CN101146508A - 恢复皮肤屏障功能的化妆品和药用化妆品组合物 - Google Patents

Abstract

提供了使接触环境因素/或处于病理学状态下的皮肤恢复皮肤屏障功能的组合物、试剂盒和方法。一般在生理学上可接受的介质中包含二价阳离子如钙离子和/或镁离子。在一些实施方式中，二价阳离子与单价阳离子如钠和钾离子以适当的比例取得平衡以维持皮肤屏障内环境稳定。组合物、试剂盒和方法可用作改善皮肤状态、防止或治疗皮肤病和皮肤病症的化妆品、药用化妆品或药物。

Description

恢复皮肤屏障功能的化妆品和药用化妆品组合物

交叉引用

本申请要求2005年2月11日提交的美国临时专利申请60/652,196的优先权，该申请的内容通过引用包括在此。

发明背景

皮肤具有许多功能，但其首要功能是用作保护层或屏障层。陆生动物皮肤最重要的作用是保护富含水分的内部器官免受干燥环境的影响。皮肤的这种皮肤屏障功能存在于称为角质层的最上层薄层中(在人体中约10-20μm)。该层的水不可渗透性比活体其它膜要高1000倍。Potts & Francoeur (1991)J.Invest.Dermatol.96：495-499。

角质层由两种成分组成，即富含蛋白质的非存活细胞和细胞间脂质区域。Elias等，(1993)Curr.Opin.Dermatol.231-237。细胞间区域内的脂质分子形成双层结构。脂质分子的构象以及死亡细胞的次序产生了水不可渗透性。Denda等，(1994)Arch.Dermatol.Res.286∶41-46。因为这种特殊的“砖块与砂浆(brickand mortar)”结构，角质层显示高度水不可渗透性。

皮肤最上层称为表皮，主要由角质形成细胞构成。表皮处于自我更替的恒定状态。在底层，角质形成细胞干细胞分裂成子细胞，子细胞外移，通过连续堆叠的层分化，进入角质层。然后，终末分化过程期间角质形成细胞死亡(凋亡)，其细胞器和细胞质消失。细胞间脂质主要由终末分化期间称为板层小体的含脂质颗粒胞吐作用产生。分泌的脂质在细胞间区域铺展开来，形成双层结构。Elias等，(1993)，同上。

离子信号在表皮屏障功能的内环境稳定机制中起着重要的作用。Lee等，(1992)J.Clin.Invest.89：530-538。在正常皮肤中，钙以高浓度集中在表皮颗粒层(即角质层下方的表皮最上层)中。相反，钾在棘层(即颗粒层最下方表皮中间层)中浓度最高。

钙是通用信使，即使在简单生物和植物中也是。离子半径和双电荷的组合使其能够更牢固结合受体以排斥其它离子如镁，产生强的特异性结合。Carafoli&Penniston(1985)The Calcium Signal.Sci.Am.253：70-78。特异性使得细胞能够形成特殊受体以评价来自钙的信号。在许多身体部分中，Ca²⁺常常以类似于cAMP的方式用作第二信使。在皮肤中，钙可向细胞提供信号，不论是在细胞外或细胞内(在细胞液中)。细胞外或细胞内信号可相互结合，但也可分别起效。已发现，细胞内Ca²⁺随细胞外Ca²⁺的增加而增加。这就提示，细胞内Ca²⁺增加是启动角质形成细胞分化的真实信号。Tanojo & Maibach(1999)在PercutaneousAbsorption，第3版，Bronaugh & Maibach编，Marcel Dekker，NY，第939-950页。

因为Ca²⁺不能像其它第二信使分子那样被代谢，细胞通过许多结合和特异性挤压蛋白质严密调节其细胞内水平。Clapham(1995)Cell 80：259-268。细胞外间隙中的钙浓度(通常约1.5mM)比细胞液(约0.1μM)高四个数量级。在可兴奋细胞如肌肉细胞中，必须严密调节细胞外钙浓度，使其保持在约1.5mM的正常水平，因而不会意外地引起肌肉收缩、神经冲动传递和血液凝固。在其它细胞，包括角质形成细胞中，细胞外水平与细胞内浓度被维持在特定的平衡。

如上所述，角质形成细胞的细胞外区域与细胞内区域之间存在高的钙梯度，需要严密调节。而且，表皮内也存在钙梯度，上层比下层表皮具有较多的Ca²⁺。Menon等，(1985)J.Invest.Dermatol.102：789-795。Ca²⁺浓度从基底区向角质层平稳增加，但其它离子不是这样。Forslind等，(1995)Scanning Microsc.9：1011-1026。与异常屏障功能形成有关的皮肤异常如银屑病中没有发现这种梯度。Menon & Elias(1991)Arch.Dermatol.127∶57-63。已报道，丙酮处理或胶带破坏皮肤屏障将耗尽上表皮中的Ca²⁺，导致Ca²⁺梯度丧失。这是因为水分传输加速，导致Ca²⁺被动损失进入和通过角质层增加。Mao-Qiang等，(1997)Exp.Dermatol.6：36-40。

总之，钙离子在皮肤屏障的内环境稳定中起着重要的作用。屏障的改变将改变皮肤中的钙离子梯度，导致屏障修复过程。严重的改变可能导致高强度钙信号，引起从皮肤成分或信使的合成增加到炎症反应的多种过程的激活。因此，需要激活屏障修复过程的组合物和方法，以恢复受到环境因素或病理学状态不良影响的皮肤的正常屏障功能。

发明概述

提供了组合物、试剂盒和方法，用于恢复接触环境因素和/或处于病理学状态的皮肤的屏障功能。一般，生理学上可接受的介质中含有二价阳离子如钙离子和/或镁离子。在一些实施方式中，二价阳离子与单价阳离子如钠和钾离子间以适当比例取得平衡，从而维持皮肤屏障的内环境稳定。组合物、试剂盒和方法可用作化妆品、药用化妆品或药物以改善皮肤状态，防止或治疗皮肤病和皮肤病症。

附图简要说明

在所附权利要求书中详细阐述了本发明的新特征。通过参考下文所示实施方式和附图中提及的详细说明可更好地理解本发明的特征和优点，这些实施方式采用了本发明的原理，附图包括：

图1显示了用本发明化妆水(toner)和乳膏的一个实施方式处理前和处理后，从上层(Cornl)到深层表皮(Germ)和真皮的皮肤区域中的钙浓度(Corn：角质层；Gran：颗粒层；Spin：棘层；Germ：生发层/基底层)。

图2显示了用本发明化妆水和乳膏的一个实施方式处理或未处理后胶带剥离(tape-stripping)损伤皮肤的恢复过程。基于处理之前每天的TEWL(经表皮水分流失)基线值/TEWL计算恢复百分率。

图3显示了使用Dermesis产品数天后报告没有临床剥落迹象的对象的累积数量。第11天，90％的对象报告剥落完全清除。

发明详述

虽然本文显示和描述了优选的实施方式，本领域技术人员应理解，这些实施方式仅仅是示例性的。许多变化、改变和替代形式是本领域技术人员所明白的，而不背离本发明。应理解，在本发明的实施过程中可采用本文所述本发明实施方式的各种可选形式。认为所附权利要求书限定了本发明的范围，涵盖权利要求书范围内的方法和结构及其等价形式。

本发明提供了用于恢复皮肤屏障功能的新型组合物和方法。本发明建立在以下基本认识的基础上：钙离子在皮肤屏障功能的调节中的作用以及单价和二价离子间的复杂平衡对于维持皮肤屏障内环境稳定的作用。

已知与钠、钾和镁相比，皮肤中有限量的钙能使皮肤细胞精确监测高低水平。然而，本发明者认为，在皮肤上单单应用钙离子不仅没有用，而且还可能有害，因为在钙的监测过程中，皮肤还考虑到其它离子的存在。在单单应用高钙的情况下，皮肤将认为其过量并响应启动负反馈，可能导致不可预测的副作用。因此，本发明者认为，应用二价离子如钙或镁必须与其它成分取得平衡以恢复或提高皮肤屏障功能。

根据本发明，提供了皮肤护理组合物和方法，包括预防或治疗由于皮肤屏障功能受损导致的异常皮肤疾病，如脱水和炎症。不受具体理论和作用机制的束缚，认为组合物通过以下方式对产生皮肤有益效果：i)维持皮肤中主要离子平衡，尤其是单价和二价阳离子之间的平衡；ii)恢复皮肤中主要离子平衡，尤其是单价和二价阳离子之间的平衡；和iii)恢复和维持离子平衡影响的皮肤细胞生长进程。

