CN111018922A - 基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体及其全构型的制备方法 - Google Patents
基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体及其全构型的制备方法 Download PDFInfo
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为一类基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体及其全构型的制备方法。本发明通过使用RS和SS两种构型的手性亚磺酰亚胺，以分步法和一锅法两种途径，得到四种光学纯的手性单膦配体1(S,Rs)，1(R,Rs)，1(S,Ss)和1(R,Ss)。本发明所合成的基于二茂铁骨架的亚磺酰胺类手性单膦配体(记为HK‑Phos)，在过渡金属催化的不对称合成的研究中，作为手性配体表现出一定的反应活性和立体选择性，具有潜在的、广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一类基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体及其全构型的制备方法。
背景技术
手性广泛存在于自然界中，是自然界物质的基本属性之一。在生物体内，蛋白质、核苷酸、糖等生物分子绝大多数都是手性分子。手性物质就如同人的左右手一样，两个对映异构体互为镜像却不能完全重合。看似相近的两个对映体却往往具有不同的光学性质、物理化学性质以及不同甚至截然相反的生物活性。如手性乙胺丁醇，它的(S,S)构型异构体可以治疗结核病，而(R,R)构型异构体却可以致盲。此外，(R)-thalidomide可用作镇定剂以减轻妇女妊娠反应，而(S)-thalidomide则具有致畸性，因此服用外消旋的thalidomide会导致大量畸形胎儿的出生，这就是20世纪50至60年代初期轰动全球的“反应停”事件。可见，合成光学纯的分子不仅是化学界的挑战，同时在人类健康，乃至材料和环境等方面也有极其重要的意义。手性化合物的获得方法主要有以下几种：天然产物的分离、底物或手性试剂的诱导、对映体的拆分以及不对称催化合成。这些方法中，不对称催化合成具有较大的优势，有着经济性和环保性，数十年来一直是研究的热点和前沿。在2001年，诺贝尔化学奖被授予Knowles、Noyori和Sharpless三位化学家，以表彰他们在不对称催化氢化和不对称催化氧化领域做出杰出贡献。
不对称催化的核心问题是设计合成具有高效、高活性以及高选择性的催化剂，而手性配体是手性催化剂产生不对称诱导的源泉。迄今为止，膦配体是研究最多、应用最广泛的配体，现已陆续合成出几千个手性膦配体，以BINAP为代表的手性膦配体的成功，极大地推动了手性膦配体的研究与应用。然而，原料昂贵、合成路线长、产率低、改造难等难题很大程度上制约着手性膦配体的发展。寻找一种原料低廉、环境友好、易于改造、便于高效合成的手性配体的体系具有非常好的应用前景。目前，本课题组先后开发了Ming-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4350；Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,6324；ACSCatal.2015,5,7488；ACS Catal.2017,7,210)、Xiao-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,6874)、Wei-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,14853)、Peng-Phos(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,13316)和PC-Phos(Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,15905；J.Am.Chem.S℃.2018,140,3467)等多种新型手性单膦配体(催化剂)。本课题组一直致力于原料低廉、环境友好、易于改造、便于高效合成的手性单膦配体的开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效率、成本低的基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体及其全构型的制备方法。
本发明提供的基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体，记为HK-Phos，其结构式为如下式(1)所示：
式(1)中：R1、R2、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
ORw或SRw；R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；n大于等于1。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基或
R4选自C1～C12的烷烃基、
R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基。
作为一种优选方案，上述式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
R3选自C1～C12的烷烃基或
R4选自叔丁基，其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基。
作为进一步优选方案，上述式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
作为更进一步优选方案，所述手性单膦配体选自如下化合物：
其中：Cy为环己基；Ph为苯基；Me为甲基；tBu为叔丁基。
本发明还提供了式(1)手性单膦配体的制备方法，采取如下方案之一种。
方案一：
第一步：在溶剂中，一定温度下，将R1R2PCl在BuLi作用下与式(2)化合物
进行取代反应，生成中间体式(3)
反应过程如下反应式(I)所示：
其中，各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R1、R2的含义同上式(1)所述，X为卤素。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-10℃。
其中，所述取代反应的时间为10分钟～10小时；优选地，为1～2小时。
其中，式(2)化合物、步骤(1-1)的BuLi、ClPR1R2、步骤(1-2)的BuLi、二取代甲酰胺的摩尔比为(1-10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～100)；优选地，为1：1：1：2：10。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
第二步：在溶剂中，一定温度下，中间体式
在BuLi作用下生成活性中间体
在二取代甲酰胺的作用下发生取代反应，得到甲酰化的式(4)化合物，反应过程如下反应式(II)所示：
其中，各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R1、R2的含义同上式(1)所述，X为卤素。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述取代反应的时间为10分钟～30小时；优选地，为1～2小时。
