CN101175512A - 促进皮肤再生的医疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供医疗组合物，其在大范围全层皮肤缺损中能够诱导上皮形成的唯一方法即自体皮肤移植中，可以简便地固定自体皮肤移植片，可以提高上皮化的效率、促进皮肤再生。本发明涉及医疗组合物，其特征在于含有光交联性壳聚糖衍生物、氨基酸和/或糖类。所述氨基酸优选为必需氨基酸，糖类优选为选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖的中性糖。

Description

促进皮肤再生的医疗组合物
技术领域
本发明涉及能促进皮肤再生的医疗组合物，其含有光交联性壳聚糖衍生物、葡萄糖等糖类和/或甘氨酸等氨基酸。
背景技术
皮肤本来具有自身修复功能，对于简单外伤等轻度的创伤可以通过自身修复功能进行皮肤再生，但对于重度烧伤(重度熱傷)、放射线照射复合创伤(放射線被曝複合創傷)、褥疮等难治性创伤，则难以完全修复(非专利文献1)。
创伤治愈的机理是以如下顺序进行的，(1)对由炎症性细胞，接着结缔组织的细胞、表皮细胞的损伤部位的识别，(2)创伤部位的收缩，以及(3)肉芽形成和上皮化；对各阶段中的相关细胞、各种因子、细胞因子、分泌物等已经明确。
人工进行皮肤修复的皮肤创伤治愈的研究，从以临时保护创面为目的的创伤被覆剂的材料改性到利用与创伤治疗相关的细胞因子或增殖因子等药物来诱导积极治愈的尝试都有涉及。但是，对于从简单创伤至难治性创伤的各种程度的皮肤创伤都有效的被覆剂或单一成分的药物尚不存在；尤其是还没有对于重度烧伤或大范围外伤而言重要的促进、诱导上皮形成的技术。
在这种情况下，对全层皮肤缺损(全層皮膚欠損)的患者的治疗开始使用皮肤替代物。组入了表皮细胞的皮肤替代物称为培养表皮，组入了真皮的成纤维细胞的皮肤替代物称为培养真皮，组入了这两种的皮肤替代物称为培养皮肤。
例如，在深II度烧伤的治疗中可以使用冷冻培养表皮，由同种培养表皮取代自体细胞。但是，对于小的全层缺损的情况，即使在全层皮肤腿溃疡或III度烧伤中，也可以通过促进肉芽形成进行上皮化；但在大范围全层皮肤缺损中，由于培养表皮难以成活，最终不得不依靠自体皮肤移植。
现在作为培养真皮，整合了成纤维细胞的、基质材料不同的TransCyte、Dermagraft等产品已由Smith&Nephew公司销售。但是，培养真皮也和培养表皮同样在大范围创伤中没有诱导上皮化的能力，可以说没有超出功能性创伤被覆剂的范畴。
另一方面，作为整合了表皮细胞和成纤维细胞的培养皮肤，正在市售的有Apligraf(NOVARTIS公司)和VivoDerm(Convatec公司)。但是，实际上存在培养上皮层与真皮层的亲和性问题、对于感染创得不到临床效果的问题，离可取代自体皮肤的皮肤替代物的完成尚远。
另外，以往的皮肤替代物对动物性胶原或人血浆成分的利用依赖性高，对其安全性尚有担忧。
进一步地，对于重症烧伤虽然可以使用人工真皮，但为了最终的上皮化，需要再次进行自体皮肤移植。此外，单用培养皮肤对重度烧伤的移植缺乏有效性，虽然有机构正在研究与无细胞性的真皮配合的混合型培养皮肤，但其临床评价尚未确定。
即，在以大范围重度烧伤等为代表的、皮肤附属器没有残留的全层皮肤缺损中，作为最必要的功能性皮肤再生·治疗技术，其治愈的关键是迅速的真皮形成和上皮形成。但是，在以往的皮肤替代物中，没有具有使上皮形成的能力的替代物。因此，上皮化诱导唯一期待的方法只有自体皮肤移植。但是，在大范围受到烧伤的情况下，为了自体皮肤移植可采取的皮肤范围有限，难以保证创面整体的上皮化所必要的量。而且，为将移植组织牢固地固定于皮下组织而进行的缝合或通过吻合器等处置不仅需要时间，而且伴有术后包带更换处置的疼痛或再障碍的危险，对患者和医师造成很大的负担。
非专利文献1：高柳健二、熊谷宪夫、《蛋白质核酸酵素》第45卷、第13号、2283-2287页、2000年。
发明内容
因此本发明的课题在于提供医疗组合物，其在重度烧伤等大范围全层皮肤缺损的唯一的上皮再生法即自体皮肤移植中，可以简便地固定自体皮肤移植片，可以提高上皮化的效率、促进皮肤再生。特别地，在重症烧伤的治疗中，已知在早期促进肉芽形成与自体皮肤移植片的固定有很大的关系。截至目前很多烧伤专科医生都在期待促进肉芽形成的简单高分子制剂的开发。
