CN101156872A - 复方骨肽制剂 - Google Patents
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Abstract
一种复方骨肽制剂，其中，该复方骨肽制剂是通过将骨肽提取液和全蝎提取液混合，对混合溶液依次进行酸处理和碱处理，然后将碱处理后的混合溶液调至pH值为中性，并将pH值为中性的混合溶液与活性炭接触而制得的。本发明复方骨肽制剂可以制成小容量注射剂和冻干粉针剂。与现有的将骨肽提取液和全蝎提取液分别单独处理之后再混合的方法相比，本发明提供的复方骨肽制剂是通过对骨肽提取液和全蝎提取液的混合溶液进行酸沉淀、碱沉淀和活性炭吸附而制得的，可以有效地除去由骨肽提取液和全蝎提取液混合而相互作用产生的杂质，从而显著地改善复方骨肽制剂的澄明度并降低注射刺激性(即提高注射顺应性)。
Description
技术领域
本发明是关于复方骨肽制剂。
背景技术
复方骨肽制剂是在骨肽注射液的处方基础上加入全蝎药材经过提取加工得到的复方肽类药品。全蝎是一种常用的名贵中药，具有息风止痉，攻毒散结、通络止痛功效；全蝎的主要有效成分蝎毒蛋白具有抗肿瘤、镇痛、抗癫痫、抗栓、抗炎、抗风湿等药理作用。传统的骨肽注射液具有调节骨代谢，刺激成骨细胞增殖，促进新骨形成，以及调节钙、磷代谢，增加骨钙沉积，防止骨质疏松作用。用于促进骨折愈合。复方骨肽制剂中所含的骨多肽与全蝎多肽配伍后使得复方骨肽制剂相对于传统的骨肽制剂的抗炎作用大大增强。
传统的复方骨肽制剂普遍存在注射刺激性大和澄明度不合格率高的问题。为了解决这些问题，CN1830485A中公开了一种抗炎镇痛药物复方骨肽注射液的制备方法，所述的制备方法具体过程如下：1)骨肽提取液的制备：A)经提取预处理的胎牛四肢骨，加注射用水热压提取，冷藏，调pH值碱沉，热处理、冷藏，离心除杂质，得上清液；B)上清液调pH值酸沉，热处理、冷藏，离心除杂质，再调pH至中性，热处理、冷藏，离心除杂质，得上清液；C)上清液超滤，得滤液，为骨肽提取液；2)全蝎提取液的制备：A)经提取预处理的全蝎，加注射用水匀浆，调pH值酸沉，热处理、冷藏，离心除杂质，调pH值碱沉，冷藏，再调pH值至中性，加活性炭，加热，脱炭，冷藏；B)将冷藏液用水浴加热，超滤，得超滤液，为全蝎提取液；3)将上述骨肽提取液与全蝎提取液混合均匀，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药材经终端过滤，避光条件下充氮灌装，灭菌、灯检、包装，即得成品复方骨肽注射液。总结上述工艺过程，可知该制备方法是将哺乳动物骨和全蝎分别提取分别除去杂质后再混合罐装。实际应用中采用这种工艺制备的注射剂，虽然在一定程度上改良了传统的复方骨肽制剂工艺，但是仍然存在澄明度差、刺激性大的问题。
CN1579541A中公开了注射用复方骨肽及其制备工艺，该专利中称由于复方骨肽溶液的主要成分为小分子多肽类物质，在保存过程中极易引起聚合形成大分子，从而影响本品的生物活性和用药安全，所以采用了注射用粉针这种剂型。但是实际应用中注射用复方骨肽粉针也存在注射刺激性大的问题和用药安全性的问题一直难以解决。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术制得的复方骨肽制剂澄明度较差，注射刺激性大的缺点，提供一种澄明度和注射顺应性更好的复方骨肽注射制剂。
本发明提供了一种复方骨肽制剂，其中，该复方骨肽制剂是通过将骨肽提取液和全蝎提取液混合，对混合溶液依次进行酸处理和碱处理，然后将碱处理后的混合溶液调至pH值为中性，并将pH值为中性的混合溶液与活性炭接触而制得的。
与现有的将骨肽提取液和全蝎提取液分别单独处理之后再混合的方法相比，本发明提供的复方骨肽制剂是通过对骨肽提取液和全蝎提取液的混合溶液进行酸沉淀、碱沉淀和活性炭吸附而制得的，可以有效地除去由骨肽提取液和全蝎提取液混合而相互作用产生的杂质，从而显著地改善复方骨肽制剂的澄明度并降低注射刺激性(即提高注射顺应性)。
根据本发明，所述骨肽提取液的制备方法包括将动物骨粉碎，加水后在105-120℃的温度和1-2千克/厘米2的压力下提取，提取2次，每次1-2小时，合并两次提取的提取液并过滤；滤液冷却至1-10℃，去除上层的油脂，并浓缩为原体积的1/7至1/6，在浓缩液中加入乙醇或乙醇水溶液，使滤液中乙醇含量为65-75体积％，静置至少18小时(优选24-48小时)，然后过滤；将滤液蒸馏至无醇味。
所述动物骨优选为述哺乳动物骨，例如猪，牛，马的四肢骨。
