CN101156912B - 一种复方中药组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

一种复方中药组合物由如下原料药案重量份组成：元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，钩藤7-13重量份，青风藤10-18重量份，当归6-15重量份。本发明的中药组合物具有活血化淤、通络止痛等功能，经临床验证，对阿片类药物依赖患者的稽延性症状治疗作用肯定，无明显不良反应。

Description

一种复方中药组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其用途，尤其涉及一种通经活络达到止痛镇静功效的复方中药组合物及其在戒毒治疗中的用途。

背景技术

目前，阿片类药物成瘾(吸毒)已成为当今世界各地的重要社会问题，我国禁毒戒毒工作形势也非常严峻，国家为之付出了巨大的人力和财力。戒毒过程中，防止复吸是戒毒治疗成败的关键。由于长期吸食海洛因，患者的体质衰弱，戒断症状和稽延性戒断症状的表现主要有关节疼痛、四肢无力、焦虑烦躁、顽固失眠等，而上述由阿片类药物引起的稽延性症状是导致复吸的主要原因之一，也是戒毒工作研究的重点。传统的戒毒方法是利用一些本身具有成瘾性的药物如美沙酮、丁丙诺啡等进行替代递减疗法，虽然美沙酮替代递减法对阿片类依赖的戒断症状有比较好的缓解作用，症状控制较完全、药效时间长、依从性较好，但使用不当会产生成瘾性和依赖性，断药困难。因此，寻找和开发对稽延性症状安全、有效的治疗药物不仅有提高临床疗效、减少复吸的现实意义，而且还带来重大的社会和经济效益。

近年来，关于阿片类药物依赖引起的稽延性症状机制的研究取得一些进展，其中主要涉及神经内分泌、信号转导系统、基因表达等多重改变，这些改变无法用单一作用的药物来拮抗，因此戒毒专家们纷纷把目光转向以辨证施治为特色的中医中药，希望能以中医的多靶点整体调节作用来解决上述问题。迄今为止，国人已发现多种中药(单味或复方)对阿片类药物依赖引起的稽延性症状具有一定的疗效。例如，川芎嗪可抑制动物吗啡戒断综合症；青藤碱对吗啡依赖小鼠、大鼠及豚鼠离体回肠的戒断性收缩反应具有抑制作用；“抗戒”2号(附子、党参等10味中药组成)临床应用可治疗稽延性症状。但纵观传统中医药对稽延性症状治疗的研究，大多还停留在疗效观察初级阶段，对阿片类药物依赖引起的稽延性症状的发生机制以及药物的作用机理缺乏深层次的研究。而且由于中药成分复杂，作用机制不明确，给中药在临床科学应用及进一步开发带来了相当的困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种以通经活络达到止痛镇静功效的复方中药组合物。

同时本发明的目的还在于将上述复方中药组合物应用于制备戒毒治疗的药物中，特别是用于制备治疗戒毒过程中急性戒断症状和稽延性戒断症状的药物。

为了实现上述目的，本发明提供的复方中药组合物包括：元胡、川芎、牛膝、羌活、钩藤、青风藤及当归。

为了实现上述目的，本发明提供的复方中药组合物，其特征在于：该复方中药组合物由如下原料药按重量份组成：元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，钩藤7-13重量份，青风藤10-18重量份，当归6-15重量份。

本发明复方中药组合物进一步优化的组成是由如下原料药按重量份组成：元胡12-15重量份，川芎8-10重量份，牛膝12-15重量份，羌活12-15重量份，钩藤8-10重量份，青风藤12-15重量份，当归8-10重量份。

本发明复方中药组合物主要包括元胡、川芎、牛膝、羌活、钩藤、青风藤及当归。其中，元胡(元胡索乙素是主要成分)，具有行气止痛作用；川芎(川芎嗪是主要成分)，具有活血行气、祛风止痛作用；牛膝(甾醇酮类成分)，具有逐瘀通经、活血祛瘀作用；羌活(多种挥发性物质)，具有祛风通络、除湿止痛作用；钩藤(钩藤碱和异钩藤碱)，具有清热凉血、平肝潜阳、息风止痉作用；青风藤(风藤碱)，具有镇痛、镇静、消炎、消肿作用；当归(多种当归油脂成分)，具有补血活血、益气调经、润肠通便作。经动物学实验表明，根据上述中药成分的药理药性进行合理配伍，具有活血化淤、通络止痛等功能。

