CN101151246A - 1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物 - Google Patents

1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101151246A
CN101151246A CNA2006800107017A CN200680010701A CN101151246A CN 101151246 A CN101151246 A CN 101151246A CN A2006800107017 A CNA2006800107017 A CN A2006800107017A CN 200680010701 A CN200680010701 A CN 200680010701A CN 101151246 A CN101151246 A CN 101151246A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indole
carboxylic acid
hydroxyl
cyano group
acid amides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800107017A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101151246B (zh
Inventor
P·M·考利
S·G·吉布森
G·威沙特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon NV
Original Assignee
Organon NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon NV filed Critical Organon NV
Publication of CN101151246A publication Critical patent/CN101151246A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101151246B publication Critical patent/CN101151246B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的1－苄基吲哚－2－甲酰胺衍生物或其可药用的盐或溶剂化物。本发明还涉及，它包含所述1－苄基吲哚－2－甲酰胺衍生物的药物组合物、涉及它们在治疗中的用途、特别是用于治疗肥胖或烟碱依赖性。

Description

1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物
本发明涉及1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，还涉及它们在治疗中的应用。
大麻作为药用物质已经被人们使用数千年了，引起了对其活性成分(大麻素)和它们的受体的大量研究。近期，已经克隆并表征了两类大麻素受体。大麻素CB1受体主要位于中枢神经系统，但也被外周神经元表达，而且在较小的程度上在其它外周组织中。另一方面，大麻素CB2受体大部分位于免疫细胞(Howlett A.C.et al.，PharmacolRev. 2002，54，161-202)。最近，有关大麻素受体和它们的配体的背景技术已经描述于Hertzog D.L.，Expert Opinion on TherapeuticPatents，2004，14，1435-1452。
数种CB1受体拮抗剂在现有技术中是已知的。已经指出，这些化合物可用于各种治疗用途，包括治疗肥胖、烟碱依赖性、药物成瘾性、哮喘、肝硬变、精神病以及记忆和认知障碍(关于近期的综述，参见Lange J.H.M.and Kruse C.G.，Current Opinion in Drug Discoveryand Development，2004，7，498-506)。与很多大麻素配体一样，这些已知化合物是具有较低水溶性的亲脂性物质。仍然需要安全而有效的其它CB1受体拮抗剂。
最近，在WO/0158869(Bristol-Myers Squibb)中将吲哚-2-甲酰胺衍生物一般性地描述为大麻素受体的活性调节剂，因此可用于治疗呼吸道疾病。然而，WO/0158869没有具体公开任何1-苄基-吲哚-2-甲酰胺衍生物。
在第一个方面，本发明提供了式I的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物或其可药用的盐或溶剂化物
Figure A20068001070100071
式I
式中
R1是H或F；
R2是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一至三个卤素取代，或者R2是含有一个或两个选自N和O的杂原子的五员或六员杂芳基环，或者R2是含有一个或两个选自O和NR8的杂原子部分的五员或六员饱和杂环；
R3是H或F；
R4是H、卤素、CH3、OCH3或CF3，或者R4与R5和苯基环一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
R5是H、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3，或者R5与R4和苯基环一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
前提条件是：R1-R5中的一至三个不是H；
R6是一或两个选自Cl、Br和CN的取代基；
R7是任选地被一至三个卤素取代的C1-6烷基、各自被一或两个选自羟基、羟基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基，或者R7是C4-6氧杂环烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任选地被羟基或羟基C1-2烷基取代，或者R7是C4-6氧杂环烷基且
R8是H、C1-4烷基或C1-4酰基。
如本文中使用的，术语“C1-6烷基”表示具有1-6个碳原子的支化或未支化的烷基。这类基团的实例是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。类似地，如本文中使用的术语“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷基。
如本文中使用的，术语“C1-4酰基”表示由具有1-4个碳原子的羧酸衍生的酰基。该酰基可以包含这样一个烃基，该烃基可以是支化的、未支化的、饱和的或不饱和的。这类基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙稀酰基和新戊酰基。从二羧酸衍生的基团例如丙二酸单酰基(hemi-malanoyl)也包括在C1-6酰基定义的范围内。
如本文中使用的，术语“C1-4烷氧基”表示具有1-4个碳原子的支化或未支化的烷氧基。这类基团的实例有甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。类似地，如本文中使用的“C1-2烷氧基”表示具有1-2个碳原子的支化或未支化的烷氧基。
如本文中使用的，术语“C3-6环烷基”表示具有3-6个碳原子的支化或未支化的环状烷基。这类基团的实例有环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。类似地，术语“C4-6环烷基”表示具有4-6个碳原子的支化或未支化的环状烷基。
如本文中使用的，术语“C3-6环烷基C1-2烷基”表示被C3-6环烷基取代的C1-2烷基。这类环的实例有环丙基甲基和2-环丁基乙基。
如本文中使用的，术语“羟基C1-2烷基”表示被羟基取代C1-2烷基。这类基团的实例有羟甲基和羟乙基。
如本文中使用的，术语“C1-2硫代烷氧基”表示C1-2烷氧基，其中氧原子被硫原子替代(即，SC1-2烷基)。这类基团的实例有硫代甲氧基和硫代乙氧基。
如本文中使用的，术语“C4-6氧杂环烷基”表示具有4-6个碳原子的支化或未支化的环状烷基，其中环碳原子之一已经被氧替代。这类基团的实例包括四氢呋喃基和3-甲基四氢呋喃基。
如本文中使用的，术语“C4-6氧杂环烷基C1-2烷基”表示被C4-6氧杂环烷基取代的C1-2烷基。这类基团的实例包括四氢吡喃-4-基甲基和2-[3-甲基四氢呋喃-2-基]乙基。
如本文中使用的，术语“卤素”表示F、Cl、Br或I原子。
包含一个或两个选自N和O的杂原子的五员或六员杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、吡啶基、唑基、咪唑基和嘧啶基。
包含一个或两个选自O和NR8的(其中R8有上文定义的含义)杂原子部分的五员或六员饱和杂环的实例包括哌啶基、高哌啶基、吗啉基和4-甲基哌嗪基。
在本发明的一个实施方案中，R1是H。
在另一个实施方案中，R2是任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基或者卤素。在进一步的实施方案中，R2是CH3、CH(CH3)3、CF3、OCH3、OCH(CH3)2、OCHF2、OCF3、Br、C1或F。在进一步的实施方案中，R2是CF3或OCF3。
在另一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，R4是H、CH3、OCH3、F或Cl。在进一步的实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R5是H、CH3、OCH3、OCF3、Cl或F。在进一步的实施方案中，R5是H、CH3或OCH3。
在进一步的实施方案中，R1、R3和R4是H。
在另一个实施方案中，R6是Cl。
在另一个实施方案中，R6是CN。
在进一步的实施方案中，R6位于吲哚环的5-位。
在另一个实施方案中，R7是任选被一至三个卤素取代的C1-6烷基、被一个或两个选自羟基、羟基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基。在进一步的实施方案中，R7是C1-6烷基或被羟基或羟甲基取代的C3-6环烷基C1-2烷基。在进一步的实施方案中，R7是C4-6烷基或C4-6环烷基C1-2烷基。
在进一步的实施方案中，NHR7是选自下列的基团：
Figure A20068001070100111
在另一个实施方案中，R7是C4-6氧杂环烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任选地被羟基或羟基C1-2烷基取代。
在进一步的实施方案中，R7是C4-6氧杂环烷基。
在进一步的实施方案中，1-(苄基)-1H-吲哚-2-甲酸酰胺衍生物选自：
5-氯-1-(2，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2，5-双-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰胺；
5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(-2-甲基-5-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环戊基甲基)酰胺和
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环丁基甲基)酰胺。
式I的1-(苄基)-1萨吲哚-2-甲酸酰胺衍生物是通过有机化学领域中熟知的方法制备的，参见例如，J.March，‘Advanced OrganicChemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。例如，可以通过式II化合物(式中R1-R6具有如前文定义的含义，C(O)X表示或其活化的衍生物，例如羧酸卤化物，优选是氯化物或溴化物)与式NHR7的胺(式中R7具有如前文定义的含义)的缩合来制备式I的化合物。当C(O)X表示羧酸(即，X是羟基)时，所述缩合反应可以在偶联剂(例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺等)的帮助下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中进行。
Figure A20068001070100131
       式II
当C(O)X表示羧酸卤化物(即，X是卤化物)时，所述与胺衍生物II的缩合可以在碱(例如三乙胺)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。所述羧酸卤化物(例如羧酸氯化物)可以通过在溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中用草酰氯或亚硫酰氯处理相应的羧酸来制备。胺类NHR7是从商业来源获得的，按照文献方法或本领域技术人员已知的文献方法的改进方法制备，例如，通过使用氢化铝锂将腈还原。
式II化合物可以通过式III化合物(其中R1-R5如前文定义且Y是适当的离去基团)与式IV化合物(其中R6如前文定义且PG是保护基团)在碱(例如氢化钠)的存在下反应来制备。适当的离去基团是例如卤化物或磺酸烷基酯。常规的保护基团的实例描述于T.W.Greeneand P.G.M.Wutts‘Protective Groups in Organic Synthesis’2ndEdition，John Wiley and Sons，1991。例如，作为羧酸酯的PG保护作用可以通过采用本领域中公知的方法来实现，例如，通过在升高的温度下在乙醇中羧酸与氯化氢的反应。在反应之后，可以采用也是本领域公知的方法便利地将保护基PG脱除，例如，当PG是羧酸酯的情况下，可通过在升高的温度下采用氢氧化钠的碱催化水解来获得未被保护的羧酸。
Figure A20068001070100141
          式III                                     式IV
式III的化合物可以从商业来源获得，通过文献方法或者本领域技术人员已知的对文献方法的改进方法获得。例如，式III的化合物可以通过使用本领域中已知的方法对相关苄基醇衍生物的卤化来制备。例如，可以使用例如亚硫酰氯或草酰氯实现氯化，可以使用三溴化磷或者四溴化碳和三苯基膦的组合实现溴化。苄基醇可以通过本领域中公知的方法制备，例如，通过使用还原剂(例如硼烷-四氢呋喃复合物或氢化铝锂)还原相应的苯甲酸酯。
式IV的化合物可以从商业来源获得，通过文献方法或者本领域技术人员已知的对文献方法的改进方法获得，参见例如WO 199639384，第100-101页以及EP 0 655 439 A2，第34、48-49页(关于其中R6是CN的化合物)。
本发明的范围内还包括由于构型异构现象得到的该化合物的所有立体异构形式，例如对映体和非对映体。例如，在其中NHR7是2-甲基-3-羟基丙基氨基的情况下，该化合物以一对对映体的形式存在。在式I化合物或其盐或溶剂化物的单独对映体的情况下，本发明包括前文提到的对映体，其基本上不含另一种对映体，即，结合有少于5％、优选少于2％、特别优选少于1％的另一种对映体。立体异构体按任何比例的混合物，例如包含基本等量的两种对映体的外消旋混合物也包括在本发明的范围内。
至于手性化合物，借以获得纯立体异构体的不对称合成方法是本领域中公知的，例如带手性诱导的合成，从手性中间体开始的合成，对映选择性酶促转化、采用手性介质上的层析的立体异构体分离。这类方法描述于Chirality In Industry(edited by A.N.Collins，G.N.Sheldrake and J.Crosby，1992；John Wiley)。
游离碱形式的本发明1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物作为可药用的盐从反应混合物分离出来。这些盐也可以通过用有机酸或无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲璜酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸)处理所述游离碱来获得。所有的盐，不论其是否是可药用的，都包括在本发明的范围内。
本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物以溶剂化的和未溶剂化的这两种形式存在，包括水化的形式。这两种形式都包含在本发明的范围之内。
本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物还以非晶形的形式存在。多晶形也是可能的。所有这些物理形式都包含在本发明的范围之内。
在又一个方面，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可以用于治疗。特别是，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可以用于人或动物的治疗。因而，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生产用于治疗或预防以CB1受体的调节为特征的障碍的药物。