所述全蝎提取液的制备方法包括将全蝎粉碎，在90-100体积％乙醇水溶液中浸提2次，每次所用的乙醇水溶液的体积与全蝎重量比例为2-3毫升/克，合并两次浸提的浸提液，过滤；蒸馏去除滤液中的乙醇，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍量全蝎重量的水，静置至少1.5小时(优选2-3小时)，取下层料液，上层部分依上法处理两次，取下层料液，合并三次料液。
用于制备骨肽提取液的动物骨与用于制备全蝎提取液的全蝎的重量比为40-150∶1，优选为50-116∶1。
所述酸处理的方法包括用酸将所述混合溶液的pH值调节为3-5，然后在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。
其中，所述酸可以为盐酸和/或磷酸。可以使用任意浓度的酸来进行酸处理，只要使混合溶液的pH值调至上述范围即可。例如，盐酸的浓度可以为37％。
所述碱处理的方法包括用碱将所述混合溶液的pH值调节为8-9，然后在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。
其中，所述碱可以为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液，优选为氢氧化钠溶液。可以使用任意浓度的碱来进行碱处理，只要使混合溶液的pH值调至上述范围即可。例如，氢氧化钠溶液的浓度可以为40-60％(重量/体积)。
根据本发明，在将混合溶液与活性炭接触之前，还可以将混合溶液在pH值为中性的条件下在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。采用该优选实施方式，可以更有效地去掉杂质，提高复方骨肽制剂的澄明度和注射顺应性。
将pH值为中性的混合溶液与活性炭接触的方法包括在所述混合溶液中加入活性炭，加热至50-80℃，搅拌20-50分钟后过滤。每100毫升混合溶液所用的活性炭的量为1-4克。
本发明的复方骨肽制剂的剂型可以为现有的各种复方骨肽制剂剂型，例如，小容量注射液和注射用粉针剂。可以采用常规的方法制成各种剂型，例如：
复方骨肽注射液的制备工艺如下：
将复方骨肽制剂用注射用水稀释至处方量，调pH至6.5-7.5。滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，即得。
注射用复方骨肽制备的工艺如下：
取处方量的冻干常用药用辅料，用4-5倍量的注射用水溶解后，加1％(W/V)活性炭，加热煮沸30分钟，过滤除炭。与复方骨肽制剂合并，搅拌，用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH6.5-7.5。滤膜过滤，分装。快速冷冻到-50℃～-40℃，冻结3～4小时。抽真空，升温至-25℃～-15℃后，保温7-9小时，再升温至18-22℃后，保温4-5小时，加塞，轧盖，即得。
上述冻干常用辅料包括甘露醇、右旋糖酐40、乳糖。
本发明的方法得到的复方骨肽制剂可用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨质疏松、颈椎病等疾病，同时用于骨折及骨科术后骨愈合，可促进骨愈合和骨新生。所述复方骨肽制剂的给药方式和剂量已为本领域技术人员所公知。当所述剂型为注射液时，给药方式为肌肉注射或静脉注射。肌肉注射的剂量为：一次2-4ml，一日一次。静脉注射的剂量：一次4-10ml。15～30天为一疗程，亦可在痛点或穴位注射。
当所述剂型为粉针剂时，给药方式可以为肌肉注射或静脉注射。肌肉注射的剂量为：一次30-60mg(每15mg溶解于1ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液)，一日一次。静脉注射的剂量：120-150mg/日。15-30天为一疗程(溶解于100ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液)，亦可在痛点或穴位注射。
具体实施方式
下面通过实施例来更详细地描述本发明。
实施例中所用到的原料：
牛骨：牛的四肢骨，购自安徽亳州药材市场；
猪骨：猪的四肢骨，购自安徽亳州药材市场；
马骨：马的四肢骨，购自安徽亳州药材市场；
全蝎：购自安徽毫州药材市场；
右旋糖酐40、乳糖、甘露醇均由安徽山河药用辅料有限公司提供。
实施例1
该实施例用于说明骨肽提取液和全蝎提取液的制备过程。
(1)骨肽提取液的制备
