CN115607650B - 一种复方骨肽制剂的制备工艺及用于制备工艺的设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂的技术领域，尤其是涉及一种复方骨肽制剂的制备工艺及用于制备工艺的设备。本发明的复方骨肽制剂的制备工艺采用5‑7M的HCl溶液将骨肽提取液、全蝎浓缩液或骨肽提取液和全蝎浓缩液的混合液调节至酸性，使得液体中的酸蛋白进行沉淀，采用4‑6M的NaOH溶液将骨肽提取液或骨肽提取液和全蝎浓缩液的混合液调节至碱性，使得液体中的碱蛋白发生沉淀，同时，将液体调节至中性，采用活性炭吸附除去液体中的沉淀和热原，因此，本申请的工艺制备的复方骨肽制剂具有更高的生物活性和用药安全性。而且，采用上述浓度的HCl溶液和NaOH溶液，还可以减少对液体中小分子多肽类物质的损害，使得本申请的复方骨肽制剂的品质更高。

Description

一种复方骨肽制剂的制备工艺及用于制备工艺的设备
技术领域
本发明涉及药物制剂的技术领域，尤其是涉及一种复方骨肽制剂的制备工艺及用于制备工艺的设备。
背景技术
复方骨肽制剂是在普通骨肽注射液基础上添加全蝎提取物而制成的一种中药制剂。普通骨肽注射液从猪、牛或马等哺乳动物的四肢骨中提取，含有多种骨生长因子，全蝎提取物从全蝎中提取。复方骨肽制剂具有消炎、止痛、促进骨愈合、促进骨新生等药理作用，对骨损伤、退行性骨病及骨代谢疾病具有良好疗效，可参与骨钙的吸收与释放，促进骨痂和新生血管的形成，调节骨代谢平衡，从而发挥促进骨折愈合作用，同时对颈椎病、骨质疏松、风湿、类风湿关节炎有良好疗效，临床用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨质增生和骨折等，无胃肠反应成瘾性。
相关技术中，骨肽提取液的制备过程如下：A)经提取预处理的胎牛四肢骨，加注射用水热压提取，冷藏，调pH值碱沉，热处理、冷藏，离心除杂质，得上清液；B)上清液调pH值酸沉，热处理、冷藏，离心除杂质，再调pH至中性，热处理、冷藏，离心除杂质，得上清液；C)上清液超滤，得滤液，为骨肽提取液。全蝎提取液的制备过程如下：A)经提取预处理的全蝎，加注射用水匀浆，调pH值酸沉，热处理、冷藏，离心除杂质，调pH值碱沉，冷藏，再调pH值至中性，加活性炭，加热，脱炭，冷藏；B)将冷藏液用水浴加热，超滤，得超滤液，为全蝎提取液。将上述骨肽提取液与全蝎提取液混合均匀，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药材经终端过滤，避光条件下充氮灌装，灭菌、灯检、包装，即得成品复方骨肽注射液。
但是，骨肽提取液中含有酸性蛋白、碱性蛋白和热原等成分，全蝎提取液中含有酸性蛋白等成分，骨肽提取液与全蝎提取液混合后，小分子多肽类物质还容易聚合成大分子杂质，这些成分均会影响到成品复方骨肽注射液的生物活性和用药安全性。
发明内容
为了提高复方骨肽制剂的生物活性和用药安全性，本申请提供一种复方骨肽制剂的制备工艺及用于制备工艺的设备。
第一方面，本申请提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，采用如下的技术方案：
一种复方骨肽制剂的制备工艺，包括如下步骤：
制骨肽提取液：将动物骨粉碎后与水混合均匀，得到混合液，在105-120℃和1-2kg/cm2下对混合液依次进行提取、过滤、冷却、除油脂、浓缩，得到浓缩液，向浓缩液中加入乙醇或乙醇溶液，静置后过滤、浓缩，得到处理液，采用5-7M的HCl溶液、4-6M的NaOH溶液和活性炭依次对处理液进行处理，过滤，除去酸蛋白、碱蛋白和热原，然后进行超滤和灭菌，得到骨肽提取液；
制全蝎提取液：将全蝎干燥后进行粉碎，再与乙醇混合，得到全蝎醇溶液，对全蝎醇溶液进行提取、浓缩后，得到全蝎浓缩液，采用5-7M的HCl溶液对全蝎浓缩液进行酸处理，过滤，除去酸蛋白，得到全蝎酸性液，再用4-6M的NaOH溶液和活性炭对全蝎酸性液进行中性过滤，得到全蝎中性液，灭菌后，得到全蝎提取液；
