CN101128470A - 新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的新化合物，式中R1至R9、X、p和n如权利要求1中所定义的，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，它们的制备方法及其制备中使用的新的中间体，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及在其制备中所用的新中间体。
背景技术
哺乳动物痛觉是由于激活特化感觉神经元(称为伤害性感受器)群体的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin)--尖辣椒中的活性成分--引起伤害性感受器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体1(VR1或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina，M.J.等人Nature(1997)v.389p 816-824)。使用VR1的功能研究表明，它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga，M.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的外周神经损伤后被调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可通过伤害性感受器破坏而充当镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的刺激性、神经毒性和低温麻醉(induction of hypothermia)作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免刺激性和神经毒性副作用。
具有VR1抑制剂活性的化合物被认为在治疗和/或预防下述病症具有潜在的应用，例如疼痛，特别是炎症性起源或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛(Walker等人JPharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，过敏性肠综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)，糖尿病性神经病，HIV神经病，多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)是可利用VR1抑制作用来治疗可能疼痛状态。这些化合物也被认为可潜在性地用于炎症性疾病如哮喘、咳嗽、炎症性肠病(IBD)(Hwang等人Curr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于瘙痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管回流病(GERD)、呕吐、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VR1活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。
VR1拮抗剂在炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)中的作用进一步被下列发现所支持：在DSS结肠炎模型中，与对照组相比，经皮下给药辣椒辣素至新生大鼠，以对初级感觉神经元去神经化，导致疾病活性指数(DAI)、MPO以及对肠道的组织损伤降低(N Kihara，et al.，Gut，2003.52：p.713-719)。TRPV1拮抗剂在小鼠DSS结肠炎模型中缓解宏观症状(E.S.KIMBALL，et al.，Neurogastroenterol Motil，2004.16：p.1-8)。
已经记载过VR1拮抗剂在过敏性肠综合征(IBS)中的潜在作用。发现排便急和直肠超敏反应的患者在肌肉、粘膜下层和粘膜层的神经纤维中TRPV1表达水平升高。这同样与对热和膨胀的敏感性升高有关(C L H Chan，et al.，THE LANCET，2003.361(Feb 1)：p.385-91)。在TRPV1-/-大鼠中，空肠广动力范围(WDR)传入神经元对体外压力表现出较低的激发(firing)(Rong W，H.K.，et al.，J Physiol(Lond).2004.560：p.867-881)。利用急骤膨胀(rampdistension)和阶段性膨胀，TRPV1拮抗剂影响对空肠和结肠直肠膨胀的内脏运动反应(Winchester，EMG response to jejunal and colorectal distension in ratare affected by a TRPV1 antagonist in both ramp and phasic distensions.DDWabstract，2004)。在人实验模型中，施用于回肠的辣椒辣素引起疼痛和机械性痛觉过敏(Asbjrn Mohr Drewes，et al.，Pain，2003.104：p.333-341)。
文献中已经提及VR1拮抗剂在胃食管回流病(GERD)中的作用。发现患有食管炎的患者在削弱食管上皮外周神经中具有升高水平的TRPV1表达(P.J.Matthews，et al.，European J.of Gastroenterology&Hepatology，2004.16：p.897-902)。即使TRPV1拮抗剂JYL1421仅对酸引起的食管传入神经激发具有较小的作用，具有不同形态的拮抗剂仍然需要评价。由于TRPV1似乎在机械感觉中发挥作用，因此可能的情况是拮抗剂会抑制TLESR(胃食管反流的主要原因)。
进一步的潜在应用涉及对VR1活化剂耐受性的治疗。
VR1抑制剂还可用于治疗间质性膀胱炎及与间质性膀胱炎有关的疼痛。
现有技术
Guerrera等人描述了吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]-1，2，3-三嗪衍生物的合成和抗真菌活性(Farmaco(1993)，48(12)，1725-33)。
Dunn，A.等人描述了吡啶环中的亲核取代(J.of Heterocyclic Chemistry(1987)，24(1)，85-9)。
Tornetta，B.等人公开了吡啶并噻吩并异噻唑和吡啶并噻吩并嘧啶衍生物的合成和光谱性能(Gazzetta Chimica Italiana(1978)，108(1-2)，57-62)。
Guerrera，F.等人进一步公开了3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物、吡啶并噻吩并嘧啶和吡啶并噻吩并异噻唑衍生物的合成(Chimicael′Industria(Milan，Italy)，(1976)，58(6)，451-2.)。
Schneller，S.等人在Heterocycles(1975)，3(2)，135-8中描述了稠合的噻吩并[3，2-d]-v-三嗪-4(3H)-酮。
发明的具体说明
本发明的目的是提供对香草素受体1(VR1)具有抑制活性的化合物。
本发明提供式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐(solvated salt)：
式中：
R1和R2独立地选自：H，NO2，NH2，卤素，N(C1-3烷基)2，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，C1-3烷基OC0-3烷基，C1-3烷基SC0-3烷基，及C1-3烷基NC0-3烷基；
Y为NH2，NH(R3)，N(R3)2，OH，OR3或NO2；
R3为C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，C1-3烷基OC0-3烷基，C1-3烷基SC0-3烷基或C1-3烷基NC0-3烷基；
R9为H，C1-6烷基，R6OC0-6烷基或C5-10芳基C0-6烷基；
X为化学键，CR6R7，NR6R7或O；
p为0，1，2或3；
R4为化学键，H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基O，C5-10芳基C0-6烷基，C5-10杂芳基C0-6烷基，C3-15环烷基C0-6烷基，C3-15杂环烷基C0-6烷基，R6OC0-6烷基，R6SC0-6烷基或R6NC0-6烷基，COOR6，R6COR7，R6CO2，R6CONR7R8，R6NR7COC0-6烷基，R6SO2R7或R6SOR7R8；
R5为H，OH，氧基(oxy)，NO2，NH2，卤素，N(C1-3烷基)2，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，R6OC0-6烷基，R6SC0-6烷基，R6NC0-6烷基，C5-10芳基OC0-6烷基，C5-10杂芳基OC0-6烷基，C3-10环烷基OC0-6烷基，R6COO，R6COR7，R6CO2，R6CONR7R8，R6NR7COC0-6烷基或R6SO2R7或R6SOR7R8；
R6，R7和R8独立地选自：H，C1-6烷基和C5-10芳基C0-6烷基；
或者X和R6形成4，5，6或7元环；及
n为0，1，2，3，4，5，6或7。
在本发明的一个实施方案中，R1为C1-2烷基。在另一实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在进一步的实施方案中，R2为C1-2卤代烷基，所述卤代为氟代或溴代。在一个实施方案中，R2为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基或二氟乙基。在另一实施方案中，R2为三氟甲基。
在一个实施方案中，Y为NH2或NH(R3)，其中R3为C1-3烷基。在另一实施方案中，Y为NH2。
在又一实施方案中，R9为H或C1-6烷基。在进一步的实施方案中，R9为H。
在一个实施方案中，R9为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明的进一步实施方案中，X为化学键。在另一实施方案中，X为CR6R7，其中R6和R7可以相同或不同并选自H、C1-3烷基和C5-10芳基C0-3烷基。在一个实施方案中，X为NR6R7或O。在另一实施方案中，X为甲基。在又一实施方案中，R6和X一起形成苯基。
在一个实施方案中，R4为C5-10芳基C0-6烷基或C1-6烷基。在进一步的实施方案中，R4为C5-6芳基。
在又一实施方案中，R4为苯基。
在一个实施方案中，R5为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或R6OC0-6烷基。
在另一实施方案中，R5为H、氯或氟。
在进一步的实施方案中，R5为C1-3烷基。在又一实施方案中，R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在又一实施方案中，R5为C1-2卤代烷基，其中所述卤代为氟代或溴代。
在一个实施方案中，R5为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基或二氟乙基。在又一实施方案中，R5为三氟甲基。
在另一实施方案中，R5为R6OC0-6烷基，其中R6为C1-3烷基。在进一步的实施方案中，R6为甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在一个实施方案中p为1、2或3，条件是该化合物不为3-氨基-6-甲基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸苄基酰胺。
本发明的另一实施方案涉及选自下列的化合物：