取干净、捣碎的猪四肢骨5250克，在2千克/厘米2的压力和120℃的温度下用水提取2次，每次加水8930毫升，每次提取2小时，每次提取后过滤。合并两次滤液，冷却至7℃，去除上层油脂，然后浓缩至2550毫升。在浓缩液中加入7650毫升100体积％乙醇，沉淀24小时，过滤，将滤液减压浓缩以除去乙醇，制得骨肽提取液2040毫升，命名为提取液A1。
(2)全蝎提取液的制备
取粉碎的全蝎45克，用90体积％的乙醇水溶液浸提两次，每次48小时，两次的乙醇用量分别为135毫升和90毫升，每次提取以后过滤，将两次的滤液合并。滤液减压浓缩至无醇味。在浓缩液中加入90毫升注射用水，振荡30分钟，放置3小时，取下层料液，上层依上法(即加水，振荡，静置，取下层料液)处理两次，合并三次得到的下层料液，制得全蝎提取液270毫升，命名为提取液A2。
实施例2
本实施例用于说明采用合并除杂工艺的操作过程。
在实施例1得到的提取液A1中取出680ml和提取液A2中取出90ml，合并。用20％磷酸将混合溶液的pH值调为3.0，100℃加热1小时，然后0℃冷藏24小时。过滤，滤液用60％氢氧化钾溶液调节pH值为9.0，100℃加热1小时，然后0℃冷藏24小时。再次过滤，滤液用20％磷酸调节pH值为6.5，100℃加热1小时，然后0℃冷藏24小时。再次过滤，滤液中加入活性炭(每100毫升滤液中加入4克活性炭)加热至50℃，搅拌30分钟，过滤，制得复方骨肽提取液中间体溶液616ml，命名为中间体溶液A3。
对比例1
本对比例用于说明采用现有的分别除杂工艺的操作过程。
在实施例1得到的提取液A1中取出1360ml和提取液A2中取出180ml，不进行合并。之后分别进行除杂的试验操作参数与实施例2相同，从而由提取液A1制备得到中间体溶液A4，体积为1088ml，由提取液A2制备得到中间体溶液A5，体积为144ml。
实施例3
本实施例用于说明注射液的制剂过程。
在实施例2制得的中间体溶液A3中取出308ml，加入注射用水692ml，调pH至6.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支复方骨肽注射液A3-1。
对比例2
本对比例用于说明注射液的制剂过程。
从对比例1制得的中间体溶液A4中取272ml，在中间体溶液A5中取36ml，合并后加入注射用水692ml，调pH至6.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支注射液A4-1。
从对比例1制得的中间体溶液A4中取272ml，加入注射用水611ml，调pH至6.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成440支注射液A5-1。
从对比例1制得的中间体溶液A5中取36ml，加入注射用水81ml，调pH至6.5。0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成58支骨肽注射液A6-1。
实施例4
本实施例用于说明冻干粉针的制剂过程。
取75克甘露醇用300毫升的注射用水溶解后，加入3克活性炭，加热煮沸30分钟，过滤，得到滤液X。
在实施例2制得的中间体溶液A3中取出308ml，与100ml上述滤液X合并，搅拌，用0.2摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH值为6.5，0.22微米滤膜过滤，分装。快速冷冻到-50℃，冻结4小时。抽真空，升温至-25℃后保温9小时，再升温至18℃后保温5小时，加塞，轧盖，即制成500支注射用复方骨肽粉针剂A3-2。
对比例3
本对比例用于说明冻干粉针的制剂过程。
从对比例1制得的中间体溶液A4中取272ml，在中间体溶液A5中取36ml，合并后，再与100ml上述滤液X合并。按照实施例4中注射用复方骨肽粉针剂A3-2的制剂参数，最终制成500支注射用复方骨肽粉针剂A4-2。
从对比例1制得的中间体溶液A4中取272ml，与88ml上述滤液X合并。按照实施例4中注射用复方骨肽粉针剂A3-2的制剂参数，最终制成450支注射用粉针剂A5-2。
从对比例1制得的中间体溶液A5中取36ml，与12ml上述滤液X合并。按照实施例4中注射用复方骨肽粉针剂A3-2的制剂参数，最终制成50支注射用粉针剂A6-2。
实施例5
该实施例用于说明骨肽提取液和全蝎提取液的制备过程。
(1)骨肽提取液的制备
取干净、捣碎的牛四肢骨4500克，在1.5千克/厘米2的压力和110℃的温度下用水提取2次，每次加水7650毫升，每次提取1.5小时，每次提取后过滤。合并两次滤液，冷却至6℃，去除上层油脂，然后浓缩至2360毫升。在浓缩液中加入6630毫升95体积％乙醇，沉淀36小时，过滤，将滤液减压浓缩以除去乙醇，制得骨肽提取液1890毫升，命名为提取液B1。
