CN101184722A - 新的用于皮肤的间苯二酚衍生物 - Google Patents

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CN101184722A CNA2006800172393A CN200680017239A CN101184722A CN 101184722 A CN101184722 A CN 101184722A CN A2006800172393 A CNA2006800172393 A CN A2006800172393A CN 200680017239 A CN200680017239 A CN 200680017239A CN 101184722 A CN101184722 A CN 101184722A
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Abstract

通式(I)和/或B的新的4－取代间苯二酚衍生物，和合成其的方法，使用其特别用于使皮肤颜色变淡的化妆品组合物和方法；式(I)和式(B)，其中，X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1－C12烷基、烯基或酰基基团。优选地，X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1－C12烷基或酰基基团。R1表示氢(H)；直链或支链的、环或非环的、饱和的或不饱和的C1－C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团。优选地，R1表示氢(H)或C1烷基基团(即甲基基团)。更优选地，R1表示氢。n表示0，1。当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基。当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。m为1和6之间的整数。

Description

新的用于皮肤的间苯二酚衍生物
发明领域
本发明涉及4-取代环烷基甲基间苯二酚衍生物，含有相同物质的化妆品组合物，和使用和制备相同物质的化妆方法。更具体地，本发明涉及作为使皮肤颜色变淡活性物质的4-取代环烷基甲基间苯二酚衍生物，以及使用其用于使皮肤颜色变淡的方法。
发明背景
许多人们关心他们皮肤颜色的程度。例如，带有老年斑或雀斑的人们希望这样颜色的斑点变得较不显著。其他人们可能希望减轻暴露于日光导致的皮肤变黑，或使他们的天然肤色变淡。为满足此需求，已经进行了许多尝试以研发减少黑素细胞中颜色产生的产品。但是，由此鉴定的物质往往倾向于具有低功效或不希望的副作用，例如，毒性或皮肤刺激性。因此，对新的使皮肤颜色变淡且具有改善的全面功效以及容易生产的物质存在不断的需求。
间苯二酚衍生物是通常已知的化合物，可以容易地获得，例如通过其中在氯化锌存在下将饱和羧酸和间苯二酚缩合，并将得到的缩合产物用锌汞齐/盐酸还原的方法(Lille.J.Bitter，LA.Peiner.V，Tr.Nauch-lssled.Inst，slantsev 1969，No.18，127)，或通过其中在氧化铝催化剂存在下在从200至400℃高温下将间苯二酚和相应的烷基醇反应的方法(GB1581428)。
间苯二酚衍生物具有皮肤和毛发化妆品益处。某些间苯二酚衍生物，特别是4-取代间苯二酚衍生物，用于使皮肤颜色变淡益处的化妆品组合物中。间苯二酚衍生物在许多出版物中描述，包括US4959393(Torihara等)；US6132740(Hu等)；US6504037(Bradley等)和JP2001-010925和JP2000-327557。在US2004/0042983中公开了可以衍生自香豆素的使皮肤颜色变淡的化合物。这些化合物中的一些可能难以配制和/或对皮肤有刺激性。
申请人现在已经发现新的化合物，其可带来使皮肤颜色变淡的益处。这些化合物的一般化学式和结构在本文下文中更详细讨论。尤其是，4-取代环烷基甲基间苯二酚衍生物已经发现是有效的，并可能对皮肤具有更小刺激性和制备相对简单。
发明概述
申请人现在已经发现新的具有使皮肤颜色变淡活性的4-取代间苯二酚衍生物。因此，本发明提供通式I的新化合物，其中通式B的化合物为实例，特别地用于使皮肤颜色变淡的化妆品组合物和包含其的方法，以及制备本发明化合物的方法。
Figure S2006800172393D00021
其中，
X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、酰基基团。优选地，X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基或酰基基团。更优选地，X1和/或X2表示氢。
R1表示氢(H)；直链或支链的、环状或非环的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团。优选地，R1表示氢(H)或C1烷基基团(即甲基基团)。更优选地，R1表示氢。
n表示0，1。当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基。当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S的杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。
m＝1、2、3、4、5、6(即1和6之间的整数)。
优选的化合物包括：
n＝0，m＝1，R1＝H、烷基、和/或烯基；在环中任意处；
n＝1，m＝1，R1＝H、烷基、和/或烯基；在环中任意处；
n＝0，m＝2-5，R1＝H、烷基、和/或烯基；任何取代模式在环中任意处；和n＝1、m＝2-6，R1＝H1，烷基和/或烯基；任何取代模式在环中任意处。
根据本发明的化妆品组合物包括：
(a)约0.0001wt.％至约50wt.％的通式B的4-取代间苯二酚衍生物；和
(b)化妆品用可接受的介质。
本发明化合物和组合物可以应用于皮肤作为本发明用于使皮肤颜色变淡的化妆方法的一部分。
在另一方面，本发明涉及合成通式I、II和/或B1的新的间苯二酚化合物的方法，具有下列一般反应方案：
Figure S2006800172393D00031
Figure S2006800172393D00032
其中a、b、c、d表示反应步骤、试剂和条件：
(a)环烷基羰基氯化物、ZnCl2、有机溶剂(例如二氯甲烷)；
(b)乙酸酐、三乙胺；
(c)氢、催化剂(例如Pd/C)、酸(例如乙酸)；
(d)水溶液酸水解(例如3M HCl∶甲醇)。
发明的详细描述
本发明涉及新的用于化妆品用使皮肤颜色变淡的4-取代间苯二酚衍生物、化妆品组合物、应用其的方法和制备其的方法。
本文中所用的术语“化妆品组合物”目的在于描述用于局部应用于人类皮肤的组合物，包括留住的和洗去的产品。
本文中所用的术语“皮肤”包括面部、颈、胸部、背部、臂部、腋窝、手部、腿部和头皮的皮肤。
除在实施例中或其中另外明确指定之处外，在本说明书中表示物质的量或反应条件、物质的物理性质和/或用途的所有的数字都被理解为任选被词“大约”所修饰。所有的量以组合物的重量计，除非另外明确指定。
为避免疑惑，术语“包含”意指包括由...构成、由...组成、包含和/或基本包含。进一步地，在“包含”的普通含义中，术语被定义为没有被所涉及的步骤、组分、成分、或特征所穷尽。
4-取代环烷基甲基间苯二酚衍生物
本发明基于新的通式I的间苯二酚衍生物，其中通式B的化合物优选：
Figure S2006800172393D00041
其中，
X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的，饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基或酰基基团。优选地，X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的，饱和的或不饱和的C1-C12烷基或酰基基团。
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团。优选地，R1表示氢(H)或C1烷基基团(即甲基基团)。更优选地，R1表示氢。
n表示0、1。当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基。当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。
m＝1、2、3、4、5、6(即1和6之间的整数)。
优选的化合物包括：
n＝0，m＝1，R1＝H、烷基或烯基；在环中任意处；
n＝1，m＝1，R1＝H、烷基和/或烯基；在环中任意处；
n＝0，m＝2-5，R1＝H、烷基和/或烯基；任何取代模式在环中任意处；
和
n＝1，m＝2-6，R1＝H、烷基和/或烯基；任何取代模式在环中任意处。
4-取代环烷基-甲基间苯二酚的更具体实施方案的实例包括通式B1的化合物：
Figure S2006800172393D00051
其中，
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团。优选地，R1表示氢(H)或C1烷基基团(即甲基基团)。更优选地，R1表示氢。
n表示0、1。当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基。当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。
优选的化合物为4-环戊基甲基间苯二酚和4-环己基甲基间苯二酚。
根据本发明的化妆品组合物包括：
(a)0.0001wt.％至50wt.％的通式B的4-取代间苯二酚衍生物；和
(b)化妆品用可接受的介质。
间苯二酚衍生物的量优选占化妆品组合物总量的0.00001％至10％，更优选0.001至7％，最优选从0.01％至5％。
本发明化合物和组合物可以应用于皮肤，作为本发明用于使皮肤颜色变淡的化妆方法的一部分。
新的间苯二酚衍生物的合成方法
I.一般反应方案
Figure S2006800172393D00061
其中a、b、c、d表示反应步骤、试剂和条件：
(a)环烷基羰基氯化物、ZnCl2、有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)；
(b)乙酸酐、三乙胺；
(c)氢、催化剂(例如Pd/C)、酸(例如乙酸)；
(d)水溶液酸水解(例如3M HCl∶甲醇)。
II.一般步骤