混合：将骨肽提取液与全蝎提取液混合，得到混合提取液，再采用5-7M的HCl溶液、4-6M的NaOH溶液和活性炭依次进行处理，得到混合处理液，然后将混合处理液的pH调至中性，再进行过滤、除菌，得到复方骨肽制剂。
采用5-7M的HCl溶液可以将处理液、全蝎浓缩液或混合提取液调节至酸性，使得液体中的酸蛋白进行沉淀，4-6M的NaOH溶液可以将处理液、全蝎浓缩液或混合提取液调节至碱性，使得液体中的碱蛋白发生沉淀，同时，通过添加5-7M的HCl溶液和4-6M的NaOH溶液，还可以将液体调节至中性，活性炭可以吸附除去液体中的沉淀和热原。因此，本申请的工艺制备的复方骨肽制剂具有更高的生物活性和用药安全性。而且，采用上述浓度的HCl溶液和NaOH溶液，还可以减少对液体中小分子多肽类物质的损害，使得本申请的复方骨肽制剂的品质更高。
在一个具体的可实施方案中，在制骨肽提取液、制全蝎提取液和混合步骤中，均预先将用于制备工艺的设备进行清洗和灭菌。
通过采用上述技术方案，预先将用于制备工艺的设备进行清洗和灭菌，可以除去设备上的杂质和杂菌，避免复方骨肽制剂受到杂质和杂菌的污染。
第二方面，本申请提供一种复方骨肽制剂的制备工艺中全蝎的粉碎设备，采用如下的技术方案：
一种复方骨肽制剂的制备工艺中全蝎的粉碎设备，包括气流粉碎机构、分级机构和盖体，还包括气动组件和旋转喷嘴，所述分级机构安装在所述气流粉碎机构上，所述盖体安装在所述分级机构上，所述气动组件包括气密筒、驱动活塞、推动活塞和充放气件，所述气密筒固定连接在盖体上，所述驱动活塞设于气密筒内，所述驱动活塞与气密筒的内周壁抵接，所述盖体上设有与气密筒连通的通孔和排气孔，所述旋转喷嘴转动连接在驱动活塞上，所述旋转喷嘴穿设于通孔内，所述盖体内部设有相对的滑槽和对接槽，所述滑槽和对接槽均贯穿通孔的孔壁，所述推动活塞设于滑槽内，所述推动活塞与滑槽的槽壁抵接，所述推动活塞上固定连接有用于封闭通孔的封闭板，所述封闭板背离推动活塞的一端插设于对接槽内，所述封闭板与对接槽的槽壁抵接，所述充放气件设于盖体上，所述气密筒和滑槽均与充放气件相连通，所述气密筒内壁上设有用于清洗旋转喷嘴的外清洁件，所述盖体上设有用于清洗滑槽和对接槽的辅助清洗件。
上述设备用于粉碎全蝎材料，气流粉碎机构通过气流粉碎的方式将全蝎材料进行粉碎，分级机构用于筛分粉碎的全蝎材料并进行分级，从而得到所需要粒径的全蝎物料，盖体用于封闭分级机构。本申请还设置气动组件、旋转喷嘴和封闭板，当进行物料的粉碎和分级时，封闭板封闭通孔，使得物料在封闭的空间中进行粉碎和分级，有助于减少物料损失，还能减少粉尘进入气密筒内。当需要清洗分级机构和粉碎机构时，操作充放气件，将气密筒内的气体输入滑槽内，即可通过气压，自动驱动推动活塞和驱动活塞移动，封闭板自动滑入滑槽内，旋转喷嘴穿过通孔并进入分级机构内，通过旋转喷嘴喷射水流或蒸汽，即可自动对分级机构和气流粉碎机构进行清洗或灭菌。相比于将粉碎设备拆解成零部件，对零部件分别进行清洗和灭菌，再重新组装的方式，本申请可以直接对分级机构和粉碎机构进行清洗，不用拆卸，更加便捷，可以提高清洗效率，还能减少因重新组装导致的二次污染。当分级机构和气流粉碎机构内部清洗结束时，操作辅助清洗件可以对封闭板、滑槽和对接槽进行清洗和灭菌。还可以通过操作充放气件，将旋转喷嘴收入气密筒内，并推动封闭板封闭通孔，并启动外清洗件，对旋转喷嘴进行清洗和灭菌，便于下次使用，进一步减少二次污染。
在一个具体的可实施方案中，所述充放气件包括充气泵、抽气泵、若干气管和若干控制阀，所述充气泵和抽气泵均安装在盖体上，所述气密筒通过气管与充气泵的进气端相连接，所述滑槽通过气管与充气泵的出气端相连接，所述滑槽通过气管与抽气泵的进气端相连接，所述气密筒通过气管与抽气泵的出气端相连接，所述控制阀安装在气管上。
通过采用上述技术方案，充气泵可以抽吸气密筒内的气体并将气体输入滑槽内，从而同时带动驱动活塞和推动活塞移动，使得旋转喷嘴收入气密筒内、封闭板插入对接槽内。抽气泵可以抽吸滑槽内的气体并将气体输入气密筒内，使得封闭板滑入滑槽内、旋转喷嘴插入分级机构内。
