), por exemplo,quando aplicados na pele a uma concentração de 40 mM ou menos,equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma molécula de 250Daltons;
(iv) uma duração da ação que exceda 1 hora, por exemplo,quando aplicados na pele a uma concentração de 40 mM ou menos,equivalente a um 1 % em peso/vol mistura para uma molécula de 250Daltons;
(v) em que aplicações repetidas não resultam sensibilidadealterada na estimulação subseqüente; e
(vi) uma sensação refrigerante, suavizante e refrescantepotente quando aplicados na cavidade oral que contra-ataca estímulosirritativos na boca e vias aéreas superiores que causam tosse e respiraçãodificultosa.
Estes compostos podem ser convenientemente aludidos comoésteres ou lactonas de N-alquilcarbonil- e N-alquil-N-alquil-carbonil- D-, L-,ou DL- aminoácido, ou "NACE compostos".
Em uma forma de realização, o composto é selecionado apartir de compostos da Fórmula (1):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:R1 é independentemente hidrogênio ou metila;R2 é independentemente alquila d a C2; eR3 é independentemente alquila Ci a C4.
O grupo mentil (isto é, o grupo 5-metil-2-(l-metiletil)-cicloex-1-il) tem a mesma estereoquímica como encontrada em (-)-mentol.
O carbono a, entre o grupo -NR, e o grupo -C(=0)OR3, tem amesma estereoquímica como encontrada em D-alanina. Este também éconhecido como a configuração R, de acordo com o sistema de nomenclaturade Cahn-Ingold-Prelog. Exceto para glicina, todos os aminoácidos a têm umcentro quiral no carbono a. Embora aminoácidos da configuração D sejamencontrados em alguns antibióticos e em membranas celulares demicroorganismos, os aminoácidos de proteínas são (quase) exclusivamente daL (ou S configuração).
Em uma forma de realização, Rj é independentementehidrogênio.
Em uma forma de realização, Ri é independentemente metila.Em uma forma de realização, R2 é independentemente metila.Em uma forma de realização, R2 é independentemente etila.Em uma forma de realização, R3 é independentemente metila,etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, ou t-butila.
Em uma forma de realização, R3 é independentemente metilaou etila.
Em uma forma de realização, R3 é independentemente metila.
Em uma forma de realização, R3 é independentemente etila.
Todas as combinações compatíveis das formas de realizaçãodescritas acima são aqui explicitamente divulgadas, como se todas ascombinações fossem individual e explicitamente divulgadas.
A combinação de R2 e a configuração D têm o efeito deaumentar a potência e a duração da ação, e de produzir um alívio refrescanteseletivo com a ausência de irritação do tecido.
Em uma forma de realização preferida, Ri é hidrogênio, R2 émetila, e R3 é metila ou etila (dando o éster D-alanil metílico correspondenteou derivados do éster D-alanil metil etílico).
<formula>formula see original document page 13</formula> D-alanina ácido (R)-2-amino-propiônico éster D-alanina metílico
éster metílico do ácido (R)-2-amino- propiônico
éster D-alanina etílico
éster metílico do ácido (R)-2-amino- propiônico
Os exemplos de alguns compostos preferidos incluem osseguintes:
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem osseguintes:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Os exemplos adicionais de compostos preferidos incluem os seguintes:
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Em uma forma de realização, o composto é selecionado a partir de compostos da Fórmula (2):
® Fórmula 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
n é independentemente 1, 2, ou 3; e
Ki é independentemente hidrogênio ou metila.
Mais uma vez, o grupo mentil (isto é, o grupo 5-metil-2-(l-
metiletil)cicloex-1-il) tem a mesma estereoquímica como encontrada em (-)- mentol.
Em uma forma de realização, n é independentemente 1.
Em uma forma de realização, n é independentemente 2.
Em uma forma de realização, n é independentemente 3.
Em uma forma de realização, Ri é independentementehidrogênio.
Em uma forma de realização, Ri é independentemente metila.
Em uma forma de realização, o carbono a está naconfiguração (R)-.
Em uma forma de realização, o carbono a está naconfiguração (S)-.
Todas as combinações compatíveis das formas de realizaçãodescritas acima são aqui explicitamente divulgadas, como se todas ascombinações fossem individuais e explicitamente divulgadas.
Os compostos da Fórmula (2) são similares ao composto daFórmula (1), exceto que os grupos R2 e R3 da Fórmula (1) juntos formamcadeia de alquileno (por exemplo, -(CH2)n) e, junto com os átomos aos quaiseles estão ligados, formam um anel de lactona de cinco, seis ou sete membros.
Para os compostos da Fórmula (2), o carbono a pode estarindependentemente na configuração D-aminoácido (isto é, configuração (R)-)ou a configuração L-aminoácido (isto é, configuração (S)-. Ambos osenanciômeros (por exemplo, racêmico) e misturas destes, sãoaproximadamente eqüipotentes em termos biológicos (ver abaixo). O centroquiral da lactona é tal que pode não haver nenhuma barreira de energiasignificante ao assumir cada uma das configurações ativas. Assim, umamistura racêmica da lactona também pode ser útil.
A homosserina (Hse) pode ser ciclizada para formar um anelde lactona de cinco membros (um anel de y-lactona) aludido como ahomosserina lactona (Hsl). Conseqüentemente, os compostos da Fórmula (2),em que n é 1, são aludidos aqui como análogos D-Hsl, L-Hsl, e DL-Hsl.
Os exemplos de alguns compostos preferidos incluem osseguintes:
<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>Em uma forma de realização, o composto está na foramsubstancialmente purificada e/ou em uma forma substancialmente livre decontaminantes.
Em uma forma de realização, a forma substancialmentepurificada é de pelo menos 50 % em peso, por exemplo, pelo menos 60 % empeso, por exemplo, pelo menos 70 % em peso, por exemplo, pelo menos 80 %em peso, por exemplo, pelo menos 90 % em peso, por exemplo, pelo menos95 % em peso, por exemplo, pelo menos 97 % em peso, por exemplo, pelomenos 98 % em peso, por exemplo, pelo menos 99 % em peso.
A menos que especificado, a forma substancialmentepurificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ouenanciomérica. Por exemplo, em uma forma de realização, a formasubstancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisômeros, istoé, purificada com respeito a outros compostos. Em uma forma de realização, aforma substancialmente purificada refere-se a um estereoisômero, porexemplo, estereoisômero oticamente puro. Em uma forma de realização, aforma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enanciômeros.Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificada refere-se auma mistura equimolar de enanciômeros (isto é, uma mistura racêmico, umracemato). Em uma forma de realização, a forma substancialmente purificadarefere-se a um enanciômero, por exemplo, enanciômero oticamente puro.
Em uma forma de realização, os contaminantes representamnão mais do que 50 % em peso, por exemplo, não mais do que 40 % em peso,por exemplo, não mais do que 30 % em peso, por exemplo, não mais do que20 % em peso, por exemplo, não mais do que 10 % em peso, por exemplo,não mais do que 5 % em peso, por exemplo, não mais do que 3 % em peso,por exemplo, não mais do que 2 % em peso, por exemplo, não mais do que 1% em peso.
A menos que especificado, os contaminantes referem-se aoutros compostos, que são, outros que não estereoisômeros ou enanciômeros.Em uma forma de realização, os contaminantes referem-se a outroscompostos e outro estereoisômeros. Em uma forma de realização, oscontaminantes referem-se a outros compostos e a outro enanciômero.
Em uma forma de realização, a forma substancialmentepurificada é de pelo menos 60 % oticamente pura (isto é, 60 % do composto,em uma base molar, é o estereoisômero ou enanciômero desejados, e 40 % é oestereoisômero ou enanciômero não desejados), por exemplo, pelo menos 70% oticamente pura, por exemplo, pelo menos 80 % oticamente pura, porexemplo, pelo menos 90 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 95 %oticamente pura, por exemplo, pelo menos 97 % oticamente pura, porexemplo, pelo menos 98 % oticamente pura, por exemplo, pelo menos 99 %oticamente pura.
Preferidos entre estes compostos de NACE "são compostos deNACE de ação longa que, quando aplicados à pele ou membranas mucósicas,produzem sensações refrescantes, suavizantes, e refrigerante sem irritação dapele, com mínima irritação nos olhos, e com uma duração da ação na pele quedure mais do que cerca de 1 hora quando usado a 40 mM ou menos, e umaduração da ação sob os revestimentos da cavidade oral e trato respiratóriosuperior que duram por mais que cerca de 30 minutos. (A concentração de 40mM corresponde a 1 % em peso/vol, ou 10 mg/100 ml, para um compostocom um peso molecular de 250 Daltons.)
Os compostos de NACE de ação longa são distinguidos deoutros ésteres de N-alquilcarbonil-aminoácido (por exemplo, WS-5 e WS-31;ver Tabela 2) e carboxamidas substituídas por N-alquila (por exemplo, WS-3,WS-12, WS-23; ver Tabela 5) (WS-23 é N-2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida), que são conhecidos por terem propriedadesrefrigerantes e os dois (WS-3 e WS-23) que são comercialmente usados emprodutos comestíveis, confeitaria, e cosméticos.Como mostrado nos exemplos, WS-3, WS-5, WS-12, WS-23 eWS-31, têm uma duração curta de ação (menos do que 1 hora) a 40 mM ouinício lento (mais que 5 minutos). Também, alguns destes compostos nãoalcançam sensação refrigerante significante mas ao invés produzem sensaçõesde pele de formigamento, queimadura, e irritação, efeitos que são similares aaqueles observados com (-)-mentol, um composto com ações multimodais deprocessos sensoriais. Observe que (-)-mentol é um dos oito estereoisômerosde mentol; o mesmo tem a ação refrigerante mais forte e é o usado nocomércio.
Ao contrário, os compostos de NACE de ação longa preferidosliberam uma sensação refrigerante perfeita, com início rápido, duração longada ação, e irritação de pele ou olhos mínima que não foi anteriormentereconhecida.
Além disso, a adição de um grupo metila ao éster etílico de N-p-metanocarbonil glicina (WS-5) no átomo de nitrogênio ou no carbono a-amino aumenta, em pelo menos 50 %, a duração da ação.
Além disso, a potência, duração, e seletividade (ausência dairritação) da ação são aumentadas quanto ao derivado de alanina com carbonoa na configuração D.
Adicionalmente, a ciclização do carbono a do aminoácidopara porção alquila do éster de modo a formar um anel de y-lactona de 5membros resulta em compostos com a bioatividade desejada.
Devido à sua atividade prolongada, os compostos,composições, e artigos podem ser usados terapeuticamente, por exemplo, parareduzir desconfortos associados com manifestações fisiopatológicas de lesão einflamação nas superfícies cutâneas e alimentares e respiratórias superiores docorpo.
Estes compostos podem ser usados na pele e na cavidade oralpara contra-atacar a irritação, coceira e dor em situações terapêuticas onde oalívio prolongado do desconforto sensorial é desejado tal como para eczemapurítico intenso e para tosse e respiração dificultosa graves, prolongadas.
Estes compostos inibem a percepção de coceira, dor, edesconforto da pele e das membranas mucósicas da cavidade oral e tratorespiratório superior, e assim podem ser usados na inibição de distúrbiossensoriais nestes tecidos.
Estes compostos (por exemplo, quando formulados em umapastilha ou um líquido em doses unitárias de até 10 mg) têm início rápido demenos do que 1 minuto, aliviando a garganta, e têm ação anti-tussiva potenteexcedendo várias horas, sem nenhuma irritação para a boca ou vias aéreas.
Estes compostos são sem sensações de odor, ardor, ouqueimadura na pele facial ou na boca e
Os compostos são úteis por si só e/ou em composições quecompreendam ainda um veículo de liberação, tal como um veículo deliberação para liberar o composto à pele. Em uma forma de realização, ocomposto é carregado em lenço higiênico adaptado para, ou de construçãosuficiente para, a liberação de uma quantidade dermatologicamente eficaz docomposto à pele.
A prolongação da ação permite o uso das formas de realizaçãode NACE de ação longa em situações terapêuticas onde o desconforto da peleou membranas mucósicas está presente por pelo menos um dia, por exemplo,depois da cirurgia fotodinâmica ou laser da pele facial, dermatites da pelefacial, ou mesmo depois de picadas de inseto graves.
Correntemente, não existe nenhuma medicação analgésicatópica aprovada nesta categoria para o alívio terapêutico do desconforto dapele, embora a demanda exista quanto a tais substâncias. Os derivados de D-Ala e Hsl potentes, entre outros, com ações refrigerantes e refrescantesseletivas aumentam o escopo de agentes que podem ser usados na cavidadeoral e trato respiratório superior e podem ser incorporadas em produtosterapêuticos tais como formulações anti-tussivas e anti-asmáticas.
As características estruturais específicas das moléculas queconferem as propriedades desejadas de potência aumentada e a presença derefrigerante refrescante sem irritação foram inesperadas e surpreendentes enão conhecidas na técnica anterior.