(2)全蝎提取液的制备
取粉碎的全蝎60克，用95体积％的乙醇水溶液浸提两次，每次48小时，两次的乙醇用量分别为180毫升和120毫升，每次提取以后过滤，将两次的滤液合并。滤液减压浓缩至无醇味。在浓缩液中加入120毫升注射用水，振荡30分钟，放置2.5小时，取下层料液，油层部分依上法(即加水，振荡，静置，取下层料液)处理两次，合并三次得到的下层料液，制得全蝎提取液360毫升，命名为提取液B2。
实施例6
本实施例用于说明采用合并除杂工艺的操作过程。
在实施例5得到的提取液B1中取出630ml，提取液B2中取出120ml，合并。用浓盐酸将混合溶液的pH值调为4.0，95℃加热1.5小时，然后3℃冷藏18小时。过滤，滤液用50％氢氧化钠溶液调节pH值为8.5，95℃加热1.5小时，然后3℃冷藏18小时。再次过滤，滤液用浓盐酸调节pH值为7，95℃加热1.5小时，然后3℃冷藏18小时。再次过滤，滤液中加入活性炭(每100毫升滤液中加入2克活性炭)，加热至65℃，搅拌30分钟，过滤，制得复方骨肽提取液中间体溶液600ml，命名为中间体溶液B3。
对比例4
本对比例用于说明采用分别除杂工艺的操作过程。
在实施例5得到的提取液B1中取出1260ml和提取液B2中取出240ml，不进行合并。之后分别进行除杂的试验操作参数与实施例6相同，从而由提取液B1制备得到中间体溶液B4，体积为1008ml，由提取液B2制备得到中间体溶液B5，体积为192ml。
实施例7
本实施例用于说明注射液的制剂过程。
在实施例6制得的中间体溶液B3中取出300ml，加入注射用水700ml，调pH至7，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支复方骨肽注射液B3-1。
对比例5
本对比例用于说明注射液的制剂过程。
从对比例4制得的中间体溶液B4中取252ml，在中间体溶液B5中取48ml，合并后加入注射用水700ml，调pH至7，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支注射液B4-1。
从对比例4制得的中间体溶液B4中取252ml，加入注射用水588ml，调pH至7，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成420支注射液B5-1。
从对比例4制得的中间体溶液B5中取48ml，加入注射用水112ml，调pH至7。0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成80支骨肽注射液B6-1。
实施例8
本实施例用于说明冻干粉针的制剂过程。
取60克右旋糖酐用270毫升的注射用水溶解后，加入2.7克活性炭，加热煮沸30分钟，过滤，得到滤液Y。
在实施例6制得的中间体溶液B3中取出300ml，与90ml上述滤液Y合并，搅拌，用0.2摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH值为7，0.22微米滤膜过滤，分装。快速冷冻到-45℃，冻结3.5小时。抽真空，升温至-20℃后保温8小时，再升温至20℃后保温4.5小时，加塞，轧盖，即制成500支注射用复方骨肽粉针剂B3-2。
对比例6
本对比例用于说明冻干粉针的制剂过程。
从对比例4制得的中间体溶液B4中取252ml，在中间体溶液B5中取48ml，合并后，再与100ml上述滤液Y合并。按照实施例8中注射用复方骨肽粉针剂B3-2的制剂参数，最终制成500支注射用复方骨肽粉针剂B4-2。
从对比例4制得的中间体溶液B4中取252ml，与76ml上述滤液Y合并。按照实施例8中注射用复方骨肽粉针剂B3-2的制剂参数，最终制成420支注射用粉针剂B5-2。
从对比例4制得的中间体溶液B5中取48ml，与14ml上述滤液Y合并。按照实施例8中注射用复方骨肽粉针剂B3-2的制剂参数，最终制成80支注射用粉针剂B6-2。
实施例9
该实施例用于说明骨肽提取液和全蝎提取液的制备过程。
(1)骨肽提取液的制备
取干净、捣碎的马四肢骨3750克，在1千克/厘米2的压力和105℃的温度下用水提取2次，每次加水6380毫升，每次提取1小时，每次提取后过滤。合并两次滤液，冷却至6℃，去除上层油脂，然后浓缩至2120毫升。在浓缩液中加入5525毫升90体积％乙醇，沉淀48小时，过滤，将滤液减压浓缩以除去乙醇，制得骨肽提取液1700毫升，命名为提取液C1。
(2)全蝎提取液的制备