通过恢复皮肤中主要离子的平衡，可实现多种有益效果。当皮肤接受来自环境和饮食变化的各种挑战时，它通过调节皮肤屏障性质试图适应挑战。当环境变得干燥时，皮肤产生刚性屏障以防止高水平水分流失。随后，刚性屏障导致皮肤粗糙钝化。有趣的是，皮肤利用钙离子来间接监测环境干燥度。当由其它原因如皮肤病或继发侵袭/挑战加剧干燥时，离子平衡将长时间改变，结果导致启动性质差的屏障功能的持续形成。因此，恢复离子平衡将引起具有最佳屏障功能的正常皮肤屏障层再生。正常皮肤屏障的形成还可确保皮肤其它细胞和组分如淋巴细胞和角质形成细胞的健康生长，从而实现最佳皮肤状态。

在本发明的一方面，提供了皮肤护理组合物。在一个实施方式中，以在生理学上可接受的介质中的组合物的总重量计，组合物包含约0.01-8重量％的二价钙离子和/或二价镁离子。任选地，二价钙离子与二价镁离子的比例为5∶1到1∶5，3∶1到1∶3，2∶1到1∶2，或3∶2到2∶3。生理学上可接受的介质优选是化妆品学或药学上可接受的载体。优选地，钙离子以氯化钙的形式提供；镁离子以氯化镁的形式提供。

在另一个实施方式中，组合物包含在生理学上可接受的介质中的比例为15∶1到1∶20的二价钙离子和单价离子，其中，相对于组合物的总重量，二价钙离子的量约为0.01-8重量％。任选地，二价钙离子与单价离子的比例为8∶1到1∶10，6∶1到1∶3，4∶1到1∶5，2∶1到1∶3，或1∶1到1∶2。优选地，单价离子是氯化钠、氯化钾或溴化钾形式的钠或钾离子。

根据这些实施方式，在组合物中，二价阳离子(例如，钙或镁阳离子)与单价阳离子(例如，钠或钾阳离子)以适当比例组合，以维持皮肤屏障中的离子平衡和避免引起响应的负反馈。二价阳离子也可与其它主要的皮肤成分如胆甾醇、脂肪酸和氨基酸或其等价形式组合。

在一个具体的实施方式中，二价钙或镁离子优选与单价钠和钾离子在水性液体介质中组合。水性液体介质构成水相，可以是组合物的连续相。

水相可基本上由水构成；它还可包含水与水可混溶的溶剂(25℃下，水中互溶性大于50重量％)的混合物，这些水可混溶的溶剂例如是含有1-5个碳原子的低级单醇如乙醇或异丙醇，含有2-8个碳原子的二醇如丙二醇、乙二醇、1，3-丁二醇或双丙二醇，C₃-C₄酮和C₂-C₄醛以及甘油。

相对于组合物的总重量，水相(水和任选地水可混溶的有机溶剂)含量为1重量％-98重量％，任选地3重量％-96重量％，40重量％-95重量％，50重量％-90重量％，60重量％-90重量％，或70重量％-85重量％。

在水性液体制剂中，二价钙离子的量优选约为0.1-8％，任选地约0.5-5％，或任选地约1-3％。二价钙离子优选通过将CaCl₂加入到水相中提供。

这种水性制剂可用作皮肤化妆水，增湿剂或润湿剂，从而促进接触环境因素或受其损伤的或病理学状态的皮肤的皮肤屏障修复和恢复其正常的皮肤屏障功能。

任选地，本发明组合物是乳剂或乳膏制剂的形式。它可包含乳化表面活性剂，相对于组合物的总重量，表面活性剂的具体比例为2重量％-30重量％，较佳地5％-15％。这些表面活性剂可选自阴离子和非离子表面活性剂。参见文献“化学技术百科全书”(Encyclopedia of Chemical Technology)，Kirk-Othrner”，第22卷，第333-432页，第3版，1979，Wiley，此文献定义了表面活性剂的性质和功能(乳化)，尤其是所述文献的第347-377页描述了阴离子和非离子表面活性剂。

本发明组合物中优选使用的表面活性剂选自：非离子表面活性剂：脂肪酸、脂肪醇、聚乙氧基化或聚甘油基化(polyglycerolated)脂肪醇例如聚乙氧化十八醇或十六烷基十八醇、蔗糖的脂肪酸酯、烷基葡糖酯，尤其是C₁-C₆烷基葡萄糖的聚氧乙烯化脂肪酯以及它们的混合物；阴离子表面活性剂；胺、氨水或碱盐中和的C₁₆-C₃₀脂肪酸，以及它们的混合物。优选使用能够获得水包油或水包蜡乳剂的表面活性剂。

在乳膏制剂中，二价钙离子的量优选约为0.01-8％，任选地约0.05-0.5％，或任选地约0.1-0.3％。二价钙离子优选通过将CaCl₂加入到乳剂中来提供。

任选地，本发明组合物是水性凝胶或水凝胶制剂的形式。水凝胶制剂包含增稠剂以稠化液体溶液。增稠剂的例子包括但不限于：卡波姆、纤维素基质材料、树胶、藻胶、琼脂、果胶、角叉菜胶、明胶、矿物或修饰的矿物增稠剂、聚乙二醇和多元醇、聚丙烯酰胺和其它聚合物增稠剂。优选使用能够提供组合物稳定性和最佳流动特征的增稠剂。

在水凝胶制剂中，二价钙离子的量优选约为0.0 1-8％，任选地约0.05-0.5％，或仟选地约0.1-0.3％。二价钙离子优选通过将CaCl₂加入到乳剂中来提供。

本发明组合物可还包含有效量选自下组的生理学上可接受的抗氧化剂：丁基化对甲酚、丁基化氢醌单甲基醚和生育酚。抗氧化剂含量为组合物总量的0.005-5重量％。

本发明组合物可还包含天然或修饰的氨基酸，例如精氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。  氨基酸含量为组合物总量的0.002-6重量％。

本发明组合物可还包含天然或修饰的甾醇化合物，例如胆甾醇和植物固醇(也称为植物甾醇)如豆甾醇、油菜甾醇、β-谷甾醇、海绵甾醇(chalinosterol)、穿贝海绵甾醇、菜子甾醇、α-菠菜甾醇、胡萝卜苷(dancosterol)、链甾醇和多孔甾醇。氨基酸含量为组合物总量的0.001-5重量％。

本发明组合物可还包含天然或修饰的胶原、丝蛋白或大豆蛋白。蛋白质含量约为组合物总量的0.01-10重量％。

优选将本发明组合物配制成局部应用于角蛋白物质如皮肤、毛发、睫毛或指甲。它们可以是这种应用类型通常使用的任何呈现形式，尤其是水性或油性溶液、水包油或油包水乳剂、硅酮乳剂、微乳剂或纳米乳剂、水性或油性凝胶或液体、糊剂或固体无水产物的形式。

本发明组合物或多或少具有流体性质，可具有白色或有色乳膏、软膏、乳状物、洗剂、浆液、糊剂、摩丝或凝胶的外观。它们可任选地以气溶胶、糊剂或粉末的形式局部应用于皮肤。它们也可以是固体形式，例如小棒形式。它们可用作皮肤护理产品和/或化妆品。或者，它们可配制成洗发香波或护发素。

在已知的方式中，本发明组合物还可包含化妆品中常用的添加剂和辅助试剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、色素、气味吸收剂和染料。这些添加剂和辅助试剂的量是所考虑领域中常规采用的，占组合物总重量的例如0.01％-20％。根据其性质，将这些添加剂和辅助试剂引入脂肪相或引入水相。

当本发明组合物是乳剂时，相对于组合物的总重量，脂肪相的含量优选为2％-80重量％，优选5％-50重量％。乳剂形式组合物中包含的脂肪物质、乳化剂和辅助乳化剂选自所考虑的领域中常规配制的试剂。相对于组合物的总重量，乳化剂和辅助乳化剂优选在组合物中的比例为0.3％-30重量％，优选0.5％-20重量％。

本发明示例性的脂肪物质包括油，尤其是矿物油(液体矿脂)、植物来源的油(鳄梨油、夜来香油、红花油、大豆油、麦胚芽油、杏仁油)、动物来源的油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、硅酮油(环(二)甲基硅酮)和氟代油(全氟聚醚)。脂肪醇如十六醇、脂肪酸、蜡和树胶，尤其是硅酮树胶也是代表性的脂肪物质。

本发明示例性的乳化剂和辅助乳化剂包括聚乙二醇的脂肪酸酯，例如PEG-100硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯，多元醇的脂肪酸酯，例如甘油基硬脂酸酯，  以商品名Tween^TM20或Tween^TM60销售的去水山梨糖醇三硬脂酸酯和氧乙烯基化去水山梨糖醇硬脂酸酯，以及它们的混合物。

示例性的亲水胶凝剂具体包括，羧乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、多醣、天然树胶和粘土。示例性的亲脂胶凝剂具体包括，改性粘土如膨润土，脂肪酸的金属盐和疏水二氧化硅。

本发明还提供了通过在其上单独或与至少一种如上所述的其它化合物组合，局部应用包含配制在生理学上可接受的介质中(运载体、稀释剂或载体)的0.01-15重量％二价钙离子的组合物的化妆方案/皮肤护理方案。