在一个具体的可实施方案中，所述外清洁件包括隔板和外清洁喷嘴，所述隔板和外清洁喷嘴均与气密筒的内周壁固定连接，所述隔板将气密筒内部分为气密腔和清洗腔，所述外清洁喷嘴位于清洗腔内，所述隔板上设有供驱动活塞穿设的贯穿孔，所述驱动活塞与贯穿孔的孔壁抵接。
通过采用上述技术方案，当外清洁喷嘴清洗旋转喷嘴时，隔板可以阻挡水流进入气密腔内，从而保持气密腔内的气压稳定，使得封闭板保持稳定。
在一个具体的可实施方案中，所述驱动活塞包括活塞本体、连接柱和封堵块，所述活塞本体位于气密腔内，所述活塞本体与气密筒的内周壁抵接，所述连接柱固定连接在活塞本体上，所述连接柱穿设于贯穿孔内，所述连接柱与贯穿孔的孔壁抵接，所述封堵块固定连接在连接柱上，所述封堵块穿设于通孔内，所述封堵块与通孔的孔壁抵接，所述旋转喷嘴转动连接在封堵块上，所述封堵块内设有供水通道，所述气密筒的侧壁上设有连通冲洗腔的管孔，所述旋转喷嘴连接有供水管，所述供水管穿设于供水通道和管孔内。
通过采用上述技术方案，当外清洗喷嘴喷水时，活塞本体始终位于气密腔内，可以减少水对活塞本体的影响。连接柱既用于安装活塞本体和封堵块，又可以封闭贯穿孔，阻挡水和蒸汽进入气密腔内。封堵块既用于安装旋转喷嘴，又可以对供水管进行限位，使得供水管可以对旋转喷嘴稳定的供水，还可以在清洗分级机构和气流粉碎机构内部的时候封闭通孔，减少粉尘、污水或蒸汽进入气密筒内。
在一个具体的可实施方案中，所述辅助清洗件包括辅助喷嘴、辅助水管和辅助阀，所述盖体上设有连通滑槽和对接槽的安装孔，所述辅助喷嘴插设于安装孔内，所述辅助喷嘴与安装孔的孔壁相连接，所述辅助水管与辅助喷嘴相连接，所述辅助阀安装在辅助水管上。
通过采用上述技术方案，辅助水管向辅助喷嘴输水或蒸汽时，辅助喷嘴可以向滑槽和对接槽内喷水或蒸汽，从而对封闭板、滑槽或对接槽进行清洗或灭菌。辅助阀可以关闭辅助水管，避免滑槽或对接槽内的气体沿着辅助水管流动，从而使得推动活塞可以顺利移动。
在一个具体的可实施方案中，所述气动组件还包括副活塞，所述副活塞设于对接槽内，所述副活塞与对接槽的槽壁抵接，所述对接槽通过气管与所述充气泵的出气端相连接，所述对接槽通过气管与抽气泵的进气端相连接。
通过采用上述技术方案，向对接槽内充气或抽气，可以驱动副活塞移动，清洗对接槽时，副活塞可以将对接槽内的水推出，从而提高清洗效果，并加快对接槽干燥。
在一个具体的可实施方案中，所述盖体上设有限位件，所述限位件包括限位块、抵块和驱动气缸，所述盖体上设有用于连通滑槽的限位孔，所述驱动气缸安装在盖体上，所述限位块固定连接在驱动气缸的伸缩端，所述限位块插设于限位孔内，所述限位块与限位孔的孔壁抵接，所述抵块固定连接在滑槽的槽壁上，当所述封闭板插设于对接槽内时，所述推动活塞位于限位块和抵块之间，所述限位块和抵块均与推动活塞抵接。
通过采用上述技术方案，当封堵块插入对接槽内时，限位块和抵块可以限制推动活塞移动，从而使得封堵块可以更稳定的封堵通孔。操作驱动气缸，将限位块收入限位孔内并封闭限位孔，使得推动活塞可以顺利移动。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1.本申请可以除去复方骨肽制剂中的酸性蛋白、碱性蛋白、热原和大分子杂质，有助于提高复方骨肽制剂的生物活性和用药安全性；
2.本申请的设备可以直接对分级机构和粉碎机构进行清洗，不用拆卸，更加便捷，可以提高清洗效率，还能减少因重新组装导致的二次污染；
3.本申请中全蝎的粉碎设备通过将气密筒和滑槽内的气体互相传输，实现了驱动旋转喷嘴和封闭板移动的效果，可以减少粉碎产生的粉尘污染旋转喷嘴，还能对喷嘴进行清洗，进一步减少二次污染。
附图说明
图1是本申请实施例1中全蝎的粉碎设备的整体结构示意图。
图2是本申请实施例1中盖体与气密筒的爆炸图。
图3是本申请实施例1中全蝎的粉碎设备的剖视图。
图4是图3中A处的放大图。
图5本申请实施例1中盖体与气动组件的剖视图。
图6是图5中B处的放大图。
附图标记说明：