取粉碎的全蝎75克，用100体积％的乙醇水溶液浸提两次，每次48小时，两次的乙醇用量分别为225毫升和150毫升，每次提取以后过滤，将两次的滤液合并。滤液减压浓缩至无醇味。在浓缩液中加入150毫升注射用水，振荡30分钟，放置2小时，取下层料液，油层部分依上法(即加水，振荡，静置，取下层料液)处理两次，合并三次得到的下层料液，制得全蝎提取液450毫升，命名为提取液C2。
实施例10
本实施例用于说明采用合并除杂工艺的操作过程。
在实施例9得到的提取液C1中取出560ml和提取液C2中取出150ml，合并。用浓盐酸将混合溶液的pH值调为5.0，90℃加热2小时，然后5℃冷藏12小时。过滤，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值为8.0，90℃加热2小时，然后5℃冷藏12小时。再次过滤，滤液用浓盐酸调节pH值为7.5，90℃加热2小时，然后5℃冷藏12小时。再次过滤，滤液中加入活性炭(每100毫升滤液中加入1克活性炭)，加热至80℃，搅拌30分钟，过滤，制得复方骨肽提取液中间体溶液568ml，命名为中间体溶液C3。
对比例7
本对比例用于说明采用分别除杂工艺的操作过程。
在实施例9得到的提取液C1中取出1140ml和提取液C2中取出300ml，不进行合并。之后分别进行除杂的试验操作参数与实施例10相同，从而由提取液C1制备得到中间体溶液C4，体积为912ml，由提取液C2制备得到中间体溶液C5，体积为240ml。
实施例11
本实施例用于说明注射液的制剂过程。
在实施例10制得的中间体溶液C3中取出288ml，加入注射用水712ml，调pH至7.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支复方骨肽注射液C3-1。
对比例8
本对比例用于说明注射液的制剂过程。
从对比例7制得的中间体溶液C4中取228ml，在中间体溶液C5中取60ml，合并后加入注射用水712ml，调pH至7.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成500支注射液C4-1。
从对比例7制得的中间体溶液C4中取228ml，加入注射用水564ml，调pH至7.5，0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成395支注射液C5-1。
从对比例7制得的中间体溶液C5中取60ml，加入注射用水148ml，调pH至7.5。0.22微米微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，全检，包装，最终制成100支骨肽注射液C6-1。
实施例12
本实施例用于说明冻干粉针的制剂过程。
取45克甘露醇用225毫升的注射用水溶解后，加入2.3克活性炭，加热煮沸30分钟，过滤，得到滤液Z。
在实施例10制得的中间体溶液C3中取出288ml，与75ml上述滤液Z合并，搅拌，用0.2摩尔/升的氢氧化钠溶液调节pH值为7.5，0.22微米滤膜过滤，分装。快速冷冻到-40℃，冻结3小时。抽真空，升温至-15℃后保温7小时，再升温至22℃后保温4小时，加塞，轧盖，即制成500支注射用复方骨肽粉针剂C3-2。
对比例9
本对比例例用于说明冻干粉针的制剂过程。
从对比例7制得的中间体溶液C4中取228ml，在中间体溶液C5中取60ml，合并后，再与75ml上述滤液Z合并。按照实施例12中注射用复方骨肽粉针剂C3-2的制剂参数，最终制成500支注射用复方骨肽粉针剂C4-2。
从对比例7制得的中间体溶液C4中取228ml，与60ml上述滤液Z合并。按照实施例12中注射用复方骨肽粉针剂C3-2的制剂参数，最终制成400支注射用粉针剂C5-2。
从对比例7制得的中间体溶液C5中取60ml，与16ml上述滤液Z合并。按照实施例12中注射用复方骨肽粉针剂C3-2的制剂参数，最终制成100支注射用粉针剂C6-2。
实验例1
该实施例用于评价上述实施例和对比例中制得的注射液的澄明度。
将上述实施例和对比例中分别制得的复方骨肽注射液A3-1、A4-1、A5-1、A6-1、B3-1、B4-1、B5-1、B6-1、C3-1、C4-1、C5-1、C6-1，按照如下标准判定澄明度，结果如下表1所示。
(1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论；
(2)每支含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论；