其中，式(2)化合物、步骤(1-1)的BuLi、ClPR1R2、步骤(1-2)的BuLi、二取代甲酰胺的摩尔比为(1-10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～100)；优选地，为1：1：1：2：10。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
其中，所述二取代甲酰胺的作用为与
进行取代反应，可选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰吗啉(NFM)、N,N-二乙基甲酰胺；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
第三步：在溶剂中，一定温度下，在缩合剂的作用下，式(4)化合物分别与式5(Rs)、5(Ss)化合物进行缩合反应，得到式6(Rs)、6(Ss)化合物，反应过程如下反应式(III)所示：
上述式中的各基团的定义如上式(1)所述；优选地，R1、R2、R3和R4的含义均同上式(1)所述，X为卤素；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述缩合反应的温度为-50℃～100℃；优选地，为50℃～70℃。
其中，所述缩合反应的时间为10分钟～30小时；优选地，为4-8小时。
其中，所述式3化合物和缩合剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：2.5。
其中，所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯Ti(OEt)4、钛酸四异丙酯Ti(OiPr)4、钛酸四甲酯Ti(OMe)4；优选地，为钛酸四异丙酯Ti(OiPr)4。
第四步：把式6(Rs)、6(Ss)化合物溶解在溶剂中，在有机金属试剂R3MgX或者R3Li作用下，分别进行加成反应，得到手性单膦配体式9(S,Rs)、9(R,Rs)、9(S,Ss)、9(R,Ss)化合物，反应过程如下反应式(IV)所示：
上述式中的R1、R2、R3和R4的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮；优选地，为甲醇。
其中，所述加成反应的温度为-78℃～50℃；优选地，为-78℃～-30℃。
其中，所述加成反应的时间为10分钟～30小时；优选地，为5-12小时。
其中，所述6(Rs)(或者6(Ss))和金属试剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：2。
第五步：在强碱作用下，可以用化合物R5Y(10)在式(9)化合物的N原子上进行取代反应，得到式(1)化合物，反应过程如下反应式(V)所示：
上述式中的R1、R2、R3、R4和R5的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮；优选地，为甲醇。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～50℃；优选地，为-20℃～20℃。
其中，所取代反应的时间为10分钟～30小时；优选地，为1～2小时。
其中，式(9)化合物和亲电试剂式(10)的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：3。
方案二：
第一步：把式(7)化合物溶解在溶剂中，一定温度下分别与式5(Rs)、5(Ss)化合物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到式8(Rs)、8(Ss)化合物，具体操作同方案一的第二步，反应过程如下反应式(VI)所示：
上述式中的R3和R4的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述缩合反应的温度为-50℃～100℃；优选地，为50℃～70℃。
其中，所述缩合反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为4-8小时。
其中，所述式3化合物和缩合剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：2.5。
其中，所述缩合剂的作用为促进缩合反应的进行，选自钛酸四乙酯Ti(OEt)4、钛酸四异丙酯Ti(OiPr)4、钛酸四甲酯Ti(OMe)4；优选地，为钛酸四异丙酯Ti(OiPr)4。
第二步：将式(3)化合物在BuLi作用下与ClPR1R2(即
)进行取代反应，生成中间体
反应过程如反应式(VII)所示：
上述式中的R1和R2的含义均同上式(1)所述；式中的X为卤素；
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述取代反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为5～8小时。
其中，所述步骤(2-1)的BuLi、ClPR1R2和步骤(2-2)的BuLi的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)；优选地，为1：1：2。
其中，所述BuLi的作用为和卤素X进行交换、进行取代反应；所述BuLi包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi。
第三步：式7(Rs)、7(Ss)化合物溶解在干燥的溶剂中，在一定温度下，分别与活性中间体
进行加成反应，得到手性单膦配体式9(S,Rs)、9(R,Rs)、9(S,Ss)、9(R,Ss)，反应过程如下反应式(VIII)所示：
上述式中的R1、R2、R3和R4的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；优选地，为干燥的四氢呋喃。
其中，所述加成反应的温度为-78℃～30℃；优选地，为-78℃～-50℃。
其中，所述加成反应的时间为10分钟～12小时；优选地，为10～12小时。
其中，所述式(7)化合物和
的摩尔比为(1：10)～(10：1)；优选地，为1.5：1。
第四步：在强碱作用下，可以用式(10)R5Y在式(9)的N原子上进行取代反应，得到式(1)，反应过程如下反应式(X)所示：
上述式中的R1、R2、R3、R4和R5的含义均同上式(1)所述。
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、甲醇、乙醇、丙酮；优选地，为甲醇。
其中，所述取代反应的温度为-78℃～50℃；优选地，为-20℃～20℃。
其中，所取代反应的时间为10分钟～48小时；优选地，为1～2小时。
其中，所述式(9)和亲电试剂式(10)的摩尔比为(1：100)-(10：1)；优选地，为1：3。
本发明方法中，以式(2)化合物：
和式(5)化合物：
为原料，进行取代反应、缩合反应，与式R3MgX或者R3Li化合物进行加成反应、取代反应制备所述式(1)手性单膦配体；或者，以化合物式(7)
和化合物式(5)
为原料，先进行缩合反应得到亚胺中间体式(8)，与式(3)所得
进行加成反应，制备所述式(9)手性单膦配体。若要实现式(9)的N原子上官能团化，可在强碱作用下，可以用式(10)R5Y在式(9)的N原子上进行取代反应，得到目标产物式(1)。
本发明通过以两种构型的式(5)手性亚磺酰胺为初始原料，与不同类型的金属试剂加成，可方便地得到基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体(HK-Phos)四种全构型1(S,Rs)、1(R,Rs)、1(S,Ss)和1(R,Ss)的光学纯化合物。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