经戒毒治疗临床验证，对其疼痛、失眠、焦虑等稽延症状的治疗效果满意可靠，未见明显的毒副作用。一些依赖性较强的药物(如美沙酮、丁丙诺菲、曲马多)用量明显减少，甚至被取代，对阿片类药物依赖患者的稽延性症状治疗作用肯定，无明显不良反应。

具体实施方式

实施例1

取元胡12克，川芎8克，牛膝12克，羌活12克，钩藤8克，青风藤12克，当归8克。

其组方原则为：以元胡为君药，川芎、牛膝、羌活、钩藤、青风藤为臣药，当归为佐使药。

按常规生产工艺分别对上述各原料的有效成分提纯，浓缩、干燥、制粒，然后混合分装成颗粒冲剂。

用法/用量：每日3-4次，口服，每次1.2-2.0g。

此外，也可以从市场上购买上述中药的浓缩颗粒后，混合分装成胶囊。例如，本申请人选用国家药监局批准的广东一方制药厂生产的中药浓缩颗粒为原料，混合分装组成胶囊，每粒0.5g。

用法/用量：每日3-4次，口服，每次3-4粒。

实施例2

取元胡15克，川芎10克，牛膝15克，羌活15克，钩藤10克，青风藤15克，当归10克。

按常规生产工艺分别对上述各原料的有效成分提纯，浓缩、干燥、制粒精制成颗粒，分装胶囊。用法与用量与实施例1相同。

实施例3

取元胡13克，川芎9克，牛膝14克，羌活14克，钩藤9克，青风藤13克，当归9克。

按常规生产工艺分别对上述各原料的有效成分提纯，浓缩、干燥、制粒，然后混合分装成颗粒冲剂。用法与用量与实施例1相同。

实施例4

取元胡11克，川芎6克，牛膝10克，羌活10克，钩藤7克，青风藤12克，当归6克。

按常规生产工艺分别对上述各原料的有效成分提纯，浓缩、干燥、制粒，然后混合分装成颗粒冲剂。用法与用量与实施例1相同。

实施例5

取元胡18克，川芎12克，牛膝18克，羌活15克，钩藤13克，青风藤18克，当归15克。

按常规生产工艺分别对上述各原料的有效成分提纯，浓缩、干燥、制粒，然后混合分装成颗粒冲剂。用法与用量与实施例1相同。

以上实施例仅为了对本发明作进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。例如，还可以根据需要制成片剂等常用剂型。

以下通过实验来进一步阐明本发明复方中药组合物的药理效果以及临床效果。这些实验包括本发明复方中药组合物的动物学实验和应用在戒毒治疗时的临床实验。

首先，发明人进行本发明的复方中药组合物的镇痛、镇静及急性毒性的实验观察：

1、实验药品

本实验由贵州遵义医学院药理教研室进行，本实验的复方中药组合物为由珠海瑞桦戒毒康复中心提供，碾成细末，用蒸馏水稀释成所需浓度。颅痛定由广东省博罗先锋药业集团有限公司提供(批号：020807)。

2、实验动物

NIH小鼠300只，雌雄各半，由重庆医科大学提供(合格证号：医动字310101005)

3、实验方法

3.1小鼠热板法

取体重20±3g雌性小鼠80只，实验前先筛选动物，一般将反映小于5秒或大于30秒的小鼠剔除。取预先筛选合格的小鼠进行分组，分五组，每组10只小鼠，即大剂量药物组，600mg/kg，0.2ml/10g，灌胃(药物组及空白组给药方式相同)；中剂量药物组，300mg/kg，0.2ml/10g；小剂量药物组，100mg/kg，0.2ml/10g；阳性药组，0.2％颅痛定0.1ml腹腔注射；空白对照组，灌胃与药物等容积的生理盐水。将药物组及空白组灌胃后一小时、阳性药给药后30min进行实验，将小鼠放在预热至55度金属板上，保持恒温，以小鼠舔足为痛阈指标，为防足烫伤，截止时间为60秒，大于60秒者按60秒计。记录小鼠舔后足的时间并计算痛阈提高百分率。

3.2 小鼠扭体实验

取体重20±3g的小鼠50只，雌、雄兼用，分组及给药方法同小鼠热板法。药物组及空白组对照组灌胃药物与生理盐水后1小时，阳性药颅痛定腹腔给药后30Min，各组腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/只，观察15min内小鼠发生扭体反映的次数，并计算药物对扭体反应的抑制率。

