CN101111254B - 用于预防和治疗肾病的药物组合物以及含有草药提取物的保健食品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有选自由葛根、僵蚕和长白楤木所组成的组中的至少一种或多种草药的草药提取物的药物组合物和保健食品。本发明的含有单一或混合成分的草药药物可用于预防和治疗肾病以及改善肾功能。

Description

用于预防和治疗肾病的药物组合物以及含有草药提取物的保健食品
技术领域
本发明涉及一种草药提取物用于预防和治疗肾病的新用途，其中所述草药包括选自由葛根(Peurariae Radix)、僵蚕(Bombycis corpus)或长白楤木(Araliae Continentalis Radix)所组成的组中的一种或多种草药。因此，本发明的草药提取物可被有效地用作预防和治疗肾病的药物组合物或保健食品 
背景技术
哺乳动物具有两个肾，背部的中下区域的两侧各具有一个。每个肾由大约1百万个肾单位组成。肾单位由肾小体和用于再吸收和排泄的肾小管组成。 
肾病是由肾单元的损伤造成的，导致其不能正常工作。肾衰竭可分为急性(快速发作)和慢性(随时间缓慢进行)。 
根据其病因，许多不同的疾病(例如，血管球性肾炎或与糖尿病或高血压并发症相关的糖尿病性神经病变)均可导致肾病。也可能是直接由感染或对肾脏有毒的药物造成的。 
慢性肾衰竭定义为肾脏损害或肾小球过滤率小于50％。忽略一开始的损伤，这是一个导致终末期肾病(ESRD)的恒定累进过程。多年来，ESRD可能是由其它血液、神经系统、胃肠系统和免疫系统中的并发症以及感染或骨营养不良引起的一种危及生命的疾病。 
肾病病人的数量在全世界范围内增长，但是其症状通常并不明显直到发展成为肾衰竭。在韩国，大约有450,000人患有肾衰竭，而且包括早期诊断的那些的病人在内的总数有可能进一步增长。 
ESRD发生后，需要以透渗析或移植的方式进行肾脏替换治疗。然而，由于在治疗下列原因的早期和中期慢性肾衰竭的失败，并且高额的医疗费用 对于病人及其家属来说都是沉重的负担，因此它的广泛使用受到限制。 
近来，国内外的许多研究员就损害的肾脏功能进行了充分的研究，并且作为结果，只要可行，具有简单化学结构的一些化合物已经被用作控制血压和治疗来源疾病的方法。例如，使用血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，因为已经发现它们可以用来减缓ESRD的发展。代替被肾脏处理的两种激素红细胞生成刺激因子(ESF)和活化的维他命D3通常是必需的。然而，由于较高的药物成本和治标的疗效，这些药物的广泛使用十分受限。在此，在该药物方面急需研发用于治疗肾病的新的药物。 
近来的药品研发集中于源于天然来源的化学制品平台。综合了新特性、结构和低毒性，今天的天然产物很可能持续存在并发展成为更有价值的新药引导来源。 
为跟上当前的药品研发趋势，本发明的发明人已经测试了许多草药以确保它们可以有效地改善肾衰竭病人的肾脏功能。 
葛根属于豆科(Leguminosae)，是葛藤(Pueraria thunbergiana)去除周皮后的根部。该植物已显示具有降低脂质(Modenr Chinese Medicines andClinical Application，626-632，1994)和抗糖尿病的特性(Anti-senility ChineseMedicine and Pharmacology，186-187，1989)。 
僵蚕，一种僵蚕蛹或白僵蚕，是一种由感染白僵菌(Beauveria)而死掉并变硬的桑蚕(中国家蚕)的干幼虫组成的药物。该天然产物也显示了具有与脂蛋白一起作为活性成分的抗糖尿病作用(Journal of the Korean Societyfor Hygienic Science，Vol.6，No.1，2，11-33(2000))。 
长白楤木属于五加科，是长白楤木的根。该天然产物本性刺鼻、味苦且柔软并且具备滋补、抗炎和降脂作用的综合性能(Korean J.of Pharmacognosy，24(3)，219-222(1993))。长白楤木含有香烛活内酯B(angelol B)、苦橙油醇、ostehnol、渥斯脑(osthol)、异英波拉托林(isoimperatorin)、阿魏素(ferulin) 和石竹酸。 