下述实施例提供了上述手性单膦配体(9)和(1)的具体实施例。
实施例1，
9a(S,Rs)的合成
第一步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入
(20mmol,6.88g)和30mL THF，在-25℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,12.5mL,1.6M正己烷溶液)，继续搅拌1.5小时，滴加ClPPh2(1.0eq.,3.57mL)，缓慢升至室温后继续搅拌12小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得
产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.30(m,10H),4.42(t,J＝2.4Hz,2H),4.32(t,J＝2.5Hz,2H),4.15(q,J＝2.5Hz,2H),3.99(t,J＝2.5Hz,2H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-15.94；HRMS(ESI)calculated for[C28H24O2P][M+H]+:448.9752；found:448.9742.。
其中，n-BuLi为正丁基锂；ClPPh2为二苯基氯化膦。
第二步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入
(20mmol,8.98g)和40mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,12.5mL,1.6M inhexane)，继续搅拌1.5小时，滴加DMF(15eq.,20mL)，缓慢升至室温后继续搅拌12小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得
产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.68(s,1H),7.39-7.26(m,10H),4.69(t,J＝2.6Hz,2H),4.49(q,J＝2.5Hz,4H),4.20(q,J＝2.5Hz,2H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-12.92；HRMS(ESI)calculated for[C28H24O2P][M+H]+:399.0596；found:399.0591.。
其中，n-BuLi为正丁基锂；DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
第三步：将第二步制备的
(10mmol,3.98g)和
(1.2eq.,1.48g)加入100mL的三颈瓶中，在氮气的氛围下加入30mL THF，加Ti(OiPr)4(3.0eq.,6.9mL)，在50℃下搅拌24小时，加水淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得
产率为97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),7.38-7.22(m,10H),4.72(t,J＝2.6Hz,2H),4.55(q,J＝2.5Hz,4H),4.18(q,J＝2.5Hz,2H),1.29(s,9H)；31P NMR(160MHz,CDCl3):δ-17.85；HRMS(ESI)calculated for[C27H28FeNOPS][M+H]+:502.1051；found:502.1048.。
其中，THF为四氢呋喃；N2为氮气；Ti(OiPr)4为钛酸四异丙酯。
第四步：将第二步制备的
(1.00g，2mmol)加入到干燥的50mL的单支口茄形反应瓶中，氮气保护，加入6mL THF。在-78℃下，加入苯基溴化镁(2eq.,4mL,1M inTHF)，搅拌1小时后，自然升温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得
产率为90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,15H),5.17(d,J＝5.8Hz,1H),4.24-4.22(m,3H),4.09-4.06(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.97-3.95(m,1H),3.80(d,J＝5.6Hz,1H),1.21(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.5,138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),129.2,128.9,128.5,128.3(d,J＝7.0Hz),126.5,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3.0Hz),70.6,69.6,57.5,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.29；HRMS(ESI)calculated for[C33H34FeNOPS][M+H]+:580.1521；found:580.1517.。
实施例2，
9b(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为苯基锂，产率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,15H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.30-4.26(m,3H),4.09-4.01(m,3H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.71(d,J＝5.6Hz,1H),1.19(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.3,138.5(d,J＝9.8Hz),133.6(d,J＝20.0Hz),129.6,129.5,128.8,127.3(d,J＝6.8Hz),127.3,79.0,75.9,74.8(d,J＝14.0Hz),73.0(d,J＝3.0Hz),71.6,69.2,58.0,23.8；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.40；HRMS(ESI)calculated for[C33H34FeNOPS][M+H]+:580.1521；found:580.1513.。
实施例3，
9c(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为tBuLi，产率为81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.28(m,10H),4.65(s,1H),4.60(s,1H),4.32(s,1H),4.21(s,1H),4.08(s,2H),4.02(s,1H),3.89(s,1H),3.83(s,1H),3.63(s,1H),1.28(s,9H),0.75(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.5(d,J＝10.0Hz),133.6(d,J＝20.0Hz),129.5,128.8(d,J＝7.2Hz),79.5,74.0,74.6(d,J＝13.8Hz),73.0(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,36.1,23.9,22.1；31PNMR(202MHz,CDCl3)δ-17.33；HRMS(ESI)calculated for[C31H38FeNOPS][M+H]+:560.1834；found:560.1829.。