3-氨基-6-甲基-N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-2-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[2-(苯氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
4-({[3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，
3-氨基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(环己基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-丁基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-环己基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二英-8-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2S）-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(反式-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
6-甲基-3-(甲基氨基)-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
或其盐、溶剂化物或溶剂化盐。
本发明的其它实施方案涉及选自下列的化合物：
3-氨基-6-甲基-N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
或其盐、溶剂化物或溶剂化盐。
本发明的又一实施方案涉及选自下列的化合物：
3-氨基-6-甲基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-2-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[2-(苯氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
4-({[3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，
3-氨基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{[-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(环己基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-丁基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-环己基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二英-8-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
或其盐、溶剂化物或溶剂化盐。
本发明的再一实施方案涉及选自下列的化合物：
3-氨基-6-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(反式-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
6-甲基-3-(甲基氨基)-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
或其盐、溶剂化物或溶剂化盐。
为了避免疑问，应当理解，在说明书中‘C1-6’表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并可为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。术语具有1-3个碳原子的“C1-3烷基”可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
术语‘C0’代表化学键或不存在。例如当R1为C0烷基时，R1为化学键，并且“芳基C0烷基”等价于“芳基”，“C2烷基OC0烷基”等价于“C2烷基O”。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烯基”包括直链和支链的烯基基团。术语具有2-6个碳原子和一个或两个双键的“C2-6烯基”，可为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基(crotyl)、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可为例如丁烯-2-基、丁烯-3-基或丁烯-4-基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链的炔基基团。术语具有2-6个碳原子和一个或两个叁键的“C2-6炔基”，可为但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”指的是任选取代的饱和环烃环系。术语“C3-7环烷基”可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”表示3-至7-元非芳族的、部分或全部饱和的烃基，其含有一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、唑基、2-唑烷酮基或四氢呋喃基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”指的是任选取代的单环或二环烃不饱和芳族环系。“芳基”的实例可为但不限于苯基和萘基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”指的是任选取代的单环或二环不饱和芳族环系，其含有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可为但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基或唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指的是通过烷基与芳基或杂芳基基团相连的取代基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“4、5、6或7元环”包括如上定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代(halo)”和“卤素(halogen)”可以是氟、碘、氯和溴。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”指的是如上定义的烷基，其被如上定义的卤素所取代。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基或溴代丙基。术语“C1-6卤代烷基O”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。
本发明涉及如上所定义的式I化合物及其盐、溶剂化物或溶剂化盐。用于药物组合物的盐可为药用的盐，但其它盐也可用于制备式I化合物。
本发明化合物的合适药用的盐为例如酸加成盐，例如与无机或有机酸形成的酸加成盐。此外，本发明化合物的合适的药用的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。
其它药用的盐和这些盐的制备方法可，参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包括所有这样的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及式I化合物的任何以及所有互变异构形式。
医药用途
意料不到地，已发现本发明的化合物可用于治疗。式I化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐以及它们相应的活性代谢产物对单独的香草素受体1(VR1)组显示出高度的效能和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与香草素受体1(VR1)的刺激性激活(excitatory activation)有关的病症。
该化合物可用于在哺乳动物包括人中产生VR1的抑制作用。
VR1在外周神经系统和其它组织中被高度表达。因此，预期本发明化合物很好地适于治疗VR1介导的病症。
预期式I化合物适于治疗急慢性疼痛(acute and chronic pain)、急慢性神经性疼痛(acute and chronic neuropathic pain)和急慢性炎性疼痛(acute andchronic inflammatory pain)。这类病症的实例可选自：关节炎，类风湿性关节炎，脊椎炎和痛风，纤维肌痛，腰背痛和坐骨神经痛，术后痛，癌痛(cancerpain)，偏头痛和紧张性头痛，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎包括间质性膀胱炎，胰腺炎，肾绞痛和胆绞痛，月经有关的疼痛(menstruation associated pain)，与局部缺血和心绞痛有关的疼痛，神经性疼痛病症如糖尿病性神经病、HIV神经病、化疗引起的神经病、疱疹后神经痛、创伤后神经痛(post traumaticneuralgia)和复杂的局部综合征(complex regional syndrome)，以及瘙痒(itch)。
进一步有关的病症可以选自：胃食管回流病(GERD)，机能性胃肠病症(functional gastrointestinal disorders，FGD)，例如过敏性肠综合征(IBS)，过敏性肠综合征(IBS)，和机能性消化不良(functional dyspepsia，FD)。
进一步的病症实例为膀胱活动过度(“overactive bladder，OAB”)，其是包括欲望性尿失禁，尿急和尿频的综合征的术语。本发明的化合物可以缓解尿失禁(“UI”)，即无意识的尿遗失，其起因于膀胱无力保存尿，结果或者是强烈欲望(欲望性尿失禁)或者是身体或精神紧张(压迫性尿失禁)。
其它有关病症可以是银屑病和呕吐。
其它相关的疾病是与呼吸系统疾病相关的，可选自咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。
用于呼吸用途的VR1抑制剂可口服或吸入给药。呼吸系统疾病可是急性和慢性的疾病，与感染和/或暴露在环境污染物中和/或刺激物有关。
式I化合物也可用作抗毒素以治疗在VR1活化剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热中的(过度-)暴露。对于热，VR1拮抗剂对(阳光-)烧伤引起的疼痛，或由烧伤导致的炎性疼痛具有潜在作用。
该化合物还可进一步用于治疗对VR1活化剂的耐受。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在治疗中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物用于治疗VR1介导的病症的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物用于治疗急慢性疼痛的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物用于治疗急慢性神经性疼痛的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物用于治疗急慢性炎性疼痛的用途。
本发明的一个实施方案涉及前文中所定义的式I化合物用于治疗下列疾病的用途：关节炎，类风湿性关节炎，脊椎炎和痛风，纤维肌痛，腰背痛和坐骨神经痛，术后痛，癌痛，偏头痛和紧张性头痛，内脏痛如慢性骨盆痛，膀胱炎包括间质性膀胱炎，胰腺炎，肾绞痛和胆绞痛，月经有关的疼痛，与局部缺血和心绞痛有关的疼痛，神经性疼痛病症如糖尿病性神经病、HIV神经病、化疗引起的神经病、疱疹后神经痛、创伤后神经痛和复杂的局部综合征，以及瘙痒。