本发明的发明人已经努力筛选了多种列于韩国食品标准法典(KoreaFood Standard Code)的有研究价值的草药和保健食品以发现一种潜在的能够预防和治疗肾病的。因此，发明者发现了葛根、僵蚕和长白楤木有助于改善肾功能并完善了本发明。 
发明内容
本发明的目的是提供一种新的预防和治疗肾病的药物和保健食品候选物，其选自列于韩国食品标准法典的草药。 
本发明的目的是提供一种含有选自由用于预防和治疗肾病的葛根、僵蚕和长白楤木所组成的组中的至少一种或多种草药提取物的药物组合物。 
另一方面，本发明提供一种含有草药提取物以确保更好的肾功能的保健食品。 
本发明如下详细描述。 
本发明含有选自由葛根、僵蚕和长白楤木所组成的组中的一种或多种草药的提取物。 
本发明的草药提取物已经通过血脲氮(BUN)水平、血肌酸酐水平、肾小管坏死细胞和退化的肾小球细胞的测量证明了他们在动物模型中治疗肾病的功效。 
BUN测量了血液中脲氮(一种蛋白质代谢废物)的量，并且肌酸酐是肌肉新陈代谢产生的一种化学废物分子。BUN和肌酸酐通过血液运送到肾脏中。肾脏滤出BUN和肌酸酐并且通过尿液将其排除。 
当肾脏受到损耗时，血液中的BUN和肌酸酐水平将会上升。因此，BUN和血清肌酸酐已经被认为是评价肾衰竭动物模型中药物效果的清楚可靠的指标(Arch Med Res.2004 Nov-Dec；35(6)：484-94)。 
肾单元是肾脏基本的结构和功能单元。当肾单元数量减少时，肾功能降低。当糖尿病患者的肾病发展时，被破坏的肾小球数量增加。肾小球中受影响的血液运输功能可能会导致肾小球退化。因此，肾小管坏死细胞和退化的肾小球细胞被用作肾病的重要标志。 
作为血液中BUN和肌酸酐的测量结果，退化的肾小球细胞和管状坏死细胞作为肾病的重要标志。尽管蚕皮(Mori Cortex)具有利尿作用，葛根、僵蚕和长白楤木的提取物在改善肾功能方面比蚕皮提取物更有效。当施用相同的量时，由于协同效应，混合草药提取物已经显示出比单个草药提取物具有更好的效果。 
因此，本发明的草药提取物可以有效地用作预防和治疗由于各种不同疾病诸如糖尿病、高血压、血管球性肾炎、药物毒性(例如抗菌素)和泌尿感染引起的肾病的药物组合物。 
作为另一方面，本发明的草药提取物选自列于韩国食物标准法典的草药并且可以有效地用作改善损害肾功能的保健食品。 
本发明的草药提取物可以通过将草药的5-10倍重量的水或醇添加到一种或多种草药中而从商购得到的葛根、僵蚕和长白楤木中提取得到。选自葛根、僵蚕和长白楤木的两种以上草药被提取，或者可以将各提取物混合以获得本发明的草药提取物。 
本发明的草药提取物可以进一步加入用于更好地调理损害的肾功能的其它草药提取物，该其它草药提取物优选包括蚕皮提取物。已经证明蚕皮提取物具有利尿作用(YAKHAK HOEJI 26(4)，197-128(1982))，但是该提取物用于肾衰竭的效力还有待证实。 
本发明的草药提取物可以在60-70℃减压条件下制成软浸膏剂(softextract)，或通过冷冻干燥或使用喷雾干燥器或流化床机床制成干粉形式。 
本发明的药物组合物具备便利的给药途径，如口、非肠道、牙齿、舌下、 鼻、直肠、或皮下形式。本发明的药物组合物可含有生理学可接受的药用载体以制备各种剂型。 
对于健康人(标准体重；60kg)，本发明的药物组合物可以每天10-1000mg的剂量分1-3次施用。剂量和用法可以根据年龄、病情严重程度和治疗方法而改变。 
本发明的草药提取物可用作加强肾功能的保健食品。除上述的草药提取物以外，本发明的保健食品可以包括保健食品领域通常以单一或混合形式使用的物质；营养素(维他命、氨基酸、抗氧化剂)，pH调节剂(柠檬酸、柠檬酸钠)，增甜剂(液态葡萄糖、赤藓醇、巴拉金糖(paratinose))，人造香精，着色剂，赋形剂(乳糖、葡萄糖、淀粉、乳果糖)，稳定剂，润滑剂(硬脂酸镁)，乳剂(小麦胚油、橄榄油、蜂蜡、蜡、生育酚)。 
本发明的保健食品可以通过使用相关领域可接受的添加剂制备成各种口服剂形状，如饮料、片剂、丸剂、硬/软胶囊以及颗粒剂。 
本发明提供了一种含有选自由葛根、僵蚕和长白楤木所组成的组中的一种或多种草药提取物的药物组合物。这些草药提取物具有降低BUN和血肌酸酐、管状坏死细胞和退化的肾小球细胞的水平的作用，这样提供了一种新的用于预防和治疗肾病的药物候选物和加强肾功能的保健食品。 