本发明更具体地涉及化妆方案或治疗不良的皮肤老化征兆和/或暗淡面容和/或皮肤或毛发色素沉着病症和/或皮肤干燥和/或皮脂溢过度(hyperseborrhoea)和/或皮脂溢过度相关缺陷和/或敏感皮肤和/或头皮屑和/或天然毛发损失和/或秃发症的方案，该方案包括单独或与至少一种上述其它化合物组合，在皮肤或毛发上局部应用包含配制在生理学上可接受的介质中的0.01-15重量％二价钙离子的组合物，按需要持续一段时间以引出所需化妆/治疗反应。

术语“皮肤老化征兆”是指皱纹和细线、皮肤硬度和/或弹性损失、表皮萎缩、伴有毛孔扩张的更加不规则的皮肤纹理、皮肤光泽(radiance)损失和/或色素沉着斑点。

术语“敏感皮肤”是指EP-0,680,749 B1中所表征的皮肤，该专利被纳入本文作为参考。因此，与敏感皮肤有关的症状包括皮肤区域经历的或多或少的疼痛感，例如刺痛、麻刺感、搔痒或搔痒症、灼烧感、发红、发热、不舒服、绷紧等。这些症状可响应多种因素显现，例如出汗、摩擦、情绪、食物、风、修面、肥皂、表面活性剂、高钙浓度硬水、温度变化或羊毛。

本发明还提供了包含在生理学上可接受的介质(运载体、稀释剂或载体)中的0.01-15重量％二价钙离子和至少一种选自以下的其它活性剂化合物的化妆品组合物：脱皮剂、增湿剂、脱色或色素原化(propigmenting)试剂、抗糖化试剂、NO合酶抑制剂、5α还原酶抑制剂、赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或防止其降解的试剂、刺激成纤维细胞和角质形成细胞增殖和/或角质形成细胞分化的试剂、肌肉松弛药、减少刺激的化合物、抗微生物剂、张力试剂、抗污染剂或自由基清除剂。

本发明还提供了包含在生理学上可接受的介质中的0.01-15重量％二价钙离子和至少一种选自某些UVA和/或UVB屏蔽剂的UV屏蔽剂和/或至少一种任选涂覆的无机色素的化妆品组合物。

本发明组合物非常适合局部应用于角蛋白物质/材料上，例如皮肤、角蛋白纤维(头发和睫毛)和指甲上。

术语“生理盐水可接受的介质”是指与皮肤和/或其体被相容的介质。

现在将更详细地描述可配制成本发明组合物的各种化合物。

1.脱皮剂和增湿剂：

术语“脱皮剂”是指能够实现以下功能的任何化合物：

(a)通过促进表皮剥脱直接脱皮，例如β-羟基酸，尤其是水杨酸及其衍生物(包括5-n-辛酰基水杨酸)；α-羟基酸，例如羟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸或扁桃酸、尿素、龙胆酸、低聚岩藻糖、肉桂酸、山槐(Saphora japonica)提取物、羟基芪类，具体包括白藜芦醇，

(b)或作用于参与角化粒脱皮或降解的酶(corneodesmosomes)、糖苷酶、角质层胰蛋白酶(SCCE)或者其它蛋白酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶样)。示例性的螯合矿物盐的试剂是EDTA；N-酰基-N，N’，N’-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化合物，尤其是(N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙烷)磺酸(HEPES)；2-氧噻唑烷-4-羧酸(丙环司坦(procysteine))；α-氨基酸衍生物类，例如甘氨酸(如EP-0,852,949所述)；蜂蜜；糖衍生物如O-辛酰基-6-D-麦芽糖和N-乙酰葡萄糖胺。

术语“增湿剂”是指：

(a)作用于屏障功能以保持角质层水分的化合物，或闭塞化合物。例子是神经酰胺、鞘氨基醇基化合物、卵磷脂、糖鞘脂类、磷脂、胆甾醇及其衍生物、植物甾醇(豆甾醇、β-谷甾醇或油菜甾醇)、必需脂肪酸、1，2-二酰甘油、4-二氢色原酮、戊环三萜类、矿脂和羊毛脂；

(b)或直接增加角质层含水量的化合物，例如海藻糖(threalose)及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二酮、pidolate、氨基酸(例如丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸盐、精氨酸)、木糖醇、尿素、肌酸、葡糖胺、乳酸、乳酸盐、聚甘油基丙烯酸酯、ectoin及其衍生物、壳聚糖、糖、低聚糖和多醣、环状碳酸酯、聚天冬氨酸及其衍生物、吡咯烷酮羧酸及其衍生物、N-月硅酰基-吡咯烷酮羧酸、N-月硅酰基-赖氨酸和N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；

(c)或活化皮脂腺的化合物，例如类固醇衍生物(包括DHEA)和维生素D及其衍生物。

这些化合物宜构成本发明组合物总重量的0.001％-30％，优选0.01％-20％。

包含上述脱皮剂和增湿剂的本发明组合物非常适用于防止或治疗皮肤干燥，尤其是干燥病。

2.脱色素或色素原化试剂(propigmenting agent)

可配制在本发明组合物中的示例性的脱色素试剂包括以下化合物：曲酸；鞣花酸；熊果苷及其衍生物，例如EP-895,779和EP-524,109中描述的那些化合物；氢醌；氨基苯酚衍生物，例如WO-99/10318和WO-99/32077中描述的化合物，尤其是N-胆甾醇基氧基羰基-对-氨基苯酚和N-乙氧基羰基-对氨基苯酚；亚氨基苯酚衍生物，尤其是WO-99/22707中描述的化合物；L-2-氧噻唑烷-4-羧酸或丙环司坦，及其盐和酯；抗坏血酸及其衍生物，尤其是抗坏血酸葡糖苷；以及植物提取物，尤其是甘草、桑树和黄芩的提取物，该列表不是限制性的。

色素原化试剂示例性地包括Maruzen出品的地榆(Sanguisorba officinalis)提取物和菊花(Chrysanthemum morifolium)提取物。

包含上述脱色素剂的本发明组合物非常适用于防止或治疗色素沉着过度，尤其是与皮肤老化有关的色斑。

包含上述色素原化试剂的组合物非常适用于治疗秃发症。

3.抗糖化试剂

术语“抗糖化试剂”是指用于防止和/或减少皮肤蛋白，尤其是真皮蛋白如胶原糖化的化合物。

示例性的抗糖化试剂是杜鹃科类(Ericacea)的植物提取物，例如蓝莓(blueberry)(Vaccinium angustifolium)提取物；ertothioneine及其衍生物；和羟基芪类及其衍生物，例如白藜芦醇和3，3’，5，5’-四羟基芪。这些抗糖化试剂分别在FR-99/16166、FR-00/08158、FR-99/09267和FR-99/16168中描述。尤其优选白藜芦醇来配制本发明组合物。

包含上述抗糖化试剂的本发明组合物非常适用于预防或治疗皮肤老化征兆，尤其是预防或治疗皮肤张力和/或弹性损伤。

4.NO-合酶抑制剂

适用于配制本发明组合物的示例性的NO-合酶抑制剂具体包括葡萄(Vitisvinifera)种植物提取物，由Euromed以Leucocyanidmes de raisins提取物销售，或由Indena以商品名Leucoselect RTM销售，或者也可由Hansen以Extrait demarc de raisin销售；洋橄榄(Olea europaea)种植物提取物，优选从橄榄树叶获得，由Vinyal以干提取物形式出品，或由Biologia & Technologia以商品名Eurol BT出品；和银杏(Gingko biloba)种植物提取物，优选为该植物的干燥水提物，由Beaufour以银杏精华标准品出品。

包含上述NO-合酶抑制剂的本发明组合物非常适用于预防或治疗皮肤老化征兆和/或敏感皮肤。

5.5α-还原酶抑制剂

若本发明组合物包含5α-还原酶抑制剂，这些抑制剂优选选自：

类维生素A，尤其是视黄醇；

硫磺和硫磺衍生物；

锌盐如乳酸锌、葡萄糖酸锌、Zinc pidolate、羧酸锌、水杨酸锌和/或cysteate锌；

氯化硒；

维生素B6或吡哆素；

辛酰基甘氨酸、肌氨酸和Seppic以商品名Sepicontrol A5.RTM.出品的肉桂(Cinnamomum zeylanicum)提取物的混合物；

SECMA以商品名Phlorogine RTM.出品的昆布糖(Laminaria saccharina)提取物；

Silab以商品名Sebonormine^TM出品的绣线菊(Spiraea ulmaria)提取物；

来自山金车(Arnica Montana)、金鸡纳皮(Cinchona succirubra)、丁香(Eugeniacaryophyllata)、啤酒花(Humulus lupulus)、金丝桃(Hypericum perforatum)、洋薄荷(Mentha piperita)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、欧鼠尾草(Salvia officinalis)和百里香(Thymus vulgaris)的植物提取物，例如都由Maruzen出品；