1、气流粉碎机构；11、支腿；12、粉碎腔体；121、连通口；13、下料通道；14、下料阀；15、侧位粉碎喷嘴；16、底部粉碎喷嘴；2、分级机构；21、分级腔体；211、开口；212、插槽；22、分级叶轮；23、传动组件；231、旋转轴；232、密封轴套；24、反冲气套；241、反冲喷嘴；242、进口；243、排口；25、快开卡箍；3、盖体；31、通孔；32、滑槽；33、对接槽；34、安装孔；341、密封胶块；35、限位件；351、限位块；352、抵块；353、驱动气缸；36、限位孔；4、气动组件；41、气密筒；411、管孔；42、驱动活塞；421、活塞本体；422、连接柱；423、封堵块；4231、供水通道；43、推动活塞；44、充放气件；441、充气泵；442、抽气泵；443、气管；444、控制阀；45、封闭板；46、副活塞；5、旋转喷嘴；51、供水管；6、外清洁件；61、隔板；611、贯穿孔；62、外清洁喷嘴；7、辅助清洗件；71、辅助喷嘴；72、辅助水管；73、辅助阀。
具体实施方式
以下结合附图1-6和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
本实施例提供一种全蝎的粉碎设备。
参照图1和图2，全蝎的粉碎设备包括气流粉碎机构1、分级机构2、盖体3、气动组件4和旋转喷嘴5。气流粉碎机构1设置在地面上，分级机构2位于气流粉碎机构1上方，分级机构2与气流粉碎机构1相连通。盖体3安装在分级机构2的顶端，并封闭分级机构2。气动组件4安装在盖体3上，旋转喷嘴5与气动组件4相连接。盖体3上设有通孔31和排气孔，通孔31和排气孔与分级机构2相连通，旋转喷嘴5沿通孔31的轴线滑动。
参照图1，气流粉碎机构1包括支腿11、粉碎腔体12、下料通道13、下料阀14、三个侧位粉碎喷嘴15和一个底部粉碎喷嘴16。若干个支腿11均匀焊接在粉碎腔体12底部，下料通道13焊接在粉碎腔体12的底部，下料通道13与粉碎腔体12内部连通，粉碎腔体12的内底壁为弧形，下料阀14安装在下料通道13上。三个侧位粉碎喷嘴15均安装在粉碎腔体12的周壁上，三个侧位粉碎喷嘴15沿粉碎腔体12的周向均匀排列。底部粉碎喷嘴16安装在粉碎腔体12的底部。三个侧位粉碎喷嘴15的轴线与底部粉碎喷嘴16的轴线相交于一点，侧位粉碎喷嘴15的轴线与底部粉碎喷嘴16的轴线的夹角为120°。
参照图3，分级机构2包括分级腔体21、分级叶轮22、传动组件23、反冲气套24和快开卡箍25，分级腔体21位于粉碎腔体12上方，分级腔体21通过快开卡箍25与粉碎腔体12的顶端卡接，分级腔体21的底部和顶部均设有开口211，粉碎腔体12的顶部设有连通口121，连通口121与开口211相对。传动组件23和反冲气套24均安装在分级腔体21上，分级叶轮22位于分级腔体21内，分级叶轮22安装在传动组件23上，反冲气套24与传动组件23相对。
传动组件23包括旋转轴231和密封轴套232，分级腔体21的周侧壁上设有插槽212，密封轴套232插设于插槽212内并将插槽212密封，旋转轴231穿设于密封轴套232内，旋转轴231的一端位于分级腔体21内部，旋转轴231的另一端位于分级腔体21外部，分级叶轮22与旋转轴231插入分级腔体21内的一端键连接。
反冲气套24的一端位于分级腔体21内部，反冲气套24的另一端位于分级腔体21外部，反冲气套24上设有反冲喷嘴241，反冲喷嘴241插入反冲气套24内，反冲气套24上设有进口242和排口243。盖体3位于分级腔体21的顶端，盖体3覆盖在分级腔体21上并与分级腔体21卡接。
参照图3和图4，气动组件4包括气密筒41和驱动活塞42。气密筒41焊接在盖体3的上表面，气密筒41是上端封闭、下端敞开的筒体，通孔31与气密筒41连通。
驱动活塞42位于气密筒41内，驱动活塞42包括活塞本体421、连接柱422和封堵块423，活塞本体421与气密筒41的内周壁抵接，连接柱422焊接在活塞本体421的下表面，封堵块423焊接在连接柱422的下端，旋转喷嘴5安装在封堵块423的底端。本实施例的旋转喷嘴5为360°自动旋转式喷嘴。