O termo "tratamento," como aqui usado no contexto de trataruma condição, diz respeito, no geral, ao tratamento e terapia em que algumefeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso dacondição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa deprogresso, alívio de sintomas da condição, melhora da condição, e cura dacondição. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia)também é incluído. Por exemplo, o uso com pacientes que ainda nãodesenvolveram a condição, mas que estão em risco de desenvolver acondição, é abrangido pelo termo "tratamento."
O termo "quantidade eficaz," como aqui usado, diz respeitoàquela quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ouforma de dosagem que compreenda um composto ativo, que é eficaz paraproduzir algum efeito terapêutico desejado, comensurado com uma relaçãobenefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime detratamento desejado.
Farmacologia e mecanismos de ação de Esteres e Lactonas de N-Alquilcarbonil- e N-Alquil-N-alquilcarbonil-Aminoácidos
Os estímulos nocivos da pele são considerados sertransmitidos pelas fibras C desmielinadas e fibras Aô escassamentemielinadas. Funcionalmente, estas fibras também são chamadas polimodais epodem conter em um grupo neuropeptídeos tais como o peptídeo relacionadocom o gene da calcitonina e substância P, ou em um outro grupo contêmfosfatases e sítios de ligação para a isolectina B4.
Estas fibras sensoriais também contêm vários receptores,incluindo a família potencial de receptor potencial transitório (TRP) dereceptores que codificam a termossensação e dor. Os sinais aferentes para oinício da tosse originam-se a partir de detectores nas superfícies da traquéia elaringe e são transmitidos por intermédio do ramo laríngico do vago. Estasfibras Aô são de neurônios dentro do gânglio nodoso e contêm receptores quese adaptam rapidamente. A sensibilidade aos estímulos da tosse éseparadamente realçada por intermédio das fibras C pelos prótons,inflamação, e agonistas TRPV1 do receptor de vanilóide tais como capsaicina,mas o esquema de detetor e transdutor exato das fibras C não foi elucidado(ver, por exemplo, Canning et ai. J. Physiol. 557: 643-548, 2004).
Existem muitas condições que produzem desconfortossensoriais na pele e nas membranas mucósicas da boca e vias aéreassuperiores, desconfortos que são melhorados pela sensação refrigerante (vejaa seguir). A sensação refrigerante da pele facial e membranas mucósicas édetectada por um subconjunto de aferentes sensoriais primários que têmreceptores nas terminações nervosas. Estas fibras sensoriais exibem umadescarga rítmica, descarga progressiva em temperaturas neutras que aumentaem resposta à temperatura refrigerante da pele (reduções escalonadas de 33 a23° C) e são suprimidas pelo aquecimento. A informação dinâmica épropagada ao longo dos axons em séries de picos, a cerca de 20 a 40impulsos/s, para os neurônios centrais, levando em seres humanos àssensações refrigerantes. Este tipo de sensação é imitada pela exposição facialao ar ou temperaturas da água de 15 a 22° C. Os aferentes primários da pelefacial terminam na camada superficial do núcleo trigeminal caudal onde elesrepresentam mais de 95 % da entrada termoceptiva (ver, por exemplo,Hutchinson et ai, J. Neurophysiol., 77: 3252-3266, 1997). Os sinaisrefrigerantes da nasofaringe e da orofaringe são transmitidos por intermédiodo nervo glossofaríngeo.
As entradas de detecção de temperatura da face e lábios sãoespecialmente importantes para modular o comportamento visto que estasuperfície é densamente inervada, como pode ser observado nos diagramas dohomúnculo sensorial nos livros texto de psicologia. Este fato é facilmenteexperienciado quando observamos que a temperatura muda facilmente a partirdas sensações na nossa face mas menos de outras partes de nosso corpo. Ostrês ramos do nervo trigeminal - oftálmico, maxilar e mandibular - enviaminformação termossensitiva aferente das superfícies cutâneas da face, cabeça,escalpo, lábios, membranas orais, e superfície dorsal da língua para os núcleossuperficiais da haste do cérebro. Estas unidades termoceptivas no nervotrigeminal respondem dinamicamente às quedas nas temperaturas superficiaise são inibidas pelo calor. A termossensação da face é dominada por estessinais receptores de frio, quando a detecção de calor não está tonicamenteativa.
Os sinais de frieza detectados da cavidade oral são maiscomplexos, porque a identificação exata do sinal pode ser confundido pelasvariáveis tais como a secreção de saliva e sinais gustativos mediados pelosnervos faciais e glossofaríngeos que são distintos da entrada trigeminal. Ossinais sensoriais da cavidade oral, traquéia, e laringe originam-se dedetectores nas extremidades nervosas nos ramos do nervo trigeminal, nonervo lingual, no nervo hipoglossal, e nos nervos laríngeos superiores dovago.
Os mecanismos precisos que estão por baixo dos benefícios desensação refrigerante refrescante no desconforto sensorial não são claramenteentendidos, embora tais benefícios sejam uma experiência comum. Assensações podem ser "confusas" quando um produto químico afeta mais queuma modalidade sensorial. Isto é especialmente verdadeiro para (-)-mentol(também conhecido como L.-mentol, (lR)-mentol, e (lR,2S,5R)-mentol). (-)-Mentol é amplamente usado como um agente refrigerante mas o mesmo temação multimodal sobre os processos sensoriais. Por exemplo, nas vias aéreassuperiores e cavidade oral, o (-)-mentol pode eliciar a somatossensação(sensação refrigerante, irritação, formigamento), olfação (sabor de menta), egustação (sabor amargo). Como um contra-irritante, (-)-mentol pode reduzir airritação de membranas orais e faríngeas (por exemplo, balas de menta fortesou pastas de dentes) e têm ações analgésicas sobre o músculo (por exemplo,ungüento BenGay®). As multimodalidades podem ainda misturar para darorigem às percepções complexas da irritação (queimadura, formigamento,ardor), especialmente ao redor dos olhos, de efeitos térmicos (sensaçãorefrigerante, acaloramento) e de efeitos táteis (rumorejo, formigamento,cócegas, adomercimento). No nariz e na cavidade oral, o modo predominantede detectar (-)-mentol é o olfatório (ver, por exemplo, Nagata et ai, J. Exptl.Psychol., 31: 101-109, 2005).
Não está claro se as ações anti-nociceptivas do (-)-mentol sãodiretamente mediadas nas estruturas periféricas tais como nociceptores, ouindiretamente mediadas por intermédio da ativação de frio/receptores de frionas terminações nervosas "frias". No último caso, a supressão de nocicepçãoé por intermédio do "bloqueio" central dos sinais nocivos e irritativos queentram. O receptor da frieza do (-)-mentol periférico é considerado ser umaproteína chamada TRP-M8. Entretanto, foi verificado que a potência doscompostos que ativam TRP-M8 não está correlacionada com as açõesrefrigerantes (ver, por exemplo, A. K.Vogt-Eisele, D. Bura, H. Hatt, e. T.Wei. N-Alkylcarboxamide Cooling Agents: Activities on Skin and Cells withTRPM8 e TRPA1 Receptores. 3rd Annual Workshop on the Study of Itch, 25a 27 de setembro de 2005 em Heidelberg, Alemanha. Acta Dermato-Venereological 85: pg. 468, 2005). Além disso, a TRP-M8 é ativada pelo óleode mostarda, um agente que produz as sensações pungentes da raiz forte.Assim, os compostos da presente invenção não devem ser visualizados comoatuando unicamente por intermédio dos receptores de TRP-M8.
A ação multimodal do (-)-mentol e agentes relacionados sobreos processos sensoriais é utilizada em composições para alimento, confeitaria,aromas, goma de mascar, batons, e outros produtos comestíveis (itenscolocados na boca), bebidas, produtos de tabaco, cosméticos, composiçõesfarmacêuticas vendidas sem receita para o tratamento dos sintomas nasais edas vias aéreas, para angústia do trato gastrointestinal, e como um contra-irritante para aliviar desconfortos da pele, músculo, e membranas da cavidadeoral e garganta. Embora as preparações de mentol, tais como confeitaria,tenham efeitos de estimular a atenção sobre o sistema nervoso central, ascomposições de mentol não podem ser aplicadas à pele facial emconcentrações eficazes para estimular porque as mesmas causam irritação dosolhos (ardor, ardor, lacrimejamento, e dor).
Assim, a identificação de um agente que não irrite assuperfícies dos olhos, mas que possa ser aplicado à pele facial para estimularteria utilidade. Além disso, um tal agente pode ser aplicado à pele ao redordos olhos para refrescar e para reduzir a irritação da pele, coceira e dor.
Compostos refrigerantes como mentol cosmético no usocomercial para a aplicação tópica à pele são principalmente lactato de mentil(Frescolat® ML), mentona glicerina acetal (Frescolat® MGA), ementoxipropanodiol (Agente Refrigerante 10). Estes agentes não atuam napele facial por mais do que 30 minutos. Dois outros agentes, WS-3 e WS-23,são principalmente usados em confeitaria, goma de mascar, e cosméticos(enxágües bucais, loções após a barba, xampus, desodorantes, pastas dedentes). A informação recente sobre agentes refrigerantes usados paraaplicações à pele foi revisada por M. B. Erman (Cooling agents and skin careapplications. Cosmetics & Cosmetics 120: 105-118, Maio de 2005; Progressin physiological cooling agents. Perfumer & Flavorist 29: 34-50, 2004) e porP. Jacobs e W. Johncock (Some like it cool. Parfumerie und Kosmetik 80: 26-31, 1999).
Nenhum dos agentes neste grupo satisfaz os critérios para ouso terapêutico na pele porque (a) as formulações farmacêuticas no geralrequerem um único ingrediente ativo e (b) nenhum dos agentes refrigerantescorrentes têm duração da ação suficiente para ser terapeuticamente valioso.
De modo a tratar o desconforto de pele, um composto deveatuar por pelo menos uma hora e preferivelmente mais tempo, de outro modoo paciente teria que aplicar repetidamente o medicamento para se obter alívio.Para uma ação anti-irritante ou anti-tussiva nas vias aéreas, o agente idealdeve ter início rápido da ação, efeitos suavizantes, e a capacidade para aliviaro desconforto por uma duração prolongada, por exemplo, por várias horas.
Descrição Não Técnica do Conceito Inventivo
Usando eletrodos de gravação, os sinais frio e quente queentram no cérebro (ver Hutchinson et al., vide supra) foram convertidos emsinais de áudio. Os neurônios "frios" geram um som "contínuo e monótono",como as gotas de chuva caindo em um telhado. Estes neurônios sãotonicamente ativos na temperatura ambiente. Mais esfriamento, por exemplo,com um cubo de gelo levado perto da superfície receptiva, aumenta o som e afreqüência do "pit-paf para aquela de um chuveiro forte, mas nunca aquelade um aguaceiro ou uma torrente de descargas. Ao contrário, os neurônios de"calor/dor" são silenciosos até que uma fonte de calor leve a temperatura dapele perto de 43,3° C. Então estes neurônios descarregam em sincronia comum trovão, como o som de ondas altas ou maré vindo ao encontro de umapraia. O pit-pat e o trovão de neurônios frios e quentes são modalidadesespecíficas e não ativados pela pressão ou toque. Acredita-se que oscompostos de NACE de ação longa aqui descritos apresentem a transmissãocontínua e monótona dos neurônios frios de modo que o cérebro perceba atemperatura ambiente a cerca de 15 a 18° C. A ativação destes neurônios éigualmente ligado em um condicionador de ar robusto dentro de um ambientequente. Esta faixa sensorial em indivíduos normais é sentida como alerta,refrescamento, e frio. Isto é aqui aludido como o "refrigério perfeito." Apresença dos compostos NACE e o refrigério perfeito, em condiçõespatológicas, bloqueia a passagem de sinais nocivos na medula espinhal e/oucérebro. Por este motivo, um efeito anti-nociceptivo suavizante (anti-irritante,anti-prurítico e anti-tussivo) é obtido com benefício terapêutico.
O inventor identificou moléculas com ativação potente eprolongada do refrigério perfeito. Estas moléculas são qualitativa equantitativamente distintas do (-)-mentol e WS-3 que atuam por menos doque 20 minutos. Em certos casos de coceira e tosse, também foi observadoque os compostos NACE exercem atividade anti-nociceptiva prolongadaquando as sensações do refrigério perfeito não mais atinge a percepçãoconsciente, e que aplicações repetidas dos compostos NACE podem silenciare extinguir a nocicepção. Estes resultados sugerem que o refrigério perfeitopode ainda modular e atenuar a plasticidade do processo nociceptivo.
Os compostos de NACE de ação longa são ativos em dosesúnicas de 1 a 10 mg e em concentrações de 10 mg/ml ou menos quandoaplicados topicamente às superfícies do corpo. Por tópico, é intencionado quea aplicação é sobre as superfícies do corpo em contato com o ar, que inclui apele facial, as pálpebras, os lábios, o trato respiratório superior e inferior, e aentrada e saída do trato gastrointestinal, a saber, a cavidade oral e o anorreto.
Os compostos de NACE de ação longa também têm um iníciorápido de ação (de cerca de 0,5 a cerca de 3 minutos) em relação aos outroscompostos (ver, por exemplo, as Figuras 1 e 2 e os Exemplos). O início e fimda ação destes compostos foram primeiro revelados testando-se na pele facialde pacientes e depois aplicando-os subseqüentemente na cavidade oral.
Bioensaios de Esteres e Lactonas N-Alquilcarbonil-, N-Alquil-N-Alquilcarbonil-Aminoácido
Eventos psíquicos tais como refrigério, suavizante,refrigerante, irritação, coceira, e dor não podem ser verbalizados pelosanimais (os animais não podem dizer que "sente frio", "ai", ou que "coca").Por este motivo, os efeitos sensoriais de produtos químicos em animais devemser indiretamente deduzidos. Os ensaios de receptor, com base nas célulastransfectadas com os genes para as proteínas associados com termossensação(por exemplo, TRP-M8, TRP-A1, TRP-V1) podem ser usados como ummodelo de processos sensoriais. Os ensaios de receptor produzem dadosquantitativos. Entretanto, estes ensaios não dão nenhuma informação sobre oinício e fim da ação, ou sobre a qualidade das sensações humanas evocadaspelos produtos químicos. Além disso, a potência como medido pelasconcentrações eficazes médias (EC5o) nos ensaios de receptor não podemestar correlacionados com ações anti-nociceptivas ou refrigerantes. Assim, amelhor informação sobre as propriedades farmacológicas de produtosquímicos é derivada de testes diretos nos seres humanos.
Watson et ai. (Patente US N° 4.178.459) testaram aspropriedades de p-mentano carboxamidas N-substituídas em voluntárioscolocando-se papel de filtro (lxl cm), impregnado com uma quantidadeconhecida de composto, sobre a superfície dorsal da língua do paciente deteste. Depois de 30 segundos, o paciente foi solicitado a relatar a presença ouausência de um efeito refrigerante. Estes dados foram relatados como"Limiar, ug" e refere-se à quantidade limiar da substância de teste que produzsensações refrigerante na aplicação sobre a língua de um painel de voluntárioshumanos. O limiar médio de (-)-mentol para 6 pacientes foi de 0,25 ug, mashouve uma variação de 100 vezes na sensibilidade individual. Comomencionado acima, sinais de frieza detectados da superfície dorsal da línguapodem ser confundidos pelo gustativo, olfativo, e outras variáveis, assimcomo pela diluição da saliva.
Foi verificado que, se a meta é descobrir um medicamento útilpara a aplicação tópica, a sensação refrigerante refrescante e as propriedadessensoriais de um composto de NACE de ação longa são melhor testadasprimeiro colocando-se em suspensão ou dissolvendo-se uma substância deteste em um ungüento (usualmente Aquaphor®, que é 41 % de petrolato, e oresto óleo mineral, ceresina e álcool de lanolina) e isoladamente aplicar oungüento (40 a 70 mg) sobre a superfície da pele usando um bastão plástico.Um lugar confiável para a aplicação tópica é a pele acima do lábio superior(acima da borda vermelha dos lábios), sobre o linha do meio do lábiosuperior, lateral em relação à linha do meio do lábio superior até as dobrasnasolabiais, e nas narinas inferiores (subnasal). Esta parte da face é conhecidaser densamente inervada com receptores de frio, inferior apenas às superfíciesdo globo ocular e anogenitália. Um segundo local está no ou abaixo daprotuberância malar (zigoma). A pele acima do zigoma é mais espessa do queacima dos lábios, e portanto têm um patamar mais alto para ativação. Emambos os locais, formigamento, sensações de frescor e frio na pele podem serexperienciados e avaliados quanto ao tempo de início e intensidade.
A intensidade da sensação de pele subjetiva é avaliada como 0,1, 2 ou 3 com: 0 como nenhuma mudança; 1 como frieza leve, frio, ouformigamento; 2 como sinais bem definidos de frieza, frio, ou formigamento;e 3 como refrigerante ou frio robustos. Os intervalos para registrar sensaçõessão de 5 a 10 minutos, até que dois zeros sucessivos sejam obtidos. Osresultados (mostrados nas Figuras 1 e 2) são valores calculados em média de4 a 6 testes separados no mesmo indivíduo. Os dados são plotados usandoSigmaPlot® (Systat Software, Point Richmond CA) e uma função suavizantecom um exponencial negativo foi usado para análise e ajuste estatístico dosresultados. Os testes confirmatórios de ação refrigerante dos compostos deNACE de ação longa foram obtidos em 2 a 4 indivíduos mas nãoquantificados por alguns por causa do grande número de produtos químicosque foram avaliados.
O início de ação do medicamento é tomado como o tempo paraatingir 2 unidades de intensidade de frieza, e o fim de ação do medicamento éo tempo quando a intensidade de frieza cai abaixo de 2, depois depreviamente ultrapassar 2 unidades. A duração da ação refrigerante é definidacomo o tempo do fim menos o tempo de início. Um composto inativo édefinido como um que não excede 2 unidades de refrigerante por 5 minutosdepois da aplicação. A qualidade da sensação é mencionada, por exemplo,como frieza refrescante pura, ou se a sensação é acompanhada por irritação(ardor ou queimadura). A qualidade da sensação não é avaliada quanto aintensidade.
O ungüento também é aplicado à pele periorbital (pálpebrasuperior e inferior e na pele adjacente ao canto do olho lateral) para testes deirritação perto dos olhos, e o paciente é indagado se a irritação está presenteou ausente. A intensidade da sensação no olho não é avaliada.
A informação sensorial descrita acima não é obtenível em umensaio de receptor. Para um agente tópico, os resultados mais confiáveis sãoportanto primeiro derivados de testes diretos na pele. O alvo seguinte paratestar é quanto aos receptores na cavidade oral e nas vias aéreas superiores.Os limiares de sabor são difíceis de quantificar na língua por causa dascondições de fluido dinâmicas na cavidade oral e a presença de gostos efatores adaptativos que afetam a termossensação na língua. A cavidade oraltolera extremos de temperaturas quentes e frias que não são aceitáveis na pele.
Por exemplo, bebidas quentes (tais como café) são toleradas nas temperaturasna boca que são consideradas dolorosas e escaldantes quando derramadas napele. Também, bebidas geladas podem ser refrescantes na boca, mas um cubode gelo na pele rapidamente se torna desagradável.
Foi verificado que o método mais eficaz para testar umcomposto quanto aos efeitos na cavidade oral é tomar uma amostra de 1 a 5mg e colocá-la sobre a superfície dorsal da língua, 2/3 posterior da ponta e nalinha do meio. O paciente é instruído para fechar e manter a substância naboca por pelo menos 10 segundos e não engolir. A descrição de sensações édepois registrada em intervalos de 5 minutos.Aspectos Qualitativos de Intensidade de Frescor e Frio
As temperaturas estáticas e dinâmicas da pele dá origem asensações que são qualitativamente distintas. A temperatura da pele normal éde 32 a 34° C e quando água é aplicada à pele, a mesma é chamada: tépida de27 a 32° C; fria entre 18 a 27° C, gelada de 13 a 18o C, e muito gelada abaixode 13° C. Uma faixa crítica de temperaturas ambiente para frieza e gelado éde 18 a 22° C. Por exemplo, um indivíduo sedentário, levemente vestido,freqüentemente desejará aumentar o termostato quando a temperaturaambiente cai um ou dois graus abaixo dos 20° C (68° F). Emestabelecimentos de jogos, as temperaturas do ar são deliberadamentemantidas de 18 a 20° C de modo a estimular, aumentar a vigilância, e ativar asatividades de jogo. Ao ar livre, o ar frio respirável de 15 a 21° C é refrescante,revigorante, e vivo, e a resposta emocional pode ser positiva e prazerosa. Nastemperaturas ambiente ou da superfície da pele de 15° C (55° F) ou abaixo,entretanto, a sensação de frio se torna dolorosa e aversiva e é acompanhadapor choque; isto é, a pessoa considera estas sensações de frio como sendodesagradáveis, procura escapar do ambiente, e pode ficar zangada, hostil, ouirritável se o escape não for possível.
Os compostos de NACE de ação longa aqui descritos são úteiscomo um agente tópico para o alívio do desconforto da pele, e imita os efeitosde água fria corrente sobre a pele lesionada. A temperatura da superfície dapele ambiente "nominal" para imitar com um Agente Refrigerante está nafaixa de 15 a 22° C. O efeito também pode ser simulado colocando-se umatoalha úmida com água na temperatura ambiente sobre as faces. A frieza deuma toalha úmida rapidamente dissipar-se-á, um efeito chamado deadaptação, mesmo quando o estímulo refrigerante ainda está lá. Por outrolado, para um agente químico aplicado à pele facial, o estímulo está maisconstantemente presente. A sensação fisiológica exata para reproduzir com oscompostos da invenção é aquela de refrigério, frieza suavizante, com mínimaou nenhuma sensação de irritação ou ardor, e a ausência de frio excessivo.
Como mostrado nos exemplos, os compostos de NACE deação longa preferida, testados a 40 mM, produzem sensações refrigerantes napele facial, têm um início rápido de ação (menos do que 5 minutos) e finallento (mais que 1 hora). Ao contrário, vários compostos estruturalmentesimilares foram inativos ou tiveram uma duração curta de ação, comomostrado pelos dados comparativos nas Figuras 1 e 2 e nos Exemplos.
As durações de ação longa de alguns compostos NACEpreferidos foram inesperadas e surpreendentes. Alguns dos compostos NACE,especialmente derivados de D-aminoácido de alanina e os análogos Hsl,foram verificados por terem ações refrigerante por várias horas, um efeitosurpreendente e inesperado.
Na língua de pacientes normais, os efeitos de um compostoNACE podem evocar uma "coceira" inicial de 1 a 3 segundos, depois o inícioda sensação refrigerante robusta e refrescante pode ser detectada. Usualmente,em uma dose de 1 a 2 mg de um composto NACE, tal como os análogos D-Ala-OMe ou D-Ala-OEt, as sensações refrigerantes duraram por cerca de 30minutos. Surpreendentemente, em pacientes com tosse ou estímulos irritativosque se originam da garganta, houve atenuação rápida (dentro de 1 minuto) dodesconforto sensorial e a cessação da tosse. Também surpreendente einesperadamente, a duração do efeito anti-tussivo durou pelo menos váriashoras e ocorreu quando as sensações refrigerante foram apenas minimamentedetectadas, se alguma. Este efeito suavizante na orofaringe e garganta foiespecialmente benéfico para dois pacientes asmáticos que tiveram tossefreqüente, opressão no peito, e respiração dificultosa.
Relações de Estrutura-Atividade de Compostos Que Produzem o RefrigérioPerfeito.
A idéia de um agente químico, capaz de manter um efeitorefrescante, suavizante, e refrigerante prolongado com irritação ou ardoresmínimas, implica uma relação especial da molécula com o receptor nasterminações nervosas. A potência e seletividade de agonistas químicos nosreceptores são conceitos básicos de ação medicamentosa. Um forte candidatopara o receptor de frio é TRP-M8 porque o mesmo está presente em neurôniossensoriais e responde à redução da temperatura e aos agentes refrigerantes taiscomo icilin e mentol. Entretanto, a N-p-metoxifenil-p-mentano-carboxamida(WS-12) é mais potente no TRP-M8 do que o WS-5 (Gly Et Ester), emboraWS-12 tenha menos ação refrigerante do que WS-5 e um início de ação muitomais lento. Esta observação mostra que a potência no receptor de TRP-M8não é um determinante chave do refrigério perfeito (ver também Vogt-Eiseleet ai., vide supra). Surpreendentemente, como mostrado na Tabela 5, tambémnão existe nenhuma correlação, entre os onze compostos, entre potência paraa ação refrigerante na língua e a duração de refrigério na pele facial.
É possível que o composto de NACE de ação longa atue emmais que um tipo de receptor para conferir o refrigério perfeito. Váriosreceptores ligados aos estímulos nocivos estão presentes nos neurôniossensoriais (TRPA1, receptores vanilóides de TRP, receptores peptídicos taiscomo aqueles para a substância P e bradicinina, receptores de histamina, ecanais K+). Alguns, por exemplo TRP-V1, têm sítios de ligação de ativação(nas alças da transmembrana intracelular 2 a 3 do receptor) que são similaresao sítio de ligação ativo de TRP-M8. Na ausência de conhecimento precisodos receptores nocivos que causam quentura, calor, irritação, coceira, e dor, aquestão da seletividade de receptor do composto NACE de ação longa nãopode ser resolvida neste momento.