因此，本发明的草药提取物可以有效地用作预防和治疗肾病的药物组合物或者加强肾功能的保健食品。 
附图说明
图1是肾组织病理学检测的显微图。 
具体实施方式
本发明将参考下列实施例和试验实施例进行描述，这些实施例仅用于说 明，本发明的范围并不局限于此。 
实施例1：制备葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮的单个提取物
葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮从市场购得并经韩国药典(KoreanPharmacopoeia)检测。遵照现行标准，将水以重量比(6∶1)添加到各葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮中，用沸水提取2小时，过滤得到第一沸水提取物。 
将水以重量比(6∶1)进一步添加到残留物中，用沸水提取1小时并且过滤得到第二沸水提取物。将两个沸水提取物的混合物冻干得到粉末状的四种草药的单一提取物。 
实施例2-10：制备含有选自葛根、僵蚕和蚕皮的两种草药的提取物的混合提取物
如表1所示，通过不同的重量比，制备得到含有选自实施例1制得的葛根、僵蚕和蚕皮单一提取物的两种草药提取物的9种粉末提取物。 
表1 
含有不同重量比的两种草药提取物的9种粉末提取物 
    僵蚕   葛根   蚕皮
  实施例2   1   1   -
  实施例3   3   1   -
  实施例4   1   3   -
  实施例5   1   -   1
  实施例6   3   -   1
  实施例7   1   -   3
  实施例8   -   1   1
  实施例9   -   3   1
  实施例10   -   1   3
实施例11：制备含有重量比为1∶1∶1∶1的葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮单一提取物的混合提取物
制得含有重量比为1∶1∶1∶1的如实施例1中得到的葛根僵蚕、长白楤木和蚕皮单一提取物的粉末混合提取物。 
实施例12：制备含有重量比为1.1∶1.9∶0.9∶1.3的葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮单一提取物的混合提取物
制得含有重量比为1.1∶1.9∶0.9∶1.3的如实施例1中得到的葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮单一提取物的粉末混合提取物。 
试验实施例1：糖尿病诱导动物的BUN水平测量
由于脲由肾脏从血液中清除，测量多少脲氮残留于血液中即可用于测量肾功能。这样，发明人测量了接受单一或混合提取物的糖尿病诱导动物的BUN水平。 
1.单一提取物处理组中BUN水平的测量 
由实施例1制得的单一提取物用做测量样品 
将六周大的雌性SD大鼠随机分配成六组(每组5只)：1)一个正常组，2)一个不处理的链脲菌素诱导的糖尿病对照组和四个接受200mg/kg各测试样品的链脲菌素诱导糖尿病组。糖尿病通过大鼠腹内注射链脲菌素(60mg/kg体重)进行诱导。在注射链脲菌素3天后和在用各测试样品治疗28天后收集两组血液样品。血糖水平通过使用NaF葡萄糖真空管和血液分析器进行测量。BUN水平的测量也通过在血清中的血液分析器实施。血清分析通过位于韩国首尔Dongjak-gu的E-won临床中心实施。 
如表2中显示，提取物处理组的大鼠和对照组的BUN水平，比正常组大鼠升高。然而，可观测到，与对照组的水平相比，接受葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮的动物的BUN水平显著降低。特别地，观察到，与蚕皮提取物相比，葛根、僵蚕和长白楤木提取物处理的大鼠的BUN水平降低更多。 
表2 
BUN水平(mg/dL，平均值±标准偏差) 
    BUN水平
  正常   19.43±0.83
  对照   112.17±6.88*
  葛根提取物   80.23±6.73*，#
  僵蚕提取物   84.33±16.37*，#
  长白楤木提取物   79.07±5.42*，#
  蚕皮提取物   84.43±27.66*，#
*P＜0.05(与正常大鼠相比)，#P＜0.05(与对照大鼠相比) 