(3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
相关概念：(1)白块：用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质；(2)白点：不能辨清平面或棱角的按白点计；(3)微量白点：在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者；(4)异物：包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
表1
| 注射液 | 备注 | 检验数量 | 微量白点 | 白点 | 白块 | 异物 | 不合格数 | 合格率 |
| A3-1 | 混合除杂，混合罐装 | 50 | 2 | 2 | 0 | 0 | 2 | 96％ |
| A4-1 | 分别除杂，混合罐装 | 50 | 21 | 14 | 3 | 0 | 17 | 66％ |
| A5-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| A6-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| B3-1 | 混合除杂，混合罐装 | 50 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| B4-1 | 分别除杂，混合罐装 | 50 | 20 | 13 | 3 | 0 | 16 | 68％ |
| B5-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| B6-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| C3-1 | 混合除杂，混合罐装 | 50 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| C4-1 | 分别除杂，混合罐装 | 50 | 21 | 15 | 4 | 0 | 19 | 62％ |
| C5-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
| C6-1 | 分别除杂，分别罐装 | 50 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 98％ |
从上表1所示的结果可以得出如下结论：
(1)通过比较分别除杂混合罐装和分别除杂分别罐装的澄明度检验结果，我们还可以得知导致复方骨肽注射液澄明度问题的杂质是在把除杂后的提取液混合后逐渐产生的。如果两种提取液不进行混合，而是分别罐装，则澄明度仍然很好。
(2)通过比较混合除杂混合罐装和分别除杂混合罐装的澄明度检验结果，我们可知得知因为混合而产生的杂质可以用酸沉淀、碱沉淀、中性沉淀和活性炭吸附的方法彻底去除，从而明显提高复方骨肽注射液的澄明度。为复方骨肽注射液的临床安全性提供保证。
实验例2
该实施例用于评价上述实施例和对比例中制得的注射液和注射用粉针剂的注射刺激性。
将本发明上述实施例和对比例中分别制得的的注射液A3-1、A4-1、A5-1、A6-1、B3-1、B4-1、B5-1、B6-1、C3-1、C4-1、C5-1、C6-1，和注射用粉针剂A3-2、A4-2、A5-2、A6-2、B3-2、B4-2、B5-2、B6-2、C3-2、C4-2、C5-2、C6-2，针对药物注射时对血管的刺激性进行实验的方法如下：
取健康、耳缘无损伤家兔75只，随机分为25组，每组3只，分别注射上述制剂，注射液组每组给药体积为10ml·kg-1。注射用粉针用注射用水溶解后再注射，溶解比例为2ml注射用水/瓶，给药体积也为10ml·kg-1。其中注射注射液A3-1、A4-1、A5-1、A6-1、B3-1、B4-1、B5-1、B6-1、C3-1、C4-1、C5-1、C6-1的组别分别命名为组别1-12；注射粉针A3-2、A4-2、A5-2、A6-2、B3-2、B4-2、B5-2、B6-2、C3-2、C4-2、C5-2、C6-2的组别分别命名为组别13-24。第25组为对照组，注射生理盐水溶液，给药体积为10ml·kg-1，给药速度控制在2ml·min-1，每天一次，连续7天。给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。末次给药后24小时将动物放血处死，分别于注射部位近心端2毫米处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察血管周围变化，血管壁是否损伤，内皮细胞有无脱落，有无血栓形成及其它病理变化。