实施例4，
9d(S,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为甲基锂，总产率为29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,10H),4.38(s,2H),4.14-4.04(m,7H),3.30(d,J＝11.0Hz,1H),1.55(d,J＝8.9Hz,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),128.9,128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.9,57.6,29.8,23.6；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.30；HRMS(ESI)calculated for[C28H32FeNOPS][M+H]+:518.1364；found:518.1356.。
实施例5，
9e(R,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为甲基锂，总产率为53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,10H),4.42-4.41(m,2H),4.23-4.22(m,1H),4.16-4.12(m,4H),4.06-4.04(m,2H),3.69(s,1H),1.36(d,J＝8.7Hz,3H),1.26(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),128.9,128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.9,57.6,29.8,23.6；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.58；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:518.1364；found:518.1360.。
实施例6，
9f(R,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为1-萘基锂，总产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝12.1Hz,1H),7.88-7.75(m,2H),7.51-7.29(m,14H),6.01(s,1H),4.43-4.24(m,4H),4.17-3.97(m,5H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2(d,J＝10Hz),133.8,133.6(d,J＝20Hz),133.5,132.6,128.9,128.7,128.6,128.5,128.3(d,J＝7Hz),126.9,125.8,125.6,125.8,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.46；HRMS(ESI)calculated for[C37H36FeNOPS][M+H]+:630.1677；found:630.1668.。
实施例7，
9g(S,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基溴化镁，总产率为42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,10H),7.22(s,2H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),3.67(s,3H),1.43(s,18H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.3,138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),133.1,131.9,122.7,128.9,128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.5,61.0,31.2,29.8,24.4,23.6；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.26；HRMS(ESI)calculated for[C42H52FeNO2PS][M+H]+:722.2879；found:722.2869.。
实施例8，
9h(R,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基溴化镁，总产率为30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,10H),7.22(s,2H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),3.67(s,3H),1.43(s,18H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.3,138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),133.1,131.9,122.7,128.9,128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.5,61.0,31.2,29.8,24.4,23.6；；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.20；HRMS(ESI)calculated for[C42H52FeNO2PS][M+H]+:722.2879；found:722.2868.。
实施例9，
9i(S,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为二苯基膦甲基锂，总产率为30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.27(m,20H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),1.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.9(d,J＝10Hz),138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),132.7(d,J＝10Hz),128.9,128.7,128.4(d,J＝10Hz),128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,40.4,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.50；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:702.1806；found:702.1801.。