Euromed出品的锯棕果(Serenoa repens)提取物；

水飞蓟属(Silybum)植物提取物；

含皂苷元的植物提取物，尤其是富含薯蓣皂苷配基的或富含核柯配基的薯蓣(Dioscorea)种植物提取物；和

含丁子香酚或丁子香基糖苷的丁香(Eugenia caryophyllata)种提取物。

5α-还原酶抑制剂宜构成本发明组合物总重量的例如0.001％-10％，优选0.01％-5％。若组合物包含该化合物，则组合物尤其适用于预防或治疗皮脂溢和/或多毛症和/或雄激素依赖性秃发。

6.赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂：

可配制入本发明组合物的赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂优选的例子是WO-96/09048中描述的2，4-二氨基嘧啶3-氧化物或2，4-DPO以及美国专利4,139,619和4,596,812中描述的2，4-二氨基-6-哌啶并嘧啶3-氧化物或“Minoxidil”。

相对于组合物的总重量，这些化合物在本发明化合物中优选以0.001重量％-5重量％的比例，优选以0.01重量％-5重量％的比例存在。

7.刺激真皮或表皮大分子合成和/或防止其降解的试剂：

刺激真皮大分子的活性剂包括作用于以下过程的化合物：

(a)作用于胶原合成的化合物，例如积雪草(Centella asiatica)提取物；积雪草苷及其衍生物；抗坏血酸或维生素C及其衍生物；合成肽，例如Sederma出品的核纤层蛋白、生物肽CL或棕榈酰基寡肽；植物提取肽，例如Coletica以商品名Phytokine.RTM.销售的大豆水解产物；植物激素，例如生物生长素和肉桂酸及其衍生物，如欧洲专利申请公开0,925,779所述；

(b)或作用于弹性蛋白合成的化合物，例如LSN以商品名Cytovitin^TM销售的酿酒酵母提取物；和SECMA以商品名Kelpadelie.RTM.销售的藻类巨藻(Macrocystis pyrifera)提取物；

(c)或作用于糖胺聚糖合成的化合物，例如Brooks以商品名Biomin yogourt销售的乳酸菌(Lactobacillus vulgaris)牛奶发酵产物；Alban Muller以商品名HSP销售的褐藻海扇藻(Padina pavonica)提取物；Silab以商品名Firmalift???销售的或LSN以商品名Cytovitin销售的酿酒酵母提取物；

(d)或作用于纤连蛋白合成的化合物，例如Seporga以商品名GP4G销售的浮游动物Salina提取物；Alban Muller以商品名Drieline销售的酵母提取物；以及Sederma以商品名Matrixil销售的棕榈酰基五肽；

(e)或作用于金属蛋白酶(MMP)抑制剂的化合物，例如，更具体的说，MMP1、2、3或9：例子是类维生素A和衍生物、异黄酮类、寡肽和脂肽、脂氨基酸、Coletica以商品名Collalift销售的麦精；蓝莓或迷迭香提取物；类胡萝卜素，尤其包括番茄红素；异黄酮，其衍生物或包含它们的植物提取物，尤其是大豆提取物(例如Ichimaru Pharcos以商品名Flavosterone SB销售的化合物)、红三叶草、亚麻、葛根(kakkon)、鼠尾草(sage)的提取物或鼠尾草提取物(如法国专利申请00/10203中所述)；

(f)作用于丝氨酸蛋白酶抑制的化合物，例如白细胞弹性蛋白酶或组织蛋白酶G：例子是LSN以商品名Parelastyl销售的豆科种子(豌豆(Pisum sativum))的肽提取物，以及类肝素和假二肽。

在刺激表皮大分子的活性剂中，例如fillagrin和角蛋白，尤其代表性的是Silab以商品名Structurine销售的羽扇豆提取物；Gattefosse以商品名Gatuline销售的欧洲山毛榉(Fagus sylvatica)芽提取物，以及Seporga以商品名GP4G销售的浮游动物Salina的提取物。

包含一种或多种上述化合物的本发明组合物尤其适用于预防或治疗皮肤老化征兆，尤其是皮肤硬度和/或弹性损失。

8.刺激成纤维细胞或角质形成细胞增殖和/或角质形成细胞分化的试剂：

可配制入本发明组合物以刺激成纤维细胞增殖的示例性的试剂包括植物蛋白或多肽、提取物，尤其是大豆提取物(例如，LSN以商品名EleserylSH-VEG8销售或Silab以商品名Raffermine销售的大豆提取物)；以及植物激素如giberrellins和细胞激肽类。

可配制入本发明组合物以刺激角质形成细胞增殖的试剂具体包括类维生素A，例如视黄醇及其酯，包括棕榈酸视黄酯；视黄酸及其衍生物，Gattefosse销售的坚果蛋糕提取物；以及Sederma销售的马铃薯(Solanum tuberosum)提取物。

刺激角质形成细胞分化的试剂包括例如，矿物质如钙；Silab以商品名Photopreventine销售的羽扇豆提取物；Seporga以商品名Phytocohesine销售的β-谷甾醇硫酸钠；以及Solabia以商品名Phytovityl销售的玉米提取物。

包含这些化合物的本发明组合物优选用于预防或治疗皮肤老化征兆。

9.肌松药：

本发明组合物中可包含的肌松药包括：钙抑制剂，例如阿尔维林及其盐，氯通道开放剂如地西泮，以及儿茶酚胺和乙酰胆碱抑制剂，例如Ilipotec销售的六肽argireline R。

包含这些化合物的本发明组合物可用于预防或治疗皮肤老化征兆，尤其是皱纹。

10.抗微生物剂：

可配制入本发明化合物的示例性的抗微生物剂包括：2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(或三氯生)、3，4，4’-三氯-苯胺(banilide)、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧异丙醇、羟乙磺酸己氧苯脒(hexamidine isethionate)、甲硝唑及其盐、达克宁及其盐、伊曲康唑、特康唑、益康唑、酮康唑、沙康唑、氟康唑、克霉唑、布康唑、奥昔康唑、磺胺康唑(sulphaconazole)、硫康唑、特比萘芬、环吡酮、环吡酮胺、十一烯酸及其盐、过氧苯甲酰、3-羟基-苯甲酸、4-羟基-苯甲酸、植酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、壬二酸及其盐、花生四烯酸、间苯二酚、2，4’，4’-三氯-2’-羟基二苯基醚、3，4，4’-三氯碳酰苯胺、羟甲辛吡酮、辛氧基甘油、辛酰甘氨酸、辛二醇(caprylyl glycol)、10-羟基-2-癸酸、WO-93/18743中描述的二氯苯基咪唑二氧戊烷及其衍生物、法尼醇和植物鞘氨醇、以及它们的混合物。

优选的抗微生物剂是三氯生、苯氧乙醇、辛氧甘油、辛酰基甘氨酸、10-羟基-2-癸酸、辛二醇、法尼醇和壬二酸。

例如，抗微生物剂可以占组合物总重量0.1％-20％，优选0.1％-10％的含量配制入本发明组合物中。

11.张力试剂：

术语“张力试剂”是指能够在皮肤上产生张力的化合物，其作用是暂时抹平皮肤表面的不规则，例如皱纹和细线。

在可配制入本发明组合物的张力试剂中，尤其代表性的是：

(1)聚氨酯胶乳或丙烯酸-硅酮胶乳，尤其是EP-1,038,519中描述的化合物，例如硫丙基(聚甲基丙烯酸酯)、硫丙基(聚甲基丙烯酸甲酯)或硫丙基(聚甲基丙烯酸)嫁接聚二甲基硅氧烷，或可选地硫丙基(聚甲基丙烯酸异丁酯)和硫丙基(聚甲基丙烯酸)嫁接的聚二甲基硅氧烷。这种嫁接的硅酮聚合物是3M以商品名VS 80、VS 70或LO21销售的。

(2)大豆或小麦植物蛋白，和/或

(3)硅酸钠镁(Laponites)

包含上述张力试剂的本发明组合物尤其适用于治疗皮肤老化征兆，尤其是皱纹和细线。

12.免疫调节剂

术语“免疫调节剂”是指能够刺激或抑制身体免疫反应的任何化合物，例如类固醇类、肾上腺皮质素类、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸及其衍生物、来氟米特(leflunomide)及其衍生物、或环磷酰胺。