在又一个方面，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生产用于治疗或预防嗜癖、体重增加、肥胖、代谢综合征或糖尿病的药物。技术人员能理解的是，所述体重增加可能是其它药物治疗(例如采用抗精神病药或抗抑郁药的治疗)的结果
在又一个方面，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生产用于治疗或预防物质依赖或强迫渴望行为的药物。技术人员能理解的是，物质依赖可以包括许多形式，例如对烟碱或吸烟、类罂粟碱(例如，海洛因或吗啡)、兴奋剂(例如，可卡因或苯丙胺)、酒精或大麻的依赖。对物质依赖的治疗或预防进一步包括辅助的停用、戒断症状(包括渴望和成问题的体重增加)的处理以及预防由于暴露于环境或药物暗示或应激而引起的复发。
在又一个方面，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生产用于治疗或预防冲动行为障碍的药物。
在又一个方面，本发明的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物可用于生产用于治疗认知障碍、精神分裂症或抑郁的药物。
本发明进一步包括对患有或容易患前述任意疾病或障碍的哺乳动物(包括人内)进行治疗的方法，所述方法包括施用有效量的本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明化合物或其可药用的盐或溶剂化物(本文中也称为活性成分)的用量-它是达到治疗效果所需的量-当然也随着具体的化合物、给药途径、受者的年龄和身体状况、以及治疗的具体障碍或疾病而变化。
上文提到的障碍中任一种的适当日剂量将在每天受者(例如人)每千克体重0.001至50mg的范围内，优选在每天每千克体重0.01至20mg的范围内。所需剂量可以呈现为多个亚剂量，在一整天分适当的间隔给药。
尽管可以单独施用所述活性成分，但是优选以药物制剂的形式提供它。因此，本发明还提供了包含与一种或一种以上可药用赋形剂混合的本发明化合物的药物组合物，所述赋形剂例如描述于下列的那些：Gennaro et.al.，Remmington：The Science and Pfactice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams and Wilkins，2000；特别参见part5：pharmaceutical manufacturing。适当的赋形剂被描述例如在the Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition；Editors A.Wade and P.J.Weller，AmericanPharmaceutical Association，Washington，The PharmaceuticalPress，London，1994。组合物包括那些适合于口、鼻、局部(包括口腔、舌下和经皮)、肠胃外(包括皮下、静脉内和肌内)或直肠给药的组合物。
可以将本发明化合物与一种或一种以上可药用赋形剂的混合物压制称固体剂量单元，例如片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助药物上合适的液体，可以将所述化合物以溶液、悬浮液、乳液的形式作为注射制剂使用，或者作为喷雾剂(例如鼻或口用喷剂)使用。对于制备剂量单元(例如片剂)而言，设想使用常规的添加剂，例如填料、着色剂、聚合粘合剂等。一般而言，可以使用任何可药用的添加剂。本发明的化合物也适用于植入物、贴剂、凝胶或者用于即刻和/或持续释放的任何其它制剂。
可以与所述药物组合物一起制备和给药的合适的填料包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或者以适当的含量使用的它们的混合物。
通过如下实施例进一步说明本发明：
实施例1
5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰 胺
Figure A20068001070100181
在氮气下，将氢化钠(在矿物油至的60％分散体，0.44g，7.45mmol)加到5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2.00g，8.94mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)中的悬浮体中。将混合物搅拌1h，然后添加3-甲基苄基溴(2.07g，2.48ml)，之后搅拌反应物17.5h。敬将水加到反应混合物中，这沉淀出树胶状固体形式的产物。倾析上清液，用水洗涤固体。将产物溶解于二氯甲烷(DCM)，用水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过采用DCM作为洗脱剂的二氧化硅色谱法进行纯化，产生5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(3.03g，95％)。
将4M氢氧化钠水溶液(0.29ml)加到5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(2.90g，8.85mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中，在45℃下将反应加热3h。在将混合物浓缩至5ml后，添加2M HCl水溶液(2ml)从而沉淀出浅色固体形式的产物，将产物过滤，用水洗涤(3×30ml)并在真空下干燥，得到5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2.57g，89％).
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDCI)(0.14g，0.57mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.11g，0.59mmol)加到5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.20g，0.67mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。搅拌10min后，添加3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(0.083g，0.80mmol)。搅拌17.5后，添加水(10ml)，分离两层，有机相用水洗涤(3×15ml)并用硫酸镁干燥。通过采用DCM∶甲醇(3∶1)作洗脱剂的二氧化硅色谱法实现了纯化。对粗产物进行结晶处理，得到5-氯-1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺，为白色固体(0.100g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.88(s，6H)，2.26(s，3H)，3.09(brd，2H，J＝6.8)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.45(m，1H)，5.74(s，2H)，6.54(m，1H)，6.77(brd，1H，J＝7.8)，6.85(s，1H)，6.88(s，1H)，7.01(brd，1H，J＝7.8)，7.11(t，1H，J＝7.8)，7.22(dd，1H，J＝8.8，1.9)，7.30(d，1H，J＝8.8)7.61(d，1H，J＝1.9)；
EIMS：m/z＝385.8[M+H]+。
实施例2
5-氯-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100191
按照与实施例1中所述相似的方式使用3-(三氟甲基)苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，3.13(d，2H，J＝6.8)，3.24(d，1H，J＝6.5)，3.26(d，2H，J＝6.5)，5.83(s，2H)，6.67(brt，1H，J＝6.5)，6.88(s，1H)，7.20(d，1H，J＝7.8)，7.24(m，2H)，7.30(br s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8)，7.47(d，1H，J＝7.8)，7.64(m，1H)；
EIMS：m/z＝439.1[M+H]+。
实施例3
5-氯-1-(2-三氟甲基-5-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100201
按照与实施例1中所述相似的方式使用2-氟-5-(三氟甲基)苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.92(s，6H)，3.14(dd，1H，J＝5.9，7.2)，3.20(m，2H)，3.28(d，2H，J＝6.0)，5.99(brs，1H)，6.09(dd，1H，J＝10.0)，6.75(brt，1H，J＝6.0)，6.95(s，1H)，6.98(m，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9)，7.20-7.24(dd，1H，J＝8.9，2.0)，7.67(d，1H，J＝2.0)，7.70(m，1H)；
EIMS：m/z＝457.4[M+H]+。
实施例4
5-氯-1-(2，3，5-三氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100202
按照与实施例1中所述相似的方式使用2，3，5-三氟苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.95(s，6H)，3.13(m，1H)，3.27(d，2H，J＝6.3)，3.31(d，2H，J＝6.5)，5.85(s，1H)，6.24(m，1H)，6.78(m，1H)，6.89(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.8)，7.26(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.63(d，1H，J＝1.8)；
EIMS：m/z＝425.0[M+H]+。
实施例5
5-氯-1-(2-甲基-3-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100211
按照与实施例1中所述相似的方式使用3-氟-2-甲基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.86(s，1H)，2.32(d，3H，J＝1.8)，3.05(d，2H，J＝6.8)，3.22(d，2H，J＝6.8)，3.28(t，1H，J＝6.5)，5.77(s，1H)，5.95(m，1H)，6.61(t，1H，J＝6.5)，6.88(m，2H)，6.89(brs，1H)，7.14(d，1H，J＝8.8)，7.21(d，1H，J＝8.8，1.8)，7.65(d，1H，J＝1.8)；
EIMS：m/z＝403.1[M+H+]。
实施例6
5-氯-1-(3，4-二氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100212
按照与实施例1中所述相似的方式使用3，4-二氟苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.92(s，6H)，3.19(d，2H，J＝6.5)，3.28(d，2H，J＝6.3)，3.28(m，3H)，5.72(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.3)，6.80-6.86(m，2H)，6.87(s，1H)，7.05(m，1H)，7.25(m，2H)，7.63(brs，1H)；
EIMS：m/z＝407.1[M+H]+。
实施例7
5-氯-1-(2，5-双-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100221
按照与实施例1中所述相似的方式由2，5-双(三氟甲基)苄基氯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.11(brs，3H)，3.26(d，2H，J＝6.5)，6.05(brs，2H)，6.63(brs，1H)，6.78(brt，1H，J＝6.5)，6.98(s，1H)，7.10(d，1H，J＝8.8)，7.23(dd 1H，J＝8.8，1.9)，7.59(d，1H，J＝8.2)，7.68(d，1H，J＝1.9)，7.85(d，1H，J＝8.2)；
EIMS：m/z＝507.0[M+H]+。
实施例8
5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基 -2，2-二甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100222
按照与实施例1中所述相似的方式由2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基氯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，3.06(d，2H，J＝7.0)，3.34(d，2H，J＝6.8)，3.37(t，1H，J＝7.0)，3.90(s，1H)，5.78(brs，2H)，6.20(d，1H，J＝2.3)，6.59(brt，1H，J＝6.8)，6.85(d，1H，J＝8.8)，6.88(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8，2.3)，7.22(m，2H)，7.63(brs，1H)；
EIMS：m/z＝485.3[M+H]+。
实施例9
5-氯-1-(2，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100231
按照与实施例1中所述相似的方式由2-氯甲基-1，4-二甲基苯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：0.73(s，6H)，1.98(s，3H)，2.30(s，3H)，3.03(d，2H，J＝5.7)，3.07(d，2H，J＝6.3)，4.46(t，1H，J＝5.7)，5.81(s，2H)，5.89(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5)，7.06(d，1H，J＝7.5)，7.31(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.4)，7.60(d，1H，J＝8.4)，8.32(s，1H)，8.59(t，1H，J＝6.3)；
EIMS：m/z＝398.9[M+H]+。
实施例10
5-氯-1-(2，5-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100232
历经20min，将三溴化磷(5.74ml，60.4mmol)在无水DCM(90ml)中的溶液加到2，5-二甲氧基苄基醇(25.0g，148.8mmol)在DCM(180ml)中的被冷却、搅拌的溶液中，保持温度在-5℃和0℃之间。添加后，在该温度下将反应再搅拌20min，这时添加水(200ml)。两层分离后，将有机层用水洗涤(3×200ml)，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发至干。所得粗产物从二乙基醚/庚烷至结晶出来，得到2-溴甲基-1，4-二甲氧基-苯(24.2g，72％)。
然后，按照与实施例1中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.88(s，6H)，3.08(d，2H，J＝7.0)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.52(t，1H，J＝7.0)，3.57(s，3H)，3.84(s，3H)，5.75(s，2H)，6.03(d，1H，J＝2.9)，6.59(brt，1H，J＝6.8)，6.68(dd，1H，J＝8.8，2.9)，6.80(d，1H，J＝8.8)，6.85(s，1H)，7.19(dd，J＝8.8，1.9)，7.27(m，1H)，7.60(d，1H，J＝1.9)；
EIMS：m/z＝431.3[M+H]+。
实施例11
5-氯-1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二 甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100241
在0℃下，将氯化氢气体鼓泡5min进入5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸(5.00g，24.0mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中，此刻之后在回流下将溶液加热17.5h。将反应冷却，在减压下蒸发至干，通过在二氧化硅上采用二乙基醚作洗脱剂的色谱法进行了纯化，得到了5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯，为浅色乳状固体(5.06g，95％)。
在氮气下，历经10min，将1.0M氢化铝锂在二乙基醚中的溶液(27.0ml，27.0mmol)滴加到5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯(5.00g，22.4mmol)在二乙基醚(90ml)中的溶液中，将温度保持在0℃和5℃之间。添加完毕时，在20℃下搅拌反应3.5h，然后再次冷却到0℃。添加水(5ml)破坏了任何过量的试剂，而且通过硅藻土填料(dicalite)过滤所得混合物脱除了不希望有的无机残余物。用硫酸镁干燥所得滤液后，在减压下蒸发，得到(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲醇，为潜黄色胶质(4.20g，21.6mmol，96％)。
将三苯基膦(5.84g，22.3mmol)加到(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)甲醇(4.20g，21.8mmol)在无水DCM(80ml)中的溶液中，将混合物冷却到10℃。历经10min，在搅拌下添加四溴化碳(7.39g，22.3mmol)，30min后，温度上升到环境温度。当在减压下将溶剂减少到20ml时，搅拌继续17.5h。在搅拌下添加庚烷(80ml)导致三苯基膦氧化物的沉淀，它通过经硅藻土填料过滤而脱除。蒸发滤液得到淡黄色的胶质，通过在二氧化硅上采用庚烷∶DCM(1∶1)作洗脱剂的色谱法实现纯化，得到2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯，作为清洁的胶质(2.02g，36％)。
在氮气下、在搅拌下将氢化钠(矿物油中的60％分散体，0.154g，3.85mmol)加到5-氯-1H吲哚-2-甲酸乙基酯(0.70g，3.14mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中，在1h后添加2-溴甲基-4-叔丁基-1-甲氧基苯(1.00g，3.89mmot)。搅拌17h后，用水(15ml)稀释反应物，萃取到乙酸乙酯(2×30ml)中，用水洗涤(2×30ml)，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发至干。通过在二氧化硅上采用DCM作洗脱剂的色谱法实现纯化，得到1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，为灰白色固体(1.18g，2.95mmol，94％)。
将4M氢氧化钠水溶液(1.10ml)加到1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(1.13g，2.82mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中，在45℃下将反应液加热3h。在将混合物浓缩到5.0ml，添加2M HCl水溶液(2.0ml)从而沉淀出浅色固体形式的产物，过滤该产物，用水洗涤(3×30ml)，真空下干燥，得到1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(1.03g，2.77mmol，98％)。
依次将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.11g，0.57mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.08g，0.59mmol)加到1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.20g，0.54mmol)在DCM(10.0ml)中的溶液中，搅拌10min后，添加3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(67mg，0.65mmol)。搅拌17.5h后，添加水(10ml)，分离两层，有机层用水洗涤(3×15ml)并用硫酸镁干燥。通过在二氧化硅上采用DCM∶甲醇(3∶1)作洗脱剂的色谱法实现纯化。对粗产物进行结晶，得到白色固体形式的标题化合物(90mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.88(s，6H)，1.07(s，9H)，3.08(d，2H，J＝6.8)，3.25(d，2H，J＝7.0)，3.46(t，1H，J＝7.0)，3.83(s，3H)，5.77(s，2H)，6.52(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.5)，6.85(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.60(d，1H，J＝1.8)；
EIMS：m/z＝457.1[M+H]+。
实施例12
5-氯-1-(2-甲氧基-5-溴苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 -丙基)酰胺
Figure A20068001070100261
按照与实施例11中所述相似的方式使用2-甲氧基-5-溴苄基醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.07(brs，2H)，3.25(d，2H，J＝6.6)，3.45(brs，1H)，3.87(s，3H)，5.74(s，2H)，6.47(d，1H，J＝2.5)，6.64(t，1H，J＝6.6)，6.75(d，1H，J＝8.8)，6.88(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.27(dd，1H，J＝8.8，2.5)，7.63(brs，1H)；
EIMS：m/z＝481.0[M+H]+。
实施例13
5-氯-1-(2-甲氧基-5-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100271
按照与实施例11中所述相似的方式由5-甲基-2-甲氧基苯甲酸制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.88(s，6H)，2.08(s，3H)，3.08(d，2H，J＝7.0)，3.25(d，2H，J＝6.8)，3.47(m，1H)，3.83(s，3H)，5.73(s，2H)，6.30(d，1H，J＝1.7)，6.55(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.3)，6.85(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝8.3，1.7)，7.19(dd，1H J＝8.8，1.9)，7.29(d，1H，J＝8.8)，7.61(d，1H，J＝1.9)；
EIMS：m/z＝415.0[M+H]+。
实施例14
反式-5-氨-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基 甲基)酰胺
Figure A20068001070100272
按照与实施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基苄基溴和反式-2-氨基甲基-1-环己醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.86-1.35(m，4H)，1.40-1.49(m，1H)，1.63-1.70(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，2.98(ddd，1H，J＝14.1，5.5，4.0)，3.06-3.15(m，2H)，3.99(ddd，1H，J＝13.8，8.5，3.5)，5.80，5.83(ABq，2H，J＝16.5)，6.85(s，1H)，6.86(s，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.62(brt，1H，J＝1.4)；
EIMS：m/z＝481.2[M+H]+，503.0[M+Na]+。
实施例15
5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-异丙氧基丙基)酰胺
Figure A20068001070100281
按照与实施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基苄基溴和乙基3-异丙氧基丙基胺制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.19(s，3H)，1.21(s，3H)，1.85(quint，2H，J＝5.8)，3.51-3.63(m，5H)，5.84(s，2H)，6.83(s，1H)，6.91(brs，1H)，6.96(brd，1H，J＝7.9)，7.06(dbrt，1H，J＝7.9，1.3)，7.20(s，1H)，7.21(s，1H)，7.26(t，1H，J＝7.9)，7.32(brt，1H)，7.62(t，1H，J＝1.3)；
EIMS：m/z＝469.5[M+H]+。
实施例16
5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基) 酰胺
按照与实施例1中所述相似的方式由3-三氟甲氧基苄基溴和1-氨基甲基-1-环己醇盐酸化物制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.22-1.67(m，10H)，3.34(br s，2H)，5.85(s，2H)，6.91(br s，1H)，7.00(br d，1H，J＝8.0)，7.10(br d，1H，J＝8.0)，7.13(s，1H)，7.23(dd，1H，J＝8.8，2.0)，7.32(t，1H，J＝8.0)，7.42(d，1H，J＝8.8)，7.67(d，1H，J＝2.0)；
EIMS：m/z＝481.3[M+H]+。
实施例17
5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基) 酰胺
在氮气下，将3.0M溴化甲基镁在二乙醚(0.5ml，1.50mmol)中的溶液滴加到3-{[5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}丙酸乙基酯(实施例15)(200mg，0.42mmol)在THF(4ml)中的溶液中，保持温度在0和5℃之间。在0℃下搅拌2h后，通过将反应混合物缓慢倾入水(2.0ml)而使反应淬灭。然后在减压下脱除挥发性溶剂，过滤含水残余物。通过在二氧化硅上采用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1，之后是4∶1)作洗脱剂的色谱法实现纯化，得到5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺，为灰白色固体(28mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.31(s，6H)，1.56(t，2H，J＝6.2)，3.57(q，2H，J＝6.2)，5.83(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(brs，1H)，6.96(d，1H，J＝8.0)，7.05(d，1H，J＝8.0)，7.20(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.9)，7.29(t，1H，J＝8.0)，7.60(t，1H，J＝1.3)；
EIMS：m/z＝455.2[M+H]+。
实施例18
5-氰基-1-(2，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100292
按照与实施例1中所述相似的方式由2-氯甲基-1，4-二甲基苯和5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(根据文献方法制备-参见，例如，WO199639384第100-101页以及EP 0 655 439 A2第34、48-49页)制备了标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δH：0.72(s，6H)，1.98(s，3H)，2.30(s，3H)，3.03(d，2H，J＝5.7)，3.07(d，2H，J＝6.3)，4.47(t，1H，J＝5.7)，5.81(s，2H)，5.88(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5)，7.06(d，1H，J＝7.5)，7.31(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.3)，7.59(d，1H，J＝8.5)8.59(t，1H，J＝6.3)；
EIMS：m/z＝390.0[M+H]+。
实施例19
5-氰基-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100301
按照与实施例18中所述相似的方式由2-甲氧基苄基氯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，3.11(s，2H)，3.27(d，2H，J＝6.5)，3.86(s，3H)，5.81(s，2H)，6.49(d，1H，J＝7.5)，6.66(brt，1H，J＝6.5)，6.74(t，1H，J＝7.5)，6.87(d，1H，J＝8.2)，6.97(s，1H)，7.19(dt，1H，J＝7.5，1.5)，7.43(d，1H，J＝8.6)，7.46(dd，1H，J＝8.6，1.4)，8.00(s，1H)；
EIMS：m/z＝392.3[M+H]+。
实施例20
5-氰基-1-(3，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100311
按照与实施例18中所述相似的方式由3，5-二甲基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，2.21(s，6H)，3.12(d，2H，J＝6.8)，3.28(d，2H，J＝6.3)，3.32(t，1H，J＝6.8)，5.74(s，2H)，6.64(brs，2H)，6.68(t，1H，J＝6.3)，6.85(brs，1H)，6.98(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.8)，7.49(dd，J＝8.8，1.5)，8.02(brs，1H)；
EIMS：m/z＝390.4[M+H]+。
实施例21
5-氰基-1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰 胺
Figure A20068001070100312
按照与实施例18中所述相似的方式使用4-氟苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.91(s，6H)，3.19(s，2H)，3.29(d，2H，J＝6.3)，5.78(s，2H)，6.76(br t，1H，J＝6.3)，6.90-7.00(m，3H)，7.02-7.08(m，2H)，7.43(d，1H，J＝8.6，1.5)，7.50(dd，1H，J＝8.6，1.5)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝380.3[M+H]+。
实施例22
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基 -2，2-二甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100321
按照与实施例18中所述相似的方式使用2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH：0.90(s，6H)，3.13(s，2H)，3.28(d，2H，J＝6.5)，3.89(s，3H)，5.82(s，2H)，6.28(d，1H，J＝1.8)，6.80(br t，1H，J＝6.5)，6.86(d，1H，J＝8.9)，7.01(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝8.9，1.8)，7.40(d，1H，J＝8.8)，7.48(dd，1H，J＝8.8，1.3)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝476.0[M+H]+。
实施例23
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
Figure A20068001070100322
按照与实施例18中所述相似的方式使用3-三氟甲氧基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.18(s，2H)，3.29(d，2H，J＝6.2)，5.84(s，2H)，6.80(brt，1H，J＝6.2)，6.84(brs，1H)，6.99(brd，1H，J＝7.9)，7.01(s，1H)，7.08(brd，1H，J＝7.9)，7.29(t，1H，J＝7.9)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.03(d，1H，J＝1.4)；
EIMS：m/z＝446.0[M+H]+。
实施例24
5-氰基-1-(2，5-二氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100331
按照与实施例18中所述相似的方式使用2，5-二氯苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.93(s，6H)，3.01(t，1H，J＝6.4)，3.23(d，2H，J＝6.4)，3.28(d，2H，J＝6.2)，5.88(s，2H)，6.37(d，1H，J＝2.4)，6.91(brt，1H，J＝6.2)，7.06(s，1H)，7.16(dd，1H，J＝6.0，2.4)，7.31(d，1H，J＝8.4)，7.34(d，1H，J＝8.4)，7.50(dd，1H，J＝8.5，2.4)，8.05(brs，1H)；
EIMS：m/z＝430.0，432.4[M+H]+。
实施例25
5-氰基-1-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二 甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100332
按照与实施例18中所述相似的方式使用3-氟-5-三氟甲基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.94(s，6H)，2.92(t，1H，J＝6.2)，3.25(d，2H，J＝6.5)，3.31(d，2H，J＝6.5)，5.29(s，1H)，6.03(s，2H)，6.10(dd，1H，J＝9.3，1.8)，6.90-7.04(m，2H)，7.08(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.7)，7.72(m，1H)，8.07(s，1H)；
EIMS：m/z＝448.0[M+H]+。
实施例26
5-氰基-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100341
按照与实施例18中所述相似的方式使用2-甲基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.84(s，6H)，2.41(s，3H)，3.01(d，2H，J＝5.8)，3.10-3.19(m，1H)，3.22(d，2H，J＝6.5)，5.80(s，2H)，6.13(d，1H，J＝7.5)，6.66(brs，1H)，6.93(t，1H，J＝7.5)，7.01(s，1H)，7.12(t，1H，J＝7.5)，7.19(d，1H，J＝7.5)，7.31(d，1H，J＝8.7)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.04(brs，1H)；
EIMS：m/z＝376.5[M+H]+。
实施例27
5-氰基-1-(2-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
Figure A20068001070100342
按照与实施例18中所述相似的方式使用2-(三氟甲氧基)苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.92(s，6H)，3.01(t，1H，J＝6.5)，3.22(d，2H，J＝6.5)，3.30(d，2H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.59(d，1H，J＝8.2)，6.82(ddd，1H，J＝8.2，6.0，2.8)，7.01(s，1H)，7.09(m，1H)，7.28(m，3H)，7.47(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.03(brs，1H)；
EIMS：m/z＝446.0[M+H]+。
实施例28
5-氰基-1-(2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
Figure A20068001070100351
按照与实施例18中所述相似的方式使用2-氟-3-甲基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.92(s，6H)，2.26(d，3H，J＝1.5)，3.21(s，2H)，3.31(d，2H，J＝6.4)，5.87(s，2H)，6.58(br t，1H，J＝7.3)，6.80(br t，1H，J＝6.4)，6.85(t，1H，J＝7.5)，6.98(s，1H)，7.05(t，1H，J＝7.3)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.00(s，1H)；
EIMS：m/z＝394.0[M+H]+。
实施例29
5-氰基-1-(2-溴苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰 胺
Figure A20068001070100361
按照与实施例18中所述相似的方式使用2-溴苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH：0.91(s，6H)，3.17(d，2H，J＝5.2)，3.18(s，1H)，3.28(d，2H，J＝6.5)，5.88(s，2H)，6.30(m，1H)，6.83(m，1H)，7.05(s，1H)，7.08(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.8)，7.47(d，1H，J＝8.5)，7.60(d，1H，J＝7.2)，8.05(s，1H)；
EIMS：m/z＝440.0，442.0[M+H]+。
实施例30
5-氰基-1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
按照与实施例18中所述相似的方式使用3，5-二甲氧基苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.13(d，2H，J＝6.7)，3.31(d，2H，J＝6.6)，3.35(t，1H，J＝6.7)，3.70(s，6H)，5.75(s，2H)，6.15(d，2H，J＝2.2)，6.31(t，1H，J＝2.3)，6.74(br t，1H，J＝6.6)，6.98(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.00(br s，1H)；
EIMS：m/z＝422.1[M+H]+。
实施例31
5-氰基-1-(3-二氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
Figure A20068001070100371
按照与实施例18中所述相似的方式使用3-(二氟甲氧基)苄基溴制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.10-3.18(m，2H)，3.18-3.22(m，1H)，3.28(d，2H，J＝7.2)，5.82(s，2H)，6.46(t，1H，J＝73.8)，6.75-6.80(m，2H)，6.87(br d，1H，J＝8.0)，6.98(dd，1H，J＝8.0，2.0)，7.01(s，1H)，7.25(t，1H，J＝8.0)，7.41(d，1H，J＝8.4)，7.51(dd，1H，J＝8.8，1.6)，8.04(br s，1H)；
EIMS：m/z＝428.1[M+H]+。
实施例32
5-氰基-1-喹啉-8-基-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100372
按照与实施例18中所述相似的方式使用8-(溴甲基)喹啉制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.16-3.20(m，2H)，3.22-3.26(m，1H)，3.30(d，2H，J＝6.5)，6.49(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.1)，7.04(s，1H)，7.13(br t，1H，J＝6.5)，7.33-7.45(m，3H)，7.47(dd，1H，J＝8.3，4.3)，7.73(d，1H，J＝8.3)，8.01(br s，1H)，8.18(dd，1H，J＝8.3，1.8)，8.97(dd，1H，J＝4.3，1.8)；
EIMS：m/z＝413.1[M+H]+。
实施例33
反式-5-氰基-1-(3，5-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己 基甲基)酰胺
Figure A20068001070100381
按照与实施例18中所述相似的方式使用3，5-二甲氧基苄基溴和反式-2-氨基甲基-1-环己醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.95-1.33(m，3H)，1.39-1.48(m，1H)，1.62-1.77(s，3H)，1.87-1.94(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，3.70(s，6H)，3.96-4.04(m，1H)，5.73，5.80(ABq，2H，J＝16.3)，6.15(d，2H，J＝2.3)，6.30(t，1H，J＝2.3)，6.95(s，1H)，7.01(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.8)，7.47(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.99(m，1H)；
EIMS：m/z＝447.7[M+H]+。
实施例34
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己 基甲基)酰胺
按照与实施例18中所述相似的方式使用3-(三氟甲氧基)苄基溴和反式-2-氨基甲基-1-环己醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.80-1.82(m，8H)，1.14(br t，2H)，3.01-3.09(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.50(m，1H)，4.66(d，1H，J＝5.0)，5.94(s，2H)，7.03(s，1H)，7.05(br d，1H，J＝8.2)，7.22(brd，1H，J＝8.2)，7.40(t，1H，J＝8.2)，7.60(dd，1H，J＝8.8，1.4)，7.80(d，1H，J＝8.8)，8.30(d，1H，J＝1.4)，8.66(tr，1H，J＝5.9)；
EIMS：m/z＝472.0[M+H]+。
实施例35
反式-5-氰基-1-[3-溴苄基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰 胺
Figure A20068001070100391
按照与实施例18中所述相似的方式使用3-溴苄基溴和反式-2-氨基甲基-1-环己醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.97(m，1H)，1.23(m，3H)，1.42(m，1H)，1.66(m，3H)，1.90(m，1H)，3.03(m，1H)，3.34-3.40(dd，1H，J＝13.6，4.0)，3.48-3.55(dd，1H，J＝13.6，6.6)，5.80-5.91(dd，2H，J＝24.4，16.4)，6.99(d，1H，J＝8.3)，6.99(d，1H，J＝8.3)，7.15(m，1H)，7.15(m，1H)，7.19(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.8)，7.54(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.64(d，1H，J＝8.6)，8.13(m，1H)；
EIMS：m/z＝466.2[M-H]-。
实施例36
5-氰基-1-(3，5-二氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100401
使用按照与实施例11中所述相似的方式由3，5-二氯苄基醇制备的3，5-二氯苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.88(s，6H)，3.19(s，2H)，3.24(s，2H)，5.85(s，2H)，6.97(m，2H)，7.25(br s，1H)，7.29(t，1H，J＝1.9)，7.56(dd，1H，J＝8.7，1.9)，7.63(d，1H，J＝8.7)，8.15(brs，1H)；
EIMS：m/z＝412.1，414.1[M-OH]+。
实施例37
5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100402
使用按照与实施例11中所述相似的方式由5-氯-2-甲氧基苄基醇制备的5-氯-2-甲氧基苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.87(s，6H)，3.14(s，2H)，3.22(s，2H)，3.84(s，3H)，5.80(s，2H)，6.41(d，1H，J＝2.8)，6.94(d，1H，J＝8.8)，7.18(dd，1H J＝8.8，2.5)，7.19(s，1H)，7.52(dd，2H，J＝8.8，1.5)，7.57(d，1H，J＝8.8)，8.12(br s，1H)；
EIMS：m/z＝426.0[M+H]+。
实施例38
5-氰基-1-(5-溴-2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100411
使用按照与实施例11中所述相似的方式由5-溴-2-氟苄基醇制备的5-溴-2-氟苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.95(s，6H)，3.16-3.22(m，1H)，3.26(d，2H，J＝5.8)，3.34(d，2H，J＝6.5)，5.87(s，2H)，6.86(brt，1H，J＝6.5)，6.90-6.94(m，1H)，6.97(t，1H，J＝8.8)，7.02(s，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.54(d，1H，J＝8.7)，8.05(br s，1H)；
EIMS：m/z＝458.3，460.3[M+H]+。
实施例39
5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100412
使用按照与实施例11中所述相似的方式由5-溴-2-甲氧基苄基醇制备的5-溴-2-甲氧基苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.12(m，2H)，3.15(m，1H)，3.29(d，2H，J＝6.4)，3.86(s，3H)，5.78(s，2H)，6.55(d，1H，J＝2.1)，6.73(br t，1H，J＝6.4)，6.76(d，1H，J＝8.7)，7.00(s，1H)，7.30(dd，1H，J＝6.5，2.1)，7.40(d，1H，J＝8.6)，7.49(dd，1H，J＝8.6，1.3)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z＝470.3，472.3[M+H]+。
实施例40
5-氰基-1-(2，3-二甲氧基-5-溴苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2- 二甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100421
使用按照与实施例11中所述相似的方式由5-溴-2，3-二甲氧基苯甲酸制备的2，3-二甲氧基-5-溴苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.93(s，6H)，3.15(s，2H)，3.30(d，2H，J＝6.5)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，5.83(s，2H)，6.30(d，1H，J＝2.2)，6.80(t，1H，J＝6.5)，6.91(d，1H，J＝2.2)，7.01(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.6)，7.48(dd，1H，J＝8.6，1.4)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝500.1，502.1[M+H]+。
实施例41
5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2- 二甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100431
使用按照与实施例11中所述相似的方式由5-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸制备的5-叔丁基-2-甲氧基苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，1.08(s，9H)，3.10(d，2H，J＝6.3)，3.27(d，2H，J＝6.5)，3.44(t，1H，J＝6.3)，3.82(s，3H)，5.81(s，2H)，6.57(d，1H，J＝2.4)，6.67(br t，1H，J＝6.5)，6.79(d，1H，J＝8.5)，6.98(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝8.5，2.4)，7.46(dd，1H，J＝8.8，1.5)
7.49(d，2H，J＝8.8)，8.00(br s，1H)；
EIMS：m/z＝448.3[M+H]+。
实施例42
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二 甲基丙基)酰胺
使用按照与实施例11中所述相似的方式由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸制备的2-甲氧基-5-甲基苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，2.09(s，3H)，3.13(d，2H，J＝6.6)，3.25-3.32(m，3H，J＝6.5)，3.81(s，3H)，5.77(s，2H)，6.38(d，1H，J＝1.8)，6.65(br t，1H，J＝6.6)，6.76(d，1H，J＝8.5)，6.96-7.01(m，2H)，7.45-7.46(m，2H)，8.03(t，1H，J＝1.3)；
EIMS：m/z＝406.5[M+H]+。
实施例43
5-氰基-1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基 -2，2-二甲基丙基)酰胺
在60℃下，将3-羟基苄基醇(3.76g，30mmol)、2-溴乙基甲基醚(8.0ml，85mmol)和碳酸铯(14.7g，45mmol)加热3h。反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取(3x)并在硫酸钠上干燥。过滤溶液、浓缩并通过二氧化硅色谱法(DCM，之后是DCM/MeOH 19∶1，然后是9∶1)来纯化，得到[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇，作为橙色油(3.92g，72％)。
使用按照与实施例11中所述相似的方式由[3-(2-甲氧基-乙氧基)苯基]甲醇制备的1-溴甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，3.15(d，2H，J＝6.8)，3.27(d，2H，J＝6.8)，3.33(t，1H，J＝6.8)，3.40(s，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.99-4.03(m，2H)，5.78(s，2H)，6.55(br s，1H)，6.65(d，1H，J＝7.8)，6.75-6.78(m，2H)，6.97(s，1H)，7.17(t，1H，J＝7.9)，7.41(d，1H，J＝8.8)，7.48(dd，1H，J＝8.8，1.2)，8.00(brs，1H)；
EIMS：m/z＝436.5[M+H]+。
实施例44
5-氰基-1-(3-异丙氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙 基)酰胺
Figure A20068001070100451
在85℃下，加热3-羟基苄基醇(2.00g，0.014mol)、2-碘代丙烷(2.4ml，8.29mmol)、碳酸铯(8.00g，0.0246mol)在DMF(10ml)中的混合物8h。反应用水(100ml)稀释，用DCM(30ml)萃取，再用水洗涤(2×30ml)。使用DCM∶甲醇(19∶1)在二氧化硅上进行色谱法，得到3-异丙氧基苄基醇(1.70g，73％)，为橙色液体。
使用按照与实施例11中所述相似的方式由3-异丙氧基苄基醇制备的3-异丙氧基苄基溴，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.87(s，6H)，1.19(d，6H，J＝6.0)，3.17(s，2H)，3.23(s，2H)，4.43(sept，1H，J＝6.0)，5.81(s，2H)，6.48(s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.2)，6.72(d，1H，J＝8.2)，7.12(t，1H，J＝8.2)，7.18(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.12(br s，1H)；
EIMS：m/z＝420.4[M+H]+。
实施例45
5-氰基-1-(3-唑-5-基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基 丙基)酰胺
Figure A20068001070100452
在0℃下，将硼氢化钠(135mg，3.5mmol)加到间苯二醛(1.77g，13.0mmol)在EtOH(30ml)中的溶液。在0℃下，搅拌反应液1h。将溶剂蒸发，通过采用DCM之后采用DCM∶MeOH(19∶1)的二氧化硅色谱法对残余物进行纯化，得到3-羟甲基-苯甲醛(1.14g，64％)，为黄色油。
在85℃下，将3-羟甲基-苯甲醛(1.14g，8.35mmol)、甲苯璜酰基甲基胩(2.47g，12.5mmol)和碳酸钾(1.75g，12.5mmol)在甲醇(25ml)中回流1h。将反应液浓缩，将残余物溶解于DCM/水，采用疏水的滤管滤管加以分离。浓缩有机相，通过采用DCM之后采用DCM∶MeOH(19∶1)的二氧化硅色谱法进行纯化，得到(3-唑-5-基-苯基)甲醇(1.32g，90％)，为橙色的油。
使用按照与实施例11中所述相似的方式由3-唑-5-基-苯基)甲醇制备的5-(3-溴甲基苯基)唑，按照与实施例18中所述相似的方式制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.89(s，6H)，3.15-3.25(m，3H)，3.30(d，2H，J＝6.0)，5.87(s，2H)，6.81(br t，1H，J＝6.0)，6.99(d，1H，J＝7.9)，7.02(s，1H)，7.29(s，1H)，7.32(t，1H，J＝7.9)，7.39(br s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.4)，7.48-7.55(m，2H)，7.87(s，1H)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z＝429.3[M+H]+。
实施例46
5-氰基-1-(3-咪唑-1-基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
在75℃下，将3-碘代苄基醇(5.17g，21.0mmol)、咪唑(1.73g，25.2mmol)、碳酸钾(3.78g，27.3mmol)、铜(0)粉(275mg，4.33mmol)和氟化钾(260mg，4.44mmol)在DMF(30ml)中回流6h。过滤反应物料，用DCM洗涤固体，对洗液和滤液进行浓缩。通过采用DCM之后采用DCM∶MeOH(15∶1，然后10∶1)的二氧化硅色谱法进行纯化，得到(3-咪唑-1-基-苯基)-甲醇，为橙色的油(3.17g，72％)。
将亚硫酰氯(4.0ml，54.0mmol)加到(3-咪唑-1-基-苯基)-甲醇(3.17g，17.0mmol)在DMF(50ml)中的溶液中，在室温下搅拌反应物料40h。将溶剂蒸发，将残余物用DCM稀释，用水洗涤，用碳酸氢钠水溶液中和(pH 9-10)，然后用DCM(3x)萃取。在硫酸钠上干燥有机相，过滤并浓缩，得到1-(3-氯甲基-苯基)-1H-咪唑，为橙色的油(5.3g，被DMF污染的粗产物)。
按照与实施例18中所述相似的方式使用粗1-(3-氯甲基苯基)-1H-咪唑制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90(s，6H)，3.18(s，2H)，3.30(d，2H，J＝6.4)，5.89(s，2H)，6.97(br t，1H，J＝6.4)，7.00-7.05(m，2H)，7.09(br s，1H)，7.15(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.38(t，1H，J＝7.8)，7.43(d，1H，J＝8.9)，7.52(dd，1H，J＝8.9，1.4)，7.75(br s，1H)，8.04(br s，1H)；
EIMS：m/z＝428.3[M+H]+。
实施例47
反式-5-氰基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1H-吲哚-2-甲酸 (2-羟基-环己基甲基)酰胺
Figure A20068001070100471
在密封的Reactavial中、100℃、氮气下，将5-氰基-1-[3-溴苄基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰胺(按照与实施例15中所述相似的方式使用3-溴苄基溴和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇制备)(0.250g，0.54mmol)、三(亚苄基丙酮)二钯(125mg，0.014mmol)、2-(二环己基膦)联苯(9.6mg，0.027mmol)、磷酸钾(1.44g，0.82mmol)和N-甲基哌嗪(64mg，0.64mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的混合物加热30h。在冷却到环境温度后，混合物通过硅藻土填料过滤，将所得滤液蒸发至干。通过在二氧化硅上采用DCM∶甲醇(19∶1)作洗脱剂进行的色谱法实现纯化，得到标题化合物(0.021g，8％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.97(m，1H)，1.20(m，3H)，1.42(m，1H)，1.65(m，3H)，1.89(m，1H)，2.31(s，3H)，2.55(t，4H，J＝5.0)，3.03(m，1H)，3.08(t，4H，J＝5.0)，3.34(d，1H，J＝4.0)，3.37(d，1H，J＝4.2)，3.53(q，1H，J＝6.5)，5.80(dd，2H，J＝23.6，16.0)，6.47(d，1H，J＝7.5)，6.59(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.0)，7.14(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.64(d，1H，J＝8.5)，8.10(m，1H)；
EIMS：m/z 486.2[M+H]+。
实施例48
(S)-(+)-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟甲基 -2-甲基丙基)酰胺
Figure A20068001070100481
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.89(d，3H，J＝7.0)，0.95(d，3H，J＝6.8)，1.93(oct，1H，J＝6.8，7.0)，3.63(dd，1H，J＝11.4，6.5)，3.69(dd，1H，J＝11.4，4.4)，3.85(ddd，1H，J＝11.4，6.8，4.5)，5.85，5.93(ABq，2H，J＝16.3)，6.96(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.9)，7.11(br d，1H，J＝7.9)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.9)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.8)，8.14(br s，1H)；
EIMS：m/z＝446.0[M+H]+。
实施例49
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(四氢-呋喃-2-基)- 酰胺
Figure A20068001070100491
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和四氢糠胺制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.52-1.64(m，1H)，1.81-2.01(m，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.99-4.07(m，1H)，5.90(s，2H)，6.91(brs，1H)，7.03(brd，1H，J＝8.0)，7.12(d，1H，J＝8.0)，7.24(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.52(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.13(brs，1H)；
EIMS：m/z  444.0[M+H]+。
实施例50
R-(+)-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(四氢-呋喃 -3-基)-酰胺
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和R-(+)-3-氨基四氢呋喃甲苯-4-璜酸酯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δH：1.82-1.94(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.66-3.75(m，1H)，3.76-3.89(m，2H)，4.35-4.49(m，1H)，5.92(s，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.2)，7.37(s，1H)，7.40(t，1H，J＝8.2)，7.60(dd，1H，J＝8.5，1.5)，7.78(d，1H，J＝8.5)，8.31(d，1H，J＝1.5)，8.80(d，1H，J＝6.5)；
EIMS：m/z 400.0。
实施例51
顺式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟甲基环己 基)-酰胺
Figure A20068001070100501
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和顺式-2-羟甲基-1-环己基胺制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，Me0D)δH：1.33-1.69(m，7H)，1.71-1.84(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，3.43(dd，1H，J＝11.2，6.2)，3.51(dd，1H，J＝8.2，11.2)，4.26-4.31(m，1H)，5.86(s，2H)，6.97(brs，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.7)，7.12(br d，1H，J＝7.7)，7.20(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.7)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.8)，7.63(d，1H，J＝8.8)，8.13(br s，1H)；