O acesso e a residência da molécula agonista nos sítiosreceptores é um fator importante para a ação do medicamento. Umdeterminante farmacocinético chave da distribuição e liberação demedicamento na pele é o coeficiente de partição de octanol/água. Assim, ologaritmo do coeficiente de partição de octanol/água (log P) na faixa de 2,0 a4,0 é considerada ideal para a ativação de receptores de frio na pele.Entretanto, nos Exemplos, o log P de Sar Et Ester, um composto NACE deação longa, é o mesmo como os análogos não NACE, tais como WS-11, sem"refrigerante perfeito" equivalente pelo WS-11. Sar Et Ester tem uma duraçãoda ação que é cinco vezes maior do que aquela de WS-11, mas no teste delimiar de língua, o mesmo é 2,7 vezes menos potente do que WS-11.
Uma análise das relações de estrutura-atividade dos presentesestudos indica que a presença de um único grupo de éster, preferivelmente uméster metílico ou etílico, nas p-mentano-carboxamidas N-substituídas, confereatividade biológica desejável, mas por si só não é suficiente para refrigeranteprolongado (> 1 hora). A presença de entidades polares adicionais no éster deaminoácido, por exemplo, grupos hidroxila, alcóxi, e/ou diésteres, tais comoem derivados Ser ou Glu(OMe), diminui a potência. A substituição de umgrupo metila para o hidrogênio na função amino, para dar N-metil-glicina (SarEt Éster) prolonga a duração de atividade. Uma substituição de N-alquila têmum efeito sobre a relação cis-trans da ligação de amida, diminui a energiarelativa do isômero eis, e também pode interferir com enzimas (por exemplo,amidases) que rompem a ligação de amida. Além disso, os dados mostramque a atividade é prolongada se o carbono a da glicina porta um substituintede alquila de um ou dois carbonos (ácido 2- amino-n-propriônico ou ácido 2-amino-n-butírico), por exemplo, para dar um derivado de éster alanílico.Além disso, se a orientação estérica no átomo de carbono a está naconfiguração D ao invés da configuração L para alanina ou se o átomo decarbono a é ciclizado com o éster alquílico para formar um anel de lactona,depois a potência, duração e seletividade de efeitos sensoriais preferidos sãorealçados.
Os benefícios da alquilação no carbono a na configuração D, ea ciclização do carbono a ao éster alquílico para formar uma lactona, comodeterminantes importantes para a sensação refrigerante refrescante prolongada(com a ausência da irritação) são novas observações.
Também é reconhecido que embora o grupo cicloalquilapreferido seja o p-mentano, onde o cicloalquila é 2-isopropil-5-metilcicloexila, outras estruturas de anéis tais como ciclopentila, cicloeptila eciclooctila substituídos por alquila, ou bicicloeptila e biciclooctila substituídospor alquila também são eficazes. Além disso, a porção cicloalquila pode sersubstituída por um grupo alifático de cadeia ramificada, tal como em WS-23,e a afinidade para as ações refrigerantes é retida.
Esta relação de estrutura-atividade dá origem à seguinte classede compostos com o refrigério perfeito, especificamente, compostosselecionados do composto da Fórmula (3), e sais e solvatos destes:
<formula>formula see original document page 37</formula> Formula (3)
em que:
cada um de R e R' é independentemente alquila Cl a C7; e
R" é independentemente hidrogênio ou alquila Cl a C5;
com as condições de que:
(1) R, R' e R" juntos forneçam um total de pelo menos 5átomos de carbono, e preferivelmente um total de 7 a 13 átomos de carbono; e
(2) se R" for hidrogênio, então: R deve conter pelo menos 2átomos de carbono e R' deve conter pelo menos 3 átomos de carbono, e pelomenos um de R e R' deve ser um grupo alquila ramificado (preferivelmentecom ramificação nas posições a ou p em relação ao grupo C-CO-N); e
se R" for hidrogênio, então: é preferido que pelo menos um deR e R" seja isopropila ou sec-butila;
ou:
R e R', quando juntos com o carbono ao qual eles estãoligados, formam um grupo cicloalquila substituído por alquila selecionado de:ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, [3,l,l]bicicloeptano,[2,2,l]biciloeptano, e [2,2,2]biciclooctano, e opcionalmente tem insaturaçãoetilênica (preferivelmente o grupo mentil encontrado no (-)-mentol); e
R" é hidrogênio ou alquila Cl a C5 linear ou ramificado;com as condições de que:
(i) o anel de cicloalquila substituído por alquila contêm umtotal de 7 a 14 átomos de carbono (e preferivelmente um total de 8 a 12átomos de carbono); e
(ii) o anel de cicloalquila substituído por alquila tem de 1 a 3substituintes de alquila C, a C5 linear ou ramificado; e
(iii) se R" é hidrogênio, então: um substituinte de alquila CiaC5 linear ou ramificado está presente nas posições 2 ou 3 do anel cicloalquila(preferivelmente na posição 2) (preferivelmente o dito substituinte de alquilaé ramificado nas posições a ou (3 em relação ao anel) (preferivelmente o ditosubstituinte de alquila é isopropila ou sec-butila);
e em que:
Ri é hidrogênio ou metila;
Y é uma porção de alquilideno divalente selecionado a partirde -CHR2-, -CH2CHR2-, e -CHR2CH2-, em que R2 é hidrogênio ou alquila ClaC2; e
R3 é alquila Cl a C4 linear ou ramificado;com as condições de que:
(a) adicionalmente, R2 e R3, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem formar um anel de lactona de 5, 6 ou 7 membros; e
(b) adicionalmente, R] e R3, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem formar um anel 3'-oxo-l',4'-azoxa de 5, 6 ou 7membros saturado; e
(c) adicionalmente, Ri e R2, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem ser ligados para formar um anel de heterociclonitrogenado, 5, 6 ou 7 saturado tendo um substituinte alcoxicarbonila naposição 2' ou 3' e opcionalmente substituída com um ou mais grupos alquilaCl aC2.
Estes compostos (isto é, selecionados dos compostos daFórmula (3) e sais e solvatos destes) também são úteis nos métodos aquidescritos, e em particular, em métodos de prevenir a transmissão pela tosse etransporte pelo ar de um microorganismo infeccioso, e em métodos de reduzira disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso.Usos de Compostos NACE de Ação Longa Sobre a Face e Outras Superfícies
Em um uso preferido, um ou mais compostos NACE de açãolonga são topicamente aplicados para aliviar terapeuticamente a irritação,coceira, e/ou dor da pele inflamada e/ou de tecidos inflamados na cavidadeoral e/ou trato respiratório superior.
Outros usos considerados incluem o refrigério de longaduração da pele facial e para aumentar a agilidade e vigilância.
Os usos não terapêuticos considerados incluem os usos comoingredientes em produtos comestíveis (por exemplo goma de mascar,enxagües bucais, produtos anti-gengivite, pastas de dentes), cosméticos,batons, sabores, aditivos de tabaco, confeitaria ou cosméticos.
Por "topicamente" é intencionado a aplicação sobre assuperfícies do corpo em contato com o ar, que inclui a pele, a superfície dosolhos, os lábios, os tratos respiratórios superior (nariz) e inferior, e a entrada esaída dos tratos gastrointestinais, isto é, a cavidade oral e o anorreto. Os sítiosparticularmente favorecidos de aplicação são os tecidos superficiais da face ecabeça inervados pelo nervo trigeminal que inclui a pele, escalpo e osrevestimentos da cavidade ocular, lábios, nariz e boca. Um segundo sítiofavorecido é as extremidades nervosas do nervo glossofaríngeo na naso- eoro- faringe.
Por "administração oral" é intencionado a liberação doingrediente ativo como sólido, líquido, ou aerossol, na cavidade oral,preferivelmente em um veículo de liberação.
Para usos tópicos, um composto NACE de ação longa épreferivelmente formulado de modo a ter início rápido e fim lento.
Preferivelmente, o composto não pica ou irrita quandoaplicado na face perto da cavidade ocular, e produz mais frescor refrescantedo que frio.
Alguns dos usos podem ser ainda categorizados como:
Terapêutico: Um composto NACE de ação longa, porexemplo, pode ser usado como um analgésico local na pele inflamada oucomo um anti-prurítico. Este também pode ser oralmente administrado comoum anti-tussivo ou anti-irritante para o tratamento da asma.
Anti-irritante: Um composto NACE de ação longa pode serincorporado em um produto de cuidado da pele que contenha substânciasirritantes, tais como retinóides ou a, ou (o-ácidos graxos.
Estímulo: Em indivíduos normais, saudáveis, os compostos deNACE de ação longa podem ser usados para estimular e para refrescar, paracontra-atacar a fadiga, e para aliviar o indivíduo da exaustão pelo calor,irritação nasal e ocular, e desconforto de respiração obstruída. Estes podemser usados para realçar um olhar entusiasta e alerta por causa de duaspropriedades refrescantes. Estes podem ser valiosos para atletas treinando emum ambiente quente, por exemplo, jogadores de baseball no Arizona duranteos treinos da primavera ou jogadores de futebol na Espanha ou América doSul.
Limpador: Um NACE de ação longa pode ser incorporado nolenço higiênico para remover maquiagem, especialmente para a mascara aoredor dos olhos.
Alimentos e produtos de cuidado pessoal: Um compostoNACE de ação longa pode ser incorporado em produtos comestíveis (porexemplo, goma de mascar, pastas de dentes), cosméticos, batons, sabores,confeitaria, tabaco, bebidas, ou cosméticos, para fornecer refrigério sensorial.
Os usos terapêuticos para as formulações tópicas de um oumais compostos NACE de ação longa são considerados em lenço higiênico,loção, creme, ungüento, ou em formulações orais ou inaladas, e incluem autilidade para:
(a) alívio de irritação, coceira, e/ou dor de várias formas dedermatites (atópica, de contato, e irritante),
(b) dor de queimadura, pele traumatizada ou irritada (porexemplo, cirurgia a laser), e de procedimentos relacionados aosdebridamentos de ferimento,
(c) coceira e desconforto das infecções de pele, ardores deinseto, queimadura de sol, tratamento fotodinâmico da pele (por exemplo,queratoses actínicas, carcinoma de célula basal),
(d) prurido devido à xerose,
(e) mucosite e estomatite, por exemplo, de úlceras aftosas ouquimioterapia contra o câncer, quelites ou coceira dos lábios de herpes egengivite,
(f) prurido do ânus, desconforto hemorroidal, dor de fissurasanais, dor ou coceira de fistulas anais, dor de hemorroidectomia, inflamaçãoperínea, inflamação da pele anogenital, e desconforto devido a várias causaslocais tais como incontinência, brotoeja de fralda, inflamação perínea,
(g) prurido e dor vulvares (por exemplo, da candidíase ouidiopática, tais como vestibulite vulvar e vulvodinia), dispareunia, infecçõesanogenitais, incluindo verrugas e doenças sexualmente transmitidas, infecçõesvirais da pele (especialmente em pacientes imunocomprometidos),
(h) narina e desconforto nasal ou das vias aéreas superiores daobstrução respiratória, por exemplo, rinite, asma, bronquite, enfisema edoenças pulmonar obstrutiva crônica, dispnéia, apnéia do sono e ronco, e(i) conjuntivite, irritação da superfície ocular, dor de abrasõesda córnea, e dor da cirurgia ocular.
Visto que os processos sensoriais também são importantes nasvísceras ocas, os compostos de NACE de ação longa podem ser liberadosoralmente, ou inalados, ou encapsulados para a liberação sistêmica e tópica aotrato gastrointestinal, à bexiga urinaria, e às vias aéreas. Para o tratogastrointestinal, o compostos de NACE de ação longa podem ser usados paraaliviar a azia, dor péptica, e os desconfortos das doenças do intestino irritávele intestino inflamatório. O método preferido de liberação para o tratogastrointestinal inferior seria as cápsulas revestidas entéricas.Alternativamente, um composto de NACE de ação longa, tal como o análogoSar Et Ester, que existe como um óleo líquido na temperatura corporal, podeser extrusado sobre a superfície do intestino usando um dispositivo deliberação controlada tal como uma minibomba osmótica. Para a superfície dabexiga urinaria, uma formulação oral de um NACE de longa ação pode serusado para suprimir os desconfortos de cistite intersticial e aliviar os sintomasda bexiga superativa. Para as vias aéreas superiores, o composto NACE deação longa, inalado ou liberado como uma névoa ou pulverização, pode imitaro (-)-mentol e aliviar a congestão, relaxar os músculos liso brônquicos, ealiviar sintomaticamente as sensações de choque da dispnéia.
Uso de NACE de longa ação em Aplicações Anti-Envelhecimento
Conforme a expectativa de vida aumenta, os indivíduosprocuram procedimentos terapêuticos que os possibilitem lidar com a peleenvelhecida. Com a idade, rugas, descoloração, e mudanças no crescimento etextura da pele aparecem. Vários ácidos carboxílico, por exemplo,hidroxiácidos e ácido retinóico são tratamentos tópicos destas condições depele. Estes agentes alcançam seus efeitos causando o descascamento dascamadas e pele superiores. Um outro método de rejuvenescer a peleenvelhecida é dar nova superfície à pele com energia mecânica, química,fotodinâmica ou laser (térmica). Dar uma nova superfície à pele resulta emum ferimento dérmico com desconforto associado à pele. Os compostos deNACE de ação longa podem ser usados para aliviar os desconfortosassociados com o dano de pele causado pelos procedimentos e terapias anti-envelhecimento.
Com a idade, a pele é menos capaz de reter o teor de umidadeapropriado. Esta condição, conhecida como xerose da idade avançada, émanifestada como pele comichosa, seca e fissurada com escamação e quedade pele. Em alguns, a pele xerótica é como porcelana rachada. A pele rachapor causa da perda de água e, se profundo, rompe capilares e causahemorragia. A coceira leva à arranhadura e esfregação, atividades queexacerbam a patologia e produzem uma condição semelhante ao courochamada lichenificação. Um fator provocativo para a xerose é o frio, temposeco, tal como no inverno ou ar condicionado. Um estudo em casas derepouso encontrou xerose e eczema foram diagnosticados em 29 % e 37 %dos pacientes, respectivamente. A terapia inclui aplicação freqüente deumidificadores e ungüentos de esteróides, mas será ajudado pelascomposições de NACE de longa ação liberada em um ungüento para aliviar odesconforto da pele. Similarmente, os distúrbios da pele que ocorrem naictose vulgar e psoríase podem ser assim tratados.
Uso de NACE de Longa Ação em Tosse, e Irritação e Obstrução das ViasAéreas
As sensações de estímulos que iniciam a tosse e o ato físico detossir representam a resposta do corpo à irritação e obstrução das vias aéreas.As causas de irritação e obstrução das vias aéreas são multifatoriais e incluempara a tosse aguda condições tais como infecções das vias aéreas superioresvirais ou bacterianas, gotejamento pós nasal, alergias, inflamação das viasaéreas de poluentes aéreos, faringite, laringite, e para a tosse crônicacondições tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença dorefluxo gastroesofágico, câncer pulmonar, pneumonia, apnéia do sono, ronco,edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, e dispnéia. Foi verificadoque os compostos de NACE obstruem e passam por cima dos sinais deirritação e obstrução das vias aéreas e assim atenuam as sensações deestímulos que iniciam o desconforto na garganta, por exemplo, da faringite(garganta inflamada) e laringite (rouquidão e perda de voz). O desejo paratossir é abrandado e a freqüência da tosse é reduzida. A sensação de obstruçãodas vias aéreas, entretanto, não é afetada e a tosse voluntária pode serfacilmente iniciada para descongestionar a obstrução.
Um descritor das ações do composto NACE de ação longa natosse seria como um "antagonista da tosse" e não como um "supressor datosse" porque a capacidade do indivíduo para tossir não é suprimida. Aoinvés, o composto de NACE é suavizante das sensações irritativas que iniciama tosse involuntária. As ações de NACE são qualitativamente mais intensas,penetrantes, refrescantes, e refrigerantes do que as pastilhas para tosse quecontêm 10 mg de (-)-mentol, o máximo normalmente presente empreparações de OTC. O sítio de ação do composto NACE é maisprovavelmente nas extremidades nervosas sensorial do nervo glossofaríngeona orofaringe. Os sinais aferentes para o haste do cérebro depois "bloqueiam"ou atenuam os sinais irritativos para a tosse que vem dos aferentes do ramolaríngeo do vago. O efeito líquido é que os sinais da tosse não são maispercebidos como irritantes ou suficientes para iniciar o reflexo da tosse.Outros mecanismos possíveis de ação do NACE sobre o trato respiratóriosuperior são relaxar diretamente os músculos lisos brônquicos e/ou parareduzir a hiper-reatividade das vias aéreas ou hiper-responsividade aosmediadores inflamatórios.
Quando usado no tratamento da asma ou doenças pulmonaresobstrutivas crônicas, o composto NACE de ação longa pode ser usado emcombinação com um agonista do P-adrenorreceptor tal como formoterol, umglicocorticosteróide anti-inflamatório tal como betametasona, ou umantagonista do receptor muscarínico tais como ipratrópio ou tiotrópio.
Uso de NACE de Longa Ação para Limitar a Transmissão Viral em umEpidêmico da Gripe
Os métodos para controlar epidêmicos da influenza sãolimitados às estratégias tais como vacinas, isolação de indivíduos infectados(quarentena), e ao uso de inibidores da neuraminidase. Os vírus são tirados dohospedeiro infectado por intermédio da espectoração de partículas grandes,gotículas, e materiais de tamanho inalável. O espirro não é um sinalcaracterístico de gripe, mas a tosse ocorre freqüentemente. Uma gargantainflamada e tosse usualmente começa 3 dias depois da infecção e a tosse podepersistir por 3 semanas.
Em um modelo quantitativo para estimar o risco de infecçãode patógenos respiráveis, Nicas et ai. (J. Occupational and EnvironmentalHygiene 2: 143-154) mostraram que o potencial para a infecção de patógenostransportados pelo ar está diretamente correlacionada com a freqüência datosse. Foi verificado que um único indivíduo, em um espaço fechado por 4,5horas, pode infectar 72 % dos vizinhos com gripe (M. B. Gregg. Theepidemiology of influenza in humans, Ann. N. Y. Acad. Sciences, 353: 45-53,1980). Este indivíduo doente foi descrito como tendo uma "tosse seca,aguda."
O uso de um composto NACE potente como um supressor datosse para reduzir a disseminação e transmissão virais em um epidêmico deinfluenza é um novo conceito. O mesmo pode ser especialmente útil paraajudar a proteger técnicos de saúde que tratam indivíduos infectados. Ainibição da tosse pode ser um método geral para limitar as infecções virais,por exemplo, como ocorreria em escolas, hospitais, ou outras áreas demultidão. Este método de restringir o contágio e disseminação também podeser aplicado aos vírus respiratórios patogênicos tais como o vírus sincicialrespiratório, rinovírus, e coronavírus.
Uso na Terapia da cessação do ato de fumar de NACE de Longa Ação
As marcas de tabaco mentolado representam aproximadamente25 % dos cigarros vendidos nos Estados Unidos. Em alguns países, tais comoas Filipinas, podem ser tão altos quanto 60 %. Dentro dos Estados Unidos, 69% dos Afro-Americanos e 22 % do Brancos fumam cigarros mentolados. Adisparidade étnica na preferência pelo mentol é atribuída à comercializaçãodeliberada dos cigarros às sub-populações com a mensagem de que oscigarros mentolados são: (a) saudáveis e medicinais, (b) frescos, limpos,revigorantes, saudáveis, e refrescantes, (c) juvenis, inocente e divertido, e (d)etnicamente específico.
Em métodos farmacêuticos para a cessação do ato de fumar,um objetivo é liberar as sensações do cigarro por uma via que não a inalação,conseqüentemente evitando os efeitos tóxicos do alcatrão e monóxido decarbono na fumaça do cigarro. Os compostos desta invenção podem substituira sensação de mentol dos cigarros mentolados pelo fornecimento de umasensação refrescante prolongada na cavidade oral e vias aéreas superiores.Além disso, os compostos da invenção podem ser combinados com nicotinaou lobelina, ou outros agonistas do receptor de nicotina, para formar umproduto planejado tanto para reduzir o sabor pungente da nicotina, quantopara imitar os efeitos refrigerante e estimulantes centrais de um cigarromentolado. Os métodos de liberação podem ser uma pastilha, goma demascar, pulverização, aerossol, xarope, gargarejo, enxágüe bucal, película, ouuma bala planejada tanto para refrigério das membranas mucósicas da boca eorofaringe quanto para a absorção bucal da nicotina.
Uso em NACE de Longa Ação para Náusea, Disfagia, e Mal-Estar
Foi conhecido por algum tempo que os condimentos comsabores especiais contra-atacariam a náusea, disfagia, hiperfagia, e mal-estarde várias doenças. Por exemplo, bebidas ou balas aromatizadas com gengibrepodem conter a náusea da indisposição durante viagens em alguns indivíduos.Os compostos NACE também podem ser utilizados para tais aplicações, ecomo um método de supressão de apetite.
Uso em NACE de Longa Ação para o Estresse ao Calor e Febre
Os estresse ao calor é definido como qualquer combinação detrabalho, corrente de ar, umidade, temperatura do ar, radiação térmica, oucondição corporal interna que causa tensão no corpo quando ele tenta regulara sua temperatura. A febre ocorre quando a produção e calor excede a perdade calor e as temperaturas oral ou retal e das orelhas se elevam além de 37,8°Ce 38,3° C, respectivamente. Quando o esforço para regular a temperaturacorporal excede a capacidade do corpo para ajustar, a tensão ao calor podeprejudicar o desempenho de trabalho, estado de espírito, agilidade mental,aumenta o risco de acidentes, e leva às doenças relacionadas com o calor. Foiverificado que doses orais de compostos NACE, usualmente mais que 5 mg,produzirão sensações refrigerantes no peito superior. Estes efeitos podem seoriginar de sensores de temperatura no trato alimentar superior. Assim, aliberação de compostos NACE no corpo e nos termorreceptores para orefrigério pode ser um método para superar e aliviar os problemas de febre eestresse ao calor.
Liberação ao Alvo e Utilidade de Esteres de N-Alquilcarbonil-Aminoácido
Na formulação tópica e composições orais, o composto NACEde ação longa pode ser incorporado em um veículo que por si só pode serinerte ou pode conter outros ingredientes ativos.
As formulações adequadas, por exemplo, incluemcomposições tais como líquidos, aerossóis, pós, pastas, loções, linimentos,cremes e ungüentos, e preparações cosméticas. Uma ampla variedade deveículos será adequada, dependendo do produto particular envolvido, taisveículos incluindo sólidos, líquidos, emulsões, espumas e géis. Os veículostípicos incluem óleos e gorduras tais como óleos de hidrocarboneto, álcooispoliídricos, estearato de cálcio ou magnésio, ésteres de ácido graxo, álcoois decadeia longa e óleos de silicona; sólidos finamente divididos tais como amidoou talco; hidrocarbonetos de ebulição baixa; gomas e resinas naturais ousintéticas.
As formulações adequadas para a cavidade oral e garganta, porexemplo, incluem composições tais como líquidos, pós, tabletes, películas oupastas. Pastilhas (que também são chamadas de balas, comprimido, oupastilhas para a tosse) são formas de dosagem farmacêutica usadas para tratartecidos contidos dentro da cavidade oral e garganta. Uma pastilha típica écomposta predominantemente de um veículo, carreador, ou diluente inertes.Um agente medicinal é espalhado dentro deste carreador. A pastilhadissolver-se-á quando colocada na cavidade oral liberando deste modo oagente medicinal de modo que o mesmo possa entrar em contato com ostecidos da boca e garganta. Um diluente, carreador, ou veículo típicos podemser um "álcool poliídrico" interpretado como descrevendo as seguintessubstâncias: xilitol, manitol, sorbitol, maltitol, isomaltitol, maltotriitol,lactitol, e glicopiranasido-sorbitol ligados em p. Agentes flavorizantes taiscomo os adoçantes, aspartame, sacralose, ou alitame, podem ser adicionadospara mascarar quaisquer sabores. A mistura é granulada até uma misturauniformemente dispersada; agentes dispersantes, agentes anti-endurecimento,e lubrificantes podem ser adicionados; e a mistura é depois comprimida paraformar tabletes para a administração oral. Alternativamente, o ingredienteativo pode ser colocado em uma formulação de goma de mascar. Estesmétodos são familiares àqueles habilitados na técnica e são descritos, porexemplo, na Patente US N2 5.322.694 (David Sixsmith, PharmaceuticalLozenges) e na Patente US N° 5.846.557 (Eisenstadt et ai. Chewing gumcontaining cough suppressing agent).
A duração da ação da preparação ativa pode ser ainda realçadae localizada nos sítios de ação (por exemplo, a orofaringe) pela incorporaçãode mucoadesivo ou agente bioadesivo. Tais mucoadesivos ou bioadesivos são,por exemplo, descritos na Patente US N2 6.638.521 (D. J. Dobrozsi: Oralliquid mucoadhesive compositions) e Patente US N2 6.562.363 (J. Mantelle etal., Bioadhesive compositions and methods for topical administration ofactive agents). As moléculas adesivas típicas são polímeros de açúcar,álcoois, vinil pirrolidina, celulose e outros. A dissolução de ingrediente ativossólidos na cavidade oral pode algumas vezes ser impedida pela mastigação oudeglutição da pastilha, ou pelo grau de hidratação na boca. Uma formulaçãolíquida para liberação portanto pode ser preferível. Os compostos de NACEsão facilmente solúveis (algumas vezes depois de aquecimento) em soluçõesaquosas contendo álcoois poliídricos, ciclodextrinas, açúcares e outros. Esteslíquidos, depois da esterilização pela filtração, podem ser combinados comconservantes, agentes flavorizantes, solventes, e depois dispensados a partirde um tipo de reservatório de recipiente de armazenagem (por exemplo, umrecipiente plástico com um tipo de conta-gotas de abertura) ou de recipientesde dose unitária tais como são facilmente disponíveis no comércio. Porexemplo, Unicep Corporation em Sandpoint, Idaho, USA, tem métodos deembalagem contrateis de dose unitária para volumes de 0,3 a 0,5 ml. Umadose de 2 a 20 mg/ml de dose de um composto NACE seria uma forma idealde dosagem unitária nestes volumes de liberação. Alternativamente, ocomposto NACE pode ser liberado com um nebulizador, um pulverizadorbucal, ou um tipo bomba manual de bronco-inalador tal como é bemconhecido por aqueles habilitados na técnica.