本发明的另一实施方案涉及前文中所定义的式I化合物用于治疗下列的疾病的用途：胃食管回流病，功能性胃肠病症，过敏性肠综合征，炎症性肠病，及机能性消化不良。
本发明的其它实施方案涉及前文中所定义的式I化合物用于治疗膀胱活动过度的用途。
本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物用于治疗选自下列的呼吸系统疾病的用途：咳嗽，哮喘，慢性阻塞性肺部疾病和肺气肿，肺纤维化和间质性肺病。
本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物在制备用于治疗VR1介导的病症和治疗急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛、急慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及治疗VR1介导的病症和急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛、急慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的哺乳动物(包括人)给药治疗有效量的如上所定义的式I化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包括如上所定义的式I化合物，所述药物组合物用于治疗VR1介导的病症以及用于治疗急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛、急慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症。
在本说明书的上下文中，除非另有说明与此相反，术语“疗法(therapy)”和“治疗(treatment)”包括防止(prevention)和预防(prophylaxis)。术语“治疗”、″治疗的″和″治疗地″也应相应地解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指以任何方式，部分或完全地，阻断导致产生配体响应的传导路径的化合物。
术语“病症”或“疾病”，除非另有说明，是指与香草素受体活性相关的任何病症和疾病。
非医药用途
除用于治疗药物外，本发明的化合物、或其盐、溶剂化物或溶剂化盐还用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价VR1相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。
药物组合物
根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的式I化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，以及结合有一种或多种药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式，为无菌溶液、混悬液或乳剂；适于局部给药的形式，例如作为软膏剂、贴片(patch)或霜膏剂；或适于直肠给药的形式，例如为栓剂。
通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、药用的稀释剂和/或惰性载体，按照常规的方法制备得到。
在治疗哺乳动物包括人时，式I化合物的合适日剂量，口服给药时为约0.01-250mg/kg体重，肠胃外给药时为约0.001-250mg/kg体重。
活性成分的典型日剂量在宽范围内变化，并取决于各种因素，如相关的适应症、所治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及所用的具体化合物，以及可由医师确定。
药物组合物的实例
以下说明含有式I化合物，或其盐、溶剂化物或溶剂化盐(下文中化合物X)的代表性的药物剂型，其用于哺乳动物的预防或治疗用途：
| (a)：片剂 | mg/片剂 |
| 化合物X | 100 |
| 乳糖 | 182.75 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12.0 |
| 玉米淀粉糊剂(5％w/v糊剂) | 2.25 |
| 硬脂酸镁 | 3.0 |
| (b)：胶囊 | mg/胶囊 |
| 化合物X | 10 |
| 乳糖 | 488.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
| (c)：注射剂 | (50mg/ml) |
| 化合物X | 5.0％w/v |
| 1M氢氧化钠溶液 | 15.0％v/v |
| 0.1M盐酸 | (pH调至7.6) |
| 聚乙二醇400 | 4.5％w/v |
| 注射用水 | 至100％ |
上述组合物可通过药学领域中熟知的常规操作制备得到。制备方法
在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方法加入合适的保护基团，并随后由各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这种保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合适反应的文献和说明描述在有机合成教科书，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGrawHill，(1994)中。对于杂环化学的代表性实例，参见例如“HeterocyclicChemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G. F.Smith，3rd ed.Chapman和Hall(1995)，p.189-224以及“Heterocyclic Chemistry”，T. L. Gilch rist，2nd ed.LongmanScientific and Technical(1992)，p.248-282中。
术语“室温”和“环境温度”除非另有说明，将表示16至25℃之间的温度。
本发明的一个实施方案涉及根据方案1、2、3、4、5或6的制备式I化合物的方法，其中R1至R9、X、n和p如上面所定义的：
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
中间体
本发明的一个实施方案涉及以下化合物
4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈-1-氧化物(4-(trifluoromethyl)nicotinonitrile 1-oxide)，2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(2-chloro-4-(trifluoromethyl)nicotinonitrile)，
3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸，及
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸，
这些化合物可用作制备适于治疗VR1介导的病症的化合物的中间体，特别是用作制备式I化合物的中间体。
实施例
现将通过下面的非限定性实施例阐述本发明。
一般方法
现将通过下面的实施例说明本发明，在这些实施例中，一般而言：
(i)操作在环境或室温即17～25℃以及惰性气体如氩气气氛下进行，除非另外声明；
(ii)蒸发通过旋转蒸发仪于真空中进行，而且后处理(work-up)程序是在通过过滤除去残余固体之后进行的；
(iii)柱色谱(通过快速操作)在Silicycle硅胶(等级230-400目，60，cat.Numb.R10030B，得自加拿大魁北克Silicycle)上进行，高压液相色谱(HPLC)在C18逆相硅胶如Phenomenex(Luna C-18100制备性逆相色谱柱)上进行；
(iv)1H NMR光谱于400或600MHz下记录在Varian或Brucker；质谱利用电喷雾(LC-MS；LC：Waters 2790，column XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，缓冲梯度H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA，MS：微质量ZMD//乙酸铵缓冲液)电离技术；
(v)收率，当其存在时，不必是可达到的最大值；
(vi)中间体不必充分纯化，但是其结构和纯度通过薄层色谱、HPLC和/或NMR分析进行评估；
(vii)使用下列缩写：
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
LC 液相色谱
MS 质谱
ret.Time保留时间
TFA 三氟乙酸
DMF 二甲基甲酰胺
DIPEA 二异丙基乙胺
NEt3 三乙胺
Aq. 水溶液
一般方法1用于在羧酸和胺之间形成酰胺：
将胺(1当量)加到3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(1当量)，HATU(1.1当量)和DIPEA(1.5当量)于DMF(10mL/mmol羧酸)中的溶液中。将反应物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物重新溶解于CH2Cl2和饱和NaHCO3(aq)，并将所得混合物加载在ExtubeChem Elut柱(Varian)上。将化合物用4倍柱体积的CH2Cl2洗脱。将洗脱物真空浓缩，粗产物经硅胶柱色谱或反相HPLC进行纯化，得到标题化合物。
一般方法2用羧酸和胺之间以滴板格式(plate format)形成酰胺：
制备3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.625M)，胺(0.25M)，HATU(0.55M)，及DIPEA(0.75M)于DMF中的储液。将羧酸的溶液分配在96-孔板(200μL/孔)中，接着加入HATU(250μL/孔)、DIPEA(250μL/孔)和胺(500μL/孔)。将96-孔板搅拌2天，然后真空浓缩。将残余物重新溶解于CH2Cl2和5％NaOH(aq)，混合，然后通过含有Hydromatrix的Unifilter板过滤。将板孔用另外的CH2Cl2冲洗，并将合并的滤液真空浓缩。产物通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物。通过该途径制备的化合物列于表1中。
实施例
中间体1：6-甲基-2-硫代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-甲腈
将1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮(8.159g，52.9mmol)，2-氰基-乙烷硫代酰氨(ethanethioamide)(5.302g，52.9mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)的混合物在回流的乙醇(42mL)中加热20分钟。使反应物冷却，并利用甲醇和CH2Cl2将所得橙色固体转移至圆底烧瓶中。将该混合物真空浓缩，得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δppm2.46(s，3H)，7.13(s，1H)。