(a)将环烷基羰基衍生物(例如当n表示1时为环己基羰基)或取代环烷基羰基衍生物(例如当m表示1时为单-取代，或当m表示大于1的整数时为多取代)加入到氯化锌在有机溶剂(即二氯甲烷、氯仿)中的悬浮液中，随后加入间苯二酚A，反应在25℃或高于25℃(即25至100℃)下剧烈搅拌，使用合适的分析方法(即TLC、GC、LC)监测直至原料消耗完。反应用有机溶剂稀释，接连着用酸水溶液(即1N HCl)和碱水溶液(即饱和的NaHCO3)洗涤。在减压下除去溶剂，使用常规的方法(即重结晶、蒸馏、色谱法)纯化产物得到环烷基羰基间苯二酚衍生物。
(b)将环烷基羰基间苯二酚衍生物溶解在乙酸酐和三乙胺的混合物中，使用合适的分析方法(即TLC、GC、LC)监测反应直至原料消耗完。在减压下除去溶剂，使用常规的方法(即重结晶、蒸馏、色谱法)纯化产物得到环烷基羰基间苯二酚二乙酸酯。
(c)在高压反应容器中放入在乙酸中的环烷基羰基间苯二酚二乙酸酯，加入催化剂(即均质的或非均质的催化剂例如吸附于合适基质的Pd)。用氢(即100至800psi)对反应器加压，在高于25℃(即25至60℃)搅拌直至使用合适的分析方法(即TLC、GC、LC、氢消耗量)监测观察到反应物消耗完。通过不可溶的载体(即硅藻土、硅胶)过滤反应混合物，在减压下除去溶剂，使用常规的方法(即重结晶、蒸馏、色谱法)纯化产物得到环烷基甲基间苯二酚单乙酸酯。
(d)将环烷基甲基间苯二酚单乙酸酯溶解在酸水溶液介质(即乙酸水溶液)中，在23℃或高于23℃(即23至150℃)搅拌直至使用合适的分析方法(即TLC、GC、LC)监测观察到反应物消耗完。在减压下除去溶剂，使用常规的方法(即重结晶、蒸馏、色谱法)纯化产物得到通式II的环烷基甲基间苯二酚。
皮肤有益剂
优选的化妆品组合物为适合施用于人类皮肤的那些，其任选，但是优选包括皮肤有益剂。
合适的皮肤有益剂包括抗-衰老、皱纹-减少、皮肤增白、抗痤疮和皮脂减少药剂。这些的实例包括α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸(例如癸二酸和(azoleic acid)和酯、视黄醇、视黄醛、视黄基酯、对苯二酚、叔丁基对苯二酚、桑葚萃取物、甘草萃取物和非上文讨论的4-取代间苯二酚衍生物的其它间苯二酚衍生物。
化妆品可接受的载体
皮肤有益剂与有机遮光剂化合物和本发明的间苯二酚衍生物通常与化妆品基质一起使用。合适的化妆品载体对本领域技术人员是众所周知的。化妆品基质可以为通常用于皮肤有益剂的任何基质，因此不是关键的。本发明皮肤有益剂可适用的具体的化妆品制剂包括霜剂、膏剂、乳剂、洗剂、油状物、包装和无纺擦布。霜剂基质为例如蜂蜡、十六烷基醇、硬脂酸、甘油、丙二醇、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚等。  洗剂基质包括例如油醇、乙醇、丙二醇、甘油、十二烷基醚、脱水山梨糖醇单月桂酸酯等。
化妆品可接受的介质可以在组合物中作用为对皮肤有益成分的稀释剂、分散剂或载体，当组合物施用到皮肤时促进它们的分布。
介质可以为含水的、无水的或乳剂。优选地，组合物为含水的或乳剂，尤其是油包水或水包油乳剂，优选水包油乳剂。当水存在时其量可以为以重量计从5至99％，优选从20至70％，40和70％之间最佳。
除水之外，在本发明组合物内相对挥发性的溶剂也可以用作载体。最优选的为一羟基的C1-C3烷醇。这些包括乙醇、甲基醇和异丙基醇。一羟基烷醇的量的范围以重量计可以从1至70％，优选从10至50％，15至40％之间最佳。
润肤剂物质也可以用作化妆品可接受的载体。这些可以为硅油和合成酯的形式。润肤剂的用量范围无论何处以重量计可以从0.1至50％，优选1和20％之间。
硅油可以分成挥发性的和非挥发性的。本文中所用的术语“挥发性的”是指在环境温度下具有可测定蒸汽压力的那些物质。挥发性的硅油优选选自含有从3至9个，优选从4至5个硅原子的环状或线状的聚二甲基硅氧烷。在25℃线状挥发性的硅酮物质一般具有小于约5厘沲的粘度，而环状物质典型地具有小于约10厘沲的粘度。用作润肤剂物质的非挥发性的硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。本文有用的必不可少的非挥发性聚烷基硅氧烷包括，例如在25℃具有从约5至约25百万厘沲粘度的聚二甲基硅氧烷。在本发明组合物中有用的优选非挥发性润肤剂为在25℃具有从约10至约400厘沲粘度的聚二甲基硅氧烷。
在酯润肤剂中为：
(1)具有10至20个碳原子的脂肪酸烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异二十碳基酯、异壬基isonanonoate、肉豆蔻酸油烯基酯、硬脂酸油烯基酯和油酸油烯基酯。
(2)醚-酯例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯。乙二醇单和二-脂肪酸酯、二乙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单-和二-脂肪酸酯、丙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化的丙二醇单硬脂酸酯、甘油基单-和二-脂肪酸酯、多聚甘油多-脂肪酸酯、乙氧基化的甘油基单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧-亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯为符合要求的多元醇酯。
(4)石蜡酯例如蜂蜡、鲸油、肉豆蔻酸十四烷基酯、硬脂酸十八烷基酯和山嵛酸二十碳酯。