Na prática, o composto NACE de ação longa também pode seraplicado na pele usando lenço higiênico que é de uma construção suficienteou adaptada para liberar o composto de NACE à pele. Assim, o composto deNACE desejado é colocado em suspensão, dissolvido, e/ou disperso de modoa estar em contato com o lenço higiênico. Os lenços higiênicos adequadosincluem uma almofada que pode ser de material tecido ou não tecidousualmente em um dispensador unitário. A esfregação do lenço higiênico oualmofada através da pele resulta na liberação à pele de ingrediente(s)dermatologicamente ativo(s), significando que a pele está substancialmentemedicada. Outros medicamentos, cosmecêuticos, remédios fitoterápicos,remédios tradicionais, e ingredientes cosméticos ativos adequados para o usohumano tópico também podem ser incorporados no lenço higiênico.
É considerado que o composto NACE de ação longa pode serincorporado em lenços higiênicos para tratar o envelhecimento da pele; paratratar os desconfortos da pele de acne, queimadura do sol, febre, hipertermia,infecções füngicas, infecções por levedura, rosácea, pele fotodanificada; parareduzir os desconfortos de tratamentos para a pele hiperpigmentada, eczema,dermatites alérgicas ou de contato, dermatites seborréicas, mucosite, eritema,ou psoríase; e ser incluído com outros agentes dermatológicos tais comoácidos carboxílicos, antibióticos, agentes ceratolíticos ou combinações destes.
De modo a se obter um refrigério perfeito prolongado, o composto NACE deação longa também pode ser combinado com icilin, um Agente Refrigeranteque atua em um sítio molecular que é distinto do sítio de mentol.Preferivelmente, as formulações são preparadas com compostos sintéticos quesão pelo menos 95 a 99 % puros pelos testes analíticos padrão dehomogeneidade.
A capacidade do composto NACE de ação longa paracomunicar sensação refrigerante e refrigério em lenço higiênico sem ardor,queimadura ou irritação (especialmente para os olhos), é um avanço emrelação á tecnologia corrente sobre os agentes refrigerantes. Os lençoshigiênicos conhecidos freqüentemente contêm Álcool SD (especialmenteálcool desnaturado; usualmente etanol, álcool isopropílico ou metanol), queestá presente como um solvente e/ou um Agente Refrigerante. O álcoolproduz refrigério quando o mesmo remove calor do seu ambiente durante aevaporação. A desvantagem de usar álcoois carbônicos de cadeia curta em taisformulações é que o álcool desidrata os tecidos e causa irritação. Quando tallenço higiênico é usado perto do globo ocular, o vapor alcoólico irrita asuperfície ocular. Similarmente, mentol, cânfora, eucaliptol, e outrosingredientes adicionados aos lenços higiênicos para produzir fragrância erefrigério também irritam a pele e os olhos.
Em uma forma de realização, um composto NACE de açãolonga é carregado pelo lenço higiênico, que, por exemplo, quando aplicado àface, será especialmente valioso em contra-atacar a fadiga e para produziragilidade e vigilância aumentadas; por exemplo, para combater o cansaço delongas jornadas de carro ou trabalho em um ambiente quente.Resumo de Resultados Experimentais dos Bioensaios
As descobertas principais a partir dos experimentos realizadosna pele estão resumidos na Tabela 1. Os efeitos benéficos dos compostos deNACE de ação longa são a duração longa da ação na ausência de irritaçãoocular significante.
Tabela 1 Comparação Resumida de Propriedades de Composto NACE de Ação Longas com Outros Compostos <table>table see original document page 51</column></row><table>
Síntese Química
Síntese de Esteres de N-Alquilcarbonil-Aminoácido
A síntese dos compostos NACE pode ser obtida pela reação daamina livre com o cloreto ácido apropriado, usualmente na presença de umaceitador adequado para o cloreto de hidrogênio, que pode estar em umexcesso da amina livre ou uma outra base, por exemplo, trietilamina.
A reação é tipicamente realizada em um solvente orgânicoadequado, mas, dependendo da reatividade do cloreto ácido, também pode serrealizada em um sistema orgânico aquoso/solvente misturado, caso este emque uma base conveniente é bicarbonato de sódio.
A síntese começa com a reação de um cloreto de carbonilacom o derivado de éster de aminoácido apropriado. O cloreto ácido, oucloreto de carbonila, podem ser obtidos por muitos métodos conhecidos natécnica. Como um exemplo, o cloreto de (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloexanocarbonila é preparado a partir de (-)-mentol, por intermédio daseguinte via: primeiro, a reação com cloreto de zinco em ácido clorídrico parapreparar cloreto de 2-isopropil-5-metilcicloexila; a seguir da preparação doreagente de Grignard e carbonatação para produzir o ácido 2-isopropil-5-metilcicloexano carboxílico; e finalmente a reação com cloreto de tionila paraproduzir o cloreto de carbonila.
De modo a evitar problemas com a purificação do compostoNACE, é vantajoso garantir que o cloreto de tionila usado para a preparaçãodo cloreto ácido seja duplamente destilado antes do uso. Também,dependendo do composto NACE, pode ser vantajoso conduzir a reação comum leve excesso do cloreto ácido, ou em temperaturas elevadas de modo aevitar traços de amina livre no produto final.
Tais métodos de ajustar a reação para encorajar a conversãoe/ou para evitar certas impurezas são bem conhecido por aqueles habilitadosna técnica.
Muitos ésteres de aminoácido substituídos podem ser obtidos apartir de fontes comerciais tais como Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO,USA. Por exemplo, éster etílico de sarcosina, éster P-alanina etílico, R- ou S-amino butirolactona, e éster L- ou D-alanina metílico, estão listados noCatálogo de 2003-2004 da Aldrich. O precursor, o éster D-alanina etílico estádisponível da Indofine Chemicals, Co., Hillsborough, NJ. O cloreto ácido éreagido com o éster de aminoácido apropriado para formar o compostoNACE.
Síntese de 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-L-Hsl(também conhecido como: (S)-(2-oxotetraidro-furan-3-il)-amida do ácido(lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico):
Cloridreto de (S)-a-amino-y-butirolactona foi obtido daAldrich Chemical Co., 500 mg foram dissolvidos em 18 ml éter dietílico e 1,5ml de água duplamente destilada. Uma pitada do catalisador dediaminopirimidina foi adicionada. 0,68 ml de cloreto de p-mentoíla foi depoisadicionado às gotas, seguido por 1,02 ml de trietilamina. A mistura foi agitadadurante a noite na temperatura ambiente. O precipitado foi dissolvido comacetato de etila, lavado com água duplamente destilada e secado em sulfato desódio. A fase orgânica foi depois evaporada sob pressão reduzida paraproduzir o produto final, que cristalizou na temperatura ambiente. A massamolecular esperada foi depois confirmada pela espectrometria de massa e oespectro de absorção pela ressonância magnética nuclear.
Síntese de Ester 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-D-Ala metílico(também conhecido como: éster metílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônico):
O cloridreto do éster D-Ala metílico foi obtido da AldrichChemical Co., 1,0 g foi dissolvido em 28 ml de éter dietílico e 1 ml de águaduplamente destilada e esfriado a 0o C. Uma pitada do catalisadordiaminopirimidina foi adicionada. 1,62 ml de cloreto de p-mentoíla foi depoisadicionado às gotas, seguido por 2 ml de trietilamina. Grumos de precipitadosbrancos apareceram na mistura, que foi agitada durante a noite na temperaturaambiente. O precipitado foi dissolvido com acetato de etila, lavado com águaduplamente destilada, e secado em sulfato de sódio. A fase orgânica foidepois evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto final (2 g),que cristalizou na temperatura ambiente. A massa molecular esperada foidepois confirmada pela espectrometria de massa e o espectro de absorção pelaressonância magnética nuclear.
Síntese do éster 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil-D-Ala metílico(também conhecido como: éster etílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]propiônico):
O cloridreto do éster D-Ala etílico foi encomendado daIndofine Chemical Co. A uma suspensão agitada de HCl.H-D-Ala-OEt (11,6g; 71,6 mmoles) em 100 ml de EtOAc seco, 21,14 ml (143,2 mmol) de Et3Nforam adicionados e a mistura de reação foi esfriada a 0o C. 13,2 g (65,14mmoles) de cloreto de p-mentoíla foram adicionados e a solução foi agitada a
0o C por 1 hora e na temperatura ambiente por 2 horas adicionais. A misturade reação foi diluída com EtOAc a 300 ml, lavada com HC1 1 N, 5 % deNaHCC>3, e água, e secada (Na2SC>4). O solvente foi removido e o resíduo foicristalizado em Et20 - mistura de hexano. A pureza deste produto inicial, pelaHPLC, foi de cerca de 93 %. Para a purificação adicional, o produto foidissolvido em 100 ml de isopropanol e 100 ml de água destilada foramadicionados. O isopropanol foi evaporado e o precipitado foi separado porfiltração e secado a vácuo. A pureza do produto final pela HPLC foi > 96 %.Rendimento 14,2 g (76 %). Ponto de fusão 99 a 103° C.
Procedimentos de Bioensaio
Os compostos NACE de ação longa são na maior parte sólidoscristalinos brancos na temperatura ambiente, com a exceção do derivado SarEt Éster, que foi um líquido oleoso na temperatura ambiente.
Para os bioensaios na pele, aproximadamente 30 mg foramagitados e dissolvidos em 3 g de ungüento Aquaphor® líquido quente a umrendimento de 40 mM (~1 % em peso/vol) de ungüento. A quantidade exatafoi ajustada de modo que o equivalente molar foi de cerca de 35 a 40 mM.Depois refrigerante, 40 a 70 mg do ungüento sólido foi colocado na ponta deum bastão plástico e aplicado à pele acima do lábio superior, na linha do meiodo lábio superior, e lateral em relação à linha do meio do lábio superior, até asdobras nasolabiais, de pacientes de teste e o início e duração das sensaçõesrefrigerante registradas.
A intensidade da sensação de pele subjetiva foi classificadacomo 0, 1, 2 ou 3 com: 0 como nenhuma mudança; 1 como frieza leve, frio,ou formigamento; 2 como sinal evidente de frieza, frio, ou formigamento; e 3como refrigério ou frio robustos. Os intervalos para registrar as sensaçõesforam de 5 a 10 minutos, até que dois zeros sucessivos foram obtidos. Osresultados (mostrados na Figuras 1 e 2) são valores médios de 4 a 6 testesseparados no mesmo indivíduo. Os dados são plotados usando SigmaPlot®(Systat Software, Point Richmond, CA, USA) e uma função suavizante comum exponencial negativo foi usado para análise e ajuste estatístico dosresultados.
Para os testes de irritação perto dos olhos, o ungüento foiaplicado à pele da periorbital (pálpebra superior e inferior e na pele adjacenteao canto lateral), e o paciente indagado se a irritação está presente ou ausente.A intensidade da sensação ocular não é classificada, mas apenas registradacomo estando presente ou ausente.
O início da ação do medicamento foi tomado como o tempopara atingir 2 unidades de intensidade de frieza, e o fim da ação do medicamentofoi o tempo quando a intensidade de frieza cai abaixo de 2, depois deanteriormente ultrapassar 2 unidades. A duração da ação refrigerante foi definidacomo o tempo de fim menos o tempo de início. Um composto inativo é definidocomo um que não excedeu 2 unidades de refrigério depois da aplicação. Aqualidade da sensação também foi registrada: tal como frieza refrescante pura,ou se a sensação foi acompanhada por irritação (ardor ou queimadura). Aqualidade da sensação não foi classificada quanto a intensidade.
Estudo 1
Vários compostos foram sintetizados e testados com osresultados que são mostrados nas Figuras 1 e 2. Os compostos de teste foramisoladamente aplicados à pele acima dos lábios superiores a uma dose de 40 a70 mg de um ungüento a 1 % em peso/vol.
Na Figura 1, a duração dos efeitos refrigerantes de algunsagentes conhecidos, por exemplo, (-)-mentol, WS-3 e WS-5 são 0,3, 0,3, e 0,5hora, respectivamente, é relativamente curta comparada com os compostosNACE, especificamente, os análogos D-Hsl, D-Ala-OMe e D-AIa-OEt com1,3, 1,9, e 2,4 horas de refrigério, respectivamente.