为解决该课题，本发明提供了医疗组合物，其特征在于含有基材、糖类和/或氨基酸。作为前述基材，优选采用可用于创伤等、支持创伤修复或组织治愈·再生的所谓被覆材料。可举出例如各种水凝胶、水胶体、胶原、明胶制剂等。特别地，优选使用由后述的光交联性壳聚糖衍生物形成的水凝胶。
本发明使用的光交联性壳聚糖衍生物(PRC：Photo-CrosslinkableChitosan)为，例如选自WO00/27889号小册子所述的物质，是可在400nm附近的安全紫外线下形成粘着性水凝胶的功能性聚合物，可适用作医疗用粘着剂。因此，含有该PRC的本发明组合物可以通过简便的操作将自体移植片等移植组织固定·密闭，同时预防患部感染、保全生体具有的活跃的肉芽形成能力，即具有PRC具有的基本特征；除此之外，由于早期分解，所以不用担心更换时的再障碍，具有特别符合包含烧伤治愈的本发明用途的特征。
更令人吃惊的是，通过使氨基酸和/或糖类共存于溶解有PRC的介质中，不仅在组织损伤部位、而且在作为支持材料的壳聚糖凝胶中(随着PRC的分解)，观察到以嗜中性粒细胞为主的多核白细胞(多核球)迅速浸润壳聚糖层、多核白细胞引起的VEGF表达亢进、伴随其的新生血管形成、肉芽形成和上皮形成的促进。
通过使PRC中含有细胞增殖因子等创伤治愈促进剂，可以提高其创伤治愈活性(参考WO03/090765号小册子)，但本发明的组合物即使不含有增殖因子等，也可以使自体皮肤移植片或其它皮肤替代物在创伤部位成活，不仅可以在重度烧伤等皮肤创伤中作为支持皮肤移植片的材料使用，而且即使不存在皮肤移植片或皮肤替代物，也具有促进上皮化、促进治愈的效果，可以作为皮肤创伤治疗药使用。
此外，本发明的组合物不像以往的粘着剂如纤维蛋白糊、胶原制剂等，它不是人组织来源的制剂，因此也具有无感染危险的优点。
附图说明
[图1]为实施例的自体皮肤移植实验方法的概略说明图。
[图2]为显微镜照片，表示在实施例2中，采用本发明的组合物(A)时的创伤部位的组织变化。
[图3]为显微镜照片，表示在实施例2中，采用不含氨基酸和糖类的组合物(B)时的创伤部位的组织变化。
[图4]为显微镜照片，表示在实施例3中，采用本发明的组合物(A)时的创伤部位组织的抗-VEGF染色的断面。
[图5]为显微镜照片，表示在实施例3中，采用本发明的组合物(A)时的创伤部位组织的抗-VEGF染色的断面。
[图6]为照片，表示在实施例6中，人为烧伤的形成和处置方法。
[图7]表示在实施例6中，烧伤部位的肉芽组织的厚度变化。
[图8]表示在实施例6中，烧伤部位的毛细血管数的变化。
具体实施方式
在本发明的医疗组合物中使用的光交联性壳聚糖衍生物(PCR)具有在一般称作甲壳质·壳聚糖类的高分子骨架中导入光反应性取代基和糖链结构的结构，其中，优选在构成至少一部分脱乙酰化了的甲壳质·壳聚糖类的葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分上导入具有还原性末端的糖类，其余的至少一部分上导入光反应性官能团而成的结构。
通常甲壳质·壳聚糖类为将来源于虾壳或蟹壳等甲壳类的甲壳质(聚-N-乙酰基葡糖胺)通过碱处理而得到的脱乙酰化的酸可溶性级分，一般为含有下式(1)、(2)所示的结构单元的物质。另外，即使是乌贼软骨、昆虫或植物来源的原料也没有任何问题。
Figure S2006800163958D00041
这些甲壳质·壳聚糖类中，脱乙酰化度低的(通常小于40％)称为“甲壳质”，脱乙酰化度高的(通常40％以上)称为“壳聚糖”，但以下在本说明书中，将至少一部分脱乙酰化的甲壳质·壳聚糖类统称为“壳聚糖”。而且，本发明中的壳聚糖并不仅限于天然来源的，也可以是化学合成、酶合成、或发酵工程中合成的具有类似结构的化学修饰糖链。
这里“脱乙酰化度”是指，构成壳聚糖(或聚-N-乙酰基葡糖胺)的糖单元的2位乙酰氨基通过脱乙酰化而转换成游离氨基的比例。在本说明书中，脱乙酰化度根据《健康食品规格规准集(之4)》财团法人日本健康·营养食品协会(1996年)第55页所述的“胶体滴定法”进行定量。