中间体2：3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向6-甲基-2-硫代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(11.5g，52.9mmol)和溴乙酸乙酯(5.9mL，53mmol)于乙醇(235mL)中的混合物中加入乙醇钠(5.40g，79mmol)。将反应物加热回流2小时，视需要加入另外的乙醇钠，直至根据1H-NMR测定环化反应完成。将反应物真空浓缩，并将残余物吸收于水和CH2Cl2中。分离各层，并将水层用另外的CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机相经Na2SO4进行干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱进行纯化，用CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，其为黄色固体(14.6g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.73(s，3H)，4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，6.34(br s，2H)，7.41(s，1H)。
中间体3：3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(14.6g，48.0mmol)和氢氧化钾(6.73g，120mmol)于5.5∶1的甲醇∶水(260mL)中的混合物加热回流4.5小时。将反应物真空浓缩，并将残余物吸收于水(90mL)中。利用1M HCl将该水溶液的pH调节至2，并通过过滤收集沉淀的黄色固体。将该固体悬浮于水中并冻干，得到标题化合物，其为黄色固体(12.5g，94％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.71(s，3H)，7.64(s，1H)。
化合物1：3-氨基-6-甲基-N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，混合3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0769g，0.28mmol)，HATU(0.116g，0.31mmol)，DIPEA(0.073mL，0.42mmol)和(3-苯基丙基)胺(0.040mL，0.28mmol)。经反相HPLC(梯度液30-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色胶状物(0.0839g，77％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.92-2.02(m，2H)，2.68-2.76(m，5H)，3.39-3.51(m，2H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，6.48(br s，2H)，7.15-7.23(m，3H)，7.26-7.33(m，2H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18N3OSF3+0.2H2O的分析计算值：C，57.48；H，4.67；N，10.58。实测值：C，57.51；H，4.40；N，10.54。
化合物2：3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和[2-(4-甲基苯基)乙基]胺(0.54mL 0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液60-100％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0472g，44％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.33(s，3H)，2.72(s，3H)，2.87(t，J＝6.9Hz，2H)，3.60-3.69(m，2H)，5.53-5.66(m，1H)，6.48(br s，2H)，7.09-7.17(m，4H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18N3OSF3+0.1TFA的分析计算值：C，56.96；H，4.51；N，10.38。实测值：C，57.03；H，4.50；N，10.26。
化合物3：3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和[2-(2-甲基苯基)乙基]胺(0.54mL0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液60-100％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0820g，77％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.37(s，3H)，2.73(s，3H)，2.93(t，J＝7.1Hz，2H)，3.57-3.71(m，2H)，5.62(t，J＝5.4Hz，1H)，6.50(br s，2H)，7.13-7.22(m，4H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18N3OSF3的分析计算值：C，58.01；H，4.61；N，10.68。实测值：C，57.79；H，4.35；N，10.41。
化合物4：3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和(2-苯基丙基)胺(0.54mL 0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液50-80％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0755g，71％)。纯度(HPLC)：＞96％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.83(br s，2H)，2.71(s，3H)，2.97-3.12(m，1H)，3.35(ddd，J＝13.3，8.5，4.9Hz，1H)，3.78(ddd，J＝13.3，7.0，6.1Hz，1H)，5.43(t，J＝5.4Hz，1H)，7.18-7.29(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.43(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18N3OSF3+0.1TFA+0.2H2O的分析计算值：C，56.46；H，4.57；N，10.29。实测值：C，56.35；H，4.45；N，10.36。
化合物5：3-氨基-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和N-甲基-2-苯基乙胺(0.54mL0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液50-80％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0748g，70％)。纯度(HPLC)：＞95％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.73(s，3H)，2.95-3.03(m，2H)，3.14(s，3H)，3.76-3.86(m，2H )，7.17-7.33(m，5H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18N3OSF3+0.1TFA的分析计算值：C，56.96；H，4.51；N，10.38。实测值：C，56.99；H，4.40；N，10.78。
化合物6：3-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺(0.54mL0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液50-80％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0782g，70％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.04(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.92-2.98(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.94(s，3H)，6.17(t，J＝4.1Hz，1H)，6.48(br s，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.92-6.96(m，1H)，7.18(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.43(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝410。C19H18N3O2SF3+0.2H2O的分析计算值：C，55.25；H，4.49；N，10.17。实测值：C，55.11；H，4.30；N，10.26。
化合物7：3-氨基-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和(2，2-二苯基乙基)胺(0.54mL 0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液60-100％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0849g，69％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.60(br s，1H)，2.70(s，3H)，4.05(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，4.27(t，J＝7.9Hz，1H)，5.48(t，J＝5.5Hz，1H)，6.46(br s，1H)，7.20-7.37(m，10H)，7.42(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝456。C24H20N3OSF3+0.1TFA的分析计算值：C，62.25；H，4.34；N，9.00。实测值：C，62.44；H，4.21；N，8.87。
化合物8：3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和[2-(3-氟苯基)乙基]胺(0.54mL0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液50-80％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0752g，70％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.59(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67(q，2H)，5.59(t，J＝5.6Hz，1H)，6.50(br s，1H)，6.89-6.98(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝398。C18H15N3OSF4的分析计算值：C，54.40；H，3.80；N，10.57。实测值：C，54.10；H，3.64；N，10.59。