13.抗污染剂或自由基清除剂：

术语“抗污染剂”是指能够俘获臭氧的任意化合物，单环或多环芳族化合物如苯并芘和/或重金属如钴、汞、镉和/或镍。术语“自由基清除剂”是指能够俘获自由基的任意化合物。

可配制入本发明组合物的示例性俘获臭氧的试剂具体地是维生素C及其衍生物，包括抗坏血酸葡糖苷；酚和多酚，尤其是鞣质、鞣花酸和鞣酸；表儿茶素及包含它的天然提取物；橄榄树叶提取物；茶，尤其是绿茶的提取物；花色素类；迷迭香提取物；酚酸，尤其是氯原酸；芪类，尤其是白藜芦醇；含硫氨基酸衍生物，尤其是S-羧甲半胱氨酸；麦角硫因(ergothioneine)；  N-乙酰半胱氨酸；螯合剂，例如N，N’-二(3，4，5-三甲氧基苄基)乙二胺或其盐、金属复合物或酯中的一种；类葫萝卜素如藏花酸；以及各种起始物质，例如LaboratoiresSerobiologiques以商品名CPP LS 2633-12F销售的精氨酸、组氨酸核糖核酸酯、甘露醇、三磷酸腺苷、吡哆素、苯丙氨酸、酪氨酸和水解RNA的混合物，Solabia以商品名Phytovityl销售的水溶性玉米级分，Induchem以商品名UnicotrozonC-49???销售的蓝堇(fumitory)提取物和柠檬提取物的混合物，Provital以商品名Pronalen Bioprotect销售的人参、苹果、桃子、小麦和大麦提取物的混合物。

根据本发明释放单环或多环芳族化合物的示例性试剂具体是：鞣质如鞣花酸；吲哚衍生物，尤其是3-吲哚甲醇；茶，尤其是绿茶提取物，风眼莲或Eichhorniacrassipes的提取物；Solabia以商品名Phytovityl销售的水溶性玉米级分。

最后，可配制入本发明组合物的示例性的俘获重金属的试剂具体包括：螯合剂如EDTA、乙二胺四亚甲基磷酸五钠盐、和N，N’-二(3，4，5-三甲氧基苄基)乙二胺或其盐、金属复合物或酯中的一种；植酸；壳聚糖衍生物；茶，尤其是绿茶提取物；鞣质如鞣花酸；含硫氨基酸如半胱氨酸；风眼莲(Eichhorniacrassipes)提取物；以及Solabia以商品名Phytovityl销售的水溶性玉米片段。

除上述某些抗污染剂之外，可包含入本发明组合物的自由基清除剂还包括：维生素E及其衍生物，例如醋酸生育酚；生物类黄酮；辅酶Q10或泛醌；某些酶，例如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、乳过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶和醌还原酶；谷胱甘肽；苯亚甲基樟脑；苄基环烷酮(benzylcyclanones)；取代的萘酮；pidolates；植烷三醇；γ-谷维素；木酚素；和褪黑激素。

包含上述抗污染剂和/或自由基清除剂的本发明组合物非常适用于防止或治疗皮肤老化征兆，尤其是皱纹、皮肤硬度和弹性损失及脱水。作为一种变化形式，这些组合物还可用于预防或治疗暗淡面容。

14.UVA和/或UVB屏蔽剂和任选涂覆的无机色素：

本发明组合物可包含一种或多种屏蔽UVA和/或UVB辐射的UV-屏蔽剂。

屏蔽UVA辐射的示例性化合物具体包括：

(a)二苯甲酮衍生物，例如

2，4-二羟基二苯甲酮(二苯甲酮-1)；

2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮(二苯甲酮-2)；

2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-3)，以商品名Uvinul M40得自BASF；

2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸(二苯甲酮-4)及其磺酸酯形式(二苯甲酮-5)，以商品名Uvinul MS40得自BASF；

2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-6)；

5-氯-2-羟基二苯甲酮(二苯甲酮-7)；

2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮-8)；

2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮-5，5’-二磺酸的二钠盐(二苯甲酮-9)；

2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮(二苯甲酮-10)；

二苯甲酮-11；

2-羟基-4-(辛氧基)二苯甲酮(二苯甲酮-12)；

优选二苯甲酮3和5；

(b)三嗪衍生物，尤其是以商品名Tinosorb S得自Ciba Geigy的2，4-二{[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基]苯基}-6-(4-甲氧基-苯基)-1，3，5-三嗪和以商品名Tinosorb M得自Ciba Geigy的2，2’-亚甲基二[6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚]；

(c)苯-1，4-二(3-次甲基(methylidene)-10-樟脑磺酸)，任选地部分或全部中性形式，和

(d)它们的混合物。

屏蔽UVB辐射的示例性化合物包括：

(a)水杨酸衍生物，尤其是水杨酸高薄荷酯(homomenthyl salicylate)和水杨酸辛酯；

(b)肉桂酸衍生物，尤其是2-乙基己基对甲氧基肉桂酸酯，以商品名ParsolMCX得自Givaudan；

(c)液体.β.，.β.’-二苯基丙烯酸酯衍生物，尤其是2-乙基己基.α.-氰基-.α.，.β.’-二苯基丙烯酸酯，或氰双苯丙烯酸辛酯，以商品名Uvinul N539得自BASF；

(d)对氨苯甲酸衍生物；

(e)以商品名Eusolex 6300得自Merck的4-甲基苯亚甲基樟脑；

(f)Merck以商品名“Eusolex 232”销售的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸；

(g)1，3，5-三嗪衍生物，尤其是

2，4，6-三[对(2’-乙基己基-1’-氧羰基)苯胺基]-1，3，5-三嗪，以商品名UvinulT150得自BASF。

屏蔽UVA和UVB辐射的示例性化合物具体地是：

植物提取物，尤其是迷迭香(迷迭香酸)和火绒草属(Leontopodium)的提取物，尤其是高山火绒草(Leontopodium alpinum)或毛香火绒草(Leontopodiumstracheyi)种植物的提取物；和苯并三唑硅酮，如FR-A-2,642,968中所述。

示例性任选涂覆的无机色素包括任选涂覆有氧化铝和/或硬脂酸铝的二氧化钛、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈的纳米色素。

1 5.降低刺激的神经原性化合物

示例性的降低刺激的神经原性化合物包括：

(a)物质P拮抗剂，尤其是EP-0,680,749中描述的化合物，至少一种非光合丝状细菌，尤其是EP-0,761,204中描述的线状透明颤菌(Vitreoscilla filiformis)菌株的提取物，EP-0,764,440中描述的泉水，至少一种Rosacea科植物的提取物，尤其是欧洲专利申请公开0,906,752中描述的Rosa gallica种植物的提取物，以及欧洲专利申请公开0,737,471和0,770,302中描述的碱土金属；

(b)CGRP拮抗剂，尤其是EP-0,765,668中描述的化合物，具体是Iridacea，尤其是Ins pallida种的提取物，

(c)NO-合酶抑制剂，

(d)缓激肽拮抗剂，尤其是欧洲专利申请公开0,909,556中描述的化合物，

(e)细胞因子拮抗剂，

(f)组胺拮抗剂，

(g)白介素1和/或肿瘤坏死因子α(TNFα)的拮抗剂，尤其是欧洲专利申请公开0,892,642和0,764,444中描述的化合物，尤其是肽Modulene、三肽赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸(KPV)和至少一种Labiae科植物，尤其是迷迭香(Rosmarinusofficinalis)种的提取物；

(h)钠通道阻断剂，优选选自阿米洛利、奎尼丁、硫酸奎尼丁、蜂毒明肽(Apamine)、赛庚啶、洛哌丁胺和N-乙酰基普鲁卡因胺；

(i)钾通道开放剂，具体是米诺地尔及其衍生物。

组合物还应包含运载体以使活性成分能够以适当的稀释度传递至皮肤。组合物可以是液体、悬浮液、乳剂、洗剂或乳膏的形式。

根据组合物的所需产物形式，本发明组合物中活性成分运的载体的选择呈现许多可能性。合适的运载体可按以下方法分类。

应理解，运载体是用作活性成分的稀释剂、分散剂或溶剂的物质，因而确保活性成分可以适当的浓度均匀应用于或分布在皮肤上；运载体优选是有助于活性成分渗透入皮肤的物质，从而确保活性成分由于该改善的性质而有效性延长。本发明组合物可包含水作为运载体，和/或至少一种除水以外的化妆品学上可接受的运载体。

本发明组合物中可使用的除水之外的运载体包括固体或液体，例如润肤剂、推进剂、溶剂、润湿剂、增稠剂和粉末。可单独使用或一种或多种载体混合使用的这些类型的运载体的例子如下所述：

润肤剂，例如硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、貂油、十六醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异十六醇、棕榈酸十六烷基酯、二甲基聚硅氧烷、二正丁基癸二酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸十二烷基酯、乳酸十四烷基酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸十四烷基酯；

推进剂，例如三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、单氯二氟甲烷、三氯三氟乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化氮；

溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁基醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、四氢呋喃；

润湿剂，例如甘油、山梨聚糖、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶；和

粉末，例如粉笔、滑石、填充剂(fuller)、泥土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基和/或三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、煅制二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯。