Na Figura 2, as características químicas que influenciam aduração da ação são mostradas. WS-12, potente nos ensaios de receptor deTRP-M8, não tem ação longa na pele. A presença de um grupo metila nonitrogênio N de Sar-OEt aumenta a potência. Similarmente, o anel de lactonaem D-Hsl, o carbono extra no carbono a e a configuração D de D-Ala-OMe eD-AlaOEt acentuadamente aumentam a duração da ação.
Os dados adicionais são mostrados na Tabela 2 e Tabela 3. Osderivados de NACE de longa ação que têm uma frescura refrescante, semirritação da pele ou olhos, são identificados por (*) na Tabela 2 e Tabela 3. Osanálogos de D-Ala e Hsl são de utilidade especial.
Tabela 2 <table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
(*) denota compostos com sensação refrigerante refrescante e ausência da irritação da peleou irritação dos olhos depois das aplicações à pele facial ou periorbital; um "refrigérioperfeito."
(Gly = glicina; Sar = sarcosina; Ala = alanina; Hsl = homosserina lactona(também conhecida como a-amino-butiro-y-lactona))
Os exemplos de compostos que foram inativos quandotestados na pele do lábio superior a 40 mM são mostrados na Tabela 4 eTabela 5. (Ser = serina; Glu = ácido glutâmico; Lys = lisina; Tyr = tirosina;Vai = valina; Leu = leucina).
Tabela 4
<table>table see original document page 57</column></row><table>Tabela 5
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Os exemplos de compostos de N-alquil- ou aril-cicloalquilcarboxamida que têm ação refrigerante curta na pele do lábio superior quandotestado a 40 mM são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6
<table>table see original document page 58</column></row><table>Estudo 2
Propriedades Físicas e Limiares de Língua para Refrigerante de VáriosCompostos
Os coeficientes de partição de octanol/água (dados emunidades de log P) para vários compostos foram determinados e sãomostrados na Tabela 7, juntos com o limiar para refrigerante na língua testadoa 40 mM. Como pode ser observado a partir destes dados, não existe nenhumacorrelação entre refrigerante de língua e a duração de refrigério. Uma duraçãomais longa da ação não foi precisamente casada com os valores de log P.
Tabela 7
<table>table see original document page 59</column></row><table>
(*) denota compostos que satisfazem os critérios de ser um composto NACE de ação longa(isto é, > 1 hora de duração da ação).Mais uma vez, D-Ala Me éster e os análogos de Hsi são demenção especial por causa da ausência de irritação de pele ou ocularsignificantes.
Estudo 3
Éster 2-Isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil D-alaninametílico foi dissolvido em solução de propileno glicol a 10 %/água destilada a90 % quente para dar uma concentração de 0,1 ou 0,5 % em peso/vol (1 ou 5mg/ml). Seis a sete mililitros destas soluções foram depois aplicadas com umapipeta em um guardanapo de papel (Luncheon Napkins, marca KirklandSignature da Costco, Inc.) O guardanapo foi de 1 dobra com uma dimensão de30,4 x 29,5 cm. Cada guardanapo foi depois hermeticamente selado em umenvelope plástico (Foodsaver pela Tilia). Em duas ocasiões separadasenvolvendo viagens de golfe para Los Angeles, Califórnia, USA, onde astemperaturas do ar excederam 32° C (90° F), estes lenços higiênicos foramusados para enxugar a face. Sensações refrigerantes agradáveis foram obtidasque duraram por cerca de 10 minutos para o lenço higiênico de 0,1 % deconcentração e cerca de 60 minutos para o lenço higiênico de 0,5 %.Nenhuma irritação dos olhos foi observada com cada concentração.
Estudo 4
Uma preparação a 1 % de éster 2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil D-alanina metílico em ungüento Aquaphor® foi aplicadobilateralmente à área perorbital de quatro indivíduos. O início de frieza napele foi registrado com 1 minuto e duraram por uma média de 30 minutos.Nenhuma irritação das superfícies oculares foi mencionada.Surpreendentemente, todos os quatro indivíduos mencionaram um efeito dealerta e uma capacidade para focalizar e ver mais claramente. Este efeito dealerta durou por cerca de uma hora. Este experimento foi depois repetido trêsdias mais tarde de noite com os mesmos indivíduos cujas ocupaçõessolicitaram atividades durante o dia todo na frente de uma tela de computador.Mais uma vez, a aplicação do ungüento em torno da área perorbital foirelatada aliviar a fadiga, realçar a acuidade visual, e aumentar a dimensão daatenção e foco. As sensações de refrigério e humor melhoradas também forammencionadas. Ao contrário, os testes com outras carboxamidas, WS-3, WS-23, WS-11, e WS-14, sob condições similares, mostraram que elasproduziram irritação de pele e olhos significante e não realçam a frieza dapele ou fornecem refrigério satisfatório.
Estudo 5
Uma mulher de vinte anos de idade foi tratada com Tazorac®(tazarotene gel tópico) para dermatites acneiformes nas suas bochechas.Depois de usar esta medicação por vários dias, ela notou vermelhidão,coceira, e sensações de queimadura desconfortáveis na pele onde estamedicação foi colocada. Uma preparação a 1,5 % de éster 2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil D-alanina metílico em ungüento Aquaphor® foi depois aplicado aos locais de irritação. As sensações de frieza na pele foramregistradas dentro de 5 minutos e duraram por uma média de 30 minutos. Odesconforto da pele irritada foi acalmado dentro de cinco minutos e o pacientesentiu-se melhor.
Estudo 6
Perfil de Segurança de Ingredientes Ativos
Muitos dos composto preferidos da Fórmula (1) podem servisualizados como tendo três componentes: uma porção (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloexano carbonila; D-alanina; e um éster alquílico.
O primeiro componente é encontrado em WS-3, um AgenteRefrigerante no geral reconhecido como seguro (GRAS) e permitido para ouso em cosméticos, artigos de toucador e confeitaria. WS-3 é comercialmentedisponível da Qaroma, Baytown, Texas, USA a 99,5+ % de pureza e daMillennium Specialty Chemicals de 99 a 100 % de pureza. The Flavor andExtract Manufacturer Association (FEMA), o Código GRAS para WS-3 é3455 e o seu perfil de segurança é completamente documentado.
O segundo componente, a D-alanina, é parte dos adoçantesartificiais aspartame e alitame, e por este motivo foi avaliado quanto asegurança. A D-alanina é incorporada nas paredes celulares de bactérias masnão de seres humanos. A D-alanina rotulada com C14 é metabolizada adióxido de carbono e água em ratos.
Os ésteres alquílicos podem ser hidrolisados a partir doaminoácido para formar o álcool e depois ainda degradados a dióxido decarbono e água. Os ésteres alquílicos não têm potencial tóxico. Assim, estasmoléculas têm um bom perfil de segurança.
Estudo 7
Comparação de Compostos D e L
A L-homosserina lactona, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano carboxílico (umanálogo dos compostos da Fórmula (2)), porta alguma semelhança com afamília da N-acil homosserina lactona de moléculas secretadas pelas bactériasGram-negativas. Estas moléculas de sinal "quorum-sensing" constituem umdos poucos mecanismos pelos quais as bactérias podem se comunicar entre si.Embora não ajustando as exigências estruturais exatas para a atividade dequorum-sensing, é provável que o análogo de L-homosserina lactona estarádiante de escrutínio toxicológico severo para aplicações farmacêuticas.
A D- homosserina lactona não possui atividade de quorum-sensing mas o material de partida D-Hsl é provável ser caro para a fabricaçãodo produto final em quantidades volumosas. Assim, o composto de D-homosserina lactona, (R)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido(lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilcicloexano carboxílico (um análogo doscompostos da Fórmula (2)) podem ser usados como um inibidor da tosse, masé mais caro do que os compostos da Fórmula (1).
Os compostos da Fórmula (1) e (2) são sólidos cristalinosbrancos nas temperaturas ambientes. Estes compostos foram testados comotais, ou misturados 1:1 com açúcar em pó ou granulado. As substâncias deteste foram aplicadas de 1 a 5 mg no ponto central da superfície dorsal dalíngua usando uma espátula metálica ou um aplicador plástico. Depois dedepositar a substância de teste na língua, o paciente foi instruído a manter aboca fechada e permitir que os fluidos da boca se inter-misturasse com asubstância de teste e para distribuí-lo para a parte posterior da boca(orofaringe). A presença e duração de sensações subjetivas da boca foramdepois registradas.
Em pacientes normais, os efeitos dos compostos D-Ala metilae éster etílico que caem dentro da Fórmula (1) o éster metílico ou etílico doácido ((R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano-carbonil)amino]propiônico)) foram examinados. Três doses de 1, 2 e 4 mg poraplicação foram examinadas e comparadas com uma dose similar do L-Alametila ou éster análogo (éster metílico ou etílico do ácido (S)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-propiônico). Na dose de 2 ou4 mg, todos os compostos produziram sensações refrigerantes agradáveis erobustas na língua, estendendo abaixo para a parte posterior da garganta, eduraram por cerca de 30 minutos e mais. O efeito inicial foi usualmentedentro de 30 segundos de aplicação.
Os análogos D foram claramente mais ativos do que oequivalente L. Nas doses mais altas, houve também sensações refrigerantes dopeito, mais provavelmente devido à ativação de receptores no esôfago e aradiação de tais sensações no tórax. Esta sensação particular pode ser aversivaem um ambiente frio. Por este motivo, misturar o ingrediente ativo com umamolécula adesiva para localizar a ação do medicamento na garganta pode servantajoso.
Com base em uma análise da resposta da duração da frieza(área sob a curva), os análogos D foram pelo menos três vezes mais potentes erefrescantes do que os análogos L. O mentol testado sob as mesmas condiçõesproduziram primariamente refrigério na nasofaringe e menos na cavidadeoral. Também, os efeitos do mentol foram de vida curta, nos 8 a 12 minutosreceitados. Todos os análogos foram acompanhados por um gosto levementeamargo similar àquele do (-)mentol.
Os análogos de Hsl D, L e racêmico que caem dentro daFormula (2) ((R/S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico) foram testados a 2 mg por dose.Estes compostos também produziram refrigério robusto e prolongado na parteposterior da garganta. Estes compostos tiveram um gosto como éster que foiagradável e aromático.
Sob as mesmas condições de teste, WS-5 e o análogo de ésteretílico de sarcosina, ambos sem a configuração estérica D-Ala, tambémtiveram propriedades refrigerantes, mas a duração da ação foi menor do que10 minutos e houve alguma irritação sensorial com estes compostos.
Estudo 8
Dois homens, ambos com 60 anos, foram fumantes de charutoinveterados consumindo de 3 a 5 charutos por dia. Ambos tiveram acessosfreqüentes de tosse seca, não produtiva, curta e intermitente. À noite, houveepisódios de insônia caracterizados por dificuldades para respirar, umapressão opressiva no peito e garganta, e subseqüente despertar com sensaçõesde sufocação. Durante o dia, uma sensação freqüente e persistente foi aquelade coceira, sensações irritativas na parte posterior da garganta que levou àtosse.
Em 20 testes, 10 testes por paciente, dois mg de pó 95 %+puro de um composto de D-Ala etila caindo dentro da Fórmula (1) (ésteretílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano-carbonil)amino]propiônico) foi colocado na porção central da língua destesdois pacientes. Ambos os pacientes relataram alívio do desejo de tossir dentrode 1 minuto após a aplicação. As sensações de frieza robusta na parteposterior da garganta foi observada e duraram por cerca de 30 minutos. Asaplicações de quantidades similares de açúcar em pó não foram eficazes, maso placebo pôde ser claramente distinguido do composto ativo por causa daausência de sensações refrigerantes.
Depois da aplicação da substância de teste, a ausência dairritação e coceira na parte posterior da garganta (sinais de tosse) duraram porcerca de 4 a 5 horas e o indivíduo foi observado não tossir por 6 a 8 horas.Surpreendentemente, depois de 4 aplicações em um indivíduo e depois de 6aplicações no segundo indivíduo, dentro de um período de 2 dias, osindivíduos mencionaram que o desejo para tossir foi removido por pelomenos 5 dias, a despeito do ato continuado de fumar charutos. Isto sugeriuque o composto de teste possa ter infra-regulado os mecanismos receptores datosse e permanentemente elevou o limiar para os estímulos da tosse. Esteefeito terapêutico ocorreu quando a substância de teste não mais evocousensações refrigerantes na orofaringe.