EIMS：m/z＝472.3[M+H]+。
实施例52
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-3-羟基丙 基)酰胺
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和3-氨基-3-环丙基丙-1-醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.25-0.40(m，2H)，0.48-0.56(m，1H)，0.57-0.65(m，1H)，0.90-1.00(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.83(br，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，5.83(s，2H)，6.49(d，1H，J＝8.0)，6.84(s，1H)，7.00(d，1H，J＝7.9)，7.03(s，1H)，7.09(d，1H，J＝7.9)，7.30(t，1H，J＝7.9)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，1.4)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z＝458.1[M+H]+。
实施例53
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基丁基)酰胺
Figure A20068001070100512
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和4-氨基-2-丁醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.22(d，3H，J＝6.3)，1.55-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，2.39(br s，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，5.84，5.87(ABq，2H，J＝16.3)，6.87(br s，1H)，6.90-7.02(m，3H)，7.08(br d，1H，J＝8.0)，7.29(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.2)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝432.1[M+H]+。
实施例54
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环戊 基)酰胺
Figure A20068001070100521
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和反式-2-氨基环戊醇盐酸化物制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.40-1.50(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.77(br s，1H)，3.95-1.05(m，2H)，5.83(s，2H)，6.27(brs，1H)，6.88(br s，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.09(br d，1H，J＝7.8)，7.30(t，1H，J＝7.8)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.50(dd，1H，J＝8.7，J＝1.3)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝444.1[M+H]+。
实施例55
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基丙基)酰 胺
Figure A20068001070100522
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和2-氨基-1-丁醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.90(t，3H，J＝7.4)，1.43-1.56(m，1H)，1.64-1.76(m，1H)，3.58(d，2H，J＝5.5)，3.91-3.99(m，1H)，4.49(br s，1H)，5.86，5.93(ABq，2H，J＝16.4)，6.96(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝8.0)，7.12(br d，1H，J＝8.0)，7.26(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.53(dd，1H，J＝8.6，1.5)，7.62(d，1H，J＝8.6)，8.13(br s，1H)；
EIMS：m/z＝432.4(M+H)+。
实施例56
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基-3-甲硫 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100531
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和L-(-)-蛋氨醇(L-(-)-methioninol)制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.72-1.85(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，2.04(s，3H)，2.40-2.52(m，2H)，3.53-3.63(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，5.86，5.93(ABq，2H，J＝16.2)，6.94(s，1H)，7.04(br d，1H，J＝7.9)，7.12(d，1H，J＝7.9)，7.27(s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.9)，7.49-7.55(m，1H)，7.61(d，1H，J＝8.5)，8.13(brs，1H)；
EIMS：m/z＝478.0(M+H)+。
实施例57
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟丙基)酰胺
Figure A20068001070100541
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-甲酸乙酯制备]和3-氨基-1-丙醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.74-1.82(quint，2H，J＝6.5)，3.43(t，2H，J＝6.5)，3.59(t，2H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.95(brs，1H)，7.04(br d，1H，J＝8.0)，7.11(d，1H，J＝8.0)，7.20(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝8.0)，7.53(dd，1H，J＝8.5，1.5)，7.61(d，1H，J＝8.7)，8.13(br s，1H)；
EIMS：m/z＝418.0(M+H)+。
实施例58
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基丁基)酰胺
Figure A20068001070100542
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和1-氨基-2-丁醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.92-1.00(m，3H)，1.35-1.45(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，3.26-3.34(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，5.91(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.8)，7.13(d，1H，J＝8.3)，7.23-7.28(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，8.11-8.15(m，1H)；
EIMS：m/z＝432.3(M+H)+。
实施例59
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[2-羟基-1-(四氢吡 喃-4-基)乙基]酰胺
Figure A20068001070100551
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯]和2-氨基-2-(四氢吡喃-4-基)乙醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.20-1.40(m，2H)，1.47(d，1H，J＝12.8)，1.66(d，1H，J＝12.8)，1.80-1.95(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，3.80-4.00(m，3H)，5.85，5.94(ABq，2H，J＝16.6)，6.92(br s，1H)，7.03(br d，1H，J＝8.0)，7.12(br d，1H，J＝8.0)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.0)，7.53(d，1H，J＝8.7)，7.63(d，1H，J＝8.7)，8.14(br s，1H)；
EIMS：m/z＝488.1[M+H]+。
实施例60
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基) 酰胺
Figure A20068001070100552
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和1-氨基甲基-1-环己醇盐酸化物制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.20-1.68(m，10H)，3.35(s，2H)，5.91(s，2H)，6.94(br s，1H)，7.02(br d，1H，J＝8.2)，7.12(br d，1H，J＝8.2)，7.28(s，1H)，7.34(t，1H，J＝8.2)，7.53(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.63(d，1H，J＝8.8)，8.14(d，1H，J＝1.5)；
EIMS：m/z＝472.0[M+H]+。
实施例61
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-羟基-环己 基)酰胺
Figure A20068001070100561
使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和反式-4-氨基环己醇盐酸化物制备了标题化合物，制备方式与实施例11中所述相似，但是使用1，3-二异丙基碳二亚胺代替1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：1.13-1.39(m，5H)，1.73-1.88(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，4.53(d，1H，J＝4.3)，5.47(br d，1H，J＝7.5)，5.91(s，2H)，7.04-7.10(m，2H)，7.21(br d，1H，J＝8.2)，7.27(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.2)，7.58(dd，1H，J＝8.6，1.3)，7.78(d，1H，J＝8.6)，8.27(d，1H，J＝1.3)，8.52(d，1H，J＝8.0)；
EIMS：m/z＝458.2[M+H]+。
实施例62
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-甲氧基乙基)酰胺
Figure A20068001070100571
将5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1.00g，2.77mmol)悬浮于无水DCM(20ml)，添加亚硫酰氯(0.5ml，6.85mmol)。将反应物料在回流下加热3h，然后蒸发至干。将残余物溶解于无水DCM，分成四份等分试样，将一份等分试样加到甲氧基乙基胺(0.075ml，1.00mmol)和三乙基胺(0.14ml，1.00mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。搅拌2h后，用水洗涤(2ml)反应物料，然后蒸发至干。通过采用DCM作洗脱剂的二氧化硅色谱法对粗产物进行纯，然后从DCM：二乙基醚中结晶，得到晶体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：3.38(s，3H)，3.50-3.54(m，2H)，3.57-3.63(m，2H)，5.85(s，2H)，6.56(br s，1H)，6.93(br s，1H)，6.97(br d，1H，J＝8.0)，7.01(s，1H)，7.08(br d，1H，J＝8.0)，7.28(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.49(dd，1H，J＝8.8，1.5)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z 418.0[M+H]+。
实施例63
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-甲氧基丙基)酰胺
Figure A20068001070100572
按照与实施例62所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备)2-甲氧基丙基胺制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.86(quint，2H，J＝5.8)，3.39(s，3H)，3.55(m，4H)，5.86(s，2H)，6.90-6.94(m，2H)，6.98(d，1H，J＝7.9)，7.01-7.10(m，2H)，7.27(t，1H，J＝7.9)，7.36(d，1H，J＝8.7)，7.49(dd，1H，J＝8.7，1.5)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z＝446.0[M+H]+。
实施例64
5-氰基-1-(2-甲基-5-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲 基丁基)酰胺
将3-甲基-2-丁烯-1-胺盐酸化物(2.86g，0.02mmoles)溶解于5％含水硫酸(25ml)，然后加热至90℃达18h。在减压下脱除溶剂，得到4-氨基-2-甲基-丁-2-醇硫酸酯，为黄色油(4.73g，85％)。
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-[2-甲基-5-(三氟甲基)]苄基-1H-吲哚-2-甲酸[由2-甲基-5-(三氟甲基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和4-氨基-2-甲基-丁-2-醇硫酸酯制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.30(s，6H)，1.56(s，1H)，1.72(t，2H，J＝6.3)，2.47(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，5.87(s，2H)，6.47(s，1H)，7.00(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.7)，7.30(d，1H，J＝7.8)，7.38(d，1H，J＝7.8)，7.41-7.44(m，1H)，7.45(dd，2H，J＝8.7，1.5)，8.03-8.05(m，1H)；