化合物9：3-氨基-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和[2-(3，4-二氯苯基)乙基]胺(0.54mL 0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液60-100％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0791g，65％)。纯度(HPLC)：＞98％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.58(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.64(q，J＝6.1Hz，2H)，5.60(t，J＝5.8Hz，1H)，6.51(brs，1H)，7.07(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝448。C18H14N3OSF3Cl2的分析计算值：C，48.23；H，3.15；N，9.37。实测值：C，47.99；H，2.98；N，9.30。
化合物10：3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.070mL，0.40mmol)和{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}胺(0.54mL0.5M的DMF溶液，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液60-100％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0814g，67％)。纯度(HPLC)：＞96％；1H -NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.57(br s，1H)，2.73(s，3H)，2.99(t，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.73(m，2H)，5.61(t，J＝5.8Hz，1H)，6.51(br s，1H )，7.40-7.47(m，3H)，7.48-7.54(m，2H)。MS(ESI)(M+H)+＝448。C19H15N3OSF6+0.1TFA的分析计算值：C，50.26；H，3.32；N，9.16。
实测值：C，50.17；H，3.17；N，9.18。
中间体4：2-氯-N-(2-苯基乙基)乙酰胺
在保持0℃的情况下，将氯乙酰氯(1.95mL，24.5mmol)滴加到(2-苯基乙基)胺(2.476g，20.4mmol)和碳酸氢钠(2.16g，25.7mmol)于CH2Cl2(20mL)中的混合物中。将反应物在10℃搅拌2.5小时，然后重新冷却回0℃，并通过水(10mL)使之淬灭。分离各层，并将有机相依次用10％HCl(aq)和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.13g，定量的)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，3.51-3.64(m，2H)，4.04(s，2H)，6.63(br s，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.30-7.37(m，2H)。
化合物11：3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向6-甲基-2-硫代-4-(三氟甲基)-1，2-二氢吡啶-3-甲腈(0.259g，1.19mmol)于DMF(2mL)中的溶液中逐份地加入2-氯-N-(2-苯基乙基)乙酰胺(0.234g，1.19mmol)并滴加15％氢氧化钠水溶液(0.65mL，1.8mmol)。将所得混合物在室温搅拌3.5小时，然后用水(10mL)和CH2Cl2(20mL)稀释。分离各层，水层用另外的CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机相用盐水(2x)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱进行纯化，用5∶1CH2Cl2∶EtOAc洗脱，接着进行二次纯化，用3∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到标题化合物，其为黄色固体(0.211g，47％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 2.73(s，3H)，2.93(t，J＝6.9Hz，2H)，3.65-3.72(m，2H)，5.61(t，J＝5.7Hz，1H)，6.51(br s，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝380。C18H16N3OSF3的分析计算值：C，56.98；H，4.25；N，11.08。实测值：C，56.64；H，4.21；N，10.93。
化合物12：3-氨基-6-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.200g，0.72mmol)，HATU(0.303g，0.78mmol)，DIPEA(0.19mL，1.08mmol)，及(S)-(-)-β-甲基苯乙胺(155μL，1.08mmol)混合。经反相HPLC(梯度液30-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.248g，87％)。纯度(HPLC)：＞99％；手性纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 1.36(d，J＝7.03Hz，3H)，2.72(s，3H)，3.00-3.18(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.75-3.84(m，1H)，5.43(t，J＝5.66Hz，1H)，6.47(s，2H)，7.24-7.29(m，3H )，7.33-7.39(m，2H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18F3N3OS+0.15H2O的分析计算值：C，57.61；H，4.66；N，10.61。实测值：C，57.48；H，4.48；N，10.45。旋光度：[α]D 18＝-76.9°(c＝0.963，MeOH)。
化合物13：3-氨基-6-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.150g，0.54mmol)，HATU(0.310g，0.81mmol)，DIPEA(0.24mL，1.38mmol)，和(R)-(+)-β-甲基苯乙胺(110μL，0.77mmol)混合。经柱色谱(25％乙酸乙酯/己烷)进行纯化后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.143g，67％)。纯度(HPLC)：＞99％；手性纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CD3OD)：δppm 1.28(d，J＝7.0Hz，3H)，2.99(s，3H)，3.03-3.14(m，1H)，3.45-3.51(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.64(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝394。C19H18F3N3OSx0.2HCl的分析计算值：C，56.95；H，4.58；N，10.49。实测值：C，57.06；H，4.47；N，10.67。
化合物14：3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.14mL，0.80mmol)，及(1R)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.0370g，0.27mmol)混合。经反相HPLC(梯度液50-80％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0638g，59％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 2.73(s，3H)，3.28(d，J＝3.5Hz，1H)，3.52(ddd，J＝14.1，8.0，5.1Hz，1H)，3.85(ddd，J＝14.2，6.9，3.3Hz，1H)，4.96(ddd，J＝7.6，3.7，3.4Hz，1H)，5.99(t，J＝5.7Hz，1H)，6.53(s，2H )，7.27-7.34(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H )+＝396。
化合物15：3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.14mL，0.80mmol)，及(1S)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.0370g，0.27mmol)混合。经反相HPLC进行纯化(梯度液50-80％CH3CN/H2O)，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0631g，59％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 2.73(s，3H)，3.27(d，J＝3.3Hz，1H)，3.53(ddd，J＝14.1，8.0，5.1Hz，1H)，3.85(ddd，J＝14.2，6.8，3.2Hz，1H)，4.96(ddd，J＝7.6，3.7，3.4Hz，1H)，5.98(t，J＝6.1Hz，1H)，6.53(s，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝396。C18H16F3N3O2S+0.1H2O的分析计算值：C，54.43；H，4.11；N，10.58。实测值：C，54.43；H，3.81；N，10.29。
化合物16：3-氨基-N-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照采用额外DIPEA的一般方法1改进形式，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.101g，0.37mmol)，HATU(0.153g，0.40mmol)，DIPEA(0.19mL，1.1mmol)，及1-氨基-2-苯基丙-2-醇盐酸盐(0.0685g，0.37mmol)混合。经柱色谱(3∶1CH2Cl2∶EtOAc)进行纯化后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.125g，84％)。纯度(HPLC)：＞99％；1HNMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 1.62(s，3H)，2.70(s，3H)，3.44(s，1H)，3.55(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝14.1，7.0Hz，1H)，5.84(t，J＝5.8Hz，1H)，6.48(s，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.32-7.39(m，2H )，7.42(s，1H)，7.46-7.54(m，2H)。MS(ESI)(M+H)+＝410。C19H18F3N3O2S+0.2H2O的分析计算值：C，55.25；H，4.49；N，10.17。实测值：C，55.24；H，4.38；N，10.50。
