CN101139367A - 1,2-二取代二茂钌面手性配体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种化工技术领域的1，2－取代二茂钌面手性配体及其合成方法。本发明包括六步反应：二茂钌经过傅克酰基化反应后再水解得1－羧基二茂钌；1－羧基二茂钌与草酰氯反应得1－氯羰基二茂钌；1－氯羰基二茂钌与β－氨基醇反应得到酰胺类化合物，然后与甲烷基磺酰氯反应得到1－噁唑啉基二茂钌；1－噁唑啉基二茂钌与仲丁基锂反应后再与二苯基氯化磷反应得(S，Sp)－1，2－取代二茂钌P，N－配体；1－噁唑啉基二茂钌与仲丁基锂反应后再与三甲基氯硅烷反应得(S，Sp)－1－噁唑啉基－2－三甲基硅基二茂钌，然后加入正丁基锂锂化再与二苯基氯化膦反应得1，2，3－三取代二茂钌，再脱去三甲基硅基即得到(S，Rp)－1，2－二取代二茂钌P，N－配体，其结构式如下：式中：R：a＝异丙基，b＝叔丁基。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的手性配体及其合成方法，具体涉及一种用于不对称催化反应中的1，2-二取代二茂钌面手性配体及其合成方法。
技术背景
手性药物工业的迅速兴起，主要得益于不对称合成方法学研究的极大发展，反过来，手性药物工业又促进了不对称合成方法学的研究。不对称催化有机合成是获得手性化合物最有效也是最有利的方法之一。在不对称催化有机合成反应中，能够达到高反应活性高对映选择性的关键在于手性配体的结构。其中手性膦氮配体的合成与应用一直受到化学家的重视。
经对现有技术的文献检索发现，Sammakia等人在J.Org.Chem.(有机化学)1997年第62卷第6104-6105中发表了Transfer Hydrogenation withRuthenium Complexes of Chiral(Phosphinoferrocenyl)oxazolines(以手性二苯基膦噁唑啉二茂铁配体的钌络合物催化的转移氢化反应)，该文中提出手性二茂铁类P，N-配体催化的简单酮转移氢化反应中，可获得96％ee的对映选择性。其不足在于：配体的反应活性低，不对称诱导效果还是较差。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种1，2-二取代二茂钌面手性配体及其合成方法。本发明配体可应用于多种金属催化的不对称反应中，具有很高的催化活性和立体选择性。
本发明是通过以下技术方案实现的，
本发明所述的1，2-二取代手性二茂钌配体，结构式如下：
式中：R：a＝异丙基，b＝叔丁基；该配体中除了噁唑啉环上的中心手性外，还具有面手性的配体，其中化合物5具有的是S构型，化合物7具有的是R构型。
本发明还涉及上述的1，2-取代二茂钌配体的合成方法，包括六步反应：
(1)二茂钌经过傅克酰基化反应后再水解得1-羧基二茂钌；
(2)1-羧基二茂钌与草酰氯在吡啶为催化剂，于二氯甲烷中反应得1-氯羰基二茂钌；
(3)1-氯羰基二茂钌与β-氨基醇反应得到酰胺类化合物，体系无需分离，直接与甲烷基磺酰氯反应“一锅法”关环得到1-噁唑啉基二茂钌；
(4)1-噁唑啉基二茂钌在N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下与仲丁基锂反应后再与二苯基氯化磷反应得(S，Sp)-1，2-取代二茂钌P，N-配体；
(5)1-噁唑啉基二茂钌在TMEDA存在下与仲丁基锂反应后再与三甲基氯硅烷反应得(S，Sp)-1-三甲基硅基-2-噁唑啉基二茂钌。体系无需处理，直接加入正丁基锂锂化再与二苯基氯化膦反应即得1，2，3-三取代二茂钌；
(6)1，2，3-三取代二茂钌在四丁基氟化铵(TBAF)作用下脱去三甲基硅基即得到(S，Rp)-1，2-二取代二茂钌P，N-配体。
步骤(1)中的反应是：以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝存在下，使二茂钌与邻氯苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，然后再于乙二醇二甲醚中水解再经酸化即得到1-羧基二茂钌。其中：
所述二茂钌与邻氯苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，具体为：傅克酰基化反应是在二氯甲烷中进行，得到2-氯苯甲酰基二茂钌，其中三氯化铝的用量为二茂钌用量的1～3倍，其中以1.5倍为最佳。邻氯苯甲酰氯的用量为二茂钌用量的1～15equiv.，其中以10equiv.为最佳。反应的温度为室温。
