CN101168502A - 一种联苯乙酸氨丁三醇盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为C18H23NO5。本发明合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的“三废”污染。药理实验证明该化合物副作用小，没有刺激性，易溶于水，毒性低可以保证用药的安全，制剂更为简单、易行、质量易于控制，主要药效学验证了联苯乙酸氨丁三醇的镇痛作用，有可能进一步开发为解热镇痛类新药。
Description
技术领域：
本发明涉及一种联苯乙酸氨丁三醇盐化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
人类应用解热镇痛药已有150余年历史，现在，解热镇痛药已成为人们日常生活中不可缺少的重要药品，是全球应用面最广，应用量最大的医药品种之一。全球解热镇痛药年产量已达20余万吨，制剂几千亿片。扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸为五大支柱产品，合计年销售额达50多亿美元。
联苯乙酸作为消炎镇痛药物1993年在日本、意大利等国上市，用于治疗变形性关节炎，肩周炎，腱鞘炎，腱周炎，肌肉痛，外伤后肿胀疼痛，软组织损伤等的镇痛消炎。该产品1995年为日本销售额领先的100种药物之一，已在世界十几个国家上市，1996年在英国被批准作为非处方药(OTC)治疗软组织损伤，1997年、1998年均为世界畅销药物，日本武田药厂1998年销售额为7630万美元。但是联苯乙酸不溶于水，只能作为外用药，严重影响了该药物的推广使用，我们通过大量的试验筛选，筛选结果认为联苯乙酸氨丁三醇的盐为最佳形式，故将联苯乙酸做成氨丁三醇盐的形式，很好地解决了联苯乙酸存在的问题，这不是普通技术人员不经过创造性的劳动就能解决的，也不是显而易见的。
发明内容：
本发明的目的之一是提供一种联苯乙酸氨丁三醇盐，所述的联苯乙酸氨丁三醇可以用于制备解热镇痛类药物，毒副作用小。
本发明的另一个目的是提供联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，所述的合成方法简单、收率高、产品纯度高，可以直接得到药用的联苯乙酸氨丁三醇。
为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为：
分子量为C18H23NO5＝333.14。
本发明联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法为：将联苯乙酸和氨丁三醇溶解于有机溶剂中，加热搅拌至全溶，搅拌反应完全(TLC方法确定是否反应完全)，挥去溶剂或0℃以下冷却结晶，得固体即为联苯乙酸氨丁三醇盐。
反应中有机溶剂一般用醇类或苯类溶剂。
有机溶剂优选甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或甲苯。
具体的步骤可以是：将联苯乙酸溶于有机溶剂，在0-80℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌0.5-2h反应完全，除去溶剂得到成品，除去溶剂可以采取浓缩至干得白色粉末的方式，也可以采取0℃以下冷却结晶的方式。
反应完全后优选0℃以下冷却结晶的方式，晶体真空干燥，这样得到的化合物纯度好，晶形好。
优选的反应过程是：将联苯乙酸溶于有机溶剂，60℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌2h反应完全，-5℃冷却结晶，晶体真空干燥得联苯乙酸氨丁三醇盐。
反应过程表示如下：
上述制备方法的产率为95％，纯度为99.5％，溶于水，熔点162-163℃。
我们还提供了联苯乙酸氨丁三醇盐在制备解热镇痛药物中的应用。
本发明联苯乙酸氨丁三醇盐的合成路线设计合理，合成工艺简单可行，原料易得，反应条件稳定，反应产率高，产品纯度好，反应没有严重的“三废”污染。药理实验证明联苯乙酸氨丁三醇注射液具有镇痛作用，对豚鼠无致敏作用。体外试验条件下，联苯乙酸氨丁三醇注射液对日本大耳白兔红细胞无溶血作用，多次给药对家兔静脉血管及单次给药对家兔肌肉均无明显刺激作用，提示可以适用于肌肉或静脉注射。急性毒性试验结果表明最大耐受量应该大于470mg/kg。有可能进一步开发为镇痛的新药。
具体实施例：
实施例1：联苯乙酸氨丁三醇盐的制备
在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中，加入联苯乙酸21.2g(0.1mol)与210ml甲醇加热至60℃搅拌至全溶，在60℃加入氨丁三醇12.1g(0.1mol)，混合溶液至澄清透明，在此条件下搅拌反应1小时，TLC检测反应完全。于0℃以下冷却5小时析出大量白色结晶，抽滤，于80℃真空干燥得到30.5g白色结晶性联苯乙酸氨丁三醇盐。测得：mp：162-163℃，收率91.6％。产品经元素分析(理论值：C64.9％ H6.9％ N4.2％ O24％；
实测值：C64.1％ H7.3％ N3.6％ O25％)，NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.5％。
联苯乙酸氨丁三醇样品溶解度的测定：
按中国药典2005年版二部凡例试验，研究本品在氯仿、甲醇、丙酮、水、甲酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液等溶剂中的溶解情况，结果见表1。