组合物中的运载体，包括水(如果有的话)的量，优选应足以将至少一部分活性成分以足够有效地提供皮肤益处的量运送至皮肤。运载体的量可构成组合物的主要部分，尤其是当组合物中不存在或几乎不存在其它成分时。

因此，组合物将包含15-99.989重量％，优选50-99.5重量％的运载体。

本发明组合物可包含除了上述成分之外的其它成分，取决于所需产品的形式。例如，可以包含消毒剂、防腐剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂和去污剂，其中一些在上文中已详细描述。

也可采用本发明组合物作为多种化妆品学或药学活性成分，尤其是应用于皮肤后具有某种有益效果的成分的运载体。

因此，组合物提供了将活性成分以适当的浓度稀释、分散、传递至和分布到皮肤表面的方法。

本发明还提供了用于皮肤护理或治疗的试剂盒，它包括：含有本发明组合物的小瓶，任选地还包含如何使用本发明组合物的说明书。

本发明组合物也可嵌入面部或身体掩膜(mask)中。掩膜可包括含有本发明组合物的背衬层，该组合物用于在皮肤上产生特定作用。背衬层可以是干燥或湿润状态，优选至少在湿润状态下可拉伸以使掩膜能够适应匹配待处理的面部或身体部分的形状。背衬层可由纸、纤维、布或聚合材料构成。

本发明还提供了制备局部应用于皮肤的化妆品组合物的方法，该方法包括将本文所述的活性成分与合适的运载体混合，以提供0.001％-0.5％浓度的该活性成分。

本发明组合物可配制成液体，例如洗液或乳液，与施加器如辊-球施加器、或喷雾装置如含有推进剂的气溶胶罐、或配备用于分散液体产品的泵的容器联用。或者，本发明组合物可以是固体或半固体，例如小棒、乳膏或凝胶，与合适的施加器联用或简单的小管、小瓶或具盖的罐联用，或者用作液体浸渍的织物如薄绢擦巾(tissue wipe)。

优选地，组合物是水性乳剂，它可以是油包水乳剂，或水包油乳剂。尤其重要的本发明组合物是水性脂肪乳剂，其中，乳剂水相用作载体。

局部应用的药物组合物是尤其重要的，因为皮肤状态取决于必需脂肪酸的存在。这类组合物可以是液体或塑性的。液体组合物包括：含有本发明组合物的油，有或没有额外的载体油；洗液，例如游离或衍生形式的本发明酯在生理学上可接受的溶剂中的溶液，例如酯的水溶液或水性乳剂；以及乳膏和软膏，例如游离或衍生形式的酯在合适的载体如软膏基质中的塑性分散体。这些组合物可用于预防或治疗接触去污剂导致的皮肤损害，用于治疗由天气、日晒、其它类型的灼烧导致的环境创伤，用于降低皮肤上的细菌活性。

因此，本发明还提供了包含如本文所述化妆品组合物的密闭容器。

本发明组合物尤其适合局部应用于人体皮肤，尤其是当皮肤表面变得过度干燥、皲裂、侵蚀或受损时。

因此，本发明还提供了将本发明组合物局部给予患有或容易患有过度干燥、皲裂、侵蚀或受损皮肤和其它皮肤病症的人对象的方法。剂量率(dosagerate)将取决于待治疗病症以及给药途径。局部皮肤症状可能需要一次或多次应用组合物。

本发明还提供了本文所述的活性成分在皮肤病症局部治疗中的应用。

通过实验动物模型或在人体对象上试验来评价本发明组合物在促进或恢复皮肤屏障功能中的有效性。

本发明中可使用的实验动物模型是除人以外各试验中常用做实验动物的那些动物。可使用任何动物，只要与本发明的目的一致，但通常使用大鼠、豚鼠、兔等。

处理动物以降低皮肤屏障功能。处理方法可以是能够有效降低皮肤屏障功能的任何方法。处理模式并不重要。为实现这种降低，宜通过胶带剥离除去表皮角膜层或者通过用表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠(SDS))或有机溶剂如丙酮处理来除去角膜层。作为处理时间，对于大鼠，优选施加应力结束约12小时后，以确保实验动物处于充分应力状态。

随时间或预定时间间隔后检测上述处理导致皮肤屏障功能降低的区域处皮肤屏障功能恢复的程度。产生功能降低的区域可以是实验动物的任何位置，只要能够检测皮肤屏障功能恢复的程度，但通常优选选择外耳，即耳朵的突出的外部。

检测方法可以是测量经表皮的水分流失或经皮不显汗(TEWL)-通常视作皮肤屏障功能的指标，但也可采用能够用作指标的其它因子。可通过常用的市售设备本身来测量TEWL。典型的设备可提及蒸发计、Tewameter、微量水分测量仪等。

例如，可采用经表皮水分流失测量装置如TewameterTM-210(Courage+Khazaka electronic，Cologne，Germany)，在人体对象上测试本发明组合物对促进或恢复皮肤屏障功能的作用。例如，测量开始之前允许人体对象在恒定温度(21℃)、湿度30-50％的空气调适房间中休息或放松15-30，待测部位的皮肤暴露。装置开启后预热15分钟。检查校准并在每次后续测量时将基线值调整为零。将测量探头垂直置于处于水平面的皮肤上，直到获得稳定的数值，从放置探头到获得稳定的数值这个过程约60秒。避免用手持续握持或任何热量传递至探头。保持探头在皮肤上的接触压力低且恒定。

为测试本发明组合物对皮肤屏障功能的作用，采用实验动物或人体志愿者。例如，在人体志愿者上，确定手掌前臂上的几个部位。将待测组合物和安慰剂随机施加到这些部位上。在确定的时间点(根据环境和对象状态而改变)，测定经表皮的水分流失。数据列表并进行统计学分析。

任选地，采用皮肤表面水合测量装置如Corneometer CM825(Courage+Khazaka electronic，Cologne，Germany)，在人体对象上测试本发明组合物对促进或恢复皮肤屏障功能的作用。例如，测量开始之前允许人体对象在恒定温度(21℃)、湿度30-50％的空气调适房间中休息或放松15-30，待测部位的皮肤暴露。装置开启后预热5分钟。用浸透70％乙醇中的薄绢纸擦干净探头，相对于干燥干净表面(桌子或工作台)调零以建立装置完整性(读数应小于5)。为获得读数，对皮肤进行三次测量然后取平均。仅用手柄夹持探头，垂直于皮肤表面轻柔地设置，下沉直到探头外室接触皮肤。对所有测量施加相同的压力，避免过度压力。一旦测量完成，装置发出嘟嘟声。在每次后续测量之前，用浸透70％乙醇的薄绢纸擦拭探头，探头相对于干燥表面重新归零。例如，在每位志愿者中，确定手掌前臂上的几个部位。在这些部位随机应用待测制剂和安慰剂。在预定的时间点(根据环境和对象状态而改变)，测量皮肤表面水合状况。数据列表并进行统计学分析。

本发明还提供了治疗哺乳动物不良或病理学皮肤病症的方法。该方法包括：在哺乳动物皮肤上局部应用在生理学上可接受的介质中的包含约0.01-8重量％(以组合物的总重量计)二价钙离子和/或二价镁离子的组合物，按需要持续段时间以产生所需的化妆品/治疗反应。不良皮肤病症的例子包括但不限于，皮肤老化不良征兆、暗淡面容、皮肤或毛发色素沉着病症、皮肤干燥、皮脂溢过度、皮脂溢过度相关缺陷、敏感皮肤、头皮屑、天然毛发损失和秃发。病理学皮肤病症的例子包括但不限于，伴有角质化病症的皮肤病(分化-增殖)、炎症和/或免疫变态反应，例如寻常痤疮、黑头或多形体(polymorph)、衰老痤疮(acneseniles)、日光和药物或职业痤疮、红斑痤疮、广泛和/或严重形式的银屑病、以及其它角质化病症如鳞癣(ichtyosis)和鳞癣样状态、Darier疾病、掌跖皮肤角化病(palmoplantary keratodermies)、白斑病和白斑病样状态、扁平苔藓(lichenplan)、所有良性或恶性皮肤病增殖、广泛或严重的类风湿银屑病、瘙痒；红癣(erythmas)、特应性皮炎、接触性皮炎、接触性湿疹、扁平苔癣、痒疹、荨麻疹、痒疹中毒性皮病(pruriginous toxidermia)和过度角化症。

上文提及的所有引用，无论是公开文献、专利、专利申请或其它都明确地包括在此作为参考。

为了进一步阐述本发明及其优点，给出下面的具体实施例，应理解这些实施例仅仅是示例性而非限制性的。

在下面的实施例中，所有份数和百分比是重量份数和百分比。

实施例

实施例1：化妆水溶液

本实施例描述了本发明组合物的一个实施方式，它是水溶液，可用作皮肤化妆水。溶液成分如下所示：

氯化钠                2.13％

氯化钾                0.48％

溴化钾                0.54％

氯化镁                2.02％

氯化钙                2.06％

甘油                  1.02％

水                    91.54％

防腐剂                0.21％

该溶液包含钙离子与组合物中其它盐的组合以恢复皮肤主要离子成分的内环境稳定。来自NaCl、KCl、KBr的单价离子钾和钠与来自MgCl₂和CaCl₂的二价离子间的比例平衡。小心制备混合物避免发生“盐析”现象，其中，加入水溶性较高的盐后迫使水溶性较低的盐结晶。使用甘油维持溶液粘度。