(5)甾醇酯，其中胆固醇脂肪酸酯为实例。
具有从10至30个碳原子的脂肪酸也可以被包括在用于本发明组合物的化妆品用可接受的载体中。该种类的举例说明为壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸和芥子酸。
多元醇-类型的保湿剂也可以在本发明组合物中用作化妆品用可接受的载体。保湿剂帮助增加润肤剂的效果，减轻皮肤干燥和改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟基丙基山梨糖醇、己二醇、1，3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙氧基化的甘油、丙氧基化的甘油及其混合物。保湿剂量的范围无论何处以重量计可以占组合物的0.5至30％，优选1和15％之间。
增稠剂也可以被用作本发明组合物化妆品用可接受载体的部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(例如Carbopol 982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如Carbopol 1382)、纤维素衍生物和天然胶质。其中有用的纤维素衍生物为羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基纤维素和羟基甲基纤维素。适合用于本发明的天然胶质包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶和这些胶质组合。增稠剂量的范围以重量计可以从0.0001至5％，通常从0.001至1％，从0.01至0.5％最佳。
总之水、溶剂、硅酮、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂组成化妆品用可接受载体的量以重量计从1至99.9％，优选从80至99％。
可以存在油或油性物质，与乳化剂一起提供油包水乳剂或水包油乳剂，主要取决于采用乳化剂的平均亲水-亲脂平衡(HLB)。
表面活性剂也可以存在于本发明的化妆品组合物中。对于留住的产品，表面活性剂总浓度范围以重量计占组合物的从0.1至40％，优选从1至20％，从1至5％最佳。对于洗去的产品，例如清洁剂和肥皂，表面活性剂的总浓度范围为1至90％。表面活性剂可以选自阴离子、非离子、阳离子和两性活性表面活性剂。特别优选的非离子表面活性剂为具有C10-C20脂肪醇或酸疏水物的每摩尔疏水物与2至100摩尔乙烯氧化物或丙烯氧化物缩合的那些；C2-C10烷基苯酚与2至20摩尔的乙烯氧化物缩合；乙二醇的单-和二-脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；单-和二-C8-C20脂肪酸脱水山梨糖醇酯；嵌段共聚物(乙烯氧化物/丙烯氧化物)；和聚氧乙烯脱水山梨糖醇及其组合。烷基聚糖苷和糖类脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是合适的非离子表面活性剂。
优选的阴离子表面活性剂包括肥皂、烷基醚硫酸酯和磺酸酯、烷基硫酸酯和磺酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基和二烷基磺基琥珀酸酯、C8-C20酰基羟乙基磺酸酯、酰基谷氨酸酯、C8-C20烷基醚磷酸酯及其组合。
本发明化妆品组合物任选含有起泡沫表面活性剂。“起泡沫表面活性剂”意指表面活性剂，当与水混合并机械搅拌时产生泡沫状物或泡沫。优选地，起泡沫表面活性剂应当为温和的，意指它必须提供足够的去污或清洁益处，但是不过分干燥皮肤，而且符合上述泡沫剂的标准。本发明的化妆品组合物可以含有泡沫表面活性剂的浓度为0.01％至50％。
任选成分
本发明的化妆品组合物中可以添加各种其它的增塑剂、弹性体、炉甘石、颜料、抗氧化剂、螯合剂和香料，以及有机遮光剂，和例如UV漫射试剂的遮光剂，典型的为精细粉碎的氧化钛和氧化锌。
其它辅助助作用的次要成分还可以引入到化妆品组合物中。这些成分可以包括着色剂、遮光剂和香料。这些其它辅助助剂次要成分量的范围以重量计可以占组合物无论何处从0.001％直至20％。
有机遮光剂
本发明化妆品组合物包括有机遮光剂以提供对过量暴露于日光有害影响的保护。为本发明组合物的目的，有机遮光剂为具有至少一种吸收在290至400nm之内的紫外发色团基团的有机遮光剂试剂。带发色团有机遮光试剂可以被分成下列种类(具体的实例)包括：对氨基苯甲酸、其盐和其衍生物(乙基、异丁基、甘油基酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸酯(邻氨基苯甲酸酯；甲基、薄荷基、苯基、苄基、苯基乙基、沉香基、萜品基和环己烯基酯)；水杨酸酯(辛基、戊基、苯基、苄基、薄荷基、甘油基和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和苄基酯、α-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰基丙酮酸酯)；二羟基肉桂酸衍生物(7-羟基香豆素、甲基7-羟基香豆素、甲基乙酰基邻7-羟基香豆素)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素和葡糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯、1，2-二苯乙烯)；二苯亚甲基丙酮和苯亚甲基苯乙酮；萘酚磺酸酯(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基-萘甲酸和其盐；邻和对羟基联苯基二磺酸酯；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并唑、甲基萘唑、各种的芳基苯并噻唑)；喹宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸盐和鞣酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基-取代二苯甲酮；尿和vilouric