气密筒41内设有外清洁件6，外清洁件6包括隔板61和外清洁喷嘴62，隔板61的周壁与气密筒41的内周壁焊接，隔板61将气密筒41分隔为气密腔和清洗腔，气密腔位于隔板61上方，清洗腔位于隔板61下方。隔板61上设有贯穿孔611，连接柱422穿过贯穿孔611，连接柱422的周壁与贯穿孔611的周壁抵接。
外清洁喷嘴62固定连接在气密筒41的内周壁上，外清洁喷嘴62位于清洗腔内，向外清洁喷嘴62供水的水管贯穿气密筒41的侧壁。活塞本体421位于气密腔内，封堵块423位于清洗腔内。封堵块423内部设有供水通道4231，供水通道4231延伸至连接柱422内并贯穿连接柱422的侧壁，旋转喷嘴5的顶端连接有供水管51，供水管51穿设于供水通道4231内。气密筒41的侧壁上设有管孔411，管孔411连通清洗腔。供水管51远离旋转喷嘴5的一端从管孔411穿过。本实施例的供水管51是软管。
参照图5，盖体3内部设有滑槽32和对接槽33，滑槽32和对接槽33均贯穿通孔31的孔壁，滑槽32与对接槽33相对，且滑槽32的长度方向与对接槽33的长度方向相同。
气动组件4还包括推动活塞43、充放气件44和副活塞46，推动活塞43位于滑槽32内，推动活塞43的周壁与滑槽32的槽壁抵接。副活塞46位于对接槽33内，副活塞46的周壁与对接槽33的槽壁抵接。推动活塞43朝向副活塞46的侧壁上焊接有封闭板45，当封闭板45插入对接槽33内时，封闭板45与对接槽33的槽壁抵接，并封闭通孔31。
参照图5，充放气件44包括充气泵441、抽气泵442、气管443和控制阀444。充气泵441和抽气泵442均铆接在盖体3的上表面，气管443和控制阀444均有若干个，每个气管443上均安装一个控制阀444。充气泵441的进气端和抽气泵442的出气端均通过气管443与气密腔连通，充气泵441的出气端通过气管443与滑槽32和对接槽33相连通，抽气泵442的进气端通过气管443与滑槽32和对接槽33相连通。
参照图5和图6，盖体3上设有辅助清洗件7，辅助清洗件7包括辅助喷嘴71、辅助水管72和辅助阀73。盖体3的上表面设有两个安装孔34，一个安装孔34贯穿滑槽32的顶壁，另一个安装孔34贯穿对接槽33的顶壁。盖体3的周侧壁上设有第三个安装孔34，第三个安装孔34为L形孔，第三个安装孔34贯穿滑槽32的底壁。
三个安装孔34内均插设一个辅助喷嘴71，辅助喷嘴71与安装孔34的孔壁粘接，辅助喷嘴71密封安装孔34。辅助水管72穿设于安装孔34内，辅助水管72与辅助喷嘴71插接。辅助阀73安装在辅助水管72上。
盖体3上还设有限位件35，限位件35包括限位块351、抵块352和驱动气缸353。盖体3的顶壁上设有限位孔36，限位孔36贯穿滑槽32的顶壁。驱动气缸353铆接在盖体3的上表面，限位块351插入限位孔36，限位块351的顶端与驱动气缸353的伸缩端焊接，限位块351的周壁与限位孔36的孔壁抵接，限位块351封堵限位孔36。驱动气缸353沿竖直方向伸缩，限位块351位于推动活塞43背离封闭板45的一侧。抵块352焊接在滑槽32的槽壁上，抵块352位于推动活塞43朝向封闭板45的一侧。
本实施例提供的一种全蝎的粉碎设备的实施原理如下：
操作驱动气缸353收缩，限位块351滑入限位孔36内。再启动抽气泵442，将滑槽32和对接槽33内的气体输送至气密腔内。在气压的作用下，推动活塞43和副活塞46向互相远离的方向滑动，封闭板45跟随推动活塞43同步滑动。同时，活塞本体421、连接柱422、封堵块423和旋转喷嘴5均向下移动。当封闭板45完全滑入滑槽32内时，旋转喷嘴5滑入通孔31中。继续操作抽气泵442抽气，当旋转喷嘴5滑入分级腔体21内时，旋转喷嘴5位于通孔31上方。