本发明的壳聚糖衍生物为通过进一步对这种壳聚糖进行化学修饰而得的功能化物质，作为原料使用的壳聚糖，优选脱乙酰化度至少为40％、更优选为60～100％、进一步优选为65～95％的壳聚糖。其中，脱乙酰化度为100％的壳聚糖只含有上式(1)的结构单元，不含上式(2)的结构单元。
另外，对该壳聚糖的分子量没有特别限定，根据最终的壳聚糖衍生物的使用目的可以在宽范围变动，但是一般来说，数均分子量为5,000～2,000,000、优选为10,000～1,800,000、更优选为40,000～1,500,000的较为适合。
本发明中优选的壳聚糖衍生物为，在构成上述壳聚糖的式(1)的葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分上导入具有还原性末端的糖类，在另外的一部分上导入光反应性基团的壳聚糖衍生物。关于这种壳聚糖衍生物的详细情况，可参考WO00/27889号小册子。
作为被导入壳聚糖衍生物的具有还原性末端的糖类，包括醛糖、酮糖，其中，优选使用构成糖单元的数目为20个以下，特别优选1～7个的糖类。具体地，可列举例如葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖、甘露糖、阿拉伯糖、木糖、赤藓糖、庚酮糖、己酮糖等戊糖或己糖；葡糖胺、N-乙酰基葡糖胺、半乳糖胺(ガラクサミン)等氨基糖类；糖醛酸类或脱氧糖类等糖衍生物；包含组合了这些单糖类的糖链的麦芽糖、异麦芽糖、乳糖、蜜二糖、麦芽三糖等二糖或三糖类；各种寡糖类等，其中优选麦芽糖、乳糖、蜜二糖等中性二糖类。特别优选葡萄糖。
也可以用聚醚、多元醇等有机化合物代替上述糖类衍生壳聚糖，但从生体适合性等方面考虑，优选利用天然的糖链。
向壳聚糖的上式(1)的葡糖胺单元的2位氨基导入上述糖类，可以采用已知的方法进行，例如包括以下方法：将糖类的还原性末端羧基化后，通过酰氨键使其键合于该2位氨基的方法(例如参考特开平10-120705号公报)、将糖类的还原性末端醛基化或羰基化后，通过经由席夫碱的还原烷基化法使其键合于葡糖胺单元的2位氨基的方法(例如参考甲壳质·壳聚糖研究会编《甲壳质·壳聚糖的应用》53-56页、1990年2月20日、技法堂出版(株)发行)等。
在本发明中被导入壳聚糖的糖类并不仅限于一种，也可以将2种以上组合使用。
作为构成本发明的壳聚糖衍生物的糖侧链的具体例子，举例如下，但不限于这些。
(i)由乳糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00061
和
Figure S2006800163958D00062
(ii)由麦芽糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00063
和
Figure S2006800163958D00064
(iii)由蜜二糖衍生的糖链：
和
Figure S2006800163958D00066
(iv)由纤维二糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00071
和
Figure S2006800163958D00072
(v)由昆布二糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00073
和
(vi)由甘露二糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00075
和
(vii)由N-乙酰基壳二糖衍生的糖链：
Figure S2006800163958D00077
和
Figure S2006800163958D00078
在上述(i)～(vii)的糖侧链中，左侧的糖侧链表示通过糖的羧基与壳聚糖的2位氨基缩合而导入的残基，右侧的糖侧链表示通过席夫碱结合的残基。
像这样通过由糖类取代壳聚糖的葡糖胺单元的2位氨基，缓和了壳聚糖的酸依赖溶解性，实现了在中性范围的可溶化。