实施例10，
9j(R,Rs)的合成
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为二苯基膦甲基锂，总产率为32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.27(m,20H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),1.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.9(d,J＝10Hz),138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),132.7(d,J＝10Hz),128.9,128.7,128.4(d,J＝10Hz),128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,40.4,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.50；HRMS(ESI)calculated for[C32H33NO2PS][M+H]+:702.1806；found:702.1801.。
实施例11，
9k(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用原料为二环己基氯化膦，所用金属试剂为叔丁基锂，产率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),1.93-1.03(m,31H),0.92(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,36.1,25.91(d,J＝2Hz,CH2 of Cy),26.81(s,CH2 of Cy),26.83(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),26.93(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),27.09(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),32.27(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),23.9,22.1；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-8.09；HRMS(ESI)calculated for[C31H50FeNOPS][M+H]+:
572.2773；found:572.2766.。
实施例12，
9l(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用原料为二环己基氯化膦，所用金属试剂为3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基锂，产率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(s,2H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),1.93-1.03(m,22H),1.17(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.3,133.1,131.9,122.7,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,36.1,25.91(d,J＝2Hz,CH2 of Cy),26.81(s,CH2 of Cy),26.83(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),26.93(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),27.09(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),32.27(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),22.1；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-8.02；HRMS(ESI)calculated for[C42H64FeNO2PS][M+H]+:734.1838；found:734.1830.。
实施例13，
9m(S,Rs)的合成(参考方案二)
第一步：具体操作参考实施例1中第三步，所用原料为1-金刚烷甲醛，(Rs)-(+)-叔丁基亚磺酰胺；得
产率95％。
第二步：在一个250mL的干燥的单支口瓶，在氮气氛围下加入
(20mmol,8.98g)和40mL THF，在-78℃下搅拌10分钟后，滴加n-BuLi(1.0eq.,12.5mL,1.6M inhexane)，继续搅拌1.5小时，得
第三步：将本实施例中第一步所得的亚胺(1.1eq.2.2mmol,0.59g)溶解于6mL THF中，并将其完全缓慢滴入本实施例第二步的反应体系中，缓慢升至室温后继续搅拌12小时，分液，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得
产率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,10H),4.38(s,2H),4.14-4.04(m,7H),3.30(d,J＝11.0Hz,1H),1.55(d,J＝8.9Hz,3H),1.55(d,J＝8.9Hz,3H),1.23(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),128.9,128.3(d,J＝7Hz),79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.9,57.6,29.8,23.6；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-16.50.HRMS(ESI):calculated for[C37H44FeNOPS][M+H]+:638.2303,found 638.2299.。
实施例14，
9n(S,Rs)的合成(参考方案二)
具体操作参考实施例13，所用原料为特戊醛和
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),1.93-1.03(m,31H),0.90(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,36.1,32.5(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),27.5(d,J＝3Hz,CH2of Cy),27.0(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),26.8(s,CH2 of Cy),26.5(d,J＝3Hz,CH2of Cy),25.9(d,J＝2Hz,CH2 ofCy),23.9,22.1；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-8.32.HRMS(ESI):calculated for[C31H50FeNOPS][M+H]+:572.2773,found 572.2769.。