所述然后再于乙二醇二甲醚中水解再经酸化，具体为：2-氯苯甲酰基二茂钌在乙二醇二甲醚中及叔丁醇钾存在下水解，反应中水的用量为1equiv.，叔丁醇钾的用量为4equiv.。反应的结束将水相用二氯甲烷及乙醚各萃取一次再调至酸性，过滤得到产物1-羧基二茂钌。
步骤(2)中的反应是：以二氯甲烷为溶剂，以草酰氯为卤化剂，吡啶为催化剂，回流3h以上得清液，经过旋蒸除去溶剂，然后以乙醚或二氯甲烷与正己烷的混合液洗出酰氯化合物，草酰氯的用量为4equiv.，反应温度为40℃，反应时间为3h，产物是以乙醚洗出。
步骤(3)中，所述的1-氯羰基二茂钌经与β-氨基醇反应得到酰胺类化合物，具体为：在0℃下，将步聚(2)中的产物缓缓导入β-氨基醇的二氯甲烷溶液中，反应在三乙基胺(Et3N)或二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下于室温完成，β-氨基醇的用量为1.1-1.3equiv.，胺的用量为2.2-2.6equiv.。
步骤(3)中，所述的体系无需分离，直接与甲烷基磺酰氯反应“一锅法”得到1-噁唑啉基二茂钌，具体为：在无需分离出中间体的情况下，直接向反应体系中加入三乙基胺(Et3N)或二异丙基乙基胺(DIPEA)及甲烷基磺酰氯进行反应，甲烷基磺酰氯的用量为1.3-1.5equiv.，三乙基胺或二异丙基乙基胺的用量为2.6-3.0equiv.。
步骤(4)中的反应，具体为：在-78℃下及TMEDA存在时，用仲丁基锂进行锂化3h，然后于0℃再反应20min以使其充分锂化，再直接与二苯基氯化膦反应得到(S，Sp)-1-二苯基膦基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌即化合物5，二苯基氯化磷的用量与仲丁基锂的用量相等。
步骤(5)中的反应，具体为：在-78℃下及TMEDA存在时，用仲丁基锂进行锂化3h，然后于0℃再反应20min以使其充分锂化，再直接与三甲基氯硅烷反应，(S，Sp)-1-三甲基硅基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌，三甲基氯硅烷的用量与仲丁基锂的用量相等。
步骤(5)中的反应，具体为：所得的锂化上硅烷的产物无需分离出来，直接“一锅法”用正丁基锂进行锂化后再与二苯基氯化膦反应，即得到1，2，3-三取代二茂钌配体，二苯基氯化磷的用量与仲丁基锂的用量相等。
步骤(6)中的反应，具体为：1，2，3-三取代二茂钌配体在TBAF的四氢呋喃溶液中回流20 h得(S，Rp)-1-二苯基膦基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌即化合物7，其中TBAF的四氢呋喃溶液的浓度为1M。
本发明既含有噁唑啉的中心手性，同时也含有面手性。该类配体可应用于各种金属催化的不对称反应中，如碳碳键的形成反应，不对称环丙烷化反应，分子内Wacker-Type环化反应，Heck反应，烯烃的不对称氧化反应，分子内[2+1]环加成反应和催化氢化反应等，具有很高的反应活性和立体选择性。
附图说明
图1为本发明合成方法线路示意图
具体实施方式
下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各项实施例的实施过程如图1所示：
实施例一
1、1-二羧基二茂钌的制备(1)
在250mL两口烧瓶中加入二茂钌(0.23g，1mmol)、间氯苯甲酰氯(0.18g，1mol)和二氯甲烷(5mL)。降温至0～2℃，分批加入无水三氯化铝(0.14g，1mmol)，待其自然升温搅拌过夜。降温至0～2℃，以水(2mL)小心地加入，搅拌2h，然后以二氯甲烷(20mL)冲稀体系，依次以10％氢氧化钠溶液洗、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得酰化产物(51.5mg，y＝13.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，5H)，4.83(tJ＝2Hz，2H)，5.01(tJ＝2Hz，2H)，7.28-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，1H).