壳聚糖的葡糖胺单元的2位氨基被糖侧链取代的取代度，可以根据最终壳聚糖衍生物所需要的物性等变动，但一般来说优选取代度为0.1～80％、更优选0.5～60％、进一步优选1～40％的范围。这里，糖侧链的“取代度”是指，构成壳聚糖的糖单元的2位氨基被糖侧链取代的程度，表示构成壳聚糖的糖单元的2位取代氨基相对于游离氨基和取代氨基的合计的比例。在本说明书中，糖侧链的取代度是通过“苯酚-硫酸法”测定的，即通过490nm的吸光度检测基于在硫酸中糖链和苯酚反应的特征显色(参考J.E.Hodge，B.T.Hofreiter，“Methods inCarbohydrate Chemistry”，R.L.Whistler，M.L.Wolfrom编，vol.1，p388，Academic Press，New York(1962))。
此外，通过在构成壳聚糖的上式(1)的葡糖胺单元的2位氨基的至少一部分上导入光反应性官能团，使本发明的壳聚糖衍生物具有利用光照射的自身交联性。
根据本发明，壳聚糖的化学修饰所使用的光反应性官能团包括：通过紫外线、尤其是包含约200～380nm的近紫外区域的紫外线照射，由该光反应性官能团之间和/或与壳聚糖中存在的氨基或羟基等反应而形成交联键的基团，例如包含由二苯甲酮类、桂皮酸类、叠氮类、二烯类、二蒽类(bisanthracene)等环状不饱和化合物等衍生的基团，特别优选具有羰基叠氮基、磺酰叠氮基、芳族叠氮基的基团。
此外，光反应性官能团也可以是通过约400～500nm左右的可见光照射而反应的取代基。作为这种官能团，可列举例如下式所示的、Journalof Polymer Science：Polymer Chemistry Edition，Vol.20，1419-1432(1982)中所述的甲酰基苯乙烯基化合物等。
Figure S2006800163958D00081
(上式中，Ar表示吡啶、烷基吡啶盐、喹啉、烷基喹啉等杂环。)
向壳聚糖葡糖胺单元的2位氨基导入该光反应性官能团可以按照已知的方法进行，例如可按以下方法进行：在缩合剂存在下，使具有羧基的叠氮化合物结合到该2位氨基上的方法(参照特开平10-120705号公报)；通过酰氯基、醛基、N-羟基琥珀酰亚胺酯基或环氧基，使叠氮化合物与该2位氨基反应的方法(参考甲壳质·壳聚糖研究会编《甲壳质·壳聚糖的应用》45-65页、1990年2月20日、技报堂出版(株)发行)等。通过上述甲酰基苯乙烯基化合物的甲酰基和壳聚糖的氨基偶合也可合适地导入。
以往在叠氮基的交联反应中，认为二叠氮以上的多官能性化合物是有效的(参考特开平9-103481号公报)，但在本发明中没有这种必要，通过单叠氮化合物的导入也可以得到具有充分自身交联性的壳聚糖衍生物。
作为构成本发明的壳聚糖衍生物(PRC)的光反应性官能团的具体例子，可列举例如在紫外线的情况下的下式(A)～(D)所示的基团。式(A)的基团为由对叠氮基苯甲酸衍生的基团，式(B)的基团为由对叠氮基苯甲醛衍生的基团，式(C)的基团为由对苯甲酰基苯甲酸衍生的基团，式(D)的基团为由桂皮酸衍生的基团，式(E)为由1-甲基-4-[2-(甲酰基苯基)乙烯基]吡啶衍生的基团。
Figure S2006800163958D00091
这些光反应性官能团的导入程度可以根据对最终的壳聚糖衍生物所希望的基于交联反应的凝胶化(不溶化)的程度等变动，但光反应性官能团的取代度优选为0.1～80％、更优选0.5～50％、进一步优选1～30％的范围。这里，光反应性官能团的“取代度”是指，构成壳聚糖的糖单元的2位氨基被光反应性官能团取代的程度，是构成壳聚糖的糖单元的2位取代氨基相对于游离氨基和取代氨基的合计的比例。在本说明书中，光反应性官能团、如叠氮基的取代度，可以根据由4-叠氮苯甲酸在270nm处的特性吸收得到的标准曲线来确定。
对本发明的壳聚糖衍生物的糖侧链和光反应性官能团的合计取代度没有特别限定，可以在宽范围变动，一般可以为0.2～80％、优选1.5～65％，更优选3～50％的范围。
此外，在本发明的壳聚糖衍生物中，可以在构成壳聚糖的上式(1)的糖单元的2位氨基、或者式(1)或式(2)糖单元的3位或6位羟基的至少一部分上导入两亲性基团，以此使交联后基材(matrix)具有显著增加的含水性。这种两亲性基团是指含有带疏水基的疏水部分和带亲水基的亲水部分的基团，一般来说多具有表面活性剂功能。其中，优选使用疏水部分(X)和亲水部分(Y)的分子量比例为X∶Y＝1∶5～5∶1的基团，更优选使用不带解离性离子基团的非离子性基团。特别地，优选由疏水性烷基部分和亲水性聚氧化亚烷基部分构成的分子量至少为90以上、优选为500～10,000的聚氧化亚烷基烷基醚。虽然也可以使用不带疏水部分的聚醚类，但从提高含水性的角度而言，优选具有疏水部分和亲水部分两者的聚氧化亚烷基烷基醚。
