CN101171235B - 作为中枢神经系统活性剂的联吡唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的联吡唑化合物组合物或其可药用盐、立体异构体、互变异构体或其溶剂化物。新的化合物包括式I的那些。本发明化合物调节AMPA和NMDA受体功能，因此，可用作药物活性剂，尤其是用于治疗神经精神障碍。

Description

作为中枢神经系统活性剂的联吡唑类
发明领域
本发明涉及新的联吡唑类化合物、组合物，以及治疗和/或预防主要因谷氨酸受体AMPA和NMDA功能障碍而引起的神经精神障碍的方法。
发明背景
谷氨酸盐是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中最丰富的刺激性神经递质，它调节快速和慢速的神经传递过程；该传递过程决定了正常的神经生理学过程如记忆的获得及处理，以及突触可塑性。解剖研究和药理学研究结果强烈地提示，在数种神经精神障碍的病理生理学中存在谷氨酸神经传递的失调；这类神经精神障碍包括精神分裂症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨庭顿氏症、癫痫症、注意力缺失多动症、AIDS相关的痴呆症、神经痛、抑郁症、轻微的认知受损、学习和记忆障碍，以及其它疾病(Lehohla，等人，Metab Brian Dis，2004；Coyle，等人，Ann.NY Acad.Sci.，2003；Coyle，等人，Curr.Drug Targets CNS Neurol.Disord.，2002；Krystal，等人，ArchGen Psychiatry，2002；Dingledine等人，Pharmacol.Rev.，1999；和Ozawa，等人，Prog.Neurobiol.，1998)。
谷氨酸神经传递是由三种离子型谷氨酸受体介导的。这些受体是调节快速突触神经传递过程的阳离子特异性离子通道。基于这些离子型谷氨酸受体独特的药理学、电生理学和生物化学特性，它们被分为三类：α-氨基-3-羟基-5-甲基异唑-4-丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸(KA)受体，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(Nakanishi，Science，1992)。此外，每种这样的离子型谷氨酸受体都由多个杂聚肽亚单位组成，赋予受体在不同组织中的异质性(Ozawa，等人，Prog Neurobiol，1998)。但是，每种离子型谷氨酸受体都含有某些对功能性而言是必不可少的重要亚单位，并被认为是调节功能最决定性的因素。
离子型谷氨酸受体的调节过程部分地是通过特定酪氨酸、苏氨酸和丝氨酸残基在数种激酶作用下的磷酸化而实现，或者相反，通过这些残基在特定磷酸酯酶作用下的脱磷酸化而实现(Carvalho，等人，Neurochem.Res.，2000和Swope，等人，Adv Second Messenger PhosphoproteinRes.1999)。受体亚单位的磷酸化状态在受体活性中起着关键的作用。例如，NMDA受体是由作用在其NR1亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的。蛋白激酶C(PKC)和依赖cAMP的蛋白激酶(PKA)已显示能分别使NR1亚单位上的丝氨酸残基896和897发生磷酸化(Tingley，等人，J.Biol.Chem.，1997和Snyder，等人，Neuropharmacology，2003)。类似地，AMPA受体是由作用在其GluR1亚单位上的数种激酶和磷酸酯酶调节的；PKA能使丝氨酸残基845发生磷酸化(Roche，等人，Neuron 16：1179-1188，1999；Wang，等人，Science 253：1132-1135，1991)。蛋白磷酸酯酶I(PP1)能使这些丝氨酸残基脱磷酸化，从而导致受体活性的分子转换。
亲棘蛋白(又称为Neurabin II)是一种在CNS神经元的树突棘内富集的支架蛋白；该树突棘是大脑中谷氨酸能突触的主要位点(Allen，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997；Hsieh-Wilson，等人，Biochemistry，1999)。亲棘蛋白原本是基于它与F-肌动蛋白和蛋白磷酸酯酶I(PP1)结合的能力而被鉴别的。亲棘蛋白和PP1之间的相互作用对于离子型谷氨酸受体的功能尤为重要，因为亲棘蛋白通过局部化而调节PP1使离子型谷氨酸受体脱磷酸化的能力，从而起着谷氨酸能突触神经传递过程调节剂的作用。利用各个急性分离的额前叶皮层神经元中红藻氨酸诱导的AMPA电流衰减的电压全细胞记录，证实了这种功能(Yan等人，Nature Neurosci，1999)。在这些实验中，激动剂诱导的由红藻酸引起的电流衰减被一种对应于亲棘蛋白的PP1结合域的肽所抑制，但并非是被含有点突变的同一种肽抑制，从而表明，当亲棘蛋白不再与PP1相互作用时，AMPA受体(在此例中)就不再发生脱磷酸化而降低功能，因此，它们会保持较活跃的状态。
为了发现能模仿上述亲棘蛋白肽作用的小分子化合物，采用了一种新的分析PP1与亲棘蛋白之间蛋白相互作用的方法，以发现结合过程的抑制剂。然后，将这些化合物在一项全细胞电压钳试验中加以评估，评估其抑制激动剂诱导的AMPA电流衰减的能力，以及对NMDA所激发电流的调节作用。
因此，本文所发现的化合物应可用于数种神经精神障碍的治疗，已发现这些神经精神障碍与谷氨酸神经传递过程的异常有关。
发明概述
本发明为式I的化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure S2006800159613D00031
其中：
R1是选自：芳基、苄基、C3-8环烷基、C1-10烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基C1-6烷基C3-8环烷基羰基、C1-10烷基羰基、杂芳基羰基以及
和
Figure S2006800159613D00033
其中X是氢、苄基、芳基C2-6烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
其中所述的芳基、苄基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基或芳基；
R2是选自：C1-6烷基、C3-8环烷基和芳基，其中所述的芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R3是选自：芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基和杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R4是选自：H、芳基、芳基C2-6烷基、苄基、羟基C2-6烷基C1-6全氟烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中所述的芳基或苄基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R5是H、C1-6烷基，或C3-8环烷基；且须满足下列条件：
(a)当R1和R4是苯基或4-氯苯基且R5是氢时，R2和R3不能同时为甲基；
(b)当R1是苯基或4-氯苯基且R4和R5是氢时，R2和R3不能同时为甲基。
本发明也涉及某些式(I)的药物组合物。
在本发明的另一方面，公开了一种治疗对AMPA和NMDA受体调节敏感的神经精神障碍的方法，其包括给需要所述治疗的哺乳动物施用一种疗效量的式I化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure S2006800159613D00051
其中：
R1是选自：芳基、苄基、C3-8环烷基、C1-10烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基C1-6烷基C3-8环烷基羰基、C1-10烷基羰基、杂芳基羰基以及
和
Figure S2006800159613D00053
其中X是氢、苄基、芳基C2-6烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
其中所述的芳基、苄基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基或芳基；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基和芳基；其中所述的芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R3选自：芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基和杂芳基；其中所述的芳基或杂芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R4选自：H、芳基、芳基C2-6烷基、苄基、羟基C2-6烷基C1-6全氟烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基；其中所述的芳基或苄基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R5是H、C1-6烷基，或C3-8环烷基。