acid；鞣酸和其衍生物(例如六乙醚)；(乙二醇乙基丁基醚，butyl carbityl)(6-丙基胡椒基)醚；对苯二酚；二苯甲酮(羟苯甲酮、磺异苯酮、二羟苯酮、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、辛苯酮)；4-异丙基二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；依托立林；和4-异丙基-二苯甲酰基甲烷)。
特别地有用的是：2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯、4，4′-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基对氨基苯甲酸、二没食子酰基三油酸酯、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、4-[双(羟基丙基)]氨基苯甲酸乙酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基水杨酸酯、甘油基对氨基苯甲酸酯、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、甲基邻氨基苯甲酸酯、对二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、2-乙基己基对二甲基氨基苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对二甲基氨基苯基)-5-磺基苯并唑甲酸及其混合物。
合适的可商购获得的有机遮光剂试剂为下表鉴定的那些。
表1
CTFA名称     商品名   供应商
二苯甲酮-3二苯甲酮-4二苯甲酮-8DEA甲氧基肉桂酸酯乙基二羟基丙基-PABA甘油基PABA水杨酸三甲环己酯邻氨基苯甲酸甲酯Octocrylene辛基二甲基PABA甲氧基肉桂酸辛酯水杨酸辛酯PABA2-苯基苯并咪唑-5-磺酸TEA水杨酸酯3-(4-甲基亚苄基)-樟脑二苯甲酮-1二苯甲酮-2二苯甲酮-6二苯甲酮-124-异丙基二苯甲酰基甲烷丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷依托立林     UVINUL M-40UVINUL MS-40SPECRA-SORB UV-24BERNEL HYDROAMERSCREEN PNIPA G.M.P.A.KEMESTER HMSSUNAROME UVAUVINUL N-539AMERSCOLPARSOL MCXSUNAROME WMOPABAEUSOLEX 232SUNAROME WEUSOLEX 6300UVlNUL 400UVlNUL D-50UVINUL D-49UVlNUL 408EUSOLEX 8020PARSOL 1789UVINUL N-35   BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.American Cyanam ideBernel ChemicalAmerchol Corp.Nipa Labs.Hunko ChemicalFelton WorldwideBASF Chemical Co.Amerchol Corp.Bernel ChemicalFelton WorldwideNational StarchEM IndustriesFelton WorldwideEM IndustriesBASF Chemical Co.BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.BASF Chemical Co.EM IndustriesGivaudan Corp.BASF Chemical Co.
有机遮光剂在个人护理组合物中的量一般在0.01％至20％的范围，优选在0.1％至10％的范围。
优选的有机遮光剂为Parsol MCX和Parsol 1789，由于它们的效果和商业上可获得性。
组合物的用途
根据本发明的组合物目的在于作为局部施用于人皮肤的化妆品产品，优选用于使皮肤颜色变淡的化妆品。
在使用时，将小量组合物例如约0.1至约5ml，从合适的容器或涂药器中涂抹在皮肤的暴露面，如果需要，然后使用手或手指或合适的设备将其铺开和/或摩擦进入皮肤。
产品形式和包装