将500mL两口瓶中加入2-氯苯甲酰基二茂钌(8.2g，22mmol)和叔丁醇钾(9.9g，88mmol)，氮气氛下加入乙二醇二甲醚(220mL)和水(0.44mL，23mmol)，然后升温回流18h，得土白色桨状物。体系以等体积的水稀释，然后以二氯甲烷(200mL)和乙醚(200mL)各萃取一次，再将水相调pH＝2，得大量的土色沉淀，过滤并烘干，得土黄色固体1-羧基二茂钌1(4.65 g，y＝90％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ4.63(s，5H)，4.76(tJ＝2 Hz，2H)，5.17(tJ＝2Hz，2H).
2、1-(S)-4-异丙基噁唑啉基-2-二茂钌的制备(4a)
1-羧基二茂钌(2.53g，10mmol)中加入二氯甲烷(60mL)，冰浴下依次向体系中滴加草酰氯(4.0mL，40mmol)和催化量的吡啶(0.1mL)。回流3h，将体系直接蒸干，以乙醚(50mL×3)洗出目标化合物，真空干燥2h，得黄氯色固体直接用于下一步反应。
将L-Valinol(1.33g，13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，滴加入DIPEA(4.6ml，26mmol)，缓缓加入酰氯的二氯甲烷(40mL)溶液，室温搅拌过夜。直接向体系中依次加入DIPEA(4.6mL，26mmol)，甲烷基磺酰氯(1.0mL，13mmol)，保温0.5h，然后室温搅拌2h。体系以二氯甲烷(60mL)冲稀，分别以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤、蒸除二氯甲烷，残余物以柱层析(乙酸乙酯)得浅橙色固体1-噁唑啉二茂钌4a(2.7g，y＝79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，095(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.91(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，9.2 Hz)，4.58(s，5H)，4.67(brs，2H)，5.09(brs，1H)，5.14(brs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.17，18.96，32.39，69.34，71.04，，71.74(5C)，72.08，72.16，74.79，164.88.
3.(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌的制备(5a)
1-噁唑啉二茂钌(138mg，0.4mmol)溶于乙醚(7mL)，降温到-78℃。向其中缓缓加入TMEDA(42μL，0.52mmol)、s-BuLi(0.6mL，0.98Mincyclohexane，0.52 mmol)，保温3h。然后于0℃搅拌40 min。在此温度下再向其中加入二苯基氯化膦(0.1 mL，0.52 mmol)室温搅拌过夜。体系以乙醚冲稀，然后分别以饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得黄绿色油状液。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得黄绿色固体1，2-二取代二茂钌P，N-配体5a(0.162 g，y＝77％)。
mp 136-138℃；[α]D 27＝-97.51(c 0.46，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.68(m，1H)，3.67(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.16-4.20(dd，J＝8，10 Hz，1H)，4.59(s，5H)，4.67(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.27-7.40(m，10H)。
实施例二
1、1-二羧基二茂钌的制备(1)
在250mL两口烧瓶中加入二茂钌(0.23g，1mmol)、间氯苯甲酰氯(2.7g，15mol)和二氯甲烷(5mL)。降温至0～2℃，分批加入无水三氯化铝(0.42g，3mmol)，待其自然升温搅拌过夜。降温至0～2℃，以水(2mL)小心地加入，搅拌2h，然后以二氯甲烷(20mL)冲稀体系，依次以10％氢氧化钠溶液洗、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得酰化产物(168 mg，y＝65.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，5H)，4.83(t J＝2 Hz，2H)，5.01(t J＝2 Hz，2H)，7.28-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，1H).