发明详述
本文所用的术语具有以下含义：
本文所用的术语“C1-6烷基”，无论是单独使用还是与其它术语结合使用，均意为直链或支链的烷基(或亚烷基，视情况而定)，包括甲基和乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基和己基。尤为重要的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的表达如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基C1-6烷基”、“羟基C1-6烷基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷氧基羰基C1-6烷基”、“C1-6烷氧基羰基”、“氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“C1-6二烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“单-或双-C1-6烷基氨基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基羰基”、“二苯基C1-6烷基”、“苯基C1-6烷基”、“苯基羰基C1-6烷基”以及“苯氧基C1-6烷基”，也应相应地予以解释。
本文所用的术语“C2-6链烯基”包括乙烯基和直链或支链的丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基。类似地，“C2-6炔基”这一术语包括乙炔基和丙炔基，以及直链或支链的丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文所用的术语“C1-6全氟烷基”意为所述烷基中所有氢原子均被氟原子替换。示例性实例包括三氟甲基和五氟乙基、直链或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的表达“C1-6全氟烷氧基”也应相应地予以解释。
本文所用的术语“C3-8环烷基”意为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“C3-8环烷基C1-6烷基”意为本文所定义的C3-8环烷基进一步与本文所定义的C1-6烷基连接。典型的实例包括环丙基甲基、1-环丁基乙基、2-环戊基丙基、环己基甲基、2-环庚基乙基和2-环辛基丁基等。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“氨基甲酰基”意为--NC(O)--基，该基团在两个位置上分别与两个分离的另外的基团相连。
本文所用的术语“芳基”代表碳环芳香环体系，如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、亚联苯基等。芳基也意欲包括以上所列举的碳环芳香族体系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例为1，2，3，4-四氢萘基、1，4二氢萘基等。
本文所用的术语“杂芳基”代表含一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子的杂环芳香环体系，例如呋喃基、苯硫基、吡咯基、
Figure 2006800159613_1
唑基、噻唑基、咪唑基、异
Figure 2006800159613_2
唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-
Figure 2006800159613_5
二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(硫茚基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并
Figure 2006800159613_7
唑基、苯并异唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure 2006800159613_9
基、二氮杂
Figure 2006800159613_10
基、吖啶基等。杂芳基也意欲包括以上所列举的杂环体系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例为2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、
Figure 2006800159613_11
唑烷基、
Figure 2006800159613_12
唑啉基、氧杂氮杂
Figure 2006800159613_13
基等。
本文所用的术语“杂环基”代表含一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子的饱和3元至8元的环。代表性的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖丙啶基、四氢呋喃基等。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构现象”指的是两种(或两种以上)化合物的共存，这些化合物之间的区别仅在于一个(或一个以上)流动原子的位置和电子分布，例如酮-烯醇互变异构体或互变异构现象。
本文所用的术语“治疗”无论是动词还是名词均意为任何形式的治疗，包括但不限于暂时地或永久地减轻症状、消除症状的起因，或预防或减缓症状的出现以及所述疾病、障碍或病症的发展。
“治疗有效量”意为一种对特定障碍或病症的治疗有效的化合物的量。
本文所用的术语“患者”意为温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠，以及灵长类如人类。
本文所用的术语“可药用载体”意为一种无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅助剂，或与本发明的化合物混合的其它材料，以形成一种药物组合物，即适合于患者施用的剂型。这种载体的一种实例是可药用油，通常用于非肠道施用。
本文所用的术语“可药用盐”表示可用于药物制剂的本发明化合物的盐。但是，其它某些盐也可用于本发明的化合物及其可药用盐的制备。适宜的本发明化合物的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过本发明化合物的溶液和一种可药用酸的混合而形成，可药用盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。酸的金属盐如磷酸氢钠和硫酸氢钾也可以形成。按此方法形成的盐可以单酸盐或双酸盐的形式存在，亦可以水合或基本上无水的形式存在。此外，当本发明的化合物本身含有酸性部分时，可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐，如季铵盐。
“立体异构体”这一表达是其区别仅在于原子空间取向不同的各种分子的所有异构体的通称。通常，它包括往往由于存在至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映体)。当本发明化合物具有两个或两个以上不对称中心时，它们还可能以非对映异构体的形式存在，另外，有些分子还可能以几何异构体的形式存在(顺式/反式)。应该理解，所有此类异构体及其任何比例的混合物均在本发明所涵盖的范围之内。
在以下实施例和制备中，本文所用的术语将具有下列含义：“kg”是指千克，“g”是指克，“mg”是指毫克，“μg”是指微克，“pg”是指微微克，“mol”是指摩尔，“mmol”是指微摩尔，“nmole”是指纳摩尔，“L”是指升，“mL”或“ml”是指毫升，“μL”是指微升，“℃”是指摄氏度，“Rf”是指保留因子，“mp”或“m.p.”是指熔点，“dec”是指分解，“bp”或“b.p.”是指沸点，“mmHg”是指以毫米汞柱计的压力，“cm”是指厘米，“nm”是指纳米，“[α]20 D”是指于20℃在1分米池内用钠光谱D线测得的比旋光度，c”是指以g/mL为单位的浓度，“THF”是指四氢呋喃，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮，“MP-碳酸盐”是指树脂粘结的大孔聚苯乙烯阴离子交换树脂，相当于四烷基碳酸铵，“盐水”是指饱和氯化钠水溶液，“M”是指摩尔，“mM”是指毫摩尔，“μM”是指微摩尔，“nM”是指纳摩尔，“TLC”是指薄层色谱，“HPLC”是指高效液相色谱，“HRMS”是指高分辨率质谱，“CIMS”是指化学离子化质谱，“tR”是指保留时间，“lb”是指磅，“gal”是指加仑，“L.O.D.”是指干燥失重，“μCi”是指微居里，“i.p.”是指经腹腔内，“i.v.”是指经静脉内。
在本发明的一个方面，公开了具有式(I)所示通式的新化合物或其立体异构体或可药用盐：
Figure S2006800159613D00091
其中：
R1是选自：芳基、苄基、C3-8环烷基、C1-10烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基C1-6烷基C3-8环烷基羰基、C1-10烷基羰基、杂芳基羰基以及
Figure S2006800159613D00092
和
Figure S2006800159613D00093
其中X是氢、苄基、芳基C2-6烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
其中所述的芳基、苄基或杂芳基任选被一个或数个彼此独立地选自下列基团的取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基或芳基；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基和芳基，其中所述的芳基任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R3选自：芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基和杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4，x是0-8，y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基，或烷氧基；
R4选自：H、芳基、芳基C2-6烷基、苄基、羟基C2-6烷基C1-6全氟烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基，其中所述的芳基或苄基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4，x是0-8，y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；R5是H、C1-6烷基或C3-8环烷基；且须满足下列条件：
(a)当R1和R4是苯基或4-氯苯基且R5是氢时，R2和R3不能同时为甲基；
(b)当R1是苯基或4-氯苯基且R4和R5是氢时，R2和R3不能同时为甲基。
在本发明式I化合物的进一步实施方案中，R1选自：芳基、苄基、C3-8环烷基、C1-10烷基、芳基C1-6烷基以及
Figure S2006800159613D00111
其中X是苄基、R2和R3是C1-6烷基，R5是氢或C1-6烷基。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，R1是芳基、R2和R3是C1-6烷基，R4是氢，R5是氢或C1-6烷基。
式I化合物的该实施方案的代表性化合物的实例选自：2′-(2-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2′-(4-异丙基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2′-(4-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(4-三氟甲基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(4-甲氧基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2′-(3-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、2′-(2-甲基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、55′-二甲基-2′-(4-三氟甲氧苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(4-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(3-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(2-乙基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(3，4-二氯-苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(3-氯苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、2′-(4-叔丁基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、5，5′-二甲基-2′-(3-三氟甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇，以及5′-甲氧基-5，3′-二甲基-1′-苯基-2H，1′H-[3，4′]联吡唑。
在本发明式I化合物的进一步实施方案中，R1是芳基、R2和R3是C1-6烷基、R4是芳基C2-6烷基或苄基且R5是氢或C1-6烷基。
式I化合物的该实施方案中的化合物的代表性实例选自：5，5′-二甲基-2-苯乙基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2-苄基-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2-苄基-5`-甲氧基-5，3`-二甲基-1`-苯基-2H，1`H-[3，4`]联吡唑，以及2-(3-羟基-苄基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇。
在本发明式I化合物另一个实施方案中，R1是芳基，R2和R3是C1-6烷基，R4是羟基C2-6烷基C1-6全氟烷基、C3-8环烷基或C1-6烷基，且R5是氢。
式I化合物的该实施方案的化合物的实例选自：5，5′-二甲基-2′-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2-环己基-5，5’-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2-(2-羟基-乙基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇，以及2，5，5′-三甲基-2′-苯基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇。
在本发明式I化合物的另一个实施方案中，R1是芳基，R2和R3是C1-6烷基，R4是芳基，且R5是氢。
式I化合物的该实施方案的化合物的代表性实例选自：2-(4-甲氧基苯基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇和2-(4-氟苯基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇。
在本发明式I化合物的又一个实施方案中，R1是芳基C2-6烷基或苄基，R2和R3是C1-6烷基，且R4和R5是氢。
式I化合物的该实施方案的化合物的代表性实例选自：5，5′-二甲基-2′-苯乙基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、2′-(3-羟基-苄基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇以及2′-苄基-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇。
在本发明式I化合物的进一步实施方案中，
R1是
Figure S2006800159613D00121
其中X是苄基，R2和R3是C1-6烷基，且R4和R5是氢。
式I化合物这一实施方案的化合物实例是2′-(1-苄基哌啶-4-基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇。
在本发明式I化合物另一个实施方案中，R1是C3-8环烷基，R2和R3是C1-6烷基，且R4和R5是氢。
式I化合物这一实施方案的化合物实例是2`-环己基-5，5`-二甲基-2H，2`H-[3，4]联吡唑-3`-醇。
在本发明的另一个实施方案中，公开了名为5，1’，5’-三甲基-2′-苯基-1′，2’-二氢-2H-[3，4’]联吡唑-3′-酮的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，公开了药物组合物，其包括有效量的式I化合物和可药用载体。
在本发明的又一实施方案中，公开了治疗对AMPA和NMDA受体调节敏感的神经精神障碍的方法，其包括给需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其立体异构体或可药用盐，
Figure S2006800159613D00131
其中：
R1是选自：芳基、苄基、C3-8环烷基、C1-10烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、杂芳基、芳基羰基、芳基C1-6烷基C3-8环烷基羰基、C1-10烷基羰基、杂芳基羰基，以及
Figure S2006800159613D00132
和
Figure S2006800159613D00133
其中X是氢、苄基、芳基C2-6烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
其中所述的芳基、苄基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基或芳基；
R2选自：C1-6烷基、C3-8环烷基和芳基，其中所述的芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；
R3选自：芳基、C3-8环烷基、C1-6烷基和杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；
R4是选自：H、芳基、芳基C2-6烷基、苄基、羟基C2-6烷基C1-6全氟烷基、C3-8环烷基和C1-6烷基，其中所述的芳基或苄基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、其中n是1-4、x是0-8、y是1-9且x+y等于2n+1的CnHxFy-6烷氧基、C1-C6烷氧基、硝基、芳基或烷氧基；且
R5是H、C1-6烷基或C3-8环烷基。
在本发明的方法另一个实施方案中，所述的神经精神障碍选自：抑郁症、癫痫症、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、学习和记忆障碍，以及轻微的认知受损。
在本发明方法的进一步实施方案中，所述的障碍是精神分裂症。
仍在本发明方法的另一个实施方案中，所述的障碍是抑郁症。
仍在本发明方法的又一个实施方案中，所述的障碍是学习和记忆障碍。
本发明化合物可通过下面方案所示的合成途径或通过本领域熟练技术人员显而易见的其它方法制备。除非另行说明，R取代基与式(I)中的R取代基相同。在如下的合成方案中，若有必要，本发明所述化合物的反应官能团可用适宜的保护基保护起来。该保护基可在合成过程的后阶段除去。关于保护反应官能团以及随后将它们除去的方法可参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Wiley和Sons，1991。
方案A
Figure S2006800159613D00151
方案A显示了式I且其中R4和R5是氢的化合物的合成。在步骤A1中，6-位取代的吡喃酮1，一种市售的或可以本领域内众所周知的方法很容易合成的化合物(Lokot，等人，Tetrahedron，55，4783-4792，1999)，在强有机酸存在条件下与化合物2酰氯反应，即得3-位酰化的衍生物3。可用于此反应的适宜的强有机酸为，例如三卤乙酸如三氟乙酸或一种三氟烷基磺酸。此反应通常是在从50℃至该酸的回流温度的范围内进行的。
在步骤A2中，化合物3与一种肼4反应以形成化合物5腙。此反应通常是在惰性有机溶剂如醇中进行；若使用一种肼盐作为反应剂，也可任选在一种适宜的碱存在的条件下进行。适宜的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇，适宜的碱包括碱性碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或树脂载碳酸盐如MP-碳酸盐。反应温度可以是从室温至该有机溶剂回流温度的范围内。
如步骤A3所示，在一种适宜的有机酸如乙酸、丙酸或三氟乙酸存在的条件下，通过在化合物5分子内实现环化，该化合物5腙可以转化为吡唑基二酮6。此反应通常是在从50℃至该有机酸回流温度的较高温度下进行的。
在步骤A4中，该二酮6与肼7的反应生成了所需的联吡唑8。此反应通常是在一种惰性有机溶剂如醇中在该溶剂的回流温度下或接近该回流温度的条件下进行的。
方案B
Figure S2006800159613D00161
方案B示范了一种方法，可用于合成式I化合物(其中R5是C1-6烷基、C3-8环烷基)。在步骤B1中，联吡唑8中未取代的环氮原子受一种烷氧基羰基的保护，生成一种位置异构体化合物9和10的混合物。此反应是通过采用本领域内众所周知的方法实现的，例如用肼基甲酸叔丁酯来处理化合物8可生成化合物9。参阅Kashuma，等人，Tetrahedron，54，14679，1998。
在步骤B2中，异构体9和10混合物与一种烷基化/环烷基化试剂11反应，其中Lg是一种离去基团如卤基、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，以生成一种O-烷基化化合物12-和13以及N-烷基化化合物14和15的混合物。此反应可在非质子极性溶剂如DMF、DMSO或乙腈中，在适宜的碱存在条件下进行。适宜的碱包括碱性碳酸盐和碳酸氢盐，例如钾和钠的碳酸盐和碳酸氢盐。反应温度可以是从室温至该有机溶剂回流温度的范围内。该反应物经处理之后，在硅胶上色谱分离，即得两种不同的混合物。一种混合物由该O-烷基化化合物12和13组成，另一种混合物由该N-烷基化化合物14和15组成。
该O-烷基化目标化合物16可按照步骤B3所示通过N-烷氧基羰基从位置异构体12和13上裂解而获得。这种裂解可通过本领域内众所周知的方法而实现，例如通过用酸或碱处理化合物12和13。
类似地，步骤B4采用了与步骤B3同样的条件，即得N-烷基化化合物17。
生物学实施例
以下试验方案用于确定本发明化合物的生物学特性。列举以下实施例是为了对本发明进一步加以说明。然而，不应以任何方式将它们解释为是对本发明的限制。
亲棘蛋白/蛋白磷酸酯酶-I相互作用分析
材料：
10X TBS(Tris缓冲盐水)储备液系由Bio-Rad公司出品。经公司内部的蛋白生产过程，克隆、表达和纯化亲棘蛋白(6xHis)和GST-PP1蛋白。Eu-anti-GST抗体、DELFIA分析缓冲液以及DELFIA增强液系由Wallac(现为Perkin Elmer)公司出品。高结合力384孔培养板系由Greiner出品。
ELISA时间分辩荧光384孔分析的方法：
给培养板涂上50ul亲棘蛋白/TBS溶液(50ug/ml)或50ul TBS缓冲液(0对照)，并于4℃培养过夜。使用Labsystems Wellpro液体处理器在96孔聚丙烯培养板上制备和稀释试验化合物。用Elx-405(Biotek)洗板器和TBS将该培养板洗涤3次之后，再用Multimek(Beckman)液体处理器将该化合物从96孔培养板转移至384孔培养板。然后在培养板上添加GST-PP1，50ul(2.5ug/ml)。于室温将培养板培养3至6小时。依上述步骤洗涤该培养板3次，使用Multidrop多孔加液器(Titertek)加入50ul Eu-anti-GST抗体(～50ng/ml)，再在室温下培养30分钟。依上述步骤洗涤该培养板3次，使用Multidrop多孔加液器加入100ul增强液，再在室温下培养1小时。在Farcyte(Tecan)荧光读板器上采用铕设定模式读板。通过测定荧光信号的减弱程度，评估这些化合物抑制亲棘蛋白(6xHis)和GST-PP1之间相互作用的能力。
额前叶皮层神经元中AMPA和NMDA电流的电压全细胞记录：
神经元急性分离法：
采用类似于以前所报导的那些方法(Feng，等人，J Neurosci，2001；Chen，等人，Proc Natl Acad Sci USA，2004)，将刚成年大鼠(出生后3至5周)的额前叶皮层(PFC)神经元急性分离。将脑切片在NaHCO3缓冲盐水内温育之后，将PFC剖开并在室温下置于一个充氧柜内，该充氧柜内置有溶于HEPES缓冲的汉克平衡盐溶液(HBSS，Sigma)的木瓜蛋白酶(Sigma，0.8mg/ml)。在进行酶消化40分钟之后，将该组织在低Ca+2离子HEPES缓冲盐水中漂洗3遍，再用一系列带刻度的烧边巴氏吸管(Pasteur pipettes)予以机械分离。然后，将细胞悬浮液涂在一35mm Lux Petri盘上，再置于尼康(Nikon)倒置式显微镜载物台上。
AMPA和NMDA的全细胞记录：
全细胞离子通道电流的全细胞记录采用标准的电压箝技术(Yan等人，Nat Neuroscience，1999；Wang等人，J Neurosci，2003；Tyszkiewicz等人，J Physiol.，2004)。内部溶液(在膜片吸管内部)由下列溶液组成(单位为nM)：180 N-甲基-d-葡糖胺(NMG)、40 HEPES、4 MgCl2、0.1 BAPTA、12磷酸肌酸、3 Na2ATP、0.5 Na2GTP、0.1亮肽素，pH＝7.2-7.3、265-270mosm/L。外部溶液由下列溶液组成(单位为mM)：127 NaCl、20 CsCl、10HEPES、1 CaCl2、5 BaCl2、12葡萄糖、0.001 TTX、0.02甘氨酸，pH＝7.3-7.4、300-305mOsm/L。记录数据是通过IBM计算机控制和监视的Axon Instruments 200B膜片钳放大器获得的；软件为pCLAMP(v.8)，数据采集系统为DigiData 1320系列(Axon instruments)。水浴内电极电阻通常为2-4MΩ。在密封破裂以达到全细胞记录条件之后，系列电阻(4-10MΩ)得到补偿(70-90％)并加以定期监测。细胞膜电势维持在-60mV的水平。