表1溶解度试验
| 溶剂 | 水 | 丙酮 | 甲醇 | 0.1mol/L氢氧化钠 | 甲酸 | 氯仿 |
| 溶解度ml/g* | 8.6 | 7.0 | 200 | 12.2 | 1200 | 11000 |
| 结论(药典规定ml/g) | 易溶，(1～10) | 易溶，(1～10) | 微溶(100～1000) | 易溶，(1～10) | 极微溶(1000～10000) | 不溶(10000以上) |
结论：本品在水中易溶，在丙酮中易溶；在0.1mol/L氢氧
化钠溶液中易溶；在甲醇中微溶；在甲酸中极微溶解；在氯仿中不溶。
*代表1g样品需在多少ml的溶剂中溶解
实施例2：联苯乙酸氨丁三醇盐的制备
在一个干燥洁净的250ml单口圆底烧瓶中，加入21.2g(0.1mol)联苯乙酸与12.1g(0.1mol)氨丁三醇，向其中加入150ml无水乙醇，振摇加热使完全溶解至澄清，保持温度(50℃)30min，旋转蒸发仪减压浓缩至干，得白色粉末。真空80℃干燥，得联苯乙酸氨丁三醇盐32.0g。mp：163-164℃，收率：96.0％，产品经元素分析，NMR，MS，IR，UV与高效液相色谱分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.2％。
实施例3：联苯乙酸氨丁三醇的制备
在一个干燥洁净的250ml三口圆底烧瓶中，加入21.2g(0.1mol)联苯乙酸与200ml苯，加热搅拌至溶解，然后向其中加入12.1g(0.1mol)氨丁三醇，混合至澄清，在70℃搅拌反应2小时，TLC鉴别反应终点，反应完毕后充分冷却析出大量结晶性固体，抽滤，用少量无水乙醚洗涤白色固体，于80℃真空干燥箱中真空干燥，得28.5g联苯乙酸氨丁三醇盐。mp：163-164，收率85.6％，产品经元素分析，NMR，MS，IR，UV与HPLC分析，产品为联苯乙酸氨丁三醇盐，纯度为99.8％。
实施例4：联苯乙酸氨丁三醇注射液的制备
处方：联苯乙酸氨丁三醇 94g
碳酸钠 1-2g
1000支
按处方量准确称取联苯乙酸氨丁三醇置一容器中，加适量注射用水，在搅拌下加入0.1％碳酸钠溶液至联苯乙酸氨丁三醇全溶，并调节pH至8.5-8.8，加注射用水4000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，溶液灌封於玻璃安瓿内(每支含联苯乙酸氨丁三醇94mg)制剂经115℃加压灭菌30min即可。产品编号：Zonk018。
实施例5：联苯乙酸氨丁三醇冻干粉的制备
处方：联苯乙酸氨丁三醇 94g
甘露醇 20g
1000支
准确称取处方量的联苯乙酸氨丁三醇94g，置一容器中，加入20g甘露醇与适量注射用水溶解，补充注射用水至3000ml，加入2g针用活性炭，煮沸15min，抽滤脱碳，过0.22μm微孔滤膜，分装于西林瓶中(每支含联苯乙酸氨丁三醇94mg)，冻干即得。
实施例6：联苯乙酸氨丁三醇胶囊的制备
处方：联苯乙酸氨丁三醇 188g
乳糖 105g
1000粒
按处方量准确称取恒重的联苯乙酸氨丁三醇，过100目筛，加入于80℃烘干并过80目筛的处方量乳糖，混匀，检测含量，合格后装入1号胶囊即得。
实施例7：Zonk018对小鼠热板法致痛的影响
选用体重20-22g雌性昆明种小鼠。首先进行痛觉敏感性筛选，将小鼠置于55.0℃±0.5℃的热板上，以小鼠舔后足所经历的时间作为疼痛反应的阈值，剔出喜跳者及30秒中内无反应者，筛选出60只痛觉反应敏感的小鼠，按体重随机分成五组，每组12只。Zonk018低、中、高剂量组(4、12、36mg/kg，按等效剂量折算分别相当于临床拟用剂量的1/3、1、3倍)和阳性对照组(赖氨匹林)。测定给药前痛阈值后，各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积0.1ml/10g，空白对照组给予等容积的生理盐水。用脱毛剂将小鼠双后足踝关节以下脱毛，擦干。每只小鼠以同样的方法测定给药前疼痛反应阈值，然后各受试组给药1h后，测定每鼠给药后的疼痛反应阈值，小鼠舔后足后，立即移离热板，于给药后的2h、3h再测定一次疼痛反应的阈值，对各组间疼痛反应的阈值进行t检验，以评价的镇痛作用。
试验结果(表2)表明：各试验组小鼠给药前对热板法疼痛反应的阈值相近，经给药后，Zonk018各剂量组小鼠在1h、2h、3h舔后足的时间均较空白对照组显著延长，提高了疼痛反应的阈值，表明Zonk018能明显延长小鼠热板痛阈时间，具有显著的镇痛作用。
表2 Zonk018对小鼠热板法的镇痛作用
＊P＜0.05，＊＊P＜0.01
实施例8：Zonk018对醋酸致小鼠扭体实验的影响
取20-22g昆明种小白鼠60只，雌雄各半，随机分6组，分为空白对照组，Zonk018低、中、高剂量组(4、12、36mg/kg)和阳性对照组(赖氨匹林)。各试验组小鼠尾静脉注射给予相应的药物，给药容积0.1ml/10g，空白对照组给予等容积的生理盐水，给药1小时后，腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g，观察记录注射致痛剂后15分钟内小鼠扭体次数，计算镇痛百分率。
试验结果(表3)表明：Zonk018可显著抑制醋酸致小鼠扭体的次数，具有显著的镇痛作用。
表3 Zonk018对醋酸致小鼠扭体实验的影响
＊p＜0.05，＊＊p＜0.01。与模型组比较
实施例9、Zonk018注射液溶血性试验