肉眼观察比较结果表明：第1，3，4，5，7，8，9，11，12，13，15，16，17，19，20，21，23，24组与对照第25组兔耳比较，注射部位均无异常，血管无充血，周围组织无水肿现象。而第2、6、10、14、18、22组试验比较结果显示血管充血，周围组织有水肿现象。
病理切片观察结果表明：第1，3，4，5，7，8，9，11，12，13，15，16，17，19，20，21，23，24组与对照组第25组兔耳血管比较，血管规则完整，纹路清晰，血管壁无增厚，内皮细胞排列整齐，无血栓形成，血管周围无明显炎症反应及其它病理变化。而第2、6、10、14、18、22组与对照组第25组兔耳血管比较，血管壁增厚，有血栓形成，血管周围有明显炎症反应。
通过以上结果分析可知：
(1)通过比较分别除杂分别罐装和分别除杂混合罐装的注射剂和注射用粉针剂的刺激性结果我们可知：引起刺激性的杂质是在混合罐装时两种提取液发生反应而产生的，如单独放置则不会产生引起刺激性的杂质。
(2)通过比较分别除杂混合罐装和混合除杂混合罐装的注射剂和注射用粉针剂的刺激性结果我们可知：两种提取液在混合时发生反应产生的刺激性杂质，可以采用本发明中混合后的除杂步骤彻底有效地去除。从而有效避免刺激性不良反应的发生。
综上所述，对于复方骨肽小容量注射剂，本发明的复方骨肽制剂可以显著改善澄明度，有效避免刺激性不良反应的发生。对于复方骨肽注射用冻干粉针，本发明的复方骨肽制剂可以有效避免注射刺激性不良反应的发生。
Claims (10)
1.一种复方骨肽制剂，其特征在于，该复方骨肽制剂是通过将骨肽提取液和全蝎提取液混合，对混合溶液依次进行酸处理和碱处理，然后将碱处理后的混合溶液调至pH值为中性，并将pH值为中性的混合溶液与活性炭接触而制得的。
2.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，所述骨肽提取液的制备方法包括将动物骨粉碎，加水后在105-120℃的温度和1-2千克/厘米2的压力下提取，提取2次，每次1-2小时，合并两次提取的提取液并过滤；滤液冷却至1-10℃，去除上层的油脂，并浓缩为原体积的1/7至1/6，在浓缩液中加入乙醇或乙醇水溶液，使滤液中乙醇含量为65-75体积％，静置至少18小时，然后过滤；将滤液蒸馏至无醇味。
3.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，所述全蝎提取液的制备方法包括将全蝎粉碎，在90-100体积％乙醇水溶液中浸提2次，每次所用的乙醇水溶液的体积与全蝎重量比例为2-3毫升/克，合并两次浸提的浸提液，过滤；蒸馏去除滤液中的乙醇，得到浓缩液；在浓缩液中加入2倍量全蝎重量的水，静置至少1.5小时，取下层料液，上层部分依上法处理两次，取下层料液，合并三次料液。
4.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，所述酸处理的方法包括用酸将所述混合溶液的pH值调节为3-5，然后在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。
5.根据权利要求4所述的复方骨肽制剂，其中，所述酸为盐酸和/或磷酸。
6.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，所述碱处理的方法包括用碱将所述混合溶液的pH值调节为8-9，然后在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。
7.根据权利要求6所述的复方骨肽制剂，其中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，在将混合溶液与活性炭接触之前，将混合溶液在pH值为中性的条件下在90-100℃下加热1-2小时，0-5℃冷藏12-24小时后过滤。
9.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，将pH值为中性的混合溶液与活性炭接触的方法包括在所述混合溶液中加入活性炭，加热至50-80℃，搅拌20-50分钟后过滤；每100毫升混合溶液所用的活性炭的量为1-4克。
10.根据权利要求1所述的复方骨肽制剂，其中，用于制备骨肽提取液的动物骨与用于制备全蝎提取液的全蝎的重量比为40-150∶1。
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