将500mL两口瓶中加入2-氯苯甲酰基二茂钌(8.2g，22mmol)和叔丁醇钾(9.9g，88mmol)，氮气氛下加入乙二醇二甲醚(220mL)和水(0.44mL，23mmol)，然后升温回流18h，得土白色桨状物。体系以等体积的水稀释，然后以二氯甲烷(200mL)和乙醚(200mL)各萃取一次，再将水相调pH＝2，得大量的土色沉淀，过滤并烘干，得土黄色固体1-羧基二茂钌1(4.65g，y＝90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.63(s，5H)，4.76(t J＝2 Hz，2H)，5.17(t J＝2Hz，2H).
2、1-(S)-4-异丙基噁唑啉基-2-二茂钌的制备(4a)
1-羧基二茂钌(2.53g，10mmol)中加入二氯甲烷(60mL)，冰浴下依次向体系中滴加草酰氯(4.0mL，40mmol)和催化量的吡啶(0.1mL)。回流3h，将体系直接蒸干，以乙醚(50mL×3)洗出目标化合物，真空干燥2h，得黄氯色固体直接用于下一步反应。
将L-Valinol(1.33g，13mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，滴加入DIPEA(4.6ml，26mmol)，缓缓加入酰氯的二氯甲烷(40mL)溶液，室温搅拌过夜。直接向体系中依次加入DIPEA(4.6mL，26mmol)，甲烷基磺酰氯(1.0mL，13mmol)，保温0.5h，然后室温搅拌2h。体系以二氯甲烷(60mL)冲稀，分别以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤、蒸除二氯甲烷，残余物以柱层析(乙酸乙酯)得浅橙色固体1-噁唑啉二茂钌4a(2.7g，y＝79％)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.4 Hz，3H)，095(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.91(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，9.2Hz)，4.58(s，5H)，4.67(brs，2H)，5.09(brs，1H)，5.14(brs，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ18.17，18.96，32.39，69.34，71.04，，71.74(5 C)，72.08，72.16，74.79，164.88.
3.(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌的制备(5a)
1-噁唑啉二茂钌(138mg，0.4mmol)溶于乙醚(7mL)，降温到-78℃。向其中缓缓加入TMEDA(42μL，0.52mmol)、s-BuLi(0.6mL，0.98Mincyclohexane，0.52mmol)，保温3h。然后于0℃搅拌40min。在此温度下再向其中加入二苯基氯化膦(0.1mL，0.52mmol)室温搅拌过夜。体系以乙醚冲稀，然后分别以饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得黄绿色油状液。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得黄绿色固体1，2-二取代二茂钌P，N-配体5a(0.162g，y＝77％)。
mp 136-138℃；[α]D 27＝-97.51(c0.46，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.68(m，1H)，3.67(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.16-4.20(dd，J＝8，10Hz，1H)，4.59(s，5H)，4.67(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.27-7.40(m，10H)。
实施例三
1、1-二羧基二茂钌的制备(1)
在250mL两口烧瓶中加入二茂钌(11.6g，50mmol)、间氯苯甲酰氯(63mL，0.5mol)和二氯甲烷(100mL)。降温至0～2℃，分批加入无水三氯化铝(8.7g，65mmol)，待其自然升温搅拌过夜。降温至0～2℃，以水(20mL)小心地加入，搅拌2h，然后以甲苯(200mL)冲稀体系，依次以10％氢氧化钠溶液洗、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得酰化产物(13.5g，y＝73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，5H)，4.83(tJ＝2 Hz，2H)，5.01(tJ＝2Hz，2H)，7.28-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，1H).
将500mL两口瓶中加入2-氯苯甲酰基二茂钌(8.2g，22mmol)和叔丁醇钾(9.9g，88mmol)，氮气氛下加入乙二醇二甲醚(220mL)和水(0.44mL，23mmol)，然后升温回流18h，得土白色桨状物。体系以等体积的水稀释，然后以二氯甲烷(200mL)和乙醚(200mL)各萃取一次，再将水相调pH＝2，得大量的土色沉淀，过滤并烘干，得土黄色固体1-羧基二茂钌1(4.65g，y＝90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.63(s，5H)，4.76(tJ＝2Hz，2H)，5.17(tJ＝2Hz，2H).