EIMS：m/z  444.3[M+H]+，426.0[M-OH]+。
实施例65
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环戊基甲基) 酰胺
Figure A20068001070100591
向环戊酮(1.10g，13.0mmol)和溴化锌的冷却混合物(40mg，0.17mmol)中滴加溴化三甲基甲硅烷(2.0ml，14.7mmol)。在室温下搅拌反应物料30min。然后，在足以保持轻度回流的速率下将羟氰溶液滴加到氢化铝锂(1.67g，42mmol)在乙醚(30ml)中的溶液中。然后将这种悬浮体回流1h，让其冷却，依次添加水(2ml)、4M氢氧化钠水溶液(2ml)和水(10ml)。通过硅藻土填料垫过滤所得沉淀物，分离有机相，在氢氧化钾上干燥。倾析溶液，在硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。用二乙醚稀释残余物，添加2M盐酸在乙醚中的溶液。收集所得沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到1-氨基甲基-环戊醇盐酸化物(775mg，40％)。
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和1-氨基甲基-环戊醇盐酸化物制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.58-1.72(m，6H)，1.74(s，1H)，1.78-1.88(m，2H)，3.53(d，2H，J＝5.6)，6.67(br t，1H，J＝5.6)，6.91(br s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.8)，7.02(s，1H)，7.08(d，1H，J＝7.8)，7.28(t，1H，J＝7.8)，7.39(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.6)，8.03(br s，1H)；
EIMS：m/z＝458.4[M+H]+。
实施例66
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环丁基甲基) 酰胺
Figure A20068001070100601
制备了标题化合物，制备中按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]，并且按照与实施例65中所述相似的方式使用1-氨基甲基-环丁醇盐酸化物(由环丁酮和氰化三甲基甲硅烷)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：1.49-1.66(m，1H)，1.67-1.80(m，1H)，1.94-2.12(m，4H)，3.53(s，2H)，5.89(s，2H)，6.97(br s，1H)，7.02(br d，1H，J＝7.8)，7.10(br d，1H，J＝7.8)，7.26(s，1H)，7.32(t，1H，J＝7.8)，7.49(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.58(d，1H，J＝8.8)，8.09(br s，1H)；
EIMS：m/z＝442.0[M-H]-。
实施例67
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环丙基) 酰胺
Figure A20068001070100602
将1-氨基-环丙烷甲酸乙基酯盐酸化物(350mg，2.11mmol)溶解于无水THF(15ml)，在氩气下冷却至0℃。滴加氢化铝锂在THF(2.5ml，2.50mmol)中的1.0M溶液，让反应物料暖至室温，搅拌17h。淬灭反应，方法是小心地添加硫酸钠十水合物直到氢气的释放停止。搅拌悬浮液2h，通过硅藻土填料过滤，用乙醚彻底洗涤残余物。将滤液和洗液合并，浓缩后得到(1-氨基-环丙基)甲醇(180mg，98％)，为无色的油。
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和(1-氨基-环丙基)甲醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δH：0.70-0.92(m，4H)，3.63(s，2H)，5.89(s，2H)，6.97(br s，1H)，7.05(br d，1H，J＝7.9)，7.12(br d，1H，J＝7.9)，7.23(s，1H)，7.35(t，1H，J＝7.9)，7.52(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.60(d，1H，J＝8.8)，8.11(d，1H，J＝1.5)；
EIMS：m/z＝428.3[M-H]-。
实施例68
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环戊基 甲基)酰胺
Figure A20068001070100611
在氮气下将氰基乙酸乙酯(2.50g，22mmol)和1，4-二溴丁烷(5.00g，23.0mmol)溶解于无水DMF(20ml)，在采用水浴冷却的条件下添加碳酸铯(21.0g，64mmoles)。在室温下搅拌18h后，用水稀释反应物料，用乙酸乙酯萃取(2×80ml)，合并有机层，用水(40ml)和饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机物质，过滤并且在减压下蒸发，得到1-氰基-环戊烷甲酸乙基酯，为几乎无色的油(3.64g，98％)。
在氮气下将1-氰基-环戊烷甲酸乙基酯(2.00g，12.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(5ml)，在0℃下滴加氢化铝锂(36ml，36mmoles，THF中1.0M)。在室温下搅拌24h后，仔细地将水加入反应中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取产物混合物。合并有机层，用水(40ml)和饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤。在硫酸镁上干燥合并后的有机相，过滤并在减压下蒸发，得到1-羟基甲基-环戊烷腈(75mg，28％)，为油状物，在静置后固化，得到蜡质黄色固体。
在室温下，将5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(200mg，0.56mmol)、1-羟基甲基-环戊烷腈(145mg，1.12mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(117mg，0.61mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(83mg，0.61mmol)在DCM(20ml)中搅拌66h。敬将反应物料倾入水(25ml)中，用DCM(25ml)稀释。用疏水的滤管分离有机层，在减压下脱除DCM，通过半-制备用HPLC以及随后的在中性氧化铝上纯化来加以纯化，得到标题化合物(75mg，28％)，为玻璃状固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δH：1.38-1.44(m，4H)，1.57-1.70(m，4H)，3.22(d，2H，J＝6.5)，3.34(d，2H，J＝6.5)，3.65(t，1H，J＝6.5)，5.90(s，2H)，6.99(br s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.9)，7.16-7.21(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.9)，7.54-7.62(m，3H)，8.17-8.19(m，1H)；
EIMS：m/z＝472.1(M+H)+。
实施例69
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环丁基 甲基)酰胺
按照与1-氰基-环戊烷甲酸乙基酯相同的方式由氰基乙酸乙酯(10.0g，88.4mmol)和1，3-二溴丙烷(8.9ml，88.5mmol)制备了1-氰基-环丁烷甲酸乙基酯，得到黄色油形式的1-氰基-环丁烷甲酸乙基酯(9.03g，67％)。
将1-氰基-环丁烷甲酸乙酯(2.00g，13.0mmol)溶解于乙醇(30ml)并且在4巴下和在40℃加热下用阮内镍(1ml，为水中的浆液)和氢气处理18h。反应混合物通过硅藻土填料过滤，用乙醇(50ml)洗涤。在减压下脱除溶剂，得到1-氨基甲基-环丁烷甲酸乙基酯，为黄色油(1.47g，72％)。
按照与5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基甲基)酰胺相同的方式由1-氨基甲基-环丁烷甲酸乙基酯(262mg，1.65mmol)和5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(400mg，1.10mmol)制备了1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)-环丁烷甲酸乙基酯，得到无色胶质形式的1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)环丁烷甲酸乙基酯(287mg，50％)。
按照与5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2-甲基丙基)酰胺相同的方式由1-({[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}甲基)环丁烷甲酸乙基酯(267mg，0.52mmol)制备了5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基-环丁基甲基)酰胺，得到无色胶质形式的5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环丁基甲基)酰胺(74mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：1.73-1.80(m，4H)，1.85-2.04(m，2H)，3.46(s，2H)，3.55(d，2H，J＝6.3)，5.84(s，2H)，6.83(br s，1H)，6.99(d，1H，J＝7.8)，7.04(s，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8.0)，7.40(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝8.8，1.5)，7.99-8.02(m，1H)；
EIMS：m/z＝458.3(M+H)+。
实施例70
5-氰基-1-(3-氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2-甲基丙基) 酰胺
Figure A20068001070100641
在氮气下，将3-氨基异丁酸(1.00g，9.7mmol)在DCM中搅拌，在室温下添加亚硫酰氯(1.4ml，19.4mmol)。将反应物料加热至50℃达2h。在减压下脱除溶剂和任何过量的亚硫酰氯，通过在室温下搅拌18h将得到的油溶解于乙醇(20ml)。在减压下脱除溶剂，得到3-氨基异丁酸乙基酯盐酸化物，为粘性、浑浊的油(1.47g，90％)。
按照与5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基-环戊基甲基)酰胺相同的方式由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(300mg，83.3mmol)和3-氨基异丁酸乙基酯，盐酸化物(168mg，0.10mmol)制备了3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基-丙酸乙基酯，得到3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸乙基酯(204mg，51％)。
将3-{[5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-羰基]氨基}-2-甲基丙酸乙基酯(170mg，0.36mmol)溶解于无水四氢呋喃(10ml)，添加硼氢化锂(28mg，1.28mmol)，加热至回流达90h。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并有机层，用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机物质，过滤并且在减压下蒸发，得到5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2-甲基丙基)酰胺，为浅黄色固体，通过制备HPLC对其进行纯化(75mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：0.90-0.94(d，3H，J＝6.8)，1.85-1.98(m，1H)，3.24-3.37(m，2H)，3.54-3.65(m，2H)，5.84(s，2H)，6.86(br s，1H)，6.91(br t，1H，J＝5.9)，6.98(br d，1H，J＝8.1)，7.00(s，1H)，7.09(br d，1H，J＝8.1)，7，29(t，1H，J＝8.1)，7.39(d，1H，J＝8.8)，7.50(dd，1H，J＝1.5，8.8)，8.00-8.03(m，1H)；
EIMS：m/z＝432.1(M+H)+。
实施例71
5-氰其-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4，4，4-三氟-3-羟基 -3-甲基丁基)酰胺
Figure A20068001070100651
向4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸(1.81g，10.0mmol)在甲醇(10ml)中的溶液滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10ml)。在室温下搅拌反应物料4h。脱除溶剂后得到粗的3-(三氟甲基)-3-羟基丁酸甲酯，为黄色的油(1.92g，100％)。
向粗4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酸(1.90g，10.0mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中添加浓缩的氢氧化铵水溶液(10ml)，在室温下搅拌反应物料，然后蒸发至干，得到粗的4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺(1.77g，100％)，为黄色油。
将氢化铝锂在四氢呋喃(30ml，30.0mmol)中的1.0M溶液滴加到4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁酰胺(1.77g，10mmol)溶液。在室温下搅拌反应物料20h，然后用水(1.2ml)、之后用4M氢氧化钠水溶液(1.2ml)、再用水(3.6ml)来淬灭反应。滤出无机盐，蒸发滤液至干，得到4-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丁-2-醇(1.27g，81％)，为黄色固体。
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]和4-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基丁-2-醇制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.43(s，3H)，1.89(m，1H)，2.05(m，1H)，2.72(s，1H)，3.57(m，1H)，3.72(m，1H)，5.84(s，2H)，6.85(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.96(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.8)，7.09(d，1H，J＝8.0)，7.28(t，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝7.5)，7.49(d，1H，J＝7.5)，8.01(s，1H).