化合物17：3-氨基-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.150g，0.54mmol)，HATU(0.227g，0.60mmol)，DIPEA(0.14mL，0.81mmol)，及2-呋喃-2-基-乙胺(167mg，0.81mmol)混合。经反相HPLC(梯度液30-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.090g，45％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：6ppm 2.74(s，3H)2.96(t，J＝6.54Hz，2H)3.70(q，J＝6.58Hz，2H)5.80(t，J＝5.37Hz，1H)6.13(dd，J＝3.32，0.78Hz，1H)6.32(dd，J＝3.12，1.76Hz，1H)6.50(s，2H )7.37(dd，J＝1.86，0.88H z，1H)7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝370。C16H14F3N3O2S的分析计算值：C，52.03；H，3.82；N，11.38.实测值：C，51.80；H，3.64；N，11.63。
化合物18：3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.150g，0.54mmol)，HATU(0.227g，0.60mmol)，DIPEA(0.14mL，0.81mmol)，及4-氟苯乙胺(106μL，0.81mmol)混合。经反相HPLC(梯度液30-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干，得到标题化合物，其为黄色固体(0.100g，45％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl-3)：δppm 2.74(s，3H)，2.90(t，J＝6.93Hz，2H)，3.65(q，J＝6.05Hz，2H)，5.59(t，J＝5.86Hz，1H)，6.51(s，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.17-7.23(m，2H)，7.45(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝398。C16H14F3N3O2S的分析计算值：C，52.03；H，3.82；N，11.38。实测值：C，51.80；H，3.64；N，11.63。
化合物19：3-氨基-N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照采用额外DIPEA的一般方法1改进形式，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.0751g，0.27mmol)，HATU(0.114g，0.30mmol)，DIPEA(0.14mL，0.80mmol)和2-环己基乙胺盐酸盐(0.0442g，0.27mmol)混合。经反相HPLC进行纯化(梯度液60-100％CH3CN/H2O)，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.0753g，72％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.87-1.03(m，2H)，1.11-1.26(m，3H)，1.27-1.43(m，1H)，1.47-1.54(m，2H)，1.60-1.82(m，5H)，2.73(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，5.51(t，J＝5.5Hz，1H)，6.48(s，2H)，7.44(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝386。C18H22N3OSF3的分析计算值：C，56.09；H，5.75；N，10.90。实测值：C，55.92；H，5.68；N，10.67。
化合物20：3-氨基-6-甲基-N-(反式-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.150g，0.54mmol)，HATU(0.310g，0.81mmol)，DIPEA(0.24mL，1.38mmol)，及反式-4-甲基-环己基胺·HCl(0.12g，0.80mmol)混合。经柱色谱(30％乙酸乙酯/己烷)进行纯化后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.072g，36％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97-1.15(m，2H)，1.26-1.47(m，3H)，1.67-1.82(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，2.69(s，3H)，3.71-3.86(m，1H)，7.64(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝372。C17H20F3N3OS×0.1H2O×0.1HCl的分析计算值：C，54.18；H，5.43；N，11.15。实测值：C，54.32；H，5.36；N，11.00。
化合物21：6-甲基-3-(甲基氨基)-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向化合物11(0.120g，0.31mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入甲醛(37％水溶液，70μL，0.95mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。第二天，加入十硼烷(decaborane)并将反应物搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷中并用2M NaOH洗涤。水层用两份二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物21和化合物22的1∶1混合物。将该化合物通过反相HPLC(40-90％CH3CN/H2O)进行分离。用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色胶状物(0.049g，40％)。纯度(HPLC)：＞94％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 2.50(s，3H)，2.74(s，3H)，2.99(t，J＝6.93Hz，2H)，3.78-3.87(m，2H)，7.22-7.38(m，5H)，7.47(s，1H)，9.07(t，J＝5.47Hz，1H)。MS(ESI)(M+H )+＝394。C19H18F3N3OS+0.35TFA的分析计算值：C，54.60；H，4.27；N，9.70。实测值：C，54.66；H，4.14；N，9.56。
化合物22：3-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将化合物21的反应混合物分离，经反相HPLC(40-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(0.051g，40％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δppm 2.68(s，6H)，2.72(s，3H)，2.98(t，J＝6.84Hz，2H)，3.81(q，J＝6.64Hz，2H)，6.82(br s，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.31-7.37(m，2H)，7.49(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝408。C20H20F3N3OS的分析计算值：C，58.96；H，4.95；N，10.31。实测值：C，58.78；H，4.99；N，10.54。
中间体5：4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈-1-氧化物
将4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(10.0g，58.1mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)，并加入30％过氧化氢(11.9mL，116mmol)。将该溶液冷却至0℃，并通过滴液漏斗缓慢加入三氟乙酸酐(16.4mL，116mmol)。将反应物升温至40℃并搅拌过夜。待冷却至室温之后，加入饱和的Na2S2O3水溶液，并将该溶液倒入包含1M HCl的分液漏斗中。分离各层，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(10.5g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.65(d，J＝7.03Hz，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.47-8.49(m，1H)。
中间体6：2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈
将4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈-1-氧化物(10.5g，55.8mmol)和POCl3(51mL，558mmol)的混合物在110℃加热5小时。待蒸发过量的POCl3之后，将残余物吸收于二氯甲烷中，并依次用5％K2CO3和水洗涤。然后将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物和6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的混合物。粗产物的1H NMR分析表明，标题化合物为主要的异构体(7∶3的2-氯∶6-氯)。将异构体通过快速色谱分离。6-氯异构体用9∶1的己烷∶Et3N先洗脱出来。用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，其为橙色的油状物(4.50g，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.67(d，J＝5.08Hz，1H)，8.81(d，J＝5.08Hz，1H)。
中间体7：3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
向搅拌着的2-巯基乙酸乙酯和乙醇钠于乙醇(10mL)中溶液中，加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(2.00g，9.68mmol)于乙醇(10mL)中的溶液。将反应物加热回流5小时，视需要加入另外的乙醇钠，直至通过1H NMR测定环化反应完成为止。将反应混合物倒入含冰/H2O的烧瓶中，并用1M HCl酸化至pH 2。通过真空过滤收集所得固体，得到标题化合物，其为黄色固体(2.10g，83％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δppm(d，J＝4.88Hz，1H)，8.83(d，J＝4.88Hz，1H)。