本发明的化妆品组合物可以配制为具有粘度4,000至10,000mPas的洗剂，具有粘度10,000至20,000mPas的流体霜剂，或具有粘度20,000至100,000或更高mPas的膏剂。组合物可以被包装在的合适容器中以适合其粘度，目的在于被消费者使用。例如，洗剂或流体霜剂可以被包装在瓶中，或滚球涂药器或推进剂驱动的气雾剂设备或配有泵适合手指操作的容器中。当组合物为霜剂时，它可以被简单地储存在不可变形瓶中，或挤压容器中，例如管中或带盖的广口瓶中。
本发明因此还提供含有本文定义的化妆品用可接受组合物的密封容器。
下列具体实施例进一步举例说明本发明，但是不限制本发明。
实施例1-7
制备了在本发明范围之内的一组组合物，列于下文的表2。组合物为重量百分比。
表2
成分的商品名和CTFA名 相态 1 2 3 4 5 6 7
硬脂酸 A 14.9 14.9 12.9 17.9 14.0 14.0 14.0
cetearyl硫酸钠 A 1.0 1.0 1.5 1.5 1 1 1
Myrj 59 A 2.0 1.5 2 2 2 2 2
Span 60 A 2.0 1.5 2 2 2 2 2
对羟基苯甲酸丙酯 A 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10
BHT A 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
二甲聚硅氧烷 A 0.50 0.75 0.75 0.75 0.75
水 B BAL* BAL BAL BAL BAL BAL BAL
EDTA B 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
Pemulen TR 2 B 0.10 0.05 0.05 0.05 0.05
对羟基苯甲酸甲酯 B 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15
Parsol MCX C 0.75 1.25 1 1 0.75 0.75 0.75
Parsol 1789 C 0.40 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
微粉化氧化钛 C 0.2 0.2 0.2
丙二醇 D 8 8 8
Transcutol D 4 4 4
4-环戊基甲基间苯二酚 D 0.05 2.0 2.0 3.5
4-环己基甲基间苯二酚 D 2.5
4-cyclothiane甲基间苯二酚 D 3.51
4-环酰胺基甲基间苯二酚 D 5.0
*BAL＝平衡至100％
在上表中的实施例1-7的组合物以下列方式制备。将相A在75℃加热。相B在与相A分离的容器中加热至75℃。此后将两相在翻转加热下混合合并。将相C预先混合并升温，然后在相A和B混合后立刻加入。相D预先溶解，在60℃加入主锅中。混合物冷却至40℃然后包装。
实施例8
实施例显示本发明从间苯二酚(A)制备4-环己基甲基间苯二酚(CHMR)(B2)的方法。
反应方案
Figure S2006800172393D00151
试剂和条件：
(a)环己基羰基氯化物，ZnCl2，二氯甲烷，在室温下64小时(约20-25℃的室温)；
(b)乙酸酐，三乙胺，四氢呋喃，在室温下4小时；
(c)氢，5％Pd/C，乙酸，在30℃16小时，在50℃16小时；
(d)3M HCl∶甲醇(16∶84)，在室温下4小时
具体的方法：
在室温下将环己基羰基氯化物(1.54ml，11.3mmol)加入到氯化锌(4.20g，31.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中，随后加入间苯二酚A(1.38g，12.5mmol)，搅拌溶液3小时(注释1)。在此时，TLC显示主要产物(Rf 0.45)和间苯二酚(Rf 0.10)(注释2)的形成。在总计64小时后，将混合物在乙醚(200ml)和1M HCl(50ml)之间分配，相继用1M HCl(2×25ml)、饱和NaHCO3(2×25ml)、饱和NaCl(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。除去溶剂得到黄色油状物(2.75g)(注释3)。粗产物通过快速色谱法纯化得到4-环己基羰基间苯二酚(1.5g，88％纯度)(注释4)。
在室温下将乙酸酐(1.58ml，16.7mmol)加入到4-环己基羰基间苯二酚(1.47g，6.68mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中，随后加入三乙胺(2.80ml1 20.0mmol)，搅拌溶液4小时。在此时，TLC显示形成纯净的单一产物(Rf 0.71)，没有原料(Rf 0.40)(注释5)。在减压下除去溶剂得到4-环己基羰基间苯二酚二乙酸酯，为浅-黄色油状物(3.0g)，使用于下一步合成步骤(注释6)，没有进一步纯化。
在Parr氢化仪(1L)中在氮气氛下装入4-环己基羰基间苯二酚二乙酸酯粗品(3.0g，60％纯度，5.9mmol)和乙酸(50ml)(注释7)。加入在乙酸(50ml)中的5％Pd/C(200mg，Engelhard)的悬浮液，密封反应器用氮气(4X)排空和清洗。用氢将反应器加压至100psi和在30℃搅拌16小时，在50℃搅拌16小时，再填装催化剂(250mg)，加压至200psi H2，在50℃搅拌16小时，最终再填装催化剂(400mg)，加压至200psi H2，在50℃搅拌64小时(注释8)。在此时，GC显示在原料消耗下产物形成(注释9)。排空反应器，用氮气清洗，通过硅藻土过滤混合物(注释10)。除去溶剂得到4-环己基甲基间苯二酚单乙酸酯，为浅琥珀色油状物，在室温下放置结晶(2.76g)。