2.混合提取物处理组中BUN水平的测量 
实施例11制得的混合提取物用作实验样品。 
将动物随机分成五组；1)一个正常组，2)一个对照组；3)三个提取物处理组。提取物处理组和对照组的动物在给链脲菌素8天后给链脲菌素，测试样品在定量给服链脲菌素8天后，每天以100mg/kg、200mg/kg和300mg/kg三种不同的剂量口服28天。在开始时、注射链脲菌素5天后和给服测试样品28天后采取血液样品。之后，以与单一提取物中同样的方法测量BUN水平。 
如表3中所示，正常大鼠的BUN水平保持不变，而糖尿病诱导控制大鼠的值增加了5倍。提取物处理的大鼠的BUN水平显著降低，只有对照组的一半。以200mg/kg和300mg/kg的剂量用提取物处理的大鼠并没有显示出任何剂量依赖并且最大治疗效果确定在200mg/kg的剂量。 
表3 
处理后的BUN水平(mg/dl，平均值±标准偏差) 
Figure G06803311720070731D000091
*P＜0.015，**P＜0.05(与正常组相比) 
试验实施例2：糖尿病诱导大鼠的管状坏死细胞的测量
测量管状坏死细胞以评定本发明草药提取物针对肾病的有效性 
1.材料和方法 
将测试样品(实施例1，11)以200mg/kg的剂量给予大鼠(试验实施例1)。管状坏死细胞通过使用图像分析仪进行测量。 
2.结果 
如表4所示，可看出所有提取物处理的大鼠的管状坏死细胞的量低于(8倍)对照组。在四组单一提取物处理的大鼠中，用葛根提取物处理的大鼠检测出最高的对管状坏死细胞的抑制效果。僵蚕和长白楤木提取物处理的大鼠显示出与蚕皮提取物相当的抗管状坏死的抗抑制效果。此外，混合提取物处理的大鼠的抑制效果高于(5倍)其它单个提取物处理的大鼠。 
表4管状坏死细胞(死亡细胞/1000管状细胞，平均值±标准偏差) 
  组   管状坏死细胞
  正常组   1.17±0.75
  对照组   480.67±122.38*
  葛根提取物   169.33±39.15*，#
  僵蚕提取物   323.67±57.22*，#
  长白楤木提取物   319.00±73.86*，#
  蚕皮提取物   320.17±72.08*，#
  实施例11   57.33±19.94*，#
*P＜0.05(与正常组相比)，#P＜0.01/##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例3：测量糖尿病诱导大鼠的退化肾小球细胞
测量糖尿病诱导大鼠的退化肾小球细胞以评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
1、原料和方法 
使用同试验实施例2中相同的测试样品和动物，肾脏中退化肾小球细胞的数量通过使用图像分析器进行计算。 
2、结果 
如表5中所示，可观测到，与正常组大鼠相比，链脲菌素处理过的对照组大鼠中退化肾小球细胞的数量显著增加。与对照组大鼠相比，在葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮单一提取物处理过的大鼠中，糖尿病退化肾小球细胞显著降低。与蚕皮提取物处理过的大鼠相比，葛根、僵蚕和长白楤木处理过的大鼠中可明显观测到退化肾小球细胞的数量的减少。此外，与用其它单个提取物处理的大鼠相比，用混合提取物(实施例11)处理过的大鼠显示了较高的(约2倍)对退化肾小球细胞增加的抑制效果。 
表5 
退化肾小球细胞的数量(平均值±标准偏差) 
    退化肾小球细胞的数量
  正常   1.83±0.75
  对照   79.17±10.40*
  葛根提取物   54.50±12.11*，#
  僵蚕提取物   64.33±6.98*，#
  长白楤木提取物   57.00±8.60*，#
  蚕皮提取物   65.17±8.91*，#
  实施例11   35.50±10.43*，#
*P＜0.05(与正常组相比)，#P＜0.01/##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例4：糖尿病诱导大鼠的组织病理学测试
肾中发现的退化和纤维化被用作肾病的标记(J Pathol.2000 Mar；190(4)：484-8)。这样，在肾组织中进行病理学测试以评定本发明草药提取物对肾病的治疗效果。 
1、原料和方法 
本试验使用与试验实施例1同样的测试样品和动物。 
在服用测试样品28天后，将雌性SD大鼠断食过夜并通过静脉腔放血将其杀死。将解剖肾放置到10％的福尔马林中并嵌入石蜡。所需部分是3-4m厚的角质层并用苏丹红着色。 
2、结果 
正如肾病的发展取决于退化的肾小球细胞和管状坏死，与受疾病侵袭部位纤维化相关的实质性变化可能会导致慢性肾衰竭。于此，肾脏纤维化已经成为慢性肾衰的重要指标。 
如图1和表6中所示，发生在所有提取物处理组的轻微肾纤维化比起所有对照组的大鼠要少40％。所有提取物处理的大鼠比起对照组，退化细胞的数量显著降低1/3-1/5。因此，需要指出，比起对照组，试验组观测到肾纤维化和退化细胞的显著预防性上升。 
表6组织病理学测试结果 
Figure G06803311720070731D000111
发现的明显程度，1+：轻微表现；2+：中度表现。 
试验实施例5：亚急性肾衰竭大鼠的BUN水平测量
实施例12中制备的混合提取物用作测试样品。 
6周大的雌性SD大鼠随机分成七组(八只动物一组)；1)一个正常组，2)一个由四氯化碳(CCl4)诱导的亚急性肾衰竭对照组，3)甲巯丙脯酸(CAPT)100mg/kg组作为阳性对照，4)水飞蓟素(silymarin，SILY)25mg/kg组作为阳性对照，和5)三个分别以50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量提取物处理的组。 
在给大鼠服用CCl4后，测试样品每天同时以50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg的剂量给药42天。CAPT 100mg/kg和SILY 25mg/kg以与上述同样的方式口服给药。 
血糖水平通过使用NaF葡萄糖真空管测定。BUN水平测试也通过在血清中使用血液分析器实施。血清分析通过位于韩国首尔Dongjak-gu的E-won临床中心实施。 
如表7所示，赋形剂处理的(vehicle-treated)对照组大鼠的BUN水平显著高于(p＜0.01)正常组大鼠，并且比起正常组大鼠，在服用CCl4后显著升高(p＜0.01)。治疗组大鼠的BUN水平显著低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂处理的对照组大鼠。除了SILY处理组大鼠，所有提取物处理组大鼠的BUN水平在服用CCl4后都显著降低(p＜0.01或p＜0.05)。 
SILY-处理组大鼠的BUN水平比起赋形剂处理的对照组大鼠在剂量依赖模式方面显著降低，尽管BUN水平并没有显著变化。因此，应当注意到本发明的草药提取物可预防BUN水平的升高。 
表7 
BUN水平测量 
Figure G06803311720070731D000131
*P＜0.01，**P＜0.05(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与正常组相比) 
试验实施例6：亚急性肾衰大鼠的血肌酸酐水平测量
通过测量血肌酸酐水平来评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
1.原料和方法 
本试验使用与实验实施例5相同的试验样品和动物。杀死动物后，通过收集血液样品来测量血肌酸酐水平。 
2.结果 
如表8中所示，在给服CCl4后，赋形剂对照组大鼠的血肌酸酐水平显著高于(p＜0.01)控制组大鼠并且比起正常组大鼠显著提高(p＜0.01)。 
提取物处理组大鼠的血肌酸酐水平显著低于(p＜0.01)赋形剂处理的对照组。在给服CCl4后，所有提取物处理组的血肌酸酐水平显著低于(p＜0.01)对照组。 
提取物处理组大鼠的血肌酸酐水平在剂量依赖模式方面比这些赋形剂处理组大鼠显著降低。因此，应当注意到，本发明的草药提取物防止血肌酸 酐水平显著升高。 
表8 
血肌酸酐水平 
*P＜0.01(与正常组相比)；#P＜0.01(与正常组相比) 
试验实施例7：亚急性肾衰大鼠的退化肾小球细胞测量
使用与实验实施例5中相同的样品和动物。以与实验实施例3相同的方法测量亚急性肾衰大鼠的退化肾小球细胞的数量以评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
在小管中并没有异常发现，但是在CCl4处理过的大鼠中观测到增加的肾小球细胞和血管扩张萎缩性肾小球细胞为特征的肾衰。在所有处理组中组织病理学神经病显著降低。 
如表9中所示，赋形剂处理对照组大鼠的退化肾小球数量显著高于(p＜0.01)正常组大鼠。提取物处理组大鼠的退化肾小球细胞的数量在剂量依赖模式方面组织形态计量地(histomorphometrically)显著低于(p＜0.01)赋形剂处理组大鼠。 
同样的，认为本发明草药提取物可有效治疗包括CCl4诱导亚急性肾衰 竭在内的神经病，同时显示了类似于等当量CAPT的肾脏保护效应。 
50mg/kg的草药提取物组显示了类似于SILY 25mg/kg组的肾脏保护效应。用于CCl4诱导亚急性肾衰的有效剂量范围为50mg/kg或更少。 
表9 
退化肾小球细胞的测量 
Figure G06803311720070731D000151
*P＜0.01(与正常组相比)；#P＜0.01(与正常组相比) 
试验实施例8：急性肾衰竭大鼠的BUN水平测量
实施例12制备的混合提取物用作测试样品。六周大的雌性SD大鼠随机分成七组(八只动物一组)；1)一个正常组，2)一个由顺铂(cisplatin，CCDP)诱导的急性肾衰竭对照组，3)甲巯丙脯酸(CAPT)100mg/kg组作为阳性对照组，4)氯沙坦(LOSA)20mg/kg组作为阳性对照组，和5)三个50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量的提取物处理组。测试样品以50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg的剂量在给服CCDP前28天至给服CCDP后4天的期间范围内口服。在给服CCDP五天后，将所有动物杀死评定BUN水平。 
比较接受CAPT 100mg/kg和LOSA 20mg/kg的大鼠的测试结果。在将测试样品给服动物(在给服CCDP28天前)的时期内，观测到正常组和对照 组的大鼠BUN水平均有类似改变。在该时期内仔细观测接受200mg/kg测试样品的大鼠和LOSA处理的大鼠以评定它们与对照的显著性(p＜0.05)。 
如表10中所示，所有提取物处理的大鼠的BUN水平显著降低。在CCDP给服后，赋形剂处理的对照组的大鼠的BUN水平显著高于(p＜0.01)正常组的大鼠。然而，所有药物处理组的大鼠的BUN水品显著低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂处理的对照组大鼠。 
表10 
BUN水平测量 
Figure G06803311720070731D000161
*P＜0.01，**P＜0.05(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例9：急性肾衰竭大鼠的血肌酸酐水平的测量
测量急性肾衰竭大鼠的血肌酸酐水平以评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
1.原料和方法 
使用与试验实施例8中相同的样品和动物。杀死动物，收集血液样品测量血肌酸酐水平。 
2.结果 
在将试验样品给服动物(在施加CCDP28天前)的时期内，正常组和对照组大鼠均可观察到血肌酸酐水平的类似变化。在该期间内仔细观察接受200mg/kg测试样品的大鼠和LOSA处理的大鼠，以评定它们与对照的显著性。 
如表11所示，除了用100mg/kg提取物处理的大鼠，所有提取物处理组大鼠的血肌酸酐水平均显著降低。在给服CCDP后，赋形剂处理的对照组大鼠的血肌酸酐水平显著高于(p＜0.01)正常组大鼠。然而，所有药物处理组大鼠的血肌酸酐水平显著低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂对照组大鼠。 
表11 
血肌酸酐水平测量 
Figure G06803311720070731D000171
*P＜0.01，**P＜0.05(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例10：急性肾衰竭大鼠的退化肾区域测量
测量急性肾衰竭大鼠的退化肾区域以评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