化合物23：3-氨基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.030g，0.11mmol)，HATU(0.048g，0.13mmol)，DIPEA(28μL，0.16mmol)，及(2-苯基乙基)胺(13μL，0.16mmol)混合。经反相HPLC(梯度液20-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(27.7mg，69％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl-3)：δppm 2.94(t，J＝6.93Hz，2H)，3.66-3.74(m，2H)，5.65(t，J＝4.69Hz，1H)，6.53(s，2H)7.22-7.30(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.59(d，J＝4.88Hz，1H)，8.77(d，J＝4.69Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝366。C17H14F3N3OS×0.35TFA的分析计算值：C，52.46；H，3.57；N，10.37。实测值：C，52.59；H，3.43；N，10.47。
化合物24：3-氨基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.030g，0.11mmol)，HATU(0.048g，0.13mmol)，DIPEA(28μL，0.16mmol)，及[2-(4-甲基苯基)乙基]胺(14μL，0.16mmol)混合。经反相HPLC(梯度液20-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(30.0mg，72％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl-3)：δppm 2.34(s，3H)，2.89(t，J＝6.93Hz，2H)，3.63-3.70(m，2H)，5.64(s，1H)，6.52(s，2H)，7.11-7.18(m，4H)，7.59(d，J＝4.88Hz，1H)，8.77(d，J＝4.69Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝380。C18H16F3N3OS+0.05H2O+0.1TFA的分析计算值：C，55.81；H，4.17；N，10.73。实测值：C，55.40；H，3.75；N，11.04。
化合物25：3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
按照一般方法1，将3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(0.030g，0.11mmol)，HATU(0.048g，0.13mmol)，DIPEA(28μL，0.16mmol)，及[2-(3-氟苯基)乙基]胺(14μL，0.16mmol)混合。经反相HPLC(梯度液20-90％CH3CN/H2O)进行纯化，并用CH3CN/H2O冻干后，得到标题化合物，其为黄色固体(23.7mg，56％)。纯度(HPLC)：＞99％；1H NMR(400MHZ，CDCl-3)：δppm 2.94(t，J＝7.03Hz，2H)，3.66-3.73(m，2H)，5.65(t，J＝5.08Hz，1H)，6.54(s，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.03(d，J＝7.62Hz，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.60(d，J＝4.88Hz，1H)，8.77(d，J＝4.69Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝384。C17H13F4N3OS+0.1H2O+0.25TFA的分析计算值：C，51.81；H，3.28；N，10.16。实测值：C，51.12；H，3.11；N，9.81。
表1.根据一般方法2制备的化合物
| IUPAC名称 | 保留时间 | MH+ |
| 3-氨基-6-甲基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.78 | 410.09 |
| 3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.78 | 386.06 |
| 3-氨基-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.96 | 448.03 |
| 3-氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.83 | 398.09 |
| 3-氨基-6-甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.79 | 396.08 |
| 3-氨基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-2-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.83 | 424.09 |
| 3-氨基-N-{2-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.86 | 424.13 |
| 3-氨基-6-甲基-N-(4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.91 | 372.16 |
| 3-氨基-6-甲基-N-{2-[2-(苯氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 2.06 | 472.14 |
| 3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.93 | 438.06 |
| 4-({[3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯 | 1.78 | 459.21 |
| 3-氨基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.91 | 452.06 |
| 3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.89 | 434.07 |
| 3-氨基-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.86 | 360.12 |
| 3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.93 | 450.05 |
| 3-氨基-N-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 2.08 | 436.18 |
| 3-氨基-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.29 | 423.2 |
| 3-氨基-N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并 | 1.91 | 394.11 |
| IUPAC名称 | 保留时间 | MH+ |
| [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | ||
| 3-氨基-N-(环己基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.89 | 372.13 |
| 3-氨基-N-丁基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.66 | 332.08 |
| 3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 2.01 | 448.03 |
| 3-氨基-N-环己基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.79 | 358.13 |
| 3-氨基-N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.84 | 398.09 |
| 3-氨基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.81 | 398.15 |
| 3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.64 | 332.09 |
| 3-氨基-N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二英-8-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.78 | 442.09 |
| 3-氨基-N，6-二甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.93 | 448.08 |
| 3-氨基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.74 | 408.12 |
| 3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.11 | 381.08 |
| 3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺 | 1.12 | 381.13 |
药理学
1.hVR1FLIPR(荧光成像板读数计)筛选测定
在实验前24-30小时，在黑色的透明底384板(Greiner)中，将稳定表达hVR1的转染CHO细胞(15,000细胞/孔)接种在50μL培养基中，并在加湿的培养箱(37℃，2％CO2)中生长。
随后，通过倒置将培养基从细胞板中除去，并使用多点加样器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。于37℃和2％CO2下避光染色培养40分钟后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的细胞外染料，在40μL试验缓冲液(1X HBSS，10mMD-葡萄糖，1mM CaCl210mM HEPES，10×7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)中剩余细胞。
FLIPR测定-IC50测定方案
对于IC50测定，使用FLIPR filter 1(em 520-545nM)读取荧光。记录细胞基线30秒，随后通过加入20μL的10个滴定试验化合物的半对数稀释浓度，得到细胞浓度范围为3μM至0.1nM。再收集数据5分钟，每2秒收集一次，然后通过FLIPR移液器加入VR1激动剂溶液：50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-吗啉代]乙磺酸)缓冲液(pH5.2)。FLIPR继续再收集数据4分钟。对hVR1具有拮抗特性的化合物将抑制响应于辣椒辣素加入的细胞内钙的增加。因而，与没有化合物的缓冲液对照相比，这导致荧光信号的减少并提供了减少的荧光读数。数据由FLIPR程序导出，为通过加入辣椒辣素的曲线所计算的荧光的总和。对于每种化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50数据。
缩写目录
VR1 香草素受体1
IBS 过敏性肠综合征
IBD 炎症性肠病
GERD 胃食管回流病
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
EGTA 乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸
EMBLA Skatron，得自Molecular Devices公司的板孔洗涤器
HBSS Hank的平衡盐溶液
MES (2-[N-吗啉代]乙磺酸)水合物，Sigma cat#M-5287
NUT 营养混合物F-12，培养细胞的培养基
MEM Minimal Eagle Medium
结果