3M HCl(13ml)加入到粗品4-环己基甲基间苯二酚单乙酸酯(2.71g)在甲醇(70ml)中的溶液中，在室温下搅拌溶液16小时。在此时，TLC显示纯净产物(Rf 0.14)和痕量原料(Rf 0.48)(注释11)的形成。在减压下减少溶剂至1/3体积，在乙醚(300ml)和1M HCl(100ml)之间分配，用饱和的NaCl(100ml)洗涤，水层用乙醚(200ml)反萃取，有机层干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂得到4-环己基甲基间苯二酚，为浅琥珀色油状物，在室温下放置结晶(1.1g，75％产率)。粗产物通过快速色谱法纯化得到4-环己基甲基间苯二酚B2，为白色固体(617mg，51％产率)(注释12)：m.p.112-113℃；1H NMR(60MHz，丙酮-d6)δ1.08-1.76(m，11H)，2.44(d，JJ＝6.2Hz，2H)，6.26(dd，JJ＝7.9，2.3Hz，1H)，6.39(m，1H)，6.86(d，JJ＝7.9Hz，1H)，7.90(s，1H)；13C NMR(60MHz，丙酮-d6)δ27.3，33.3，38.2，39.5，102.9，106.7，119.0，132.5，157.0，157.4；m/z(EI；TMS衍生化的；M+)350。
注释
1.在反应第一个五分钟期间放出气体，需要释放压力。
2.通过将反应等份(10μL)分配到乙醚∶1M HCl(300μL∶300μL)中，使用薄层色谱法(TLC)监测反应，取有机层向硅胶板点斑点，用含5％甲醇的氯仿洗脱，用UV和PMA染色来肉眼观察。或者有机层可以通过气相色谱法(GC)分析。
3.通过GC和GC-MS分析显示70％环己基羰基间苯二酚(C-酰化的间苯二酚)、17％间苯二酚、7％环己基羰基间苯二酚单酯(O-酰化的间苯二酚)和5％未知物。
4.使用硅胶作为固定相和含4％甲醇的氯仿作为洗脱液完成快速色谱法。
5.将反应等份(30μL)分配到乙醚∶1M HCl(300μL∶300μL)中，使用薄层色谱法(TLC)监测反应，取有机层向硅胶板点斑点，用含4％甲醇的氯仿洗脱，用UV和PMA染色来肉眼观察。或者有机层可以通过气相色谱法(GC)分析。
6.基于重量％，GC和GC-MS分析粗品物质由4-环己基羰基间苯二酚二乙酸酯(60％)、1-乙酰氧基-3-环己烷羰基氧基苯(6％)和乙酸酐(34％)组成。
7.4-环己基羰基间苯二酚二乙酸酯的纯度对于该反应反应完全时纯度不必然是100％。此外，试剂浓度可以增加而不影响反应质量。
8.催化剂、氢压力、温度和反应时间的量可以变化。在这种情况下，从原料氢化得到的反应中间体在30℃和100psi H2下是稳定的，改进条件(即加入另外量的催化剂、更高压力和温度下)转化此中间体为最终所需的产物。
9.通过GC和GC-MS分析显示4-环己基甲基间苯二酚单乙酸酯为主要产物(85％)，和几种次要产物(15％)。通过玻璃毛过滤反应等份(1ml)，在减压下除去溶剂，衍生化粗品残余物为三甲基甲硅烷(TMS)衍生物，并通过GC和GC-MS分析监测反应。
10.如果该物质热驱动的水解是所需的，通过加入0.2体积的水并回流，该粗品溶液可以被直接用于下一步反应。
11.通过将反应等份(50μL)分配到乙酸乙酯∶1M HCl(300μL∶300μL)中，使用薄层色谱法(TLC)监测反应，取有机层向硅胶板点斑点，用含4％甲醇的氯仿洗脱，用UV和PMA染色来肉眼观察。或者有机层可以通过气相色谱法(GC)分析。
12.使用硅胶作为固定相和含7％甲醇的氯仿作为洗脱液完成快速色谱法。
实施例9
该实施例证明4-环烷基甲基间苯二酚使皮肤颜色变淡的活性。
蘑菇酪氨酸酶分析
蘑菇酪氨酸酶抑制可显示黑色素合成减少，因此显示使皮肤颜色变淡作用。
试剂：
分析缓冲液：磷酸盐(100mM，pH7.0)
蘑菇酪氨酸酶备用溶液(Sigma-AldricH，Batch#023K7024)：0.2mg/ml在分析缓冲液中
L-DOPA备用溶液：1.05mM在分析缓冲液中，
实验化合物备用溶液：10mM在DMSO中
分析条件：
蘑菇酪氨酸酶：0.1mg/ml在分析缓冲液中
L-DOPA：0.5mM在分析缓冲液中
实验化合物：各种的浓度，最终2.5％[DMSO]
温度：室温
方法：将实验化合物(5μL备用溶液)加入96-孔板的孔中，随后加入L-DOPA(L-3，4-二羟基苯基丙氨酸；95μL备用溶液)。通过向每个孔中加入蘑菇酪氨酸酶(100μL备用溶液)引发反应，在30秒至2分钟时间期间监测490nm的吸收，计算存在或不存在实验化合物时最初反应的反应速度(Δ490nm/min)，使用下列方程式计算实验化合物的％抑制：
Figure S2006800172393D00181
其中V0为在不存在化合物时的最初反应速度，v为在不存在蘑菇酪氨酸酶时的反应斜率，V1为在实验化合物存在下反应的斜率。使用数据分析软件拟合数据(％抑制对[实验化合物])，从拟合的数据中确定实验化合物在50％抑制时的浓度(IC50)。
表3
    名称     IC50(μM)
    4-环己基甲基间苯二酚(CHMR)     0.95
    4-乙基间苯二酚(ER)     1.10
IC50值是指相对于对照在引起50％酪氨酸酶抑制下使皮肤变淡的浓度(目标是在最小浓度获得最大量酪氨酸酶抑制)。