取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔1只，耳缘静脉取血10ml，用竹签搅拌去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加生理盐水注射液10ml，混匀后2000rpm离心5分钟，去除上清液，加生理盐水注射液10ml混匀后2000rpm再离心5分钟，反复4次，将所得红细胞按体积用生理盐水稀释成2％混悬液备用。再取试管12支，按表3加入各种溶液，其中第6、7管分别为溶血的阳性对照管和生理盐水注射液对照管。将各管摇匀，37℃水浴内温育3小时，按表5标准判断各管在0.5-3小时内是否出现溶血或凝集。
表4体外溶血试验加样表
表5体外溶血结果判定
试验结果表明：在1.88mg/ml(以Zonk018计)的浓度时，Zonk018注射液在体外对家兔红细胞无溶血反应。
实施例10：Zonk018注射液血管刺激性试验
取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔9只，体重2.0-2.4kg，均分成3组，每组3只。给药组采用一次性灭菌输液装置将药液经左侧耳缘静脉以5ml/kg(给药剂量为9.4mg/kg)滴注，滴速为2-3ml/min，对照组经左侧耳缘静脉以5ml/kg滴注，滴速为2-3ml/min，每日一次，连续3天。给药期间每日观察血管注射部位及整个外耳壳有无变化。在末次给药后48小时处死动物，取给药处血管及周围组织，进行大体解剖及病理组织学检查，观察有无血栓形成、内皮损伤及其他病理变化。
试验结果表明：给药组动物给药处血管及周围组织和血管均无充血、出血、水肿、血栓、坏死等病理改变，对照组动物给药处血管及周围组织和血管也未见异常病理改变。病理检查结果表明对照组动物耳缘静脉血管结构正常，无充血，血管内皮细胞无损伤及炎性病变，周围组织也未见炎性病变、水肿、坏死等异常改变；给药组动物耳缘静脉血管与对照组相比均无异常发现。表明Zonk018注射液对大耳白兔耳缘静脉血管无明显刺激作用。
实施例11：Zonk018注射液肌肉刺激性试验
取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为1.88mg/ml的溶液。取大耳白兔2只，分别为：1号、2号，体重2.0-2.2kg。将家兔固定于固定箱内。各例于左右后腿前侧股四头肌上下两部位(上下间距约3cm)以无菌操作方法注入药液或者生理盐水注射液1ml，分别为：1号兔与2号兔左下及右上Zonk018注射液，余下部位给予生理盐水；给药后48小时放血处死动物，解剖后取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应。同时对注射部位肌肉组织制作病理切片，观察有无病理改变。
试验结果表明：给药后各只家兔健康如常。给药部位和对照组部位均未见异常病理改变。病理组织学检查结果亦提示对照部位未见异常，Zonk018注射液给药部位肌肉组织未见炎症细胞浸润、变性、坏死等异常病理改变。结果提示Zonk018注射液对肌肉无明显刺激作用。
实施例12：Zonk018注射液主动全身超敏试验
取健康豚鼠24只，体重280-310g，随机均分成4组。取Zonk018注射液(94mg/4ml/支，以Zonk018计)用生理盐水稀释为4.5mg/ml及13.5mg/ml的溶液。隔日腹腔注射上述4.5mg/ml及13.5mg/ml的Zonk018注射液0.5ml/只，空白对照组、阳性致敏组隔日分别腹腔注射等容量的生理盐水、1％新鲜鸡蛋清0.5ml/只，共5次。于首次注射后的第14日，每组分别取3只豚鼠，由前肢静脉注射相应药物各1.5ml/只进行第一次攻击，2h内观察有无抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、休克、大小便失禁、死亡等过敏症状并评分。每组余下3只动物于首次注射后的第21日按以上方法进行第二次攻击，2h内观察有无抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难、痉挛、休克、大小便失禁、死亡等过敏症状并评分，按表6进行过敏反应症状分级，表7进行全身致敏性评价。
表6豚鼠过敏反应症状
| 0正常 | 7呼吸急促 | 14步态不稳 |
| 1不安宁 | 8排尿 | 15跳跃 |
| 2立毛 | 9排粪 | 16喘息 |
| 3发抖 | 10流泪 | 17痉挛 |
| 4搔鼻 | 11呼吸困难 | 18横转 |
| 5喷嚏 | 12罗音 | 19潮式呼吸 |
| 6咳嗽 | 13紫癜 | 20死亡 |
表7全身致敏性评价
| 0 | - | 过敏反应阴性 |
| 1-4症状 | + | 过敏反应弱阳性 |
| 1-10症状 | ++ | 过敏反应阳性 |
| 1-19症状 | +++ | 过敏反应强阳性 |
| 20 | ++++ | 过敏反应极强阳性 |
试验结果表明：1％鸡蛋清组动物两次攻击后均在2小时内死亡，均评20分，而给药组动物在两次攻击后动物活动正常，均评0分。结果提示Zonk018注射液未引起受试动物出现明显过敏反应。
实施例13：Zonk018注射液尾静脉注射急性毒性试验研究NIH小鼠40只，19-21g，雌雄各半，随机均衡分为两组，给药组对NIH小鼠尾静脉注射一次性给予最大浓度的Zonk018注射液(94mg/4ml，以Zonk018计)，给药容积：0.2ml/10g体重，给药剂量为：470mg/kg，对照组给予等量的空白辅料，观察记录给药后小鼠急性毒性反应及累积死亡数。试验结果表明：给药后14天内，给药组及辅料对照组动物均未见死亡例，体重增长良好，观察结束进行尸体解剖，肉眼未见异常变化，研究结果提示Zonk018注射液最大耐受量应该大于470mg/kg。