实施例15，
9o(S,Rs)的合成(参考方案二)
具体操作参考实施例13，所用原料为1-金刚烷基甲醛和
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ5.28(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,8H),3.46(d,J＝10.5Hz,1H),1.94(s,1H),1.92-1.74(m,28H),1.59-1.54(m,6H),1.34(d,J＝11.5Hz,3H),1.20(s,9H)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,41.3,36.8,36.1,32.3(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),27.1(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),27.0(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),26.9(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),26.5(s,CH2 ofCy),26.1,25.9(d,J＝2Hz,CH2 of Cy),23.9,22.1；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-8.18.HRMS(ESI):calculated for[C37H56FeNOPS][M+H]+:650.3242,found 650.3238.。
实施例16
1a(S,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为苯基溴化镁，所用卤代物为碘甲烷。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,15H),5.17(d,J＝5.8Hz,1H),4.24-4.22(m,3H),4.09-4.06(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.97-3.95(m,1H),2.75(s,3H),1.21(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.5,138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),129.2,128.9,128.5,128.3(d,J＝7.0Hz),126.5,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3.0Hz),70.6,69.6,57.5,42.0,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.29；HRMS(ESI)calculated for[C34H37FeNOPS][M+H]+:594.1677；found:594.1671.。
实施例17，
1b(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为苯基锂，所用卤代物为溴苄。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,20H),5.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.30-4.26(m,3H),4.09-4.01(m,3H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.80(s,2H),1.19(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.3,138.5(d,J＝9.8Hz),136.5,133.6(d,J＝20.0Hz),129.6,129.5,128.8,128.5,128.0,127.3(d,J＝6.8Hz),127.3,126.7,79.0,75.9,74.8(d,J＝14.0Hz),73.0(d,J＝3.0Hz),71.6,69.2,58.0,42.0,23.8；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.40；HRMS(ESI)calculated for[C40H40FeNOPS][M+H]+:670.1990；found:670.1985.。
实施例18，
1c(S,Rs)的合成(参考方案二)
具体操作参考实施例13，所用原料为特戊醛和
所用卤代物为3-溴丙烯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.90-5.85(m,1H),5.22-5.20(m,2H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,7H),3.22(d,J＝3.5Hz,2H),1.93-1.03(m,31H),0.89(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ127.8,117.6,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,62.0,57.5,36.1,32.5(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),27.5(d,J＝3Hz,CH2 ofCy),27.0(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),26.8(s,CH2 of Cy),26.5(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),25.9(d,J＝2Hz,CH2 of Cy),23.9,22.1；31P NMR(CDCl3,202MHz):δ-8.32.HRMS(ESI):calculated for[C31H50FeNOPS][M+H]+:572.2773,found 572.2769.。
实施例19，
1d(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用原料为二环己基氯化膦，所用金属试剂为叔丁基锂，所用卤代物为3-溴丙炔。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),4.24-3.92(m,7H),3.25(s,2H),3.10(s,1H),1.93-1.03(m,31H),0.90(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ79.7,78.0,74.4,74.2(d,J＝14Hz),73.2,72.4(d,J＝3Hz),70.6,69.6,57.5,45.0,36.1,25.91(d,J＝2Hz,CH2 of Cy),26.81(s,CH2of Cy),26.83(d,J＝3Hz,CH2of Cy),26.93(d,J＝5Hz,CH2 of Cy),27.09(d,J＝3Hz,CH2 of Cy),32.27(d,J＝35Hz,α-CH of Cy),23.9,22.1；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-8.09；HRMS(ESI)calculated for[C34H52FeNOPS][M+H]+:610.2929；found:610.2925.。