数据显示环己基甲基间苯二酚和乙基间苯二酚具有相当的药效。
应当理解举例说明和描述本发明的具体形式目的仅仅在于是代表性的。包括但不限于那些在说明书中提示的变化，可以在没有偏离本公开清楚教导下在举例说明的实施方案中制备。因此，在确定本发明全部范围时应当参考下列所附的权利要求。

Claims (14)

1.通式I的化合物：
Figure S2006800172393C00011
其中，
X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基或酰基基团；
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团；
n＝0，1；和
当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基；或
当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基；和
M为1和6之间的整数。
2.通式B的化合物：
Figure S2006800172393C00012
其中，
X1和/或X2表示氢(H)；直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基或酰基基团；
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团；
n＝0，1；和
当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基；或
当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。
3.使皮肤颜色变淡的化妆方法，包含给皮肤施用权利要求1的化合物。
4.通式B1的化合物：
Figure S2006800172393C00021
其中，
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团；
n＝0，1；和
当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基；或
当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基。
5.化妆品组合物，包含：
(a)根据权利要求2的通式B的4-取代间苯二酚衍生物；和
(b)化妆品用可接受的载体。
6.权利要求5的化妆品组合物，进一步包含选自下列的有机遮光剂：二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-8、DEA、甲氧基肉桂酸酯、乙基二羟基丙基-PABA、甘油基PABA、水杨酸三甲环己酯、邻氨基苯甲酸甲酯、octocrylene、辛基二甲基PABA、辛基甲氧基肉桂酸酯(ParsolMCX)、水杨酸辛酯、PABA、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、TEA水杨酸酯、3-(4-甲基亚苄基)-樟脑、二苯甲酮-1、二苯甲酮-2、二苯甲酮-6，二苯甲酮-12、4-异丙基二苯甲酰基甲烷、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(Parsol1789)、依托立林及其混合物。
7.权利要求5的化妆品组合物，其中所述的4-取代间苯二酚衍生物以0.1wt.％至5wt.％的量存在。
8.权利要求1的化合物，其中4-取代间苯二酚选自4-环戊基甲基间苯二酚、4-环己基甲基间苯二酚及其混合物。
9.权利要求5的化妆品组合物，进一步包含选自以下的皮肤有益剂：α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸和酯、视黄醇、视黄醛、视黄基酯、对苯二酚、叔丁基对苯二酚、桑葚萃取物、甘草萃取物、间苯二酚衍生物及其混合物。
10.权利要求6的化妆品组合物，其中所述的有机遮光剂以所述化妆品组合物的1wt％至10wt％的量存在；其中所述有机遮光剂与所述的4-取代间苯二酚衍生物的重量比为10000∶1至1∶10000。
11.权利要求9的化妆品组合物，其中所述的皮肤有益剂选自α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、对苯二酚、叔丁基对苯二酚、4-取代间苯二酚衍生物及其混合物。
12.使皮肤颜色变淡的化妆方法，包含对皮肤施用权利要求5的化妆品组合物。
13.使皮肤颜色变淡的化妆方法，包含对皮肤施用权利要求8的化合物。
14.合成通式II化合物的方法，包含：
Figure S2006800172393C00041
其中a、b、c、d表示反应步骤、试剂和条件；
(a)环烷基羰基衍生物、ZnCl2、有机溶剂；
(b)乙酸酐，三乙胺；
(c)氢、催化剂、酸性条件；
(d)含水溶液酸水解；和
其中，
R1＝氢(H)；直链或支链的、环或非环、饱和的或不饱和的C1-C12烷基、烯基、环烷基或环烯基基团；
n＝0，1；和
当n＝0时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环戊基；或
当n＝1时，环为带有或不带有一个选自O、N或S杂原子的，和/或带有或不带有一个双键的环己基；和
m为1和6之间的整数。
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