2、1-(S)-4-异丙基噁唑啉基-2-二茂钌的制备(4a)
1-羧基二茂钌(2.53g，10mmol)中加入二氯甲烷(60mL)，冰浴下依次向体系中滴加草酰氯(4.0mL，40mmol)和催化量的吡啶(0.1mL)。回流3h，将体系直接蒸干，以乙醚(50mL×3)洗出目标化合物，真空干燥2h，得黄氯色固体直接用于下一步反应。
将L-Valinol(1.13g，11mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，滴加入DIPEA(3.9ml，22mmol)，缓缓加入酰氯的二氯甲烷(40mL)溶液，室温搅拌过夜。直接向体系中依次加入DIPEA(5.3mL，30mmol)，甲烷基磺酰氯(1.2mL，15mmol)，保温0.5h，然后室温搅拌2h。体系以二氯甲烷(60mL)冲稀，分别以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤、蒸除二氯甲烷，残余物以柱层析(乙酸乙酯)得浅橙色固体1-噁唑啉二茂钌4a(2.7g，y＝79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，095(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.91(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，9.2Hz)，4.58(s，5H)，4.67(brs，2H)，5.09(brs，1H)，5.14(brs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.17，18.96，32.39，69.34，71.04，，71.74(5C)，72.08，72.16，74.79，164.88.
3.(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌的制备(5a)
1-噁唑啉二茂钌(138mg，0.4mmol)溶于乙醚(7mL)，降温到-78℃。向其中缓缓加入TMEDA(42μL，0.52mmol)、s-BuLi(0.6mL，0.98Mincyclohexane，0.52mmol)，保温3h。然后于0℃搅拌40min。在此温度下再向其中加入二苯基氯化膦(0.1mL，0.52mmol)室温搅拌过夜。体系以乙醚冲稀，然后分别以饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得黄绿色油状液。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得黄绿色固体1，2-二取代二茂钌P，N-配体5a(0.162g，y＝77％)。
mp 136-138℃；[α]D 27＝-97.51(c 0.46，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，1.64-1.68(m，1H)，3.67(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79-3.84(m，1H)，3.94(brs，1H)，4.16-4.20(dd，J＝8，10Hz，1H)，4.59(s，5H)，4.67(brs，1H)，5.31(brs，1H)，7.27-7.40(m，10H)。
实施例四：
1、1-羧基二茂钌的制备(1)
在250mL两口烧瓶中加入二茂钌(11.6g，50mmol)、间氯苯甲酰氯(63mL，0.5mol)和二氯甲烷(100mL)。降温至0～2℃，分批加入无水三氯化铝(8.7g，65mmol)，待其自然升温搅拌过夜。降温至0～2℃，以水(20mL)小心地加入，搅拌2h，然后以甲苯(200mL)冲稀体系，依次以10％氢氧化钠溶液洗、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得酰化产物(13.5g，y＝73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，5H)，4.83(t J＝2Hz，2H)，5.01(tJ＝2Hz，2H)，7.28-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，1H).
将500mL两口瓶中加入2-氯苯甲酰基二茂钌(8.2g，22mmol)和叔丁醇钾(9.9g，88mmol)，氮气氛下加入乙二醇二甲醚(220mL)和水(0.44mL，23mmol)，然后升温回流18h，得土白色桨状物。体系以等体积的水稀释，然后以二氯甲烷(200mL)和乙醚(200mL)各萃取一次，再将水相调pH＝2，得大量的土色沉淀，过滤并烘干，得土黄色固体1-羧基二茂钌1(4.65g，y＝90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.63(s，5H)，4.76(t J＝2Hz，2H)，5.17(tJ＝2Hz，2H).