3.3、药物对小鼠戊巴比妥钠催眠阈剂量的影响

取体重20±3g的雄性小鼠40只，分组：分为高、中、低药物剂量组及戊巴比妥钠组，每组10只，药物剂量及给药途径同小鼠热板法实验，药物组灌胃给药后1小时与戊巴比妥钠组腹腔注射30mg/kg的戊巴比妥钠，以30min内小鼠翻正反射消失达1min以上者计为入睡，记录各组小鼠睡眠个数及持续时间。

3.4 急性毒性实验

取小鼠100只，体重20±3g，雌、雄各半，实验前先适应性侍养1周，剔除部分状态不好的小鼠。预试验：分6组，即：五个药物组及空白组，每组4只小鼠，2只雌鼠、2次雄鼠。药物组剂量分别为3g/kg、10g/kg、20g/kg、30g/kg、45g/kg，0.2ml/10g/只，灌胃给药，给药前先禁食18h，给药后禁食4h，自由饮水。空白组灌胃等量的生理盐水，其余同药物组。每4h观察一次，24h后每天观察一次，共计观察7天，找出0％及100％动物死亡的剂量。结果由于药物毒性小，未发现小鼠死亡，无法测出半数致死量(LD50)，故做1日数次给药的最大耐受量测定。方法：取禁食18h的小鼠40只，药物组20只，空白组20只，雌、雄各半，且雌、雄分笼饲养。药物组按45g/kg，0.2ml/10g，3次/天灌胃给药，空白组灌胃等量的生理盐水，小鼠灌胃后禁食4h，观察方法同预试验，共计观察7天。

4 实验结果

4.1 小鼠热板法

复方中药组合物大剂量组及中剂量组均能明显延长小鼠舔后足的时间，其痛阈提高百分率大剂量组为32.9％，中剂量组为29％，颅痛定为30.2％，结果见表1。

表1  复方中药组合物的镇痛实验(小鼠热板法)

分组	动物(只)	剂量(mg/kg)	小鼠舔后足时间(秒)	痛阈提高百分率
					高剂量组中剂量组小剂量组	101010	600300100	24±6.6**21.4±5.4*18.2±4.5	32.9％29％18.1％

颅痛定组空白组

1010

20

25±13*16.1±5

30.2％

注：与空白组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01.

4.2 小鼠扭体实验

灌胃复方中药组合物后，高、中剂量组明显均能减小小鼠扭体反应发生的次数。高剂量组的疼痛抑制率为51.6％，中剂量组为37％，颅痛定为40.5％，结果见表2。

表2  复方中药组合物对小鼠的镇痛实验(小鼠扭体实验法)

分组	动物(只)	剂量(mg/kg)	扭体次数	疼痛抑制率(％)
					高剂量组中剂量组小剂量组颅痛定组空白组	1010101010	60030010020	17±8.1*23.3±13.3*26±14.922±14.5*37±11.1	51.63729.740.5

注：与空白组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01.

4.3 复方中药组合物对小鼠戊巴比妥钠催眠阈剂量的影响

复方中药组合物对小鼠入睡率有一定影响，大剂量组能延长小鼠的睡眠时间。结果如表3。

表3  复方中药组合物对小鼠戊巴比妥钠催眠阈剂量的影响

分组	动物(只)	剂量(mg/kg)	入睡时间(分)	睡眠率(％)
					高剂量组中剂量组小剂量组空白组	10101010	600300100	28.5±9.1*31.8±16.726.8±16.515±8.1	60605040

注：与戊巴比妥钠组比较，^*P＜0.05。

4.4 急性毒性实验结果

与正常对照组比较，24h内药物组动物安静，活动减少，饮食、饮水减少，24h后基本恢复，与正常对照组相当，其余未发现任何异常反应，也未见小鼠死亡。7天后称重小鼠，未见明显变化，处死小鼠，肉眼观察心、肝、肾、肺，未见任何病理改变。小鼠对复方中药组合物最大耐受剂量45000mg/kg等于临床用药剂量(300mg/kg)的150倍，毒性等级为：实际无毒。

5 结论

本发明复方中药组合物具有较强的镇痛作用，中剂量组与颅痛定相当，高剂量组略强于颅痛定，并具有一定的镇静作用，据复方中药组合物小鼠急性毒性试验结果表明其几乎没有毒性。

其次，本发明人还对本发明复方中药组合物在戒毒临床实验中的疗效进行了观察。

发明人应用中药复方中药组合物和美沙酮等进行脱毒治疗，对2774例海洛因依赖者的治疗效果进行观察分析，目的在于探索本发明复方中药组合物在戒毒治疗中的应用，以提高戒毒治疗效果。