KA(200μM)或NMDA(100μM，溶于不含Mg2+离子的溶液)的加入激起了一股部分去敏的内向电流。KA或NMDA是每隔30秒才注入2秒钟，以尽量降低去敏作用诱导的电流振幅的下降。药物是通过一个靠重力注入的“排水管”系统而施加的。注液毛细管束(内径约为150μm)位于距所研究细胞几百微米处。溶液的更换是通过SF-77B快速溶液刺激物输入装置(Warner Instruments)实现的。数据用PCLAMP软件采集，并用AXOGRAPH、KALEIDOGRAPH和STATVIEW进行分析。
通过稳定激动剂激发的电流或增加电流，本文所述的化合物抑制了KA诱导的AMPA电流的衰减。同样，本文所述的化合物也增加了NMDA激发的电流。通过测定每项功能分析中有效的抑制剂最低浓度，找出了最低有效剂量(MED)。
这些分析的结果被列入表I和表II中。
表I
对KA诱导的AMPA电流衰减的抑制
实施例编号 最低有效浓度(μM)
    4     0.1*
    5     0.1*
    15     1.0
    18     1.0
    25     1.0
*所测试的最低浓度(MED)可能低于100nM。
表II
NMDA引起的电流增加
实施例编号   最低有效浓度(μM) NMDA电流(10μM)增加的平均百分数
8 1   303％(n＝3神经元)
18 5   55％(n＝4神经元)
Porsolt被迫游泳试验
在此模型中测量的效果与药物的抗抑郁有效性有关。此模型的范例是：与仅给予载体溶剂的大鼠相比，施与有效抗抑郁化合物的大鼠会更努力地试图逃离水缸。
此项研究中所用的动物是体重为225-350克、非幼年型雄性SpragueDawley大鼠。试验装置由六个40cm高、19cm宽的透明PLEXIGLAS
Figure 2006800159613_14
圆缸组成。缸里水深为18cm，水温为25℃。把每只大鼠放入水缸，以练习15分钟。再给大鼠以亚慢性或急性方式施用载体溶剂(0.5％甲基纤维素)或化合物，24小时后把大鼠放回水缸，进行5分钟的试验。将这些试验过程录像，以便以后进行评分。
亚慢性施用包括从练习到试验之间24小时内施用药物三次。施用时间分别是试验前24小时、5小时及1小时。急性施用仅为施用药物一次，在试验前1小时施用。采用时间采样电脑程序进行评分。每隔五秒钟，根据动物所表现的三种行为之一评分，这三种行为是：静止不动、适度游泳或攀爬。然后，把采样得分转换成试验过程的百分比。
本文所用化合物的以下实施例对本发明作了进一步阐明。提供这些实施例仅是为了说明的目的，绝非以任何方式限制本发明的范围。
物体辨识试验
物体辨识试验是一种记忆试验。它测量小鼠(和大鼠)辨别已知及未知物体的能力，因此适合用于判定本发明的化合物对改善记忆的作用。
此试验通常可按文献所述步骤进行(Blokland等人NeuroReport 1998，9，4205-4208；Ennaceur，A.，Delacour，J.，Behav.Brain Res.1988，31，47-59；Ennaceur，A.，Meliani，K.，Psychopharmacology 1992，109，321-330；Prickaerts，等人Eur.J.Pharmacol.1997，337，125-136)。
在第一阶段，在一个原本空无一物较大的观察区内，让一小鼠面临两个同样的物体。小鼠会仔细地检查两个物体，对物体又嗅又摸。给小鼠在每个物体上所化的时间评分。在第二阶段，过了24小时后，再次把小鼠放入观察区进行试验。此时，其中一个已知物体已被换成另一个新的未知物体。当小鼠认出已知物体时，它会特别仔细地检查未知物体。不过，24小时之后，小鼠通常会忘记哪一个物体是它在第一阶段中曾经检查过的，因此将会同样严密地检查两个物体。若给小鼠施用具有提高学习及记忆作用的物质，小鼠就能辨识出24小时前在第一阶段中已经见过的物体。较之已知的那个物体，它会更加仔细地检查新的未知物体。这种记忆能力以鉴别指数表示。若鉴别指数为零，则意味着小鼠用同样长的时间审查新老物体；也就是说，它未辨识出老物体，而对两个物体都做出了相同的反应，似乎两者都是未知的新物体。若鉴别指数大于零，则意味着小鼠检查新物体的时间比检查老物体的时间长；即小鼠辨识出了老物体。
MK-801诱导的精神病模型：
通过与NMDA受体相关的离子通道相互作用，非竞争性NMDA受体拮抗剂MK-801诱发了啮齿类动物的刻板行为和多动症(Contreras等人，Synapse 2：240-243，1988)。苯环己哌啶也能干扰NMDA受体，在人体内产生在很多方面与精神分裂症类似的精神病症状。这些研究结果提示，谷氨酸传递过程中的缺陷可能是精神分裂症的病理因素(Javitt & Zukin，Am.J.Psychiatr.，48：1301-1308，1991)。精神安定剂氟哌啶醇、氯氮平和雷氯必利能够逆转MK-801所引起的大鼠行为变化(Carlsson等人，Biol.Psychiatr.46：1388-1395，1999)。因此，MK-801在大鼠中引起的活动性和刻板行为可能代表了一种测试抗精神病药物潜在有效性的适宜动物模型。
实验方法
在试验前，将每2只体重为250-300g克的雄性Wistar大鼠关在同一笼子内，并置于21±2℃室温和12小时光照/12小时黑暗循环(早7:00开灯)的环境里达至少5天。给所有动物均提供市售的食品和饮用水，任其随意取用。
在实验当天，给大鼠服用对照药物载体、对照药物氟哌啶醇或氯氮平、试验化合物载体或试验化合物。施用之后，让大鼠回其笼子待15分钟。经氟哌啶醇、氯氮平、试验化合物和载体处理的动物，接受腹腔内注射0.3mg/kg MK-801。用安慰剂处理的其余大鼠则再次接受载体注射。标准的注射体积是2.0ml/kg。大鼠在原笼子里待了10分钟之后，于适应性评估开始前5分钟，被转移至试验箱内(Plexiglas，29×12×12cm)，在每次评估开始之前，都要用70％乙醇清洁该试验箱。在若干为时5分钟的时期内，评估其刻板行为(定义为用鼻子触墙)和活动性(定义为180度大转弯)。
戊四氮增强分析
使用雄性CD-1小鼠(20-30克)。试验当天，将动物带入实验室并随机分组。在用戊四氮(55mg/kg皮下)刺激之前60分钟，给每组10只小鼠经腹腔内注射试验化合物(i.p.，10ml/kg)作为初步筛选。在施用戊四氮后，将动物分别置于透明塑料圆筒内(12×5英寸)，然后观察阵挛发作型癫痫症状。阵挛发作型癫痫的定义为阵挛性痉挛单次发作达至少3秒钟时间。当这些阵挛发作型癫痫症状出现时，经戊四氮处理的小鼠被认为是“有所增强”。
若50％的动物在初步筛选过程中显示了增强效应，则有必要确定一个剂量范围。对于载体对照组，在60分钟的预处理过程中，使用3剂或3剂以上进行试验化合物测试。采用线性回归法确定ED50值。
Figure S2006800159613D00231
超限电休克试验
使用雄性CD-1小鼠(18-30克)。用蒸馏水配制药物；若药物不溶，则加入表面活性剂。对照动物则接受载体。按常规经腹腔内注射药物。施用途径可以改变(口服，皮下)。剂量体积为10ml/kg。
一种类似于Woodbury和Davenport(Arch.Int.Pharmacodyn.92：97-107，1952)中所述装置的恒定电流刺激器经角膜电极产生一种其电流和持续时间均可变化的60Hz电击。在95％的对照小鼠中，一股0.3秒25mA的电击(50V)已足以产生伸肌紧张。
如果小鼠未显示出伸肌紧张，则可认为该化合物提供了保护作用。保护作用以相对于载体对照的归一化抑制作用百分比表达。使用每组6只动物进行了时间反应试验。在用药后30、60和120分钟，对动物进行了试验。如果先前的试验有特别说明，则在更多的时间区间内做进一步试验。当峰值活性被确定后，在该时间区间内使用每组10个动物测出剂量反应数据。通过计算机化概率分析，计算出ED50和95％置信区间。
合成实施例
概述
市售的试剂和溶剂均以购入状态使用。1H NMR核磁共振光谱是在Varian MereuryPlus-300(300MHz)或Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪上记录的，如记录所示。质子化学位移值以δppm表示，以四甲基硅烷作为内标(0.0ppm)。MS(LC-MS)数据是用带电喷雾离子化装置的Micromass LCT飞行时间质谱仪获得的，从m/z 100至1000的数据采集时间为5分钟。LC(LC-MS)是用Hypersil C18柱(4.6×50mm，3.5进行的，流动相为0.1％TFA的H2O溶液(A)和0.1％TFA的ACN溶液(B)，梯度为3分钟内从5％增至100％B，然后在100％B保持2分钟。或者，也可使用带电雾化源的Platform LC-MS，其HP1100 LC系统在以2.0ml/min和200μL/min分送ESI源的条件下操作，并具有在线式HP1100 DAD检测和SEDEX ELS检测。使用Luna C18(2)柱(30×4.6mm 3μ，梯度为4.5分钟内从5％至95％B，流动相为0.1％甲酸的H2O溶液和0.1％甲酸的ACN溶液(B)。使用一个反相C18柱在Varian ProStar系统上进行HPLC纯化，采用含有0.1％三氟乙酸的ACN/H2O线性梯度。