2、1-[(S)-4-叔丁基噁唑啉基]-2-二茂钌的制备(4b)
1-羧基二茂钌(0.52g，2.5mmol)中加入二氯甲烷(15mL)，冰浴下依次向体系中滴加草酰氯(1.0mL，40mmol)和催化量的吡啶(0.05mL)。回流3h，将体系直接蒸干，以乙醚(20mL×3)洗出目标化合物，真空干燥2h，得黄氯色固体直接用于下一步反应。
将L-Leucinol(0.3g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，滴加入Et3N(0.8ml，5.5mmol)，缓缓加入酰氯的二氯甲烷(10mL)溶液，室温搅拌过夜。直接向体系中依次加入Et3N(1.1mL，7.5mmol)，甲烷基磺酰氯(0.3mL，3.75mmol)，保温0.5h，然后室温搅拌2h。体系以二氯甲烷(20mL)冲稀，分别以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤、蒸除二氯甲烷，残余物以柱层析(乙酸乙酯)得浅橙色固体1-噁唑啉二茂钌4b(0.49g，y＝68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：0.90(s，9H)，3.83(dd，J＝6.8，10Hz，1H)，4.08-4.18(m，2H)，4.57(s，5H)，4.65(brs，2H)，5.05(brs，1H，)，5.17(brs，1H).
3、(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-叔丁基噁唑啉基]-2-二茂钌的制备(5b)4b(178mg，0.5mmol)溶于乙醚(10mL)，降温到-78℃。向其中缓缓加入TMEDA(0.1mL，0.63mmol)、s-BuLi(0.7mL，0.98M in cyclohexane，0.65mmol)，保温3h。然后于0℃搅拌40min，在此温度下再向其中加入二苯基氯化膦(0.12mL，0.65mmol)，自然升温并搅拌过夜。体系以乙醚冲稀，然后分别以饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得黄绿色油状液。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得黄绿色固体5b(0.162g，y＝77％)。
m.p.176-178℃；
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.77(s，9H)，3.69(dd，J＝7.2，10Hz，1H)，3.85(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，3.95(brs，1H)，4.10(dd，J＝8.4，10Hz，1H)，4.59(s，5H)，4.66(brs，1H)，5.28(brs，1H)，7.27-7.38(m，10H)。
实施例五：
1、1-二羧基二茂钌的制备(1)
在250mL两口烧瓶中加入二茂钌(11.6g，50mmol)、间氯苯甲酰氯(63mL，0.5mol)和二氯甲烷(100mL)。降温至0～2℃，分批加入无水三氯化铝(8.7g，65mmol)，待其自然升温搅拌过夜。降温至0～2℃，以水(20mL)小心地加入，搅拌2h，然后以甲苯(200mL)冲稀体系，依次以10％氢氧化钠溶液洗、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/20)得酰化产物(13.5g，y＝73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.64(s，5H)，4.83(t J＝2Hz，2H)，5.01(t J＝2Hz，2H)，7.28-7.55(m，4H)，7.99-8.05(m，1H).
将500mL两口瓶中加入2-氯苯甲酰基二茂钌(8.2g，22mmol)和叔丁醇钾(9.9g，88mmol)，氮气氛下加入乙二醇二甲醚(220mL)和水(0.44mL，23mmol)，然后升温回流18h，得土白色桨状物。体系以等体积的水稀释，然后以二氯甲烷(200mL)和乙醚(200mL)各萃取一次，再将水相调pH＝2，得大量的土色沉淀，过滤并烘干，得土黄色固体1-羧基二茂钌1(4.65g，y＝90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.63(s，5H)，4.76(t J＝2Hz，2H)，5.17(t J＝2Hz，2H).