如上所述在此测定中所测的，典型的IC50值为1μM或更低。在本发明的一个方面中，IC50低于750nM。在本发明的另一方面中，IC50低于150nM。在本发明还一方面中，IC50低于10nM。
表2hVR1FLIPR的样本结果
| 化合物 | IC50nM |
| 3 | 119 |
| 11 | 716 |
Claims (16)
1.式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐：
式中：
R1和R2独立地选自：H，NO2，NH2，卤素，N(C1-3烷基)2，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，C1-3烷基OC0-3烷基，C1-3烷基SC0-3烷基，及C1-3烷基NC0-3烷基；
Y为NH2，NH(R3)，N(R3)2，OH，OR3或NO2；
R3为C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，C1-3烷基OC0-3烷基，C1-3烷基SC0-3烷基或C1-3烷基NC0-3烷基；
R9为H，C1-6烷基，R6OC0-6烷基或C5-10芳基C0-6烷基；
X为化学键，CR6R7，NR6R7或O；
p为0，1，2或3；
R4为化学键，H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷基O，C5-10芳基C0-6烷基，C5-10杂芳基C0-6烷基，C3-15环烷基C0-6烷基，C3-15杂环烷基C0-6烷基，R6OC0-6烷基，R6SC0-6烷基或R6NC0-6烷基，COOR6，R6COR7，R6CO2，R6CONR7R8，R6NR7COC0-6烷基，R6SO2R7或R6SOR7R8；
R5为H，OH，氧基，NO2，NH2，卤素，N(C1-3烷基)2，C1-3烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷基O，羟基C1-3烷基，R6OC0-6烷基，R6SC0-6烷基，R6NC0-6烷基，C5-10芳基OC0-6烷基，C5-10杂芳基OC0-6烷基，C3-10环烷基OC0-6烷基，R6COO，R6COR7，R6CO2，R6CONR7R8，R6NR7COC0-6烷基或R6SO2R7或R6SOR7R8；
R6，R7和R8独立地选自：H，C1-6烷基，及C5-10芳基C0-6烷基；
或者X与R6形成4，5，6或7元环；及
n为0，1，2，3，4，5，6或7。
2.权利要求1的化合物，其中p为1、2或3，条件是该化合物不为3-氨基-6-甲基-4-三氟甲基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸苄基酰胺。
3.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，其中所述化合物选自：
3-氨基-6-甲基-N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-2-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[2-(苯氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
4-({[3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，
3-氨基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(环己基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-丁基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-环己基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二英-8-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-4-(三氟甲基)-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(反式-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
6-甲基-3-(甲基氨基)-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
4.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，其中所述化合物选自：
3-氨基-6-甲基-N-(3-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-苯基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，2-二苯基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
5.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，其中所述化合物选自：
3-氨基-6-甲基-N-{2-[3-(甲氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(苯氧基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-2-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(乙氧基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{2-[2-(苯氧基)苯基]乙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{[5-甲基-2-(三氟甲基)-3-呋喃基]甲基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
4-({[3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯，
3-氨基-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-{[ 3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(3，3-二甲基丁基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)-N-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-{2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]乙基}-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-{3-[甲基(苯基)氨基]丙基}-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(3，5-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(环己基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-丁基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-环己基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二英-8-基)甲基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N，6-二甲基-4-(三氟甲基)-N-([3-(三氟甲基)苯基]甲基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-6-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
6.化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化盐，其中所述化合物选自：
3-氨基-6-甲基-N-[(2S)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-[(2R)-2-苯基丙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-羟基-2-苯基丙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(2-呋喃基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-环己基乙基)-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-甲基-N-(反式-4-甲基环己基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
6-甲基-3-(甲基氨基)-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-(二甲基氨基)-6-甲基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(2-苯基乙基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，及
3-氨基-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
7.权利要求1～6中任一项的化合物，其用于治疗。
8.权利要求1～6中任一项的化合物在治疗VR1介导的病症中的用途。
9.权利要求8的用途，其用于治疗急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛和急慢性炎性疼痛。
10.权利要求8的用途，其用于治疗呼吸系统疾病。
11.一种治疗VR1介导的病症以及用于治疗急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛和急慢性炎性疼痛以及呼吸系统疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1～6中任一项的式I化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物，所述哺乳动物包括人。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～6中任一项的式I化合物，以及结合有一种或多种药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
13.权利要求12的药物组合物，其用于治疗VR1介导的病症，并且用于治疗急慢性疼痛、急慢性神经性疼痛和急慢性炎性疼痛以及呼吸系统疾病。
14.3-氨基-6-甲基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸用作制备权利要求1～6中任一项的化合物的中间体的用途。
15.下列化合物：
4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈-1-氧化物，
2-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈，及
3-氨基-4-(三氟甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。
16.权利要求15的化合物用作制备权利要求1～6中任一项的化合物的中间体的用途。
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