实施例1
Figure S2006800159613D00241
3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮
将4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮(12.6g，100mmol)溶于三氟乙酸(50ml)并滴加7.8g(100mml)乙酰氯。回流加热此混合物5小时。在减压条件下蒸发该反应混合物。加入50ml水，用乙酸乙酯(50ml x3)萃取并合并有机层。用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。在硅胶上色谱分离，用氯仿洗脱，即得5.8g(34.5mmol)3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮。
LCMS(M+H)：m/z 169，保留时间3.24min。
实施例2
Figure S2006800159613D00242
3-{1-[(2-氟苯基)-亚肼基]-乙基}-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮
在2-氟苯基肼盐酸盐(0.16g，1.0mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入MP-碳酸盐(1.0g，3.3当量)。于室温振摇此混合物1小时。过滤该树脂并用甲醇洗涤。在滤液中加入(2-氟苯基)-肼(0.134g，0.80mmol)。于室温振摇该反应混合物2小时，然后在减压条件下蒸发溶剂。从最低量甲醇中重结晶该固体，即得0.185g(0.67mmol)3-{1-[(2-氟苯基)-亚肼基]-乙基}-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮。
LCMS(M+H)：m/z 277，保留时间2.74min。
实施例3
1-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮
将3-{1-[(2-氟苯基)-亚肼基]-乙基}-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮(0.045g，0.163mmol)的乙酸(0.3ml)溶液回流加热1小时。加入庚烷(3ml)并蒸发该混合物至干，即得1-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮(0.045g，0.163mmol)。未经进一步纯化即将此物质用于下一步骤。
LCMS(M+H)：m/z 277，保留时间2.05min。
实施例4
2′-(2-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
向1-[1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮(0.045g，0.163mmol)加入肼水合物(0.016g，0.32mmol)的乙醇(1.6ml)溶液。回流加热该反应混合物1.5小时，然后蒸发乙醇。用二氯甲烷洗涤残余物，即得2′-(2-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇(0.028g，0.102mmol)。
LCMS(M+H)：m/z 273，保留时间2.16min。
实施例5
2′-(4-氯-苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-氯苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 289，保留时间2.72min。
实施例6
Figure S2006800159613D00271
2′-(4-异丙基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-异丙基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 297，保留时间2.85min。
实施例7
Figure S2006800159613D00272
2′-(4-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-氟苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 273，保留时间2.00min。
实施例8
Figure S2006800159613D00281
5，5′-二甲基-2′-(4-三氟甲基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-三氟甲基苯基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 323，保留时间2.88min。
实施例9
Figure S2006800159613D00282
2`-环己基-5，5`-二甲基-2H，2`H-[3，4]联吡唑-3`-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和环己基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 261，保留时间1.80min。
实施例10
Figure S2006800159613D00291
5，5′-二甲基-2′-(4-甲氧基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-甲氧基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 285，保留时间1.96min。
实施例11
Figure S2006800159613D00292
2′-(3-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3-氟苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 273，保留时间2.45min。
实施例12
Figure S2006800159613D00301
2′-(2-甲基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和2-甲基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间1.70min。
实施例13
55′-二甲基-2′-(4-三氟甲氧基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-三氟甲氧基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 339，保留时间3.02min。
实施例14
Figure S2006800159613D00311
5，5′-二甲基-2′-(4-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-甲基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间2.44min。
实施例15
Figure S2006800159613D00312
5，5′-二甲基-2′-(3-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3-甲基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间2.46min。
实施例16
Figure S2006800159613D00321
5，5′-二甲基-2′-(2-乙基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和2-乙基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 283，保留时间2.32min。
实施例17
Figure S2006800159613D00322
5，5′-二甲基-2′-(3，4-二氯-苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3，4-二氯苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 323，保留时间3.04min。
实施例18
Figure S2006800159613D00331
5，5′-二甲基-2′-(3-氯苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3-氯苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 289，保留时间2.28min。
实施例19