简要地说，根据以下过程制备本实施例中的溶液。通过搅拌将氯化钠、氯化钾和溴化钾完全溶解在纯化水中。然后，相继加入氯化镁和氯化钙，同时搅拌直到各自完全溶解。然后加入甘油和防腐剂。填充之前，使溶液通过0.2-μm滤器以去除未溶解的颗粒或其它杂质。

实施例2：皮肤护理乳膏

本实施例描述了本发明组合物的一个实施方式，它是水-油乳剂，可用作皮肤护理乳膏。乳剂成分(称为乳膏制剂I)如下所示：

季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯                         5.2％

乳化蜡                                            3.9％

甲硫酸山萮三铵(Behentrimonium methosulfate)(和)十 3.15％

六烷基十八醇(cetearyl alcohol)

矿物油                                            0.88％

大豆油                                  1.06％

羊毛脂醇                                0.51％

水                                      81.72％

氯化钙                                  0.22％

甘油                                    1.9％

小麦氨基酸                              0.53％

防腐剂                                  0.93％

芳香剂                                  适量

在本实施方式的一种变化形式中，用上述成分制备水-油乳剂，只是降低氯化钙的浓度，并加入其它二价阳离子如镁以及单价阳离子如钠和钾。该乳剂的成分(称为乳膏制剂II)如下所示：

季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯               5.2％

乳化蜡                                  5.89％

甲硫酸山萮三铵(和)十六烷基十八醇        3.15％

矿物油                                  0.88％

大豆油                                  1.06％

羊毛脂醇                                0.51％

水                                      79.58％

氯化钙                                  0.104％

氯化镁                                  0.102％

氯化钠                                  0.108％

氯化钾                                  0.027％

溴化钾                                  0.029％

甘油                                    1.9％

小麦氨基酸                              0.53％

防腐剂                                  0.93％

芳香剂                                  适量

根据本发明的实施方式，水-油乳剂提供钙离子(任选地与其它二价阳离子如镁以及单价阳离子如钠和钾平衡)、天然氨基酸和必需皮肤脂质成分。认为通过混合钙离子与天然氨基酸和/或必需皮肤脂质成分，可避免外源性钙导致的不希望的或不良作用。这是因为在皮肤上仅应用钙可能会迫使皮肤利用低品质皮肤替代物来构建皮肤屏障，尤其是在皮肤已受损或处于病理学状态时。因此，该乳膏向皮肤补充必需“构件块(building block)”来构建和恢复皮肤屏障。

在乳膏中，羊毛脂醇包含胆甾醇，大豆油提供皮肤必需的脂肪酸和短链脂质。小麦氨基酸提供天然润湿皮肤所需的物质。优选在指定温度下，将氯化钙的甘油-水混合物缓慢加入到脂质混合物中，以避免由于与钙离子形成络合物而发生低分子量脂质突然沉淀。所用表面活性剂具有一定递送能力，将必需组分递送至皮肤目标部位。

简要地说，根据以下过程制备本实施例的乳膏。将季戊四醇四辛酸酯/四癸酸酯、乳化蜡、甲硫酸山萮三铵和十六烷基十八醇、矿物油、大豆油和羊毛脂醇加入到制备容器中，搅拌容器并将其加热至75℃。将氯化钙溶解在水中，然后加入甘油。将该水溶液加热至75℃，加入制备容器并快速搅拌，形成单相乳剂。将容器冷却至40℃。一旦达到所需温度，加入小麦氨基酸、防腐剂和芳香剂并在容器中充分混合。

实施例3：皮肤护理凝胶

本实施例描述了本发明组合物的一个实施方式，它是硅酮基凝胶，可用作皮肤护理凝胶。凝胶成分如下所示：

环戊硅氧烷(和)二甲基硅氧烷交联       70.44％

聚合物(和)环己硅氧烷

环甲基硅氧烷                         19.52％

丙二醇                               3.64％

可溶性胶原                           0.49％

水解丝蛋白                           0.72％

醋酸生育酚                           0.45％

甘油                                 2.98％

海洋胶原氨基酸                       0.53％

氯化钙                               0.21％

防腐剂                               1.02％

本实施例组合钙离子与氨基酸，以提高胶原产生和抗老化性质。据信仅仅加入外源性钙不足以促进皮肤胶原生成。凝胶中的可溶性胶原旨在直接提供必需的皮肤组分，而胶原氨基酸提供用于合成胶原和弹性蛋白的构件块。在该制剂中，优选不加入水，虽然适量的水没有害处。

简要地说，根据以下过程制备本实施例中的凝胶。在制备容器中，将环戊硅氧烷、二甲基硅氧烷交联聚合物、环己硅氧烷的混合物(例如，硅酮弹性体掺混物)加入到环甲基硅氧烷中并搅拌。在另一容器中混合丙二醇、可溶性胶原、水解丝蛋白、醋酸生育酚、甘油、海洋胶原氨基酸、氯化钙和防腐剂，然后加入到制备容器中，同时连续适当搅拌。小心搅拌以避免太多通气。

实施例4：皮肤清洁洗液

本实施例描述了本发明组合物的一个实施方式，可用作皮肤清洁剂。皮肤清洁洗液的成分如下所示：

水                                      69.95％

油酸癸酯                                2.28％

十二烷基硫酸钠                          4.96％

硬脂酸                                  3.18％

月桂酰胺DEA                             1.25％

硬脂酸甘油酯S.E.                        2.47％

十六醇                                  1.98％

丙二醇                                  2.37％

三乙醇胺                                0.24％

磷脂                                    0.82％

1，3-丁二醇                             0.69％

胆甾醇                                  0.36％

醋酸生育酚                              0.21％

单硝酸硫胺                              0.09％

烟酸                                    0.11％

D-泛酸钙                                0.12％

吡哆素                                  0.04％

抗坏血酸                                0.12％

棕榈酸视黄酯                            0.05％

胆钙化甾醇                              0.06％

植物甲萘醌                              0.09％

聚山梨醇酯-80                           8.11％

二唑烷基脲(Diazolidinyl Urea)           0.29％

对羟基苯甲酸甲酯                        0.11％

对羟基苯甲酸丙酯                        0.05％

本发明者相信使用具有过度增溶强度的皮肤清洁剂可萃取出皮肤水溶性成分，包括钙离子、镁离子、钠离子、钾离子等。为防止萃取关键矿物质，提供本发明清洁剂，当将该清洁剂应用于皮肤并冲洗时，清洁后在皮肤表面上留下薄的脂肪层。通过将脂肪薄膜形成成分如油酸癸酯、月桂酰胺DEA和硬脂酸甘油酯S.E.包含入清洁剂中而形成上述脂肪层。

实施例5：在表皮中评价钙离子分布变化的体外研究

本实施例描述了在应用实施例1所述化妆水制剂和实施例2所述乳膏制剂II之前和之后，评价表皮中钙离子分布变化的体外研究。

1)材料和方法

标准品：氯化钙在20％(w/v)明胶中，溶解在含5％甘油的热蒸馏水中。标准品在约-190℃下冷冻淬灭(Freon)并低温切割(-20℃)成厚度12-16μm，然后冷冻干燥。

样品：外科手术获得新鲜人体腹部皮肤膜。去除脂肪后，25℃下用10％十二烷基硫酸钠水溶液冲洗脂肪膜3小时以去除矿物质。空气干燥后，将皮肤切成几块。一些皮肤块保持不处理。接着应用实施例1所述化妆水制剂和实施例2所述乳膏制剂II处理其余皮肤块的表皮面30分钟。然后，用薄绢纸干燥所述表面以去除多余物质。将所有样品(处理和未处理的)在约-190℃下冷冻淬灭(Freon)并低温切割(-20℃)成厚度15-20μm，然后冷冻干燥。

分析：采用质子诱导的X-射线发射(PIXE)方法进行分析。将样品安装在两个支持箔之间。将2.5 MeV来自静电加速器(Pelletron 3UDH)的质子校准并通过四极磁体聚焦，在5-10×100μm²的样品上形成矩形束点。质子流密度为1.2pA/μm²。每次分析累积的总电荷为0.1μC，在Kevex Si(Li)检测器(80mm²，内部校准至60 mm²，5.9 keV下FWHM＝160eV)上检测X-射线。