2、1-(S)-4-异丙基噁唑啉基-2-二茂钌的制备(4a)
1-羧基二茂钌(2.53g，10mmol)中加入二氯甲烷(60mL)，冰浴下依次向体系中滴加草酰氯(4.0mL，40mmol)和催化量的吡啶(0.1mL)。回流5h，将体系直接蒸干，以乙醚(50mL×3)洗出目标化合物，真空干燥2h，得黄绿色固体直接用于下一步反应。
将L-Valinol(1.13g，11mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，滴加入DIPEA(3.9ml，22mmol)，缓缓加入酰氯的二氯甲烷(40mL)溶液，室温搅拌过夜。直接向体系中依次加入DIPEA(5.3mL，30mmol)，甲烷基磺酰氯(1.2mL，15mmol)，保温0.5h，然后室温搅拌2h。体系以二氯甲烷(60mL)冲稀，分别以水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤、蒸除二氯甲烷，残余物以柱层析(乙酸乙酯)得浅橙色固体4a(2.7g，y＝79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，095(d，J＝6.4Hz，3H)，1.79-1.91(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，9.2Hz)，4.58(s，5H)，4.67(brs，2H)，5.09(brs，1H)，5.14(brs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.17，18.96，32.39，69.34，71.04，，71.74(5C)，72.08，72.16，74.79，164.88.
3、“一锅法”制备(R)-1-(二苯基膦基)-2-(S)-4-异丙基噁唑啉基-3-(S)-三甲基硅基二茂钌(6)
1-噁唑啉二茂钌4a(276mg，0.8mmol)溶于乙醚(10mL)，降温到-78℃。向其中缓缓加入TMEDA(0.17mL，1.04mmol)和s-BuLi(1.06mL，0.98M incyclohexane，1.04mmol)，保温3h。然后在然后于0℃搅拌20min，加入三甲基氯硅烷(0.13mL，1.04mmol)。
反应2h后，向体系加入THF(10mL)，再次将体系降温到-78℃，加入n-BuLi(0.4mL，2.89M in cyclohexane，1.04mmol)，2h后再升至0℃继续反应2h，体系一直呈不透明状。加入二苯基氯化膦(0.19mL，1.04mmol)，自然升温并搅拌过夜。以乙醚(20mL)冲稀，然后依次以然后分别以饱和NaHCO3溶液、水和饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得黄绿色油状液。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)得黄绿色腊状固体6(0.22g，y＝52.2％)。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.22(s，9H)，0.58(d，J＝6.4Hz)，0.65(d，J＝6.4Hz)，1.42-1.50(m，1H)，3.79-3.89(m，2H)，3.96(dd，J＝8.4，10Hz，1H)，4.01(d，J＝2.4Hz)，4.54(d，J＝2.4Hz)，4.56(s，5H).
4、(R)-1-(二苯基膦基)-2-(S)-4-异丙基噁唑啉基-2-二茂钌(7)
无水无氧状态下将6(0.25g，0.42mmol)溶于THF(5mL)，然后加入TBAF的THF溶液(1M，5mL)，回流20h。体系蒸干后使残余物在乙醚中与水中分层，分液后水相再以乙醚萃取两次，合并有机相水和饱和食盐水洗，以无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂残余物柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)得黄绿色固体7(0.22g，y＝74％)。
mp 169-171℃；[α]D 27＝+130.47(c 0.46，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ0.62(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)，1.51-1.57(m，1H)，3.85-4.02(m，4H)，4.60(s，5H)，4.67(brs，1H)，5.30(brs，1H)，7.26-7.42(m，10H)。
Claims (10)
1.一种1，2-二取代二茂钌面手性配体，其特征在于，结构式如下：
式中：R：a＝异丙基，b＝叔丁基；该配体中除了噁唑啉环上的中心手性外，还具有面手性的配体，其中化合物5具有的是S构型，化合物7具有的是R构型。
2.一种如权利要求1所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，包括以下六步反应：
(1)二茂钌经过傅克酰基化反应后再水解得1-羧基二茂钌；
(2)1-羧基二茂钌与草酰氯在吡啶为催化剂，于二氯甲烷中反应得1-氯羰基二茂钌；
(3)1-氯羰基二茂钌与β-氨基醇反应得到酰胺类化合物，体系无需分离，直接与甲烷基磺酰氯反应一锅法关环得到1-噁唑啉基二茂钌；