然后关闭抽气泵442，打开辅助阀73，向辅助喷嘴71供水，辅助喷嘴71向滑槽32和对接槽33内喷水，水流清洗滑槽32、对接槽33和封闭板45，污水从通孔31流入分级腔内。启动外清洁喷嘴62，外清洁喷嘴62向旋转喷嘴5和封堵块423喷水，清洗旋转喷嘴5和封堵块423，清洗结束后，向辅助喷嘴71和外清洁喷嘴62通蒸汽，对滑槽32、对接槽33、封闭板45、旋转喷嘴5和封堵块423灭菌。
然后，关闭辅助阀73，停止通蒸汽。再次启动抽气泵442，旋转喷嘴5穿过通孔31，封堵块423滑入通孔31内，封堵块423的周壁与通孔31的孔壁抵接并封堵通孔31。然后关闭抽气泵442，向旋转喷嘴5供水，旋转喷嘴5自动旋转并向分级腔体21的内周壁喷水，水流流入粉碎腔体12内，从而清洗分级腔体21和粉碎腔体12。污水从下料通道13流出，当清洗完成后，向旋转喷嘴5通蒸汽，即可对分级腔体21和粉碎腔体12进行高温灭菌。
灭菌结束后，停止供气。启动充气泵441，将气密腔内的气体充入滑槽32和对接槽33内，活塞本体421和旋转喷嘴5向上移动，同时，推动活塞43和副活塞46向互相靠近的方向移动。当封堵块423和旋转喷嘴5滑入清洗腔内，封堵块423封闭通孔31时。关闭充气泵441，操作驱动气缸353伸长，限位块351插入滑槽32内，限位块351和抵块352均与推动活塞43抵接。然后将生产设备干燥后，即可进行粉碎工作。
本实施例提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，步骤如下：
预先将生产设备进行清洗和灭菌，再取干净的猪四肢骨5kg进行粉碎后，与8.5L水混合均匀，得到混合液。将混合液加入反应釜中，将反应釜内的温度调节至114℃，将压力调节至1.5kg/cm2，对混合液进行提取，得到提取液。然后过滤提取液，将滤液冷却至7℃，再除去滤液上层的油脂，然后浓缩至2.5L，得到浓缩液。然后向浓缩液中加入7.5L无水乙醇，搅拌均匀，再静置24h。然后进行过滤，将滤液减压除去乙醇，然后浓缩至2.3L，得到处理液。向处理液中加入浓度为6M的HCl溶液，将处理液的pH调节为4，然后在100℃下加热1h，再转移至0℃环境下冷藏24h后，进行过滤，除去酸蛋白，得到滤液。向滤液中加入浓度为5M的NaOH溶液，将滤液的pH调节为9，然后在100℃下加热1h，再转移至0℃环境下冷藏24h后，进行过滤，除去碱蛋白得到滤液。再将滤液的pH调节至6.5，向滤液中加入活性炭，在50℃下搅拌30min，再过滤除去活性炭和热原，得到滤液，然后将滤液进行超滤和灭菌，得到骨肽提取液。
将全蝎的粉碎设备进行清洗、消毒和干燥，然后将全蝎材料干燥后，加入上述全蝎的粉碎设备进行粉碎，得到全蝎粉。再将全蝎粉4.5kg与2.5L体积浓度为90％的乙醇混合均匀，得到全蝎醇溶液。对全蝎醇溶液进行提取，过滤提取液，冷却至7℃，再减压浓缩除去乙醇后，得到全蝎浓缩液。向全蝎浓缩液中加入7L注射用水和浓度为6M的HCl溶液，将pH调节至4，然后在100℃下加热1h，再转移至0℃环境下冷藏24h后，进行过滤，除去酸蛋白，得到全蝎酸性液。再向全蝎酸性液中加入浓度5M的NaOH溶液，将pH调节至6.5，并加入活性炭，加热至50℃，搅拌30分钟，过滤后，得到全蝎中性液，将全蝎中性液灭菌后，得到全蝎提取液。
将骨肽提取液680mL与全蝎提取液90mL混合均匀，得到混合提取液，再向混合提取液中加入浓度为6M的HCl溶液，将混合提取液的pH调节为4，然后在100℃下加热1h，再转移至0℃环境下冷藏24h后，进行过滤，除去酸蛋白，得到滤液。再向滤液中加入浓度为5M的NaOH溶液，将pH调节至9，然后在100℃下加热1h，再转移至0℃环境下冷藏24h后，进行过滤，除去碱蛋白，得到滤液。然后将滤液的pH调节至7，并加入活性炭，得到混合处理液，然后将混合处理液的pH调至中性，在50℃下搅拌30min，再过滤除去大分子杂质和灭菌，得到复方骨肽制剂。
实施例2
本实施例提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，本实施例与实施例1的区别在于，预先将生产设备进行清洗和灭菌，再取干净的猪四肢骨5kg进行粉碎后，与8.5L水混合均匀，得到混合液。将混合液加入反应釜中，将反应釜内的温度调节至105℃，将压力调节至2kg/cm2，对混合液进行提取，得到提取液。