2)结果

评价每个皮肤切片中的钙浓度。如图1所示，未处理皮肤切片(“处理前”)显示低的钙浓度。处理的切片(“处理后”)显示钙离子浓度梯度，在上层处(邻近皮肤表面)较高，较深层表皮中较低。这种钙浓度梯度模式非常类似于文献中报道的正常皮肤的模式。参见Malmqvist等，(1987)“The use of PIXE inexperimental studies of the physiology of human skin epidermis”(PIXE在人体皮肤表皮生理学实验研究中的应用)，Biol.Trace Elem.Res.12：297-308；和Pallon等，(1996)“Pixe analysis of pathological skin with special reference to psoriasis andatopic dry skin”(病理学皮肤的Pixe分析，尤其针对银屑病和特异性干燥皮肤)，Cell Mol Biol(Noisy-le-grand)42(1)：111-8。

3)结论

该体外研究表明，本发明化妆水和乳膏能够将钙离子递送至皮肤，并使失去矿物质的皮肤膜的钙浓度梯度恢复至正常皮肤中的模式。

实施例6：评价本发明化妆水和乳膏对皮肤屏障功能恢复的作用的体外研究

本实施例描述了采用经表皮水分流失(TEWL)测量，评价实施例1所述化妆水制剂和实施例2所述乳膏制剂II对恢复皮肤屏障功能的作用的体外研究。

1)材料和方法

五位年龄25-45的具有正常皮肤的人对象参与了研究。采用TewameterTM-210(Courage+Khazaka，德国)，在每位对象相同手臂的两个手掌前臂部位进行TEWL测量。适应环境一段时间后，进行TEWL测量以估计基线值。用透明胶带剥脱各部位15次以将它们故意损伤，但并不完全去除表皮。一个部位保持未处理而覆盖有纱布。另一部位后续施加实施例1所述的皮肤化妆水和实施例2所述乳膏制剂II进行处理，一天2次，每次间隔8小时。在处理前一天，测量该部位的TEWL。胶带剥离后重复上述过程5天。

2)结果：

图2显示了剥离和处理后以TEWL基线值/TEWL计算的皮肤屏障恢复进程。不处理，活的人皮具有恢复能力。本发明化妆水和乳膏的处理在剥离损伤皮肤后的最初3天内加速恢复进程。

3)结论

与没有应用的部位相比，本发明化妆水和乳膏的应用可加速皮肤恢复。

实施例7：评价本发明化妆水和乳膏对具有已知干燥皮肤状态的人对象的作用的体内研究

本实施例描述了评价实施例1所述的化妆水制剂和实施例2所述的乳膏制剂II对具有已知干燥皮肤状态的对象的作用的体内研究。

1)材料和方法

共30位对象参与了本研究，男女年龄17-60岁，在下肢区域轻度到中度干燥皮肤症状。每位对象给予一组实施例1的化妆水制剂和实施例2的乳膏制剂II，应用于症状区域，每天两次持续两周。在临床研究表格(CRF)上记录每天的自我评价的剥落和/或红斑评分。在第2周从对象收集CRF，进行数据处理。

安全性评价：由生命体征、应用的皮肤征兆和症状评价安全性并记录副作用。

有效性评价：为确定有效性，采用实现无临床剥落征兆时的时间作为参数。

2)结果：

基于基础剥落评分，所有对象的症状都在2分以下，属于中度；以细微片状剥落为主。30位对象的平均分为1.78。年龄中值为32.5岁。在安全性评价中，试验期间所有对象没有出现副作用。临床研究表格的分析显示了每位对象实现没有临床剥落征兆的时间，如下表所列和图3所示。观察到90％的对象按所指导的那样使用本发明化妆水和乳膏11天后没有临床剥落征兆。

处理天数	对象数量	累积的对象数量	对象百分比
				1234567891011121314	00121146453201	001345915192427292930	0％0％3％10％13％17％30％50％63％80％90％97％97％100％
共	30

3)结论

本研究表明本发明化妆水和乳膏在缓解轻度到中度情况的干燥皮肤症状中的安全性和有效性。未发现副作用。90％的对象在使用产品11天后清除了剥落。

Claims (42)

1.一种皮肤护理组合物，其包含：

以组合物的总重量计，在生理学上可接受的介质中的约0.01-8重量％二价钙离子或二价镁离子。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是包含至少80重量％水的水溶液。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是包含至少90重量％水的水溶液。

4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含单价阳离子，并且二价钙离子与单价阳离子的比例为15∶1到1∶20。

5.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含单价阳离子，并且二价钙离子与单价阳离子的比例为2∶1到1∶3。

6.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述单价阳离子是钠或钾离子。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述钠离子由氯化钠提供，所述钾离子由氯化钾或溴化钾提供。

8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述二价钙离子或二价镁离子由氯化钙或氯化镁提供。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含重量比5∶1到1∶10的氯化钙和氯化钠。

10.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含重量比2∶1到1∶3的氯化钙和氯化钠。

11.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含重量比约1∶1的氯化钙和氯化钠。

12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含氯化钾，氯化钙与氯化钾的重量比为10∶1到1∶5。

13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含氯化钾，氯化钙与氯化钾的重量比约为4∶1。

14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含氯化镁，氯化钙与氯化镁的重量比约为2∶1到约1∶3。

15.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含氯化镁，氯化钙与氯化镁的重量比约为1∶1。

16.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含溴化钾，氯化钙与溴化钾的重量比为10∶1到1∶5。

17.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含溴化钾，氯化钙与溴化钾的重量比约为4∶1。

18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是乳剂形式。

19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述组合物还包含2重量％-30重量％的乳化表面活性剂。

20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述乳化表面活性剂是选自下组的非离子表面活性剂：脂肪酸、脂肪醇、聚乙氧基化硬脂醇或十六烷基十八醇、蔗糖的脂肪酸酯、烷基葡糖酯以及它们的混合物。

21.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述乳化表面活性剂是选自下组的阴离子表面活性剂：胺、氨水或碱盐中和的C₁₆-C₃₀脂肪酸以及它们的混合物。

22.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，二价钙离子的量约为0.01-8％。

23.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，二价钙离子的量约为0.1-0.3％。

24.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含甾醇化合物。

25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述甾醇化合物是胆甾醇或植物甾醇。

26.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含：以组合物的总重量计，0.002-6重量％的氨基酸。

27.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含：以组合物的总重量计，0.01-10％的可溶性胶原。

28.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是洗液、凝胶、油包水乳剂、水包油乳剂、三相乳剂、纳米胶囊、脂质体、纳米乳剂或油质体的形式。

29.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是储存稳定的。

30.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是护理乳膏、乳状物、补药、清洁或卸妆产品、掩膜、擦抹产品、表皮剥脱剂、防晒产品、粉底、染发乳膏或唇膏的形式。

31.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是含水凝胶或水凝胶。

32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增稠剂。

33.如权利要求32所述的组合物，其特征在于，所述增稠剂选自：卡波姆、纤维素基物质、树胶、藻胶、琼脂、果胶、角叉菜胶、明胶、矿物或改性矿物增稠剂、聚乙二醇、多元醇和聚丙烯酰胺。

34.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，二价钙离子的量约为0.05-0.8％。

35.一种治疗哺乳动物不良或病理学皮肤病症的方法，所述方法包括：

将一种组合物局部应用于哺乳动物的皮肤上一段产生所需的化妆/治疗效应所需的时间，所述组合物包含在生理学上可接受的介质中的以组合物的总重量计约0.01-8重量％二价钙离子或二价镁离子。

36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述组合物是包含至少90％水的水溶液形式，并且还包含单价阳离子，二价钙离子与单价阳离子的重量比为5∶1到1∶3。

37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

局部应用包含至少70％水和重量比8∶1到1∶2的二价钙阳离子和单价阳离子的乳剂。

38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述钙离子由氯化钙提供；所述单价阳离子是由氯化钠、氯化钾或溴化钾提供的氯化钠或钾离子。

39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：

局部应用包含至少50重量％水、约0.01-1重量％二价钙离子和脂肪薄膜成形剂的清洁组合物。

40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述脂肪薄膜成形剂选自：油酸癸酯、月桂酰胺DEA和硬脂酸甘油酯。

41.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述不良皮肤病症选自：

皮肤老化不良征兆、暗淡面容、皮肤或毛发色素沉着病症、皮肤干燥、皮脂溢过度、皮脂溢过度相关缺陷、敏感皮肤、头皮屑、天然毛发损失和秃发。

42.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述病理学皮肤病症选自：寻常痤疮、黑头或多形体、衰老痤疮、日光和药物或职业痤疮、红斑痤疮、广泛和/或严重形式的银屑病、鳞癣和鳞癣样状态、Darier疾病、掌跖皮肤角化病、白斑病和白斑病样状态、扁平苔藓、所有良性或恶性皮肤病增殖、广泛或严重的类风湿银屑病、瘙痒；红癣、特应性皮炎、接触性皮炎、接触性湿疹、扁平苔癣、痒疹、荨麻疹、痒疹中毒性皮病和过度角化症。

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