(4)1-噁唑啉基二茂钌在N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)存在下与仲丁基锂反应后再与二苯基氯化磷反应得(S，Sp)-1，2-取代二茂钌P，N-配体；
(5)1-噁唑啉基二茂钌在TMEDA存在下与仲丁基锂反应后再与三甲基氯硅烷反应得(S，Sp)-1-三甲基硅基-2-噁唑啉基二茂钌，体系无需处理，直接加入正丁基锂锂化再与二苯基氯化膦反应即得1，2，3-三取代二茂钌；
(6)1，2，3-三取代二茂钌在四丁基氟化铵作用下脱去三甲基硅基即得到(S，Rp)-1，2-二取代二茂钌P，N-配体。
3.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(1)中的反应，以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝存在下，使二茂钌与邻氯苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，然后再于乙二醇二甲醚中水解再经酸化即得到1-羧基二茂钌。
4.根据权利要求3所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，所述二茂钌与邻氯苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，具体为：傅克酰基化反应是在二氯甲烷中进行得到2-氯苯甲酰基二茂钌，其中三氯化铝的用量为二茂钌用量的1～3倍，邻氯苯甲酰氯的用量为二茂钌用量的1～15 equiv.，反应的温度为室温；
所述再于乙二醇二甲醚中水解再经酸化，具体为：2-氯苯甲酰基二茂钌在乙二醇二甲醚中及叔丁醇钾存在下水解，反应中水的用量为1 equiv.，叔丁醇钾的用量为4 equiv.，反应的结束将水相用二氯甲烷及乙醚各萃取一次再调至酸性，过滤得到产物1-羧基二茂钌。
5.根据权利要求4所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，所述三氯化铝的用量为二茂钌用量的1.5倍，所述邻氯苯甲酰氯的用量为二茂钌用量的10equiv。
6.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(2)中的反应，以二氯甲烷为溶剂，以草酰氯为卤化剂，吡啶为催化剂，回流3 h以上得清液，经过旋蒸除去溶剂，然后以乙醚或二氯甲烷与正己烷的混合液洗出酰氯化合物，草酰氯的用量为4equiv.，反应温度为40℃，反应时间为3h，产物是以乙醚洗出。
7.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(3)中，所述的1-氯羰基二茂钌经与β-氨基醇反应得到酰胺类化合物，具体为：在0℃下，将步聚(2)中的产物缓缓导入β-氨基醇的二氯甲烷溶液中，反应在三乙基胺或二异丙基乙基胺存在下于室温完成，β-氨基醇的用量为1.1-1.3equiv.，三乙基胺或二异基乙基胺的用量为2.2-2.6equiv.；
所述的体系无需分离，直接与甲烷基磺酰氯反应一锅法到1-噁唑啉基二茂钌，具体为：在无需分出中间体的情况下，直接向反应体系中加三乙基胺或二异丙基乙基胺及甲烷基磺酰氯进行反应，甲烷基磺酰氯的用量为1.3-1.5equiv.，三乙基胺或二异丙基乙基胺的用量为2.6-3.0equiv.。
8.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(4)中的反应，具体为：在-78℃下及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在时，用仲丁基锂进行锂化3h，然后于0℃再反应20min以使其充分锂化，再直接与二苯基氯化膦反应得到(S，Sp)-1-二苯基膦基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌(5)，二苯基氯化磷的用量与仲丁基锂的用量相等。
9.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(5)中的反应，具体为：在-78℃下及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺存在时，用仲丁基锂进行锂化3h，然后于0℃再反应20min以使其充分锂化，再直接与三甲基氯硅烷反应，(S，Sp)-1-三甲基硅基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌，三甲基氯硅烷的用量与仲丁基锂的用量相等；所得的反应体系无需处理，直接加入溶剂四氢呋喃及正丁基锂再进行锂化，然后再加入二苯基氯化膦，即得三取代二茂钌，其中二苯基氯化膦的用量与正丁锂相等。
10.根据权利要求2所述的1，2-二取代二茂钌面手性配体的合成方法，其特征是，步骤(6)中的反应，具体为：1，2，3-三取代二茂钌配体在四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液中回流20h得(S，Rp)-1-二苯基膦基-2-[4-异丙基噁唑啉基]-2-二茂钌(7)，其中四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液的浓度为1M。
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