EIMS：m/z＝500.0(M+H)+。
实施例72
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基-1H-吲哚-2-甲酸-(3-甲氧基-2，2-二甲 基丙基)酰胺
Figure A20068001070100661
将异丁腈(1.00g，14.5mmol)在四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液冷却到-70℃。然后，历经10min滴加2.0M二异丙氨基锂(8.80ml，17.6mmol)。在-70℃下搅拌反应混合物1h，然后滴加氯甲基甲基醚(1.33ml，17.5mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1h。添加饱和氯化铵水溶液(10ml)，用DCM萃取混合物，用水(1×10ml)、盐水(1×10ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至小体积。在二氧化硅上使用庚烷∶二乙基醚(4∶1)进行色谱法，得到胶质形式的3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈(1.60g，98％)。
将3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈(1.60g，14.1mmol)溶解于乙醇(100ml)，添加阮内镍(在水中的50％浆液，0.5ml)，将混合物氢化3h(50℃，5atm)。冷却反应混合物，通过硅藻土填料过滤，在减压下浓缩，得到3-甲氧基-2，2-二甲基丙基胺(440mg，27％)，为清澈的油。
按照与实施例11中所述相似的方式使用5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸[由3-(三氟甲氧基)苄基溴和5-氰基吲哚-2-羧酸乙酯制备]3-甲氧基-2，2-二甲基丙基胺制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH0.95(s，6H)，3.25(s，2H)，3.34(d，2H，J＝5.5)，3.41(s，3H)，5.87(s，2H)，6.91(m，2H)，6.99(br d，1H，J＝8.2)，7.07(br d，1H，J＝8.2)，7.27(t，1H，J＝8.2)，7.33(brt，1H，J＝5.5)，7.37(d，1H，J＝8.6)，7.48(dd，1H，J＝8.6，1.8)，8.04(br s，1H)；
EIMS：m/z＝460.1[M+H]+。
实施例73
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基-1H-吲哚-2-甲酸-(4-乙氧基-2，2-二甲 基-丁基)酰胺
Figure A20068001070100671
采用实施例72中描述的程序由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸和4-乙氧基-2，2-二甲基丁基胺(由氯乙基乙基醚和异丁腈制备)制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH 0.91(s，6H)，1.2l(t，3H，J＝7.0)，1.55(t，2H，J＝5.0)，3.25(d，2H，J＝6.5)，3.49-3.56(m，4H)，5.88(s，2H)，6.89(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.97(br d，1H，J＝8.0)，7.07(br d，1H，J＝8.0)，7.27(t，1H，J＝8.0)，7.37(d，1H，J＝8.7)，7.48(dd，1H，J＝8.7，1.4)，7.50(br t，1H，J＝6.5)，8.02(br s，1H)；
EIMS：m/z＝488.3[M+H]+。
实施例74
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基-1H-吲哚-2-甲酸-[2，2-二甲基-3-(四 氢-呋喃-2-yl)-丙基]酰胺
Figure A20068001070100672
采用实施例72中描述的程序由5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸和2，2-二甲基-3-(四氢-呋喃-2-基)丙基胺(由四氢糠基氯和异丁腈制备)制备了标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δH 0.93(s，3H)，0.93(s，3H)，1.43-1.60(m，3H)，1.85-2.09(m，3H)，3.20(dd，1H，J＝13.5，6.0)，3.35(dd，1H，J＝13.5，6.8)，3.81-3.89(m，1H)，3.89-4.02(m，2H)，5.90(s，2H)，6.89(br s，1H)，6.94(s，1H)，7.07(br d，1H，J＝7.9)，7.06(br d，1H，J＝7.9)，7.27(t，1H，J＝7.9)，7.37(d，1H，J＝8.8)，7.47(dd，1H，J＝8.8，1.5)，8.03(s，1H)，8.16(br t，1H，J＝6.0)；
EIMS：m/z＝499.9[M+H]+。
实施例75
在CH0细胞中表达的人CB1受体处的功效和效能的体外测定
用萤光素酶报道基因共转染中国仓鼠卵巢(CH0)细胞-它们稳定地表达人大麻素CB1受体，所述报道基因在AP1-响应元件(AP1 luc)的调控之下。将这些细胞悬浮在可商购的DMEM/F12坚果混合物(nut mix)中，该混合物中没有酚红，含有青霉素/链霉素(50U/50μg/ml)和两性霉素(1μg/ml)，然后以每孔3×104个细胞的密度接种入白壁、白底的96孔板中(100μl最终体积)，在测定之前保温过夜(在37℃、5％CO2的空气中大约18hrs)。
将这些测试化合物(DMSO中的10mM溶液)稀释在含有3％牛血清清蛋白的DMEM/F12坚果混合物(w/o酚红)中，得到的浓度范围为0.1mM至1nM。将10μl的每种稀释液加到细胞平板的相关壁，得到的最终浓度范围是10μM至0.1nM。添加化合物后五分钟，将10μl的1μM CP-55，940加到除了对照孔之外的所有孔中。
在向每个孔添加100μl LucLite试剂(按照生产商的说明复原)之前，在37℃下将平板保温5小时。用Top Seal将平板密封，在PackardTopCount上计数(单光子计数，0.01分钟计数时间，没有计数延迟)。
在刺激了CB1受体后，萤光素酶表达得到了增加，这可以用酶活性的增加来度量。因此，将这个报道系统用作一种功能测试来评价拮抗剂化合物在CB1受体上的效能。采用曲线拟合和最小平方和法对数据进行分析，得到pEC50值。
表1显示了本发明的代表性化合物的效能。
表1
  实施例   化学名   效能
  16   5-氯-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-异丙氧基丙基)酰胺   (+)
  23   5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺   (++)
  35   反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰胺   (+++)
  48   反式-5-氰基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰胺   (+)
  55   反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环戊基)酰胺   (++)
  61   5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环己基甲基)酰胺   (++)
  65   5-氰基-1-(2-甲基-5-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺   (++)
  66   5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基-环戊基甲基)酰胺   (++)
  69   5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环戊基甲基)酰胺   (+++)
  72   5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)酰胺   (++)
+++pIC50＞9
++pIC508-9
+pIC507-8

Claims (10)

1.式I的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物或其可药用的盐或溶剂化物，
Figure A2006800107010002C1
式I
式中
R1是H或F；
R2是H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基，所述C1-4烷基和C1-4烷氧基任选地被一至三个卤素取代，或者R2是含有一个或两个选自N和O的杂原子的五员或六员杂芳基环，或者R2是含有一个或两个选自O和NR8的杂原子部分的五员或六员饱和杂环；
R3是H或F；
R4是H、卤素、CH3、OCH3或CF3，或者R4与R5和苯基环一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
R5是H、卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基、OCF3，或者R5与R4和苯基环一起形成吲哚-4-基或喹啉-5-基；
前提条件是：R1-R5中的一至三个不是H；
R6是一或两个选自Cl、Br和CN的取代基；
R7是任选地被一至三个卤素取代的C1-6烷基、各自被1-2个选自羟基、羟基C1-2烷基、C1-4烷氧基和C1-2硫代烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基，或者R7是C4-6氧杂环烷基C1-2烷基，所述C1-2烷基任选地被羟基或羟基C1-2烷基取代，或者R7是C4-6氧杂环烷基且
R8是H、C1-4烷基或C1-4酰基。
2.权利要求1的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R1、R3和R4是H。
3.权利要求1或权利要求2的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R2是CH3、CH(CH3)3、CF3、OCH3、OCH(CH3)2、OCHF2、OCF3、Br、Cl或F。
4.权利要求1-3任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R5是H、CH3、OCH3、OCF3、Cl或F。
5.权利要求1-4任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中R6是CN。
6.权利要求1-5任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其中NHR7是选自下列的基团
7.选自下列的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物：
5-氯-1-(2，5-二甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2，5-双-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氯-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
反式-5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(2-羟基-环己基甲基)酰胺；
5-氰基-1-(5-溴-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲氧基-5-甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基丙基)酰胺；
5-氰基-1-(2-甲基-5-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3-羟基-3-甲基丁基)酰胺；
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环戊基甲基)酰胺和
5-氰基-1-(3-三氟甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-羟基甲基环丁基甲基)酰胺
或其可药用的盐或溶剂化物。
8.用于治疗的根据权利要求1-7任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物。
9.药物组合物，它包含与一种或一种以上可药用赋形剂混合的权利要求1-7任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物。
10.权利要求1-7任一项的1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备用于治疗或预防肥胖或烟碱依赖性的药物中的用途。
CN2006800107017A 2005-03-21 2006-03-17 1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN101151246B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102217 2005-03-21
EP05102217.6 2005-03-21
PCT/EP2006/060821 WO2006100208A1 (en) 2005-03-21 2006-03-17 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101151246A true CN101151246A (zh) 2008-03-26
CN101151246B CN101151246B (zh) 2011-04-13

Family

ID=34939021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800107017A Expired - Fee Related CN101151246B (zh) 2005-03-21 2006-03-17 1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7671080B2 (zh)
EP (1) EP1940788A1 (zh)
JP (1) JP2008533187A (zh)
KR (1) KR20070121757A (zh)
CN (1) CN101151246B (zh)
AR (1) AR053186A1 (zh)
AU (1) AU2006226394B2 (zh)
BR (1) BRPI0609773A2 (zh)
CA (1) CA2599855A1 (zh)
IL (1) IL185674A0 (zh)
MX (1) MX2007011366A (zh)
NO (1) NO20074441L (zh)
NZ (1) NZ561159A (zh)
PE (1) PE20061290A1 (zh)
RU (1) RU2007138937A (zh)
TW (1) TW200700387A (zh)
UA (1) UA92000C2 (zh)
WO (1) WO2006100208A1 (zh)
ZA (1) ZA200707358B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101778850A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺类似物
CN102741222A (zh) * 2009-10-27 2012-10-17 拜尔农作物科学股份公司 作为杀昆虫剂和杀螨剂的卤代烷基取代的酰胺

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007140439A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2008152788A (ru) 2006-05-31 2010-07-10 Эбботт Лэборетриз (Us) Новые соединения в качестве лигандов каннабиноидных рецепторов и их применение
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
MX2009010363A (es) 2007-03-28 2009-12-04 Abbott Lab Compuestos de 1,3-tiazol-2(3h)-ilideno como ligandos del receptor canabinoide.
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CA2683086A1 (en) 2007-05-18 2008-11-18 Abbott Laboratories Color tunable light source
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2009114566A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010033543A2 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2021111124A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653304B2 (en) * 2000-02-11 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Co. Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101778850A (zh) * 2007-08-10 2010-07-14 H.隆德贝克有限公司 杂芳基酰胺类似物
CN102741222A (zh) * 2009-10-27 2012-10-17 拜尔农作物科学股份公司 作为杀昆虫剂和杀螨剂的卤代烷基取代的酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
AR053186A1 (es) 2007-04-25
NZ561159A (en) 2009-10-30
WO2006100208A1 (en) 2006-09-28
IL185674A0 (en) 2008-01-06
MX2007011366A (es) 2007-10-03
ZA200707358B (en) 2009-08-26
PE20061290A1 (es) 2006-12-19
RU2007138937A (ru) 2009-04-27
US20080280923A1 (en) 2008-11-13
TW200700387A (en) 2007-01-01
AU2006226394A1 (en) 2006-09-28
AU2006226394B2 (en) 2011-08-18
KR20070121757A (ko) 2007-12-27
CA2599855A1 (en) 2006-09-28
CN101151246B (zh) 2011-04-13
JP2008533187A (ja) 2008-08-21
EP1940788A1 (en) 2008-07-09
WO2006100208A9 (en) 2007-11-22
US7671080B2 (en) 2010-03-02
UA92000C2 (en) 2010-09-27
BRPI0609773A2 (pt) 2011-10-18
NO20074441L (no) 2007-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101151246B (zh) 1-苄基吲哚-2-甲酰胺衍生物
WO2018081377A1 (en) N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
CN104379578B (zh) 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
US5554627A (en) Tachykinin antagonists
JP6466171B2 (ja) 新規アミン誘導体またはその塩
WO2003065989A2 (en) (oxime)carbamoyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8569308B2 (en) Substituted heteroarylamine carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
TW200404778A (en) Novel compounds
WO1994019320A1 (en) Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
JP2008535908A (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP2007523910A5 (zh)
KR20090083477A (ko) 스테아로일-ＣｏＡ 불포화효소 저해제인 아세틸렌 유도체
CN102046591A (zh) 羟甲基环己胺
EA013264B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1
CN101490030A (zh) 新的苯并吡喃和1,2-苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法和治疗应用
OA12970A (en) 2-aminocarbonyl-quinoline compounds as platelet adenosine diphosphate receptor antagonists.
CN101808991A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶基衍生物
CN102666506A (zh) 用作dpp-1抑制剂的取代的苯并噻唑和苯并噁唑衍生物
WO2011035324A1 (en) O-benzyl nicotinamide analogs as mglur5 positive allosteric modulators
CA2888369A1 (en) 6-aminoindole derivatives as trp channel antagonists
KR101343399B1 (ko) 통증 치료를 위한 카나비노이드 수용체에 대한 리간드로서의 프롤린 유사체
CN108017643A (zh) 一种含有氮杂环螺旋结构的高效ido/tdo双抑制剂
CN102317273A (zh) (4-叔丁基哌嗪-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮-n-甲酰胺衍生物
WO2024059216A2 (en) 6,6 southwestern core compounds as mglu5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO1991000275A1 (en) Butane compounds or salts thereof and their medical uses

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110413

Termination date: 20130317