实施例3
本实施例提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，本实施例与实施例1的区别在于，预先将生产设备进行清洗和灭菌，再取干净的猪四肢骨5kg进行粉碎后，与8.5L水混合均匀，得到混合液。将混合液加入反应釜中，将反应釜内的温度调节至120℃，将压力调节至1kg/cm2，对混合液进行提取，得到提取液。
实施例4
本实施例提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，本实施例与实施例1的区别在于，HCl溶液的浓度为5M，NaOH溶液的浓度4M。
对比例
对比例1
本对比例提供一种复方骨肽制剂的制备工艺，步骤如下：
预先将生产设备进行清洗和灭菌，再取干净的猪四肢骨5kg进行粉碎后，与8.5L水混合均匀，得到混合液。将混合液加入反应釜中，将反应釜内的温度调节至114℃，将压力调节至1.5kg/cm2，对混合液进行提取，得到提取液。然后过滤提取液，将滤液冷却至7℃，再除去滤液上层的油脂，然后浓缩至2.5L，得到浓缩液。然后向浓缩液中加入7.5L无水乙醇，搅拌均匀，再静置24h。然后进行过滤，将滤液减压除去乙醇，然后浓缩至2.3L，得到处理液。然后将处理液进行超滤和灭菌，得到骨肽提取液。
将全蝎的粉碎设备进行清洗、消毒和干燥，然后将全蝎材料干燥后，加入上述用于复方骨肽制剂的制备工艺的设备进行粉碎，得到全蝎粉。再将全蝎粉4.5kg与2.5L体积浓度为90％的乙醇混合均匀，得到全蝎醇溶液。对全蝎醇溶液进行提取，过滤提取液，冷却至7℃，再减压浓缩除去乙醇后，得到全蝎浓缩液。将全蝎浓缩液灭菌后，得到全蝎提取液。
将骨肽提取液680mL与全蝎提取液90mL混合均匀，得到混合提取液，然后将混合提取液的pH调至中性，再进行灭菌，得到复方骨肽制剂。
性能检测试验
针对实施例1-4和对比例1的复方骨肽制剂，进行如下检测。
取实施例1-4和对比例1的复方骨肽制剂各308mL，分别与692mL注射用水合并，调pH至6.5，采用0.22μm的微孔过滤膜过滤后，进行灌装、灭菌、全检和包装，制成500支复方骨肽注射液。实施例1-4和对比例1的复方骨肽制剂制备的复方骨肽注射液依次命名为A1、A2、A3、A4和A5。
使用澄明度检查仪，按照《中国药典》2020版可见异物检查法检查A1、A2、A3、A4和A5，采用第一法灯检法，在暗室中进行。
A1、A2、A3、A4和A5中不得检出金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物以及静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物，否则判定为不合格。
A1、A2、A3、A4和A5中如检出点状物、2mm以下的短纤维和块状物等微细可见异物，以及半透明的小于约1mm的细小蛋白质絮状物或蛋白质颗粒等微细可见异物，除另有规定外，应符合表1中的规定。
表1生物制品注射液结果判定
A1、A2、A3、A4和A5的检测结果如表2所示。
表2
结合实施例1-4和对比例1并结合表2可以看出，相比于对比例1，实施1-4的复方骨肽制剂中含有的可见异物均更少，合格率更高，均在95％以上，这说明，采用实施例1-4的制备工艺和工艺条件得到的复方骨肽制剂含有的杂质更少，有助于提高生物活性和用药安全性。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (1)