Claims (9)
1.一种联苯乙酸氨丁三醇盐，化学式为：
2.如权力要求1所述联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：将联苯乙酸和氨丁三醇溶解于有机溶剂中，搅拌反应完全，挥去溶剂或0℃以下冷却结晶，得固体即为联苯乙酸氨丁三醇盐。
3.如权力要求2所述的联苯乙酸氨丁三醇盐的制备方法，其特征是投料的联苯乙酸和氨丁三醇的摩尔比为1∶1。
4.如权力要求3所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是有机溶剂是醇类或苯类溶剂。
5.如权力要求4所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是溶剂是甲醇、无水乙醇、丙酮、正丁醇、苯或甲苯。
6.如权力要求3或5所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是先将联苯乙酸溶于有机溶剂，0-80℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇，搅拌0.5-2h反应完全，浓缩蒸干溶剂得白色粉末，真空干燥即得。
7.如权力要求3或5所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是将联苯乙酸溶于有机溶剂，0-80℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌0.5-2h反应完全，0℃以下冷却结晶，晶体真空干燥即得。
8.如权力要求7所述的联苯乙酸氨丁三醇的制备方法，其特征是将联苯乙酸溶于有机溶剂，60℃搅拌溶解，加入等摩尔数的氨丁三醇混合至澄清，搅拌2h反应完全，-5℃冷却结晶，晶体真空干燥即得。
9.如权力要求1所述的联苯乙酸氨丁三醇盐在制备镇痛药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: YILING PHARMACEUTICAL CO. LTD., SHIJIAZHUANG Free format text: FORMER OWNER: GUANGDONG ZHONGKE DRUG RESEARCH + DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20120724 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510630 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE TO: 050035 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120724 Address after: 050035 Shijiazhuang City, Hebei Province, Tianshan Road, No. 238 Patentee after: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 510630, Guangdong, Zhongshan, Guangzhou Avenue, Tangxia, B Road, building on the four floor Patentee before: Guangdong Zonk Drug R & D Limited |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191114 Address after: No.23, Keji Road, economic development zone, Miyun District, Beijing 101500 Patentee after: Beijing Yiling Biological Engineering Technology Co.,Ltd. Address before: 050035 No. 238 Tianshan Street, Hebei, Shijiazhuang Patentee before: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210330 Address after: 050035 No. 238 Tianshan Avenue, Shijiazhuang hi tech Development Zone, Hebei, China Patentee after: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 101500 23 Keji Road, economic development zone, Miyun District, Beijing Patentee before: Beijing Yiling Bioengineering Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |