DD247002A1

DD247002A1 - Verfahren zur herstellung substituierter n-alkyl (bzw. aryl)-(3-amino-thieno/2,3-b/pyridin)-2-carbonsaeureamide

Info

Publication number: DD247002A1
Application number: DD28734786A
Authority: DD
Inventors: Helmut Vieweg; Guenter Wagner; Siegfried Leistner; Notker Boehm; Dieter Lohmann; Gunter Laban
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1986-02-26
Filing date: 1986-02-26
Publication date: 1987-06-24

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter N-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-amino-thieno/2,3-b/pyridin)-2-carbonsaeureamidemit gegebenenfalls aliphatischer Verbrueckung in 4,5- bzw. 5,6-Position. Es ist das Ziel der Erfindung, diese fuer die Synthese biologisch aktiver Verbindungen einsetzbaren Substanzen auf einfache Weise in hoher Ausbeute darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, technisch gangbare Synthesewege aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch die Umsetzung von substituierten, aus entsprechenden Carbonsaeuren darstellbaren, 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsaeurearylestern mit vorzugsweise elektronenziehenden Substituenten am Arylrest sowie auch entsprechenden -2-carbonsaeurealkylestern bzw. substituierten 2-Alkoxycarbonylmethylthio-pyridin-3-carbonitrilen mit primaeren oder sekundaeren aliphatischer oder aromatischen Aminen jeweils durch Erwaermen. In einer weiteren Ausfuehrungsform der Erfindung wird die Aufgabe geloest durch Umsetzung von substituierten 2-Mercapto-pyridin-3-carbonitrilen mit sekundaeren oder tertiaeren Halogenessigsaeureamiden in Gegenwart einer Hilfsbase.

Description

mit den sekundären oder tertiären Halogenessigsäureamiden des Typs Vl mit X = Cl oder Br

XCH₂CONR²R³ Vl

in Gegenwart von Alkalialkoholaten in alkanolischer Lösung zu den N-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-amino-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Pkt. 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in üblichen aprotischen oder protischen Lösungsmitteln sowie auch ohne Lösungsmittelzugabe jeweils durch Erhitzen durchgeführt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter N-Alkyl(bz_:w. Aryl)-(3-amino.-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I mit gegebenenfalls aliphatischer Verbrückung in 4,5- bzw. 5,6-Position. Derartige Substanzen können als Ausgangsverbindungen zur Herstellung biologisch aktiver Heterocycle'n, einschließlich entsprechend anellierter Pyrimidine oder 1,2,3-Triazine verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Substituierte N-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-amino-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide einschließlich solcher Verbindungen, die in 4,5- oder 5,6-Position aliphatisch verbrückt vorliegen, sind nahezu unbekannt. Bekannt sind lediglich einige 3-Aminothieno[2,3-b]pyridine mit primärer (DD-Pat. 105805) sowie bei 6- un- und 6- niedrig alkylsubstituierten Verbindungen mit primärer, sekundärer und tertiärer Carbonsäureamidfunktion (Jap. Pat. 75,140,487; CA. 85, 2128r [1976]) in 2-Stellung, unter denen sich keine in 4,5- oder 5,6-Position aliphatisch verbrückten Verbindungen befinden sowie N-Phenyl(3-amino-4,6-dimethylthieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid, das aus 2-Chlor-4,6-dimethyl-pyridin-3-carbonitril und Thioglycolsäureanilid in 20%iger Ausbeute darstellbar ist (V. I.Schwedow et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 10 [1979] 1331).

Die Darstellung der oben genannten Carbonsäureamide erfolgt aus den entsprechenden 2-Mercapto-pyridin-3-carbonitrilen und XCH₂CONR¹R² (X = vorzugsweise Halogen oder andere aktive Reste; R¹, R² = H, niedrig Alkyl; oderR¹ und R² gemeinsam cycloaliphatisch oder heteroaliphatisch überbrückt) in Gegenwart einer geeigneten Hilfsbase.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Titelverbindungen aus leicht zugänglichen Reaktionspartnern auf einfache Weise mit hohen Ausbeuten herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung substituierter N-Alky!(bzw. Aryl)-(3-amino-thie'no[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel·! mit gegebenenfalls aliphatischer Verbrückung in 4,5- bzw. 5,6-Position aufzufinden. -

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in einer ersten Ausführungsform dadurch gelöst, daß aus den entsprechenden Carbonsäuren darstellbare substituierte 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäurearylester mit vorzugsweise elektronenziehenden Substituenten am Arylrest der allgemeinen Formel.II, .

wobei R_n gleich oder verschieden sein kann und ein oder mehrere Η-Atome und/oder andere Substituenten wie Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hetaryl oder.Alkoxy darstellt oder auch in 4,5- bzw. 5,6-Position aliphatisch, vorzugsweise mit einem -(CH₂U-Strukturelement, verbrückt vorliegen kann und R⁴ einem Aryl-oder substituiertem Arylrest wie z.B. 4-Nitrophenyl-oder 2,4-Dinitrophenylrest entspricht, durch Einwirkung primärer oder sekundärer aliphatischer oder aromatischer Amine der allgemeinen Formel III

' R²R³NH _f III

wobei R² ejnem Η-Atom oder einem Alkylrest entspricht und R³ einen Alkyl-, fuhktionalisierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt bzw. R² und R³ mit dem N-Atom einen heteroaliphatischen Ring bilden können, zu den N-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-aminothieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamiden mit gegebenenfalls aliphatischer Verbrückung in 4,5- bzw. 5,6-Position der allgemeinen Formel I

R_n

umgesetzt werden, wobei R_n, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R² einem Η-Atom und R³ einem Hydroxy- oder Aminoalkylrest (C₂-C₄) entspricht, können darüber hinaus durch Einwirkung von Hydroxy- bzw. Aminoalkylaminen der allgemeinen Formel III, bei denen R² und R³ die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, auf 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäurealkylester (vorzugsweise -methylester oder -ethylester) der allgemeinen Formel II, wobei R⁴ Alkyl bedeutet, in der Siedehitze dargestellt werden. 'In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung werden die Carbonsäureesternitrile der allgemeinen Formel IV,

CKj

IV

wobei R„ die oben genannte Bedeutung besitzt und R" vorzugsweise einen Alkylrest (Ci-C₃) darstellt, vorwiegend mit funktionalisierten aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel Ml in üblichen protischen oder aprotischen organischen Lösungsmitteln sowie auch ohne Lösungsmittel durch Erwärmen zu den 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I umgesetzt, wobei R_n, R² und R³ die bereits genannten Bedeutungen aufweisen. In einer dritten Ausführungsform der Erfindung werden die Pyridincarbonitrile des Typs V,

wobei R_n in 4,5- bzw. 5,6-Position vorzugsweise mit einem-(CH₂I₄-Strukturelement aliphatisch überbrückt vorliegt und in 6-bzw. 4-Stellung die oben genannten Substituenten auftreten, mit den sekundären oder tertiären Halogenessigsäureamiden des Typs Vl,

XCH₂CONR²R³ Vl

wobei X einem Cl- oder Br-Atom und R² einem Η-Atom oder einem Alkyl- und R³ einem Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest entspricht bzw. R² und R³ gemeinsam aliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt vorliegen können, in Gegenwart von Alkalialkoholaten in alkanolischer Lösung durch Erhitzen in die 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I übergeführt, wobei R„, R² und R³ die oben genannten Bedeutungen besitzen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an 9 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 '

N-(2-Diethylamino-ethyl)-(3-amino-4,6-dimethyl-thieno{2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid I; R_n.= 4-CH₃, 6-CH₃, R² = H, R³ = -CH₂CH₂N(C₂H₅I₂ . , .

Aus einer Lösung von 16,4g 4,6-Dimethyl-2-mercapto-pyridin-3-carbonitril in 350ml 1 Μ ethanolischer KOH und 10g Chloressigsäure, gelöst in 20 ml Wasser, wird in bekannter Weise zunächst das Kaliumsalz der 3-Arnino-4,6-dimethyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure (Schmp.: >360°C; Ausbeute: 85%) dargestellt, aus dem nach Lösen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure die Carbonsäure gewonnen und im Vak.-Exsikkator (KOH/H₂SO₄) getrocknet wird. 2,2g der erhaltenen Carbonsäure und 1,8g p-Nitrophenol werden in 35ml abs. Pyridin gelöst, die Lösung mit 2,2g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und der Ansatz 20 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und das Fi!trat mit 15 ml Wasser versetzt, wobei der Nitrophenylester (II; R_n = 4-CH₃, 6—CH₃, R⁴ = P-NO₂-C₆H₄; Schmp.: 252-256X (Ethanol); Ausbeute: 60%) ausfällt. Der Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet. · ' .

1,3g des erhaltenen Nitrophenylesters und 1,5g 2-Diethylamino-ethylamin werden in 15ml abs. DioxanJ?hinter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten werden 15ml Ethanol und soviel 20%ige NaOH zugesetzt, bis das Endprodukt ausfällt. Nach einiger Zeit wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Ethanol umkristalisiert. Schmp.: 130⁰C, Ausbeute: 72%. .

Beispiel 2

N-Phenyl-(3-amino-4,6-dimethyl-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid I; R_n = 4-CH₃, 6-CH₃; R² = H; R³ = Ph 1,5g des nach Beispiel 1 hergestellten Nitrophenylesters und 2,6g Anilin werden 2h unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus der nach Zusatz von 30 ml Dioxan Kristallisation erfolgt. Der Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 224-226°C (Ethanol). Ausbeute. 70%.

Beispiel 3

3-Amino-4-methyl-6-phenyl-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäurepiperidid I; R_n = 4-CH₃; 6-Ph;.R²,R³:-(CH₂)₅-2,8g 3-Amino-4-methyl-6-phenyl-thieno(2,3-b]pyridin-2-carbonsäure und 1,8g p-Nitrophenol werden in 40ml abs. Pyridin gelöst, die Lösung mit 2,2g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und der Ansatz 20h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach Absaugen des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs wird die Lösung mit 20 ml Wasser versetzt, wobei 2,2 g de reiner Nitrophenylester (II; R_n = 4-CH₃, 6-Ph; R⁴ = P-NO₂-C₆H₄-; Schmp.: 209-210⁰C [Ethanol/Dioxan 8:2]; Ausbeute: 55%) ausfällt.

Der Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

2,0g des erhaltenen Nitrophenylesters und 1 ml Piperidin werden in 20ml abs. Dioxan 4h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird die erhaltene Lösung mit Wasser versetzt, wobei de reines Endprodukt auskristallisiert. Der Niederschlag wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 164-165°C (Ethanol). Ausbeute: 80%.

Beispiel 4

N-(2-Amino-ethyl)-(3-amino-6-phenyl-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid I; R_n = 6-Ph; R² = H; R³ = CH₂CH₂NH₂ 1,0g des aus 2-Mercapto-6-phenyl-pyridin-3-carbonitril und Chloressigsäureethylester in prinzipiell bekannter Weise dargestellten Carbonsäureesters (II; Rn = 6-Ph; R⁴ = -C₂H₆; Schmp.: 235-238⁰C [Propan-1-olJ; Ausbeute: 90%) wird mit 10ml 1,2-Diamino-ethanmonohydrat 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt, wobei de reines Endprodukt ausfällt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmp.: 217-224°C (Toluen). Ausbeute: 76%.

Beispiel 5

N(2-Hydroxy-ethyl)-(3-amino-4-methyl-6-phenyl-thien'o[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid I; R_n = 4_TCH₃, 6-Ph; R² = H; R³ = -CH₂CH₂OH

1,5g des Carbonsäureesters (II; R_n = 4-CH₃, 6-Ph; R⁴ = C₂H₅) werden in 9ml 2-Amino-ethanol 1,5h unter Rückfluß erhitzt. Aus der erhaltenen Lösung kristallisiert beim Abkühlen de reines Endprodukt aus. Die Suspension wird mit 15 ml Methanol versetzt, der Niederschlag mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 249-254⁰C (DMF/H₂O). Ausbeute: 85%.

Beispiel 6 '

N-(2-Hydroxy-ethyl)-(3-amino-4-p-chlor-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-b)chinolin)-2-carbonsäureamid I; R_n = 4-p-CI-C₆H₄,5,6-(CH₂)₄-; R² = H; R³ = -CH₂CH₂OH

Aus 2,2g 2-p-Chlor-benzyliden-cyclohexan-i-on und 1,0g Cyanthioacetamid wird in Natriummethylatlösung (0,05g Na/10ml abs. Methanol) durch 40h Erwärmen bei 60⁰C zunächst 4-p-Chlor-phenyl-2-mercapto-5,6,7,S-tetrahydrochinolin-S-carbo/iitrii (Schmp.: 257-260⁰C [Zers.] [Eisessig]; Ausbeute: 54%) dargestellt, das aus der Reaktionslösung ausfällt.

0,6g der erhaltenen Verbindung werden in bekannter Weise zu dem Carbonsäureester (II; R„ = 4-p-CI-C₆H₄,5,6-(CH₂I₄-; R⁴ = -C₂H₅) umgesetzt.

0,6g dieses Esters und 3,5ml 2-Amino-ethanol werden 45min unter Rückfluß erhitzt und die erhaltene Lösung nach dem Abkühlen mit 15ml Methanol versetzt, wobei de reines Endprodukt auskristallisiert. Der Niederschlag wird mit Methanol

gewaschen und getrocknet. .

Schmp.: 272-274°C (Ethanol). Ausbeute: 65%.

Beispiel 7 - .

N-(2-Hydroxy-ethyl)-(1-amino-5-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno[2,3-c]isochinoliri)-2-carbonsäureamid = "N-(2-Hydroxyethyl)-(3-amino-6-morpholino-4,5-tetramethylen-thieno[2,3-b]pyridir,)-2-carbonsäureamid" I; R„ = 6-morpholino,4,5-(CH₂)₄-; R² = H;'R³ = -CH₂CH₂OH

2,0g des Carbonsäureesters Il (Rj₁= 6-morpholino,4,5-(CH₂)₄-, R⁴ = -C₂H₅) werden mit 12 ml 2-Aminp-ethanol2h unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erfolgt analog Beispiel 5.

Schmp.: 228-230⁰C (Xylen). Ausbeute: 77%.

Beispie! 8 .

N-(2-Hydroxy-ethyl)-(3-amino-4-p-methoxy-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thieno[2,3-b]chinolin)-2-carbonsäureamid I; R„ = 4-p-OCH₃-C₆H₄,5,6-(CH₂)₄; R² = H; R³ = -CH₂CH₂OH

Aus 2,2g 2-p-Methoxy-benzyliden-cyclohexan-1-orf und 1,0g Cyanthioacetamid wird in 10ml Natriummethylatlösung analog Beispiel 6 zunächst 2-Mercapto-4-p-methoxy-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonitril (Schmp.: 262-273⁰C [Eisessig]; Ausbeute: 45%) dargestellt.

0,9g dieser Verbindung und 0,5g Chloressigsäureethylester werden in 20ml 0,5g TEA enthaltendem abs. Ethanol 45 min unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus d_e_r_bej.m Erkalten.das.Carbonsäureesternitroj. IV(Rj = 4-p-OCH₃— C₆H₄,5,6-(CH₂I₄-; R⁴ =-C₂H₆; Schmp.: 161⁰C [Ethanol]; Ausbeute: 86%) auskristallisiert. Der Niederschlag wird mit Ethanol

gewaschen und getrocknet. . .

1,0 g des erhaltenen Carbonsäureesterhitrils und 10 ml 2-Amino-ethanol werden 30 min auf dem siedenden Wasserbad erwärmt, wobei sich, die Ausgangsverbindung löst. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt, wobei das Endprodukt auskristallisiert.

Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Toluen umkristallisiert.

Schmp.: 236-237⁰C. Ausbeute: 77%.

Beispiel 9

N,N-Diethyl-(1-amino-5-mcrpholino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno[2,3,c]isochinolin)-2-carbonsäureamid = "N,N-Diethyl-(3-amino-6-morpholino-4,5-tetramethylen-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamid" I; Rj = 6-morpholino,4,5-(CH₂I₄-*; R² = R³L = -C₂H₅.

2,75g "2-Mercapto-6-morpholino-4,5-tetramethylen-3-carbonitril" (V, 6-morpholino, 4,5-(CH₂J₄-) werden zu einer aus 0,46g Natrium und 50ml abs. Ethanol bereiteten Lösung gegeben, die anschließend unter Rühren a.llmählich mit 1,5ml N,N-Diethyl-2-chlor-acetamid versetzt und danach 90 min auf dem Wasserbad bei 50°C erwärmt wird. Der nach 12h bei 4⁰C gebildete · Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet

Schmp.: 155-156°C (Ethanol). Ausbeute: 71 %.

Claims

Erfindungsansprüche:

Verfahren zur Herstellung substituierter N-Alkyl (bzw. Aryl)-(3-amino-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I, ggf. mit aliphatischer Verbrückung in 4,5- bzw. 5,6-Position, dadurch gekennzeichnet, daß a) nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung aus den entsprechenden Carbonsäuren darstellbare 3-Amino-thieno-[2,3-b]pyridin-2-carbonsäurearylester mit vorzugsweise elektronenziehenden Subs_tituenten am Arylrest der allgemeinen Formel Il

COOR ^V

durch Umsetzung mit primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen der allgemeinen Formel Nl

R²R³NH ' III

in die substituierten N-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-amino-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I,

Z-yi

wobei R_n gleich oder verschieden sein kann und ei η oder m eh rereH-Atome und/oder andere Su bstituenten wie Alkyl, Aral kyl, Aryl, Hetaryl und Alkoxy darstellt oder auch in 4,5- bzw. 5,6-Position aliphatisch, vorzugsweise mit einem -(CH₂J₄-Struktu relement, verbrückt vorliegen kann, übergeführt werden; Verbindungen der a I Ig em eine η Formel I, bei denen R² einem Η-Atom und R³ einem Hydroxy- oder aminoalkylrest (C₂-C<j)'entspricht, können darüber hinaus durch Einwirkung von Hydroxy- bzw. Aminoalkylanrjinen der allgemeinen Formel 111, bei denen R² und R³ die vorstehend genannten Bedeutungen besitzen, auf 3-Amino-thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäurealkylester (vorzugsweise -methyleste-r oder-ethylester) der allgemeinen Formel II, wobei R" Alkyl bedeutet, in der Siedehitze dargestellt werden;

b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung Carbonsäureesternitrile der allgemeinen Formel IV mit R⁴ = Alkyl (C₁-C₃) . .

'Cn

S CH₂ COOR^

durch Umsetzung mit vorwiegend funktionalisierten aliphatischen Aminen in die Na-Alkyl(bzw. Aryl)-(3-amino-thieno[2,3-b]pyridin)-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I übergeführt werden;

c) nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung Pyridincarbonitrile des Typs V