Estudo 9
Uma mulher de 61 anos de idade com uma história de 31 anosdocumentados de ataques de asma foi voluntária para testar um doscompostos que caem dentro da Fórmula (1). Ela foi extremamente sensívelaos agentes tais como fumaça de tabaco, poeira, pólen, odores, materiais decotão/lã, produtos de limpeza domésticos, animais de estimação, e mudançarepentina da temperatura do ar, e reagindo com tosse violenta, secreções demuco, respiração dificultosa, sufocação, e falta de ar. No momento deste teste,ela estava tomando estas medicações para a sua condição: teofilina, Allegra®,Advair®, Intal®, e Singulair®. Em 5 testes, durante um acesso de tosse, elacolocou de um a dois mg de pó 95 %+ puro de um éster etílico de D-Ala quecai dentro da Formula (1) (éster etílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-propiônico) na porçãointermediária da sua língua. Ela relatou uma sensação suavizante e fria comum leve sabor similar ao óleo de Eucalipto na sua boca e garganta. A tosseparou depois de 3 a 5 minutos e a respiração foi normal. Ela não sentiunenhuma formação de muco ou outros efeitos colaterais. Em três testesquando o composto foi aplicado à noite, ela dormiu por toda a noite sem seracordada pela tosse. Seu marido comentou que, em mais de 30 anos decasamento, esta foi a primeira vez que ele tinha visto uma medicação eficazpara a sua tosse. Ela mencionou que os sinais irrítativos da tosse estavamausentes na presença do produto químico aplicado, mas ela ainda sentia umaformação mecânica de secreções nas suas vias aéreas e pôde voluntariamentetossir tais secreções se necessário. Ela continua a usar o composto de testepara o controle da sua asma, com o conhecimento e consentimento do seumédico. Surpreendentemente, os seus ataques de tosse asmática nãoapareceram novamente sem nenhuma gravidade por um mês. Este efeitosugere que um dos sinais fisiopatológicos de asma, hiper-reatividade das viasaéreas, podem ser atenuados pelo tratamento.
Estudo 10
Um homem de 74 anos de idade teve asma de início na idadeadulta por 20 anos. Os desencadeadores para os ataques foram fumaça detabaco, poeira, e mudanças na temperatura do ar. Ele usava Foradil®(fumarato de formoterol) e Asmanex® (fuorato de mometasona) duas vezesao dia para controlar a sua asma, e monitorava a sua função pulmonar comum dispositivo portátil para medir o pico do fluxo expiratório. Ele teveepisódios diários de tosse tanto produtiva quanto não produtiva. Em 5 testes,quando ele sentia irritação na garganta e um desejo de tossir, a colocação de 1a 3 mg de (éster etílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarbonil)-amino]-propiônico) forneceu alívio rápido e foi descritocomo suavizante e removeu a "opressão" no peito. O pico do fluxorespiratório melhorou de 320 Umin a 370 Umin. Em 3 episódios onde asubstância de teste foi administrada no meio de um ataque de tosse produtiva,efeitos não significantes foram observados e o paciente disse que o compostoaplicado tinha sido expectorado. A resposta subjetiva para o composto NACEde ação longa foi definitivamente favorável. O paciente observou que omelhor momento para usar o composto NACE foi depois de inalar o Foradil®cristalino porque este medicamento inalado irritava a sua garganta. Aspastilhas de mentol não foram eficazes para este desconforto das vias aéreasporque elas apenas tiveram ações anti-irritantes brandas e o teor de açúcar daspastilhas interferiu com o seu apetite para comida.
O precedente descreveu os princípios, formas de realizaçãopreferidas, e modos de operação da presente invenção. Entretanto, a invençãonão deve ser interpretada como limitada às formas de realização particularesdebatidas. Ao invés, as formas de realização descritas acima devem serconsideradas como ilustrativas ao invés de restritivas, e deve ser avaliado quevariações podem ser feitas nestas formas de realização pelos técnicoshabilitados no ramo sem divergir do escopo da presente invenção.

Claims (64)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado doscompostos da Fórmula (1):<formula>formula see original document page 68</formula>em que:Ri é independentemente hidrogênio ou metila;R2 é independentemente alquila Ci a C2; eR3 é independentemente alquila Ci a C4;e sais e solvatos destes.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ri é independentemente hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ri é independentemente metila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente metila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente etila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é independentemente metila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é independentemente etila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester metílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-exanocarbonil)-amino]-propiônico.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester etílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexano-carbonil)-amino]-propiônico.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester n-propílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-propiônico.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester i-propílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-propiônico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester n-butílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- propiônico.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester sec-butílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-propiônico.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester i-butílico do ácido (R)-2-[((lR,2R,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-propiônico.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:Ester t-butílico do ácido (R)-2-[((lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- propiônico.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionadodos compostos da Fórmula (2):<formula>formula see original document page 70</formula>em que:n é independentemente 1, 2, ou 3; eRi é independentemente hidrogênio ou metila; e sais e solvatos deste.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que n é independentemente 1.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que n é independentemente 2.
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que n é independentemente 3.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Rj é independentementehidrogênio.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 19, caracterizado pelo fato de que Ri é independentemente metila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 21, caracterizado pelo fato de que o carbono a está na configuração(R).
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 16 a 21, caracterizado pelo fato de que o carbono a está na configuração(S).
24. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:((S)-2-oxotetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico.
25. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:((R)-2-oxotetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico.
26. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que é selecionado do seguinte composto, e sais e solvatos deste:(2-oxo-tetraidro-furan-3-il)-amida do ácido (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-cicloexanocarboxílico.
27. Composição, caracterizada pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, eum veículo de liberação para liberar o composto a um ser humano.
28. Composição de acordo com a reivindicação 27,caracterizada pelo fato de que o veículo de liberação é um carreador oudiluente farmaceuticamente aceitáveis.
29. Composição de acordo com as reivindicações 27 ou 28,caracterizada pelo fato de que o veículo de liberação é adaptado para liberar ocomposto à pele do ser humano.
30. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 27 a 28, caracterizada pelo fato de que o veículo deliberação é um lenço higiênico.
31. Composição de acordo com as reivindicações 27 ou 28,caracterizada pelo fato de que o veículo de liberação é adaptado para liberar ocomposto à cavidade oral e/ou ao trato respiratório superior do ser humano.
32. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o composto estápresente na composição em uma quantidade de 1 a 10 mg.
33. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 27 a 31, caracterizada pelo fato de que o composto estápresente na composição em uma quantidade de 0,01 a 2 % em peso/vol.
34. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 27 a 33, caracterizada pelo fato de que a composição aindacompreende um álcool poliídrico.
35. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 27 a 33, caracterizada pelo fato de que a composição aindacompreende um polímero mucoadesivo.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para o uso em um método detratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
37. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio deirritação da pele, coceira, e/ou dor.
38. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio da tossee/ou a sensação de irritação e/ou obstrução das vias aéreas superiores.
39. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de alívio desintomas e sinais de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou outradoença das vias aéreas superiores.
40. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento da tosse.
41. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento daasma.
42. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método da cessação do atode fumar.
43. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento parareduzir a disseminação hospedeira de um microorganismo infeccioso.
44. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento paraprevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas de um microorganismoinfeccioso.
45. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 26 de um tal composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o uso em um método de tratamento paraaumentar a agilidade ou para diminuir a náusea, apetite, fadiga, calor ou febre.
46. Método para o tratamento da pele, cavidade oral, ou viasaéreas superiores de um ser humano, caracterizado pelo fato de quecompreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores do ser humano,liberar deste modo uma quantidade eficaz do composto à peleou membranas mucósicas do ser humano.
47. Método para o tratamento da irritação da pele, coceira,e/ou dor, caracterizado pelo fato de que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a pele, cavidade oral, ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o alívio de irritação da pele, coceira, e/ou dor.
48. Método para o tratamento da tosse e/ou da sensação deirritação e/ou obstrução nas vias aéreas superiores, caracterizado pelo fato deque compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberar deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o alívio da tosse e/ou da sensação da irritaçãoe/ou obstrução nas vias aéreas superiores.
49. Método para o tratamento dos sintomas e sinais de asma,doença pulmonar obstrutiva crônica, ou outra doença das vias aéreassuperiores, caracterizado pelo fato de que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o alívio de sintomas e sinais de asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, ou outra doença das vias aéreas superiores.
50. Método para o tratamento da asma, caracterizado pelo fatode que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o alívio de asma.
51. Método para o tratamento da tosse, caracterizado pelo fatode que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para o alívio da tosse.
52. Método para a terapia da cessação do ato de fumar,caracterizado pelo fato de que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para a terapia da cessação do ato de fumar.
53. Método para a redução da disseminação hospedeira de ummicroorganismo infeccioso, caracterizado pelo fato de que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para reduzir a disseminação hospedeira de ummicroorganismo infeccioso.
54. Método para a prevenção da transmissão pela tosse etransportado pelo ar de um microorganismo infeccioso, caracterizado pelofato de que compreende:contatar uma composição que compreenda um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um veículo deliberação com a cavidade oral ou vias aéreas superiores do ser humano,liberando deste modo uma quantidade do compostoterapeuticamente eficaz para prevenir a transmissão pela tosse e vias aéreas deum microorganismo infeccioso.
55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-46 a 54, caracterizado pelo fato de que a composição compreende de 1 a 20mg do composto, e a composição está na forma de uma pastilha.
56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-46 a 54, caracterizado pelo fato de que a composição compreende de 0,01 a 2% em peso/vol do composto.
57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-46 a 54, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado como umacomposição que compreende ainda um álcool poliídrico.
58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-46 a 54, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado como umacomposição que compreende ainda um polímero mucoadesivo.
59. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o tratamento para prevenir a transmissãopela tosse e vias aéreas de um microorganismo infeccioso,em que o composto é selecionado dos compostos da Fórmula(3), e sais e solvatos deste:<formula>formula see original document page 76</formula> Fórmula (3)em que:cada um de R e R' é independentemente alquila d a C7; eR" é independentemente hidrogênio ou alquila Ci a C5;com as condições de que:(1) R, R' e R" juntos forneçam um total de pelo menos 5átomos de carbono, e preferivelmente um total de 7 a 13 átomos de carbono; e(2) se R" é hidrogênio, então: R deve conter pelo menos 2átomos de carbono e R' deve conter pelo menos 3 átomos de carbono, e pelomenos um de R e R' deve ser um grupo alquila ramificado (preferivelmentecom ramificação nas posições a ou |3 em relação ao grupo C-CO-N); e(3) se R" é hidrogênio, então: é preferido que pelo menos umde R e R" seja isopropila ou sec-butila;ou:R e R', quando juntos com o carbono aos quais eles estãoligados, formam um grupo cicloalquila substituído por alquila selecionado de:ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, [3,l,l]-bicicloeptano,[2,2,l]bicicloeptano, e [2,2,2]biciclooctano, e opcionalmente têm insaturaçãoetilênica (preferivelmente o grupo mentil encontrado em (-)-mentol); eR" é hidrogênio ou alquila Q a C5 linear ou ramificado;com as condições de que:(i) o anel de cicloalquila substituído por alquila contenha umtotal de 7 a 14 átomos de carbono (e preferivelmente um total de 8 a 12átomos de carbono); e(ii) o anel de cicloalquila substituído por alquila tenha de 1 a 3substituintes de alquila Cl a C5 lineares ou ramificados; e(iii) se R" é hidrogênio, então: um substituinte de alquila Cl aC5 linear ou ramificado está presente nas posições 2 ou 3 do anel decicloalquila (preferivelmente na posição 2) (preferivelmente o ditosubstituinte de alquila é ramificado nas posições a ou P em relação ao anel)(preferivelmente o dito substituinte de alquila é isopropila ou sec-butila);e em que:R1 é hidrogênio ou metila;Y é uma porção alquilideno divalente selecionada de -CHR2-, -CH2CHR2-, e -CHR2CH2-, em que R2 é hidrogênio ou alquila d a C2; eR3 é alquila Ci a C4 linear ou ramificado;com as condições de que:(a) adicionalmente, R2 e R3, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem formar um anel de lactona de 5, 6 ou 7 membros; e(b) adicionalmente, Ri e R3, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem formar um anel de 3'-oxo-l',4'-azoxa saturado de-5, 6 ou 7 membros; e(c) adicionalmente, Ri e R2, juntos com os átomos aos quaiseles estão ligados, podem ser ligados para formar um anel de heterociclonitrogenado, 5, 6 ou 7 saturado tendo um substituinte de alcoxicarbonila nasposições 2' ou 3' e opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilaC1 a C2.
60. Uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelofato de que o medicamento ainda compreende um álcool poliídrico.
61. Uso de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelofato de que o medicamento ainda compreende um polímero mucoadesivo.
62. Método para a prevenção da transmissão pela tosse outransportado pelo ar de um microorganismo infeccioso, caracterizado pelo fatode que compreende de administração oral a um paciente humano de umcomposto como definido na reivindicação 59.
63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de que o composto é administrado como uma composição quecompreenda ainda um álcool poliídrico.
64. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizadopelo fato de que o composto é administrado como uma composição quecompreende ainda um polímero mucoadesivo.
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