向壳聚糖中导入所述两亲性基团可以采用以下方法进行，例如，向两亲性基团的亲水性部分或疏水性部分中的任何一种的末端导入具有可与氨基反应形成共价键的基团、例如醛基或环氧基等的化合物后，使其与壳聚糖葡糖胺的2位氨基反应的方法；或者在缩合剂存在下，使具有羧基的聚氧化亚烷基烷基醚衍生物与壳聚糖反应的方法；还有，使具有酰氯基的聚氧化亚烷基烷基醚衍生物与壳聚糖的羟基或氨基反应的方法等。
例如，把在末端衍生了环氧基的聚氧化亚烷基烷基醚基或在末端衍生了醛基的聚氧化亚烷基烷基醚基导入壳聚糖的氨基时，结合于壳聚糖骨架的侧链如下式(a)或(b)所示。此外，使在末端衍生了酰氯基的聚氧化亚烷基烷基醚基结合于壳聚糖的3位或6位羟基时，结合于壳聚糖骨架的侧链如下式(c)所示。其中下式(a)～(c)中的n和m为1以上的重复单元数。
Figure S2006800163958D00111
CH3-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-CH2-CONH-    (b)
CH3-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-CH2-CO-CH2-    (c)
对在本发明的壳聚糖衍生物中导入两亲性基团的程度没有特别限定，但基于导入后的壳聚糖衍生物的重量变化，通常可以为5～70％、优选为15～55％的范围。
如上详述，在本发明的医疗组合物中使用的光交联性壳聚糖衍生物中，可以在壳聚糖骨架中导入具有还原性末端的糖类和光反应性官能团，也可以任意地导入两亲性基团。通过导入糖类，使壳聚糖衍生物在中性范围的可溶性优异，可以在生理缓冲液或培养基等中溶液化，可以使蛋白质等可能因酸或碱而变性的一些药物在不失活的情况下混合。进一步地，通过导入光反应性官能团，由于在任意部位应用后经光照射即时地形成不溶性凝胶体，所以可以使皮肤替代物等移植片固定于组织，同时促进上皮化使皮肤再生。
作为形成本发明的光交联性壳聚糖衍生物的骨架的高分子，除了壳聚糖也可以使用透明质酸等多糖类、胶原等蛋白质、以及其他合成高分子等任何高分子，但优选可以密闭创伤或组织、具有药物保持性、适度的生物降解性，能够以不过快的速度控释药物的糖类，其中，优选其自身可以保全生物体的高创伤治愈活性的同时，又具有抗菌性的壳聚糖、或透明质酸等糖类，尤其从原材料供给和成本等角度考虑，更优选壳聚糖。
此外，也可以导入具有化学交联性的官能团代替光反应性官能团，但优选可以迅速进行分子内交联、容易更换(switching)的基团，由于容易更换、反应性高、未反应的活性部位残留较少，因此可以优选使用光反应性官能团。此外，2位上具有氨基的壳聚糖对于光反应性官能团的导入反应是有利的，所以从这点来说也可以优选使用。
本发明的组合物的特征在于不仅含有上述的光交联性壳聚糖衍生物(PRC)，而且含有糖类和/或氨基酸。
特别地，本发明中使用的糖类优选葡萄糖、半乳糖、甘露糖或岩藻糖等中性单糖类、二糖类、寡糖类等分子量较低的糖类。特别优选葡萄糖。使用阴离子性糖类时，与壳聚糖衍生物之间形成聚离子络合物，有时即使不进行光照射也会凝胶化。
另一方面，本发明中使用的氨基酸可以是谷氨酰胺、丙氨酸、丝氨酸等通常已知的氨基酸，虽然没有没有特别限定，但特别优选使用必需氨基酸(苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、甘氨酸)。
本发明的医疗组合物可以通过将光交联性壳聚糖衍生物(PRC)、氨基酸和/或糖类、以及其他任意成分，优选在中性pH下溶解于溶剂、优选水性介质中而制备。例如，可以在PRC的蒸馏水或磷酸缓冲液(PBS)溶液中添加氨基酸或糖类，也可以将PRC溶液与含有氨基酸和/或糖类的细胞培养液混合而制备。虽然在本发明中特别优选使用的细胞培养液是Dulbecco的改良Eagle培养基(D-MEM)和Ham的F12培养基的混合培养基(DMEM/F12)，但即使是功能性ペプチド研究所或日水制药市售的或理研セルバンク等使用的人细胞株的培养用培养基等，也可以得到所希望的分解特性(多核白细胞浸润特性)。作为其他的培养基，例如可以参考http://func-p.co.jp/hitoseihin.html和http://www.brc.riken.jp/lab/cell/distribution/med_table.shtml。
为确保向皮肤移植片周围部位的注入性，使交联后的凝胶对皮肤移植片的担持可靠，本发明的医疗组合物中光交联性壳聚糖衍生物(PRC)的含量一般为0.01～100mg/ml、优选至少为1～50mg/ml、更优选为5～30mg/ml、特别优选为20mg/ml左右。
另一方面，对氨基酸和/或糖类的含量没有特别限定，但作为氨基酸为约0.01～50mg/ml、优选约0.1～25mg/ml、更优选约0.2～200mg/ml时，可以得到所希望的分解性，此外，作为糖类为约0.1～250mg/ml、优选约1.0～200mg/ml、更优选约1.5～150mg/ml时，可以得到所希望的分解性。这些氨基酸类、糖类的添加效果，只要作为PRC溶液不在光照射前不溶化，无论单独添加还是混合添加均可得到同样的效果。
如此制备的本发明的医疗组合物由于含有光交联性壳聚糖衍生物(PRC)，所以通过照射一定强度的光(紫外线和可见光等)一定时间，可在短时间交联形成不溶性的凝胶，固定皮肤移植片。
光交联条件可以根据使用的光交联性壳聚糖衍生物中导入的光反应性官能团的种类或取代度、组合物中含有的壳聚糖衍生物的量或使用的组合物的量而变化，如果通过400nm以下波长的紫外线得到规定的累积光量，则交联反应可以迅速实现，得到实用的壳聚糖水凝胶体。
例如，在采用365nm检出型市售照度计(UIT-150，ウシオ电机)进行的光量测定中，在50～300mj/cm2的累积光量下该组合物可以形成良好的交联水凝胶。该组合物通过400nm以下波长的UV-LED、准分子激光器、水银灯等产生的紫外线进行交联反应；关于照射时间，若提高照射强度，可以缩短达到必要的累积光量的时间，采用1秒以下的照射时间也可以得到所要的水凝胶体。
对壳聚糖基材(matrix)的光反应性基团的交联反应度没有特别限定，本发明的交联壳聚糖基材具有至少30％、优选40～100％、更优选50～100％，进一步优选60～100％、更进一步优选70～100％的交联反应度。这里，本发明中所谓“交联反应度(或交联度)”是指存在于光交联性壳聚糖衍生物中的光反应性官能团中，与其他官能团等结合的官能团的比例。
采用本发明的医疗组合物时，通过在壳聚糖凝胶层中添加葡萄糖或氨基酸，认为光交联反应后的壳聚糖分子的分子间距离扩大，从而细胞的浸润变得容易。
此外，通过添加氨基酸而促进细胞浸润的原因，推测是氨基酸的被覆效果。即，通过氨基酸类中和妨碍作为由唾液酸覆盖的酸性粒子的细胞进入的壳聚糖氨基，使细胞容易移动。这种使向壳聚糖凝胶内的细胞浸润变得容易的添加物效果，无论单独使用糖类或氨基酸、还是复合使用都是有效的，且其效果并不减小。
已知葡萄糖和谷氨酸可以刺激白细胞的增殖。本发明人认为，在本发明中观察到的效果的主要原因是糖类或氨基酸带来的细胞能量效果。即，在下述的实施例中，作为基材虽然使用了光交联性壳聚糖凝胶，但该壳聚糖凝胶即使替换为其他的水凝胶或胶原、或者明胶制剂等基材，通过并用葡萄糖等糖类或氨基酸也可以得到本发明的效果，含有这种基材、糖类和/或氨基酸的医疗组合物也在本发明的范围内。
实施例
以下用具体例详细说明本发明，但本发明范围并不限于这些具体例。
(合成例1)
光交联性壳聚糖衍生物(PRC)的合成
根据WO00/27889所述的方法，合成在壳聚糖骨架中导入了紫外线反应性官能团和糖链的PRC。具体地，通过缩合反应，在来源于虾的分子量为800～1000kDa和脱乙酰化度为85的壳聚糖(烧津水产工业(株)生产)的氨基上，导入叠氮(对叠氮基苯甲酸)和乳糖(乳糖酸)。通过导入乳糖，在中性范围的pH下可溶，对叠氮基苯甲酸和乳糖酸的取代度，经确认分别为约2.5％和5.0％。
此外，使用来源于蟹壳和乌贼软骨的壳聚糖原料时，也可以合成同样的衍生物。
(合成例2)
光(可见光)固化性壳聚糖衍生物(VL-RC)的合成
根据Journal of Polymer Science：Polymer Chemistry Edition，Vol.20，1419-1432(1982)所述的方法，合成下式所示的甲基-4-[2-(4-甲酰基苯基)乙烯基]吡啶甲磺酸盐(FPP)。
Figure S2006800163958D00141
具体地，将γ-甲基吡啶(3.07g，33mmol)的甲醇(8.3ml)溶液在冰冷却下加入到硫酸二甲酯(4.16g，33mmol)中。将溶液在室温放置1小时后，加入对苯二甲醛(13.4g，100mmol)，加热溶解。接着加入哌啶(0.47ml)，回流5小时。趁热滤除析出物。将热滤液与乙醇(50ml)和丙酮(16.7ml)的混合溶剂合并，在室温放置一晚。由过滤分离得到黄色析出物，用乙醇和丙酮洗涤后，进行减压干燥，得到FPP。收量为4.81g(46％)，熔点为210～213℃。
(实施例1)
在大鼠背部人为制成大小为3cm×3cm的皮肤全层缺损。同时将切除的皮肤作为自体皮肤移植片，并在该移植片上形成直径为5mm的孔12个。
然后，将形成孔的移植片静置于前述的皮肤全层缺损部位上，对(A)直接放置的情况、(B)将移植片缝合的情况、(C)在孔中填充以往的医疗用粘合剂(氰基丙烯酰胺类，商品名：ダ一マボント(J&J公司生产))的情况和(D)在孔中填充本发明的组合物，用紫外线照射的情况(波长330nm×15秒)，对以下项目进行评价。结果如表1所示。
[表1]
   (A)     (B)   (C)   (D)
(1)处置所需时间(分钟)     0.8     10.8   5.5   7.9
(2)移植片的成活率(％)(a)     69.4     97.2   100.0   91.7
(3)移植片周围的肉芽形成(b)     (+)     (+)   (-)   (+)
(a)成活率(生着率)：在移植后第5天肉眼观察到的成活移植片数/移植片总数(N＝12)
(b)肉芽形成：
(+)：根据移植后第7天的组织所见，确认移植片周围形成肉芽组织。
(-)：根据移植后第7天的组织所见，未确认移植片周围形成肉芽组织。
表1表明，未处理的移植片(A)成活率非常低，将移植片缝合的情况(B)虽然成活率提高，但需要10分钟以上的处理时间。另一方面，采用氰基丙烯酰胺类粘合剂的情况(C)，虽然在处理时间和成活率方面优异，但在移植片周围未见肉芽形成。采用本发明组合物的情况(D)，在处理时间、成活率和肉芽形成所有方面都很优异。
(实施例2)
配制PRC的4％水溶液(蒸馏水)，与等量的培养基(DMEM/F12，Invitrogen公司生产)混合，作为本实施例的组合物(A)。另外，代替前述培养基与等量的PBS混合，配制比较组合物(B)。组合物(A)中使用的培养基(DMEM/F12)为含有各种氨基酸、葡萄糖和其他成分的无血清组织培养培养基。
与实施例1相同，将自体皮肤移植片静置在小鼠的皮肤全层缺损部位上，填充前述组合物(A)和(B)并用紫外线照射。然后，观察移植部位的断面组织，结果如图2和图3所示。
如图2所示，采用本发明的组合物(A)的情况下，嗜中性粒细胞高密度地浸润壳聚糖层(第2天)，接下来随着壳聚糖层的消失观察到血管新生、肉芽形成(第4天)，并进一步观察到上皮化(第8天)。与此相对，如图3所示，采用不含氨基酸、葡萄糖的组合物(B)的情况下，未见细胞浸润壳聚糖层，虽然第8天后确认壳聚糖层的收缩，但在壳聚糖层正下面的组织中浸润显著(第2天)，因成纤维细胞等引起的肉芽形成活跃。
(实施例3)
进行与实施例2同样的实验，规定时间(4天)后取出含有PRC凝胶层的组织，用抗-VEGF抗体进行免疫染色。在采用含有氨基酸、葡萄糖等培养基的实施例(A)和采用PBS的比较例(B)中得到的结果如图4和图5所示。
如图4所示，在采用本发明组合物的实施例(A)中，确认了在PRC凝胶层内部的强染色(图4(A))。特别是在凝胶层的上层部存在包含较多嗜中性粒细胞的纤维化层，并观察到强VEGF染色(图4(B))。
另一方面，在溶解于PBS的比较例(B)中，未见PRC凝胶层的分解，在PRC凝胶层与皮下组织接触的最下层中确认了强染色(图5(A))。在该界面区域中PRC凝胶变性为纤维状，并观察到VEGF的强染色。
(实施例4)
配制将PRC溶解于PBS中的组合物(A)、在(A)中添加50mg/ml的D-葡萄糖的组合物(B)、和在(A)中添加5mg/ml的谷氨酰胺的组合物(C)。另外，配制添加了与组合物(B)和(C)相同浓度的葡萄糖和氨基酸的组合物(D)。
与实施例2和3相同，在小鼠的背部制作皮肤全层缺损部位，将自体皮肤移植片静置于该部位，填充前述组合物(A)、(B)、(C)或(D)并通过紫外线照射使其硬化。处理后第5天采取组织，通过显微镜观察，比较粒细胞对壳聚糖凝胶层的浸润程度。结果如表2所示。
[表2]
    粒细胞对壳聚糖层的浸润程度
    (A)     -
    (B)     ++
    (C)     ++
    (D)     +++
备考：
+++：粒细胞以高密度对凝胶层整体浸润
++：粒细胞对凝胶层整体浸润
+：粒细胞仅对凝胶层和肉芽界面附近浸润
-：未确认粒细胞对凝胶层浸润
结果表明，在实施例2和3中确认的培养基的添加物效果，即使单独使用葡萄糖或氨基酸也可以观察到。另外，即使添加的氨基酸为必需氨基酸混合物，同样可以观察到有效的粒细胞浸润(未示出数据)。
(实施例5)
在小鼠背部制成2cm的皮肤全层缺损，用本发明组合物或市售的人工真皮胶原膜(テルダ一ミス；テルモ公司生产)处理(不做自体皮肤移植)。
在处理后第6天，在以本发明的组合物处理的创伤(A)中，壳聚糖凝胶已经消失，肉芽形成快，并从周边组织开始进行上皮化。另一方面，在用胶原膜处理的的创伤(B)中，虽然观察到从创伤周边组织开始的上皮化，但胶原膜有残留。此外，在(A)中不需要以纱布等被覆材料覆盖经紫外线固化的壳聚糖凝胶，但在(B)中由于固定胶原膜需要进行缝合，在进行拆线时有出现再度创伤的问题。
(实施例6)
在大鼠背部人为形成III度烧伤，切除坏死组织(图6A)。然后，采用作为支持材料的本发明组合物(图6A)或胶原海绵(テルダ一ミス；テルモ公司生产)(图6C)处理该部位。即，对在创伤部位填充本发明的组合物(含有DMEM/F12的PRC水溶液)并进行光固化的例子、和采用胶原海绵处理的例子进行比较。
采用本发明组合物处理的情况下，从移植后第6天左右确认了新生血管的出现。与此相对，采用胶原海绵的情况下，第6天的血流量少，新生血管的出现在移植后12日以后达到高峰。创伤部位的肉芽组织厚度和显微镜观察到的毛细血管数的变化如图7和图8所示。结果表明，通过本发明的组合物，可以显著促进肉芽形成和血管新生。
移植后32天的上皮厚度，在采用本发明组合物处理的例子中平均达到67.1μm，与此相对，在采用胶原海绵处理的例子中为55.8μm。
即，从本实施例的结果可以得到如下令人吃惊的结论，通过采用本发明的医疗组合物，即使不使用自体皮肤移植片，粒细胞也会浸润壳聚糖凝胶层，增加新生血管，并进一步诱导上皮形成。

Claims (8)

1.医疗组合物，其特征在于含有基材、氨基酸和/或糖类。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，基材选自水凝胶、水胶体、胶原、明胶制剂。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于，基材是由光交联性壳聚糖衍生物形成的。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，前述糖类为选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖的中性糖。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，前述氨基酸为必需氨基酸。
6.权利要求3所述的组合物，其特征在于，前述光交联性壳聚糖衍生物为高分子，该高分子是在包含下式(1)和(2)表示的结构单元的
[化1]
Figure S2006800163958C00011
甲壳质·壳聚糖类的葡糖胺单元(1)的2位氨基的至少一部分上导入具有还原性末端的糖链，在其它至少一部分上导入光反应性基团而成的。
7.权利要求3所述的组合物，其特征在于，含有至少1mg/ml光交联性壳聚糖衍生物。
8.权利要求1～7中任一项所述的组合物，其特征在于进一步含有创伤治愈促进药。
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