1.一种复方骨肽制剂的制备工艺中全蝎的粉碎设备，其特征在于：包括气流粉碎机构(1)、分级机构(2)和盖体(3)，还包括气动组件(4)和旋转喷嘴(5)，所述分级机构(2)安装在所述气流粉碎机构(1)上，所述盖体(3)安装在所述分级机构(2)上，所述气动组件(4)包括气密筒(41)、驱动活塞(42)、推动活塞(43)和充放气件(44)，所述气密筒(41)固定连接在盖体(3)上，所述驱动活塞(42)设于气密筒(41)内，所述驱动活塞(42)与气密筒(41)的内周壁抵接，所述盖体(3)上设有与气密筒(41)连通的通孔(31)和排气孔，所述旋转喷嘴(5)转动连接在驱动活塞(42)上，所述旋转喷嘴(5)穿设于通孔(31)内，所述盖体(3)内部设有相对的滑槽(32)和对接槽(33)，所述滑槽(32)和对接槽(33)均贯穿通孔(31)的孔壁，所述推动活塞(43)设于滑槽(32)内，所述推动活塞(43)与滑槽(32)的槽壁抵接，所述推动活塞(43)上固定连接有用于封闭通孔(31)的封闭板(45)，所述封闭板(45)背离推动活塞(43)的一端插设于对接槽(33)内，所述封闭板(45)与对接槽(33)的槽壁抵接，所述充放气件(44)设于盖体(3)上，所述气密筒(41)和滑槽(32)均与充放气件(44)相连通，所述气密筒(41)内壁上设有用于清洗旋转喷嘴(5)的外清洁件(6)，所述盖体(3)上设有用于清洗滑槽(32)和对接槽(33)的辅助清洗件(7)；所述充放气件(44)包括充气泵(441)、抽气泵(442)、若干气管(443)和若干控制阀(444)，所述充气泵(441)和抽气泵(442)均安装在盖体(3)上，所述气密筒(41)通过气管(443)与充气泵(441)的进气端相连接，所述滑槽(32)通过气管(443)与充气泵(441)的出气端相连接，所述滑槽(32)通过气管(443)与抽气泵(442)的进气端相连接，所述气密筒(41)通过气管(443)与抽气泵(442)的出气端相连接，所述控制阀(444)安装在气管(443)上；所述气动组件(4)还包括副活塞(46)，所述副活塞(46)设于对接槽(33)内，所述副活塞(46)与对接槽(33)的槽壁抵接，所述对接槽(33)通过气管(443)与所述充气泵(441)的出气端相连接，所述对接槽(33)通过气管(443)与抽气泵(442)的进气端相连接；所述外清洁件(6)包括隔板(61)和外清洁喷嘴(62)，所述隔板(61)和外清洁喷嘴(62)均与气密筒(41)的内周壁固定连接，所述隔板(61)将气密筒(41)内部分为气密腔和清洗腔，所述外清洁喷嘴(62)位于清洗腔内，所述隔板(61)上设有供驱动活塞(42)穿设的贯穿孔(611)，所述驱动活塞(42)与贯穿孔(611)的孔壁抵接；所述驱动活塞(42)包括活塞本体(421)、连接柱(422)和封堵块(423)，所述活塞本体(421)位于气密腔内，所述活塞本体(421)与气密筒(41)的内周壁抵接，所述连接柱(422)固定连接在活塞本体(421)上，所述连接柱(422)穿设于贯穿孔(611)内，所述连接柱(422)与贯穿孔(611)的孔壁抵接，所述封堵块(423)固定连接在连接柱(422)上，所述封堵块(423)穿设于通孔(31)内，所述封堵块(423)与通孔(31)的孔壁抵接，所述旋转喷嘴(5)转动连接在封堵块(423)上，所述封堵块(423)内设有供水通道(4231)，所述气密筒(41)的侧壁上设有连通冲洗腔的管孔(411)，所述旋转喷嘴(5)连接有供水管(51)，所述供水管(51)穿设于供水通道(4231)和管孔(411)内；所述盖体(3)上设有限位件(35)，所述限位件(35)包括限位块(351)、抵块(352)和驱动气缸(353)，所述盖体(3)上设有用于连通滑槽(32)的限位孔(36)，所述驱动气缸(353)安装在盖体(3)上，所述限位块(351)固定连接在驱动气缸(353)的伸缩端，所述限位块(351)插设于限位孔(36)内，所述限位块(351)与限位孔(36)的孔壁抵接，所述抵块(352)固定连接在滑槽(32)的槽壁上，当所述封闭板(45)插设于对接槽(33)内时，所述推动活塞(43)位于限位块(351)和抵块(352)之间，所述限位块(351)和抵块(352)均与推动活塞(43)抵接。
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