1、材料与方法

1.1、材料入组标准与一般资料：对进行戒毒治疗的2774例海洛因依赖者进行治疗效果观察，其中男性2229例，女性545例，平均年龄25±5a，滥用日量2.50±1.25g-d，滥用方式为静脉注射25.93％，烫吸44.44％，混合吸食29.63％。患者均符合DSM-IV的海洛因依赖诊断标准，尿液吗啡检测呈阳性。排除合并有精神病史和精神病家族史，以及严重心脏病、肝、肾疾病的病例。

1.2、治疗方法与治疗用药：①患者入院后自愿选择戒毒治疗方法，即西医西药和中西医结合的脱毒治疗。西药组：是以美沙酮为主的阿片类药物的替代递减，后续曲马多、可乐宁等药物的治疗；中西医结合治疗组：是脱毒治疗前3-5d服用美沙酮替代递减，同时服用本发明复方中药组合物，并且根据不同时期的症状进行药物的调整，对一些较重并且控制不完全的症状，可以辅助曲马多、可乐宁等药物。②本发明复方中药组合物颗粒胶囊由珠海瑞桦戒毒康复中心提供。该胶囊具有活血化淤、通络止痛、脱毒止瘾等作用，无明显不良反应。

1.3、观察项目与评定标准：①中药浓缩颗粒原料药物具有严格的成分分析、指纹图谱等检验标准；②参考《海洛因依赖者戒断症状评分表》制定临床二十二项观察测评量表，主要有关节疼痛、焦虑不安、顽固性失眠、消化食欲以及打哈欠、流泪等交感神经症状等。③采用0~3分的4级评分标准：无症状为0级，评分为0分；轻度反应症状为1级，评分为1分；中度反应症状为2级，评分为2分；重度反应症状为3级，评分为3分。两种治疗方法进行系统观察测评记录。对治疗用药情况和住院时间进行统计比较。

1.4、统计方法所得的资料采用SPSS11.5统计软件进行统计学处理，测t检验和P值。

2 结果

2.2 两种治疗方法的戒断症状疗效比较见表4

表2  两种治疗方法在d3-9的戒断症状评分值(X±S)

组别	例数	平均分值(X±S)
						d3	d5	d7	d9
		中西结合组西医西药组TP	2229545	0.39±0.780.33±0.670.41＞0.05	0.57±1.320.63±0.870.49＞0.05					1.00±1.711.30±1.741.88＜0.05	1.46±1.941.93±3.072.59＜0.05

2.3 2774例海洛因依赖者两种治疗方法的药物使用情况和住院天数的比较见表5

表5  两种治疗方法的药物情况和平均住院天数比较

内容	中西结合组	西药西药组	T	P
					例数男女人均美沙酮(mg)可乐定(mg)曲马多(mg)平均住院天数	22291857372172.71±9.231.04±0.22530.19±234.5111.10±1.02	545442103223.22±32.861.23±0.53923.26±413.259.89±2.07	42.278.3622.2256.01	＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

3、结论

发明人通过对2774例海洛因依赖者不同脱毒治疗的观察显示，本发明复方中药组合物能降低阿片类依赖者的稽延性戒断症状，在停用美沙酮后的表现得更为明显，结果比较有显著性差异。本观察显示本发明复方中药组合物能明显减少美沙酮、可乐宁、曲马多等药物的使用剂量，两种方法结果的比较有显著性差异。

并且本发明复方中药组合物在性味、归经，功效与原中药饮片保持一致和常规中药用药规律。该药使用方便、安全可靠，具有有效成分明确、比例准确、可控性高、标准化好的特点。可以随症加减、整体调节、标本兼治，从整体出发，采取多层次、多角度的方法对稽延性症状进行治疗，促进机体的康复。

Claims (3)

1.一种治疗阿片类药物依赖时的急性阶段症状和后期的稽延性戒断症状复方中药组合物，其特征在于：该复方中药组合物由如下原材料按重量份组成：

元胡11-18重量份，川芎6-12重量份，牛膝10-18重量份，羌活10-18重量份，钩藤7-13重量份，青风藤10-18重量份，当归6-15重量份。

2.一种治疗阿片类药物依赖时的急性阶段症状和后期的稽延性戒断症状复方中药组合物，其特征在于：该复方中药组合物由如下原材料按重量份组成：

元胡12-15重量份，川芎8-10重量份，牛膝12-15重量份，羌活12-15重量份，钩藤8-10重量份，青风藤12-15重量份，当归8-10重量份。

3.如权利要求1或2所述的复方中药组合物在制备治疗阿片类药物依赖时的急性阶段症状和后期的稽延性戒断症状的药物中的应用。