Figure S2006800159613D00332
2′-(4-叔丁基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和4-叔丁基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 311，保留时间2.62min。
实施例20
Figure S2006800159613D00341
5，5′-二甲基-2′-苯乙基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和硫酸苯乙基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 283，保留时间2.07min。
实施例21
Figure S2006800159613D00342
5，5′-二甲基-2′-(3-三氟甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3-三氟甲基苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 323，保留时间2.62min。
实施例22
Figure S2006800159613D00351
2′-(1-苄基哌啶-4-基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和1-苄基哌啶-4-基肼二盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 352，保留时间1.52min。
实施例23
Figure S2006800159613D00352
2′-(3-羟基-苄基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和3-肼基甲基苯酚二盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 285，保留时间1.57min。
实施例24
Figure S2006800159613D00361
2′-苄基-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联呲唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和苄基肼二盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间1.95min。
实施例25
Figure S2006800159613D00362
5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例2、3及4中所示方法，从3-乙酰基-4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和苯基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 255，保留时间1.77min。
实施例26
Figure S2006800159613D00371
5′-甲氧基-5，3′-二甲基-1′-苯基-2H，1′H-[3，4′]联吡唑
Figure S2006800159613D00372
(A)5`-羟基-5，3`-二甲基-1`-苯基-1`H-[3，4`]联吡唑-2-甲酸叔丁酯
(B) 5`-羟基-5，3`-二甲基-1`-苯基-1`H-[3，4`]联吡唑-1-甲酸叔丁酯
向5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇(0.118g，0.457mmol)(实施例25)的乙醇(4ml)溶液加入肼基甲酸叔丁酯(0.120g，0.914mmol)。回流加热1.5小时，然后蒸发乙醇。在硅胶上色谱分离，用50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得0.101g位置异构体A和B的混合物。将该混合物用于下一步骤。
LCMS(M+H)：m/z 355，保留时间分别为1.97min和3.24min。
Figure S2006800159613D00381
(C)5`-甲氧基-5，3`-二甲基-1`-苯基-1`H-[3，4`]联吡唑-2-甲酸叔丁酯
(D)5`-甲氧基-5，3`-二甲基-1`-苯基-1`H-[3，4`]联吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure S2006800159613D00382
(E)5，1`，5`-三甲基-3’-氧代-2`-苯基-2’，3’-二氢-1’H-[3，4`]联吡唑-2-甲酸叔丁 酯
(F)5，1`，5`-三甲基-3’-氧代-2`-苯基-2’，3’-二氢-1’H-[3，4`]联吡唑-1-甲酸叔丁 酯
向化合物(A)和(B)的混合物(0.100g，0.282mmol)的DMF(5ml)溶液中加入NaHCO3(0.071g，0.845mmol)和碘甲烷(0.40g，2.82mmol)。于室温搅拌该混合物过夜。用乙酸乙酯(25ml)稀释该反应混合物，用水洗涤(30mlx5)并干燥(硫酸钠)。在硅胶上色谱分离，用50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得0.013g的O-甲基化产物((C)和(D)，LCMS(M+H)：m/z 369，保留时间3.30min)以及0.012g的N-甲基化产物((E)和(F)，LCMS(M+H)：m/z 369，保留时间2.63min)。将该O-甲基化产物用于下一步骤。
5′-甲氧基-5，3′-二甲基-1′-苯基-2H，1′H-[3，4′]联吡唑
向O-甲基化产物、化合物(C)和(D)混合物(0.013g 0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。于室温搅拌该此混合物1小时，然后蒸发该混合物至干。用二氯甲烷稀释残余物，先后用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并浓缩，即得0.006g(0.022mmol)标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间2.83min。
实施例27
Figure S2006800159613D00391
5，1′，5′-三甲基-2′-苯基-1′，2′-二氢-2H-[3，4′]联吡唑-3′-酮
向实施例26的N-甲基异构体(E)和(F)混合物(0.012g，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三氟乙酸(1ml)。于室温搅拌此混合物1小时，然后蒸发该混合物至干。用二氯甲烷稀释残余物，先后用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)并浓缩，即得0.009g(0.035mmol)的标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间2.06min。
实施例28
Figure S2006800159613D00401
2-(4-甲氧基苯基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2，H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
向(4-甲氧基苯基)-肼盐酸盐(0.083g，0.48mmol)的乙醇(5ml)溶液加入碳酸氢钠(0.067g，0.80mmol)，然后搅拌该混合物10min。加入1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮(0.103g，0.40mmol)。回流加热该混合物1.5小时，然后蒸发至干。在硅胶上色谱分离，用50至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，即得0.071g标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 361，保留时间2.43min。
实施例29
Figure S2006800159613D00402
5，5′-二甲基-2-苯乙基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和硫酸苯乙基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 359，保留时间2.55min。
实施例30
Figure S2006800159613D00411
2-(4-氟苯基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和4-氟苯基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 349，保留时间2.48min。
实施例31
Figure S2006800159613D00412
5，5′-二甲基-2′-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和2，2，2-三氟-乙基肼(70％水溶液)制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 337，保留时间2.35min。
实施例32
Figure S2006800159613D00421
2-环己基-5，5’-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和环己基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 337，保留时间2.50min。
实施例33
Figure S2006800159613D00422
2-(3-羟基-苄基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和3-羟基苄基肼二盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 361，保留时间2.18min。
实施例34
Figure S2006800159613D00431
2-(2-羟基-乙基)-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和2-羟基-乙基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 299，保留时间1.83min。
实施例35
Figure S2006800159613D00432
5，5′-二甲基-2，2’-二苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和苯基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 331，保留时间2.42min。
实施例36
Figure S2006800159613D00441
2-苄基-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和苄基肼盐酸盐制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 345，保留时间2.69min。
实施例37
Figure S2006800159613D00451
2，5，5′-三甲基-2′-苯基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇
按照实施例28中所示方法，从1-[1-苯基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-基]-丁烷-1，3-二酮和甲基肼制备标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 269，保留时间2.10min。
实施例38
Figure S2006800159613D00452
2-苄基-5，1’，5’-三甲基-2′-苯基-1′，2’-二氢-2H-[3，4’]联吡唑-3′-酮
向2-苄基-5，5′-二甲基-2′-苯基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇(实施例36，0.200g，0.58mmol)的DMF溶液加入碳酸铯(0.944g，2.90mmol)，然后再加入碘甲烷(0.823g，5.8mmol)。于室温搅拌此混合物过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤(25mlx5)并干燥(硫酸钠)。在硅胶上色谱分离，用50～100％乙酸乙酯/庚烷洗脱即得0.045g标题化合物。
LCMS(M+H)：m/z 359，保留时间2.84min。
此反应还生成一种O-甲基化合物。见下面的实施例39。
实施例39
Figure S2006800159613D00461
2-苄基-5`-甲氧基-5，3`-二甲基-1`-苯基-2H，1`H-[3，4`]联吡唑
以实施例38所述的色谱法分离出标题化合物，即得0.033g的O-甲基化异构体。
LCMS(M+H)：m/z 359，保留时间3.51min。
虽然已通过前述的实施例对本发明加以说明，但不应理解为本发明受其限制；而应理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可作出各种各样的修改和实施方案。

Claims (14)

1.式I化合物或其可药用盐：
Figure FSB00000301720700011
其中：
R1选自：苯基，
其中所述的苯基可任选被彼此独立地选自下列基团的一个或数个取代基取代：C1-6烷基、C1-6全氟烷基、卤基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基；
R2选自：C1-6烷基；
R3选自：C1-6烷基；
R4选自：H和C2-6烷基；
R5是H、C1-6烷基；且
须满足下列条件：
当R1是苯基或4-氯苯基且R4和R5是氢时，R2和R3不能同时为甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自：苯基；
R2和R3是C1-6烷基；且
R5是氢或C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是氢；且
R5是氢或C1-6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R1是苯基；
R2和R3是C1-6烷基；
R4是C2-6烷基；且
R5是氢。
5.根据权利要求4的化合物，其为2，5，5′-三甲基-2′-苯基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇。
6.化合物5，5′-二甲基-2′-苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇。
7.化合物，其选自：
2′-(2-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、
2′-(4-异丙基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、
2′-(4-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(4-三氟甲基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(4-甲氧基苯基)-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、
2′-(3-氟苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
2′-(2-甲基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(4-三氟甲氧基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(4-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(3-甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(2-乙基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(3，4-二氯-苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(3-氯苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇、
2′-(4-叔丁基苯基)-5，5′-二甲基-2H，2’H-[3，4’]联吡唑-3′-醇、
5，5′-二甲基-2′-(3-三氟甲基苯基)-2H，2′H-[3，4′]联吡唑-3′-醇，和
5′-甲氧基-5，3′-二甲基-1′-苯基-2H，1′H-[3，4′]联吡唑。
8.名为5，1’，5’-三甲基-2′-苯基-1′，2’-二氢-2H-[3，4’]联吡唑-3′-酮的化合物。
9.药物组合物，其含有有效量的根据权利要求1-7中任一项的化合物和可药用载体。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗对AMPA和NMDA受体调节敏感的神经精神障碍的药物中的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述的神经精神障碍选自：抑郁症、癫痫症、精神分裂症、阿尔茨海默氏症、学习和记忆障碍，以及轻微的认知受损。
12.根据权利要求11的用途，其中所述的障碍是精神分裂症。
13.根据权利要求11的用途，其中所述的障碍是抑郁症。
14.根据权利要求11的用途，其中所述的障碍是学习和记忆障碍。
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