实施例19，
1e(R,Rs)的合成(参考方案一)
具体操作参考实施例1，所用金属试剂为苯基溴化镁，所用卤代物为溴苄。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,15H),5.17(d,J＝5.8Hz,1H),4.24-4.22(m,3H),4.09-4.06(m,3H),4.03-4.01(m,1H),3.97-3.95(m,1H),2.75(s,2H),1.21(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.5,138.2(d,J＝10Hz),133.6(d,J＝20Hz),129.2,128.9,128.5,128.3(d,J＝7.0Hz),126.5,79.7,74.4,74.2(d,J＝14Hz),72.4(d,J＝3.0Hz),70.6,69.6,57.5,42.0,23.9；31P NMR(202MHz,CDCl3)δ-17.29；HRMS(ESI)calculated for[C40H40FeNOPS][M+H]+:670.1990；found:670.1982.。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (4)
1.一类基于二茂铁骨架的手性亚磺酰胺单膦配体，记为HK-Phos，其特征在于，为下式(1)所示的化合物：
式(1)中，R1、R2、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
ORw或SRw；R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中，Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；n选自1～5的整数。
2.如权利要求1所述的手性亚磺酰胺单膦配体，其特征在于，其结构如式(1)中的R1、R2同时选自C1～C12的烷烃基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的酯基或
R4选自C1～C12的烷烃基、
R5独立选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基。
3.一种如权利要求1所述的手性亚磺酰胺单膦配体的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：在溶剂中，将R1R2PCl在BuLi作用下与化合物
(2)发生取代反应，生成并分离得到中间体式(3)化合物
反应过程如下反应式(I)所示：
第二步：然后，中间体式(3)化合物
在BuLi作用下生成活性中间体
在DMF作用下发生甲酰化反应，得到产物
(4)，反应过程如下反应式(II)所示：
第三步：在溶剂中，在缩合剂的作用下，式(4)化合物分别与式5(Rs)、5(Ss)化合物进行缩合反应，得到式6(Rs)、6(Ss)所示化合物，反应过程如下反应式(III)所示：
第四步：式6(Rs)、6(Ss)亚胺化合物溶解在溶剂中，分别与有机金属试剂R3MgX或者R3Li发生加成反应，得到手性单膦配体式9(S,Rs)、9(R,Rs)、9(S,Ss)、9(R,Ss)化合物，反应过程如下反应式(IV)所示：
第五步：在强碱作用下，用式化合物R5Y(10)在式(9)化合物的N原子上进行取代反应，得到
反应过程如下反应式(V)所示：
反应式(I)-(V)中，R1、R2、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
ORw或SRw；R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中：
Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；n选自1～5的整数；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷；
第一步、第二步和第四步反应的温度为-78℃～30℃；第三步反应的温度为-50℃～100℃；
第一步、第二步、第三步和第四步反应的时间为10分钟～30小时；
第一步、第二步、第三步和第四步反应中，式2、式3、BuLi、式4、式5和式6化合物的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～10)：(1～100)。
4.一种如权利要求1所述的手性亚磺酰胺单膦配体的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
第一步：把式(7)化合物溶解在溶剂中，分别与式5(Rs)、5(Ss)化合物在缩合剂的作用下进行缩合反应，得到式8(Rs)、8(Ss)化合物，反应过程如下反应式(VI)所示：
其中，所述缩合反应温度为-50℃～100℃；缩合反应时间为10分钟～48小时；式3化合物和缩合剂的摩尔比为(1：100)-(10：1)；
所述缩合剂选自钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四甲酯；
第二步：将式(3)化合物在BuLi作用下生成中间体
反应过程如反应式(VII)所示：
其中，所述取代反应温度为-78℃～30℃；取代反应时间为10分钟～12小时；步骤(2-1)的BuLi、ClPR1R2和步骤(2-2)的BuLi的摩尔比为(1～10)：(1～10)：(1～10)；
第三步：把式8(Rs)、8(Ss)化合物溶解在溶剂中，与所得的中间体
进行加成反应，得到手性单膦配体式9(S,Rs)、9(R,Rs)、9(S,Ss)、9(R,Ss)所示化合物，反应过程如下反应式(VIII)所示：
其中，所述加成反应温度为-78℃～30℃；加成反应时间为10分钟～12小时；所述式(7)化合物和
的摩尔比为(1：10)～(10：1)；
第四步：在强碱作用下，用化合物R5Y(10)在式(9)化合物的N原子上进行取代反应，得到目标化合物
反应过程如上述反应式(Ⅸ)所示：
其中，所述取代反应温度为-78℃～50℃；取代反应时间为10分钟～48小时；式(9)和亲电试剂式(10)的摩尔比为(1：100)-(10：1)；
反应式(VI)-(Ⅸ)中，R1、R2、R4分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、
R3选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基、
ORw或SRw；R5选自氢、C1～C12的烷烃基、
其中：Rx和Rx′分别独立选自氢、卤素、C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；Ry、Ry′、Ry〃、Rz、Rz′和Rw分别独立选自C1～C12的烷烃基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的硅氧基、C1～C10的烷酰基、C1～C10的酯基、C1～C10的磺酸酯基；n选自1～5的整数；
所述溶剂选自干燥的二氯甲烷、乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯、氯苯、氟苯、氯仿、正己烷。
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