使用与实验实施例8相同的样品和动物。 
肾衰竭以焦点退化为特征，例如在所有CCDP处理组大鼠中观察到的上 皮细胞的坏死和退行性病变。如表12所示，在所有处理组中组织病理学神经病显著降低。可观测到赋形剂处理组大鼠肾脏中退化薄壁细胞的比率明显高于(p＜0.01)正常组大鼠，而提取物处理组大鼠的退化肾细胞的数量则以剂量依赖模式组织形态计量地明显低于(p＜0.01)赋形剂处理的对照组大鼠。 
如此，可认为本发明草药提取物能有效治疗包括CCDP诱导的急性肾衰竭在内的神经病。 
表12 
退化肾区域的测量 
Figure G06803311720070731D000181
*P＜0.01(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例11：急性肾衰竭大鼠BUN水平的测量
将实施例2-10制备的混合提取物用作试验样品。 
将六周大的雌性SD大鼠随机分成13组(每组5只动物)；1)一个正常组，2)一个由顺铂(CCDP)诱导的急性肾衰竭对照组，3)作为阳性对照组的甲巯丙脯酸(CAPT)100mg/kg组，4)一个被200mg/kg提取物(实施例12)处理的阳性对照组，5)九个被CCDP诱导并被200mg/kg提取物(实施例2-10)处理的急性肾衰竭组。 
试验样品在给服CCDP前23天至给服CCDP后4天这段时间内以200mg/kg的剂量口服给动物。在给服CCDP五天后，将所有动物处死评定BUN水平。 
比较两组阳性对照组的试验结果。如表13所示，用赋形剂处理的对照组大鼠的BUN水平明显高于(p＜0.01)正常组大鼠。然而，除了实施例5-7(僵蚕∶蚕皮＝1∶1、3∶1、1∶3)，所有药物处理组大鼠的BUN水平明显低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂处理的对照组大鼠。 
用实施例6-7(僵蚕∶蚕皮＝3∶1、1∶3)的提取物处理的大鼠的BUN水平并不显著，但是比起赋形剂处理的对照组大鼠，略微减少。实施例5的处理组(僵蚕∶蚕皮＝1∶1)显示出与赋形剂处理的对照组非常相似的BUN水平。注意到CCDP诱导的急性肾衰竭大鼠的BUN水平的升高可明显地被实施例8的提取物(葛根∶蚕皮＝1∶1)预防。特别地，实施例8的提取物(葛根∶蚕皮＝1∶1)在抑制BUN水平上要优于实施例12。 
表13 
试验样品的BUN水平的测量 
  组   BUN水平(mg/dL)
  正常组   19.64±2.41
  对照组   163.04±28.67*
  阳性对照组(甲巯丙脯酸)   96.82±35.08*，##
  阳性对照组(实施例12的试验样品)   63.38±15.11*，#
  实施例2(僵蚕∶葛根＝1∶1)   81.84±35.82*，##
  实施例3(僵蚕∶葛根＝3∶1)   95.62±38.88*，##
  实施例4(僵蚕∶葛根＝1∶3)   82.18±36.09*，##
  实施例5(僵蚕∶蚕皮＝1∶1)   162.88±31.57*
  实施例6(僵蚕∶蚕皮＝3∶1)   146.36±45.62*
  实施例7(僵蚕∶蚕皮＝1∶3)   145.74±22.19*
  实施例8(葛根∶蚕皮＝1∶1)   51.18±17.98*，#
  实施例9(葛根∶蚕皮＝3∶1)   86.86±60.37*，##
  实施例10(葛根∶蚕皮＝1∶3)   85.04±39.81*，##
*P＜0.01，**P＜0.05(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例12：急性肾衰竭大鼠的血肌酸酐水平的测量
测量血肌酸酐水平以评定本发明的两种混合提取物对肾病的效果。 
1、原料和方法 
本试验使用与试验实施例11同样的试验样品和动物。在处死的动物体上收集血液样品测量血肌酸酐的水平。 
2、结果 
如表14中所示，赋形剂处理组大鼠的血肌酸酐水平明显高于(p＜0.01)正常组大鼠。然而，除了实施例5-7(僵蚕∶蚕皮＝1∶1，3∶1，1∶3)，所有药物处理组大鼠的血肌酸酐水平明显低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂处理对照组大鼠。 
用实施例6-7(僵蚕∶蚕皮＝3∶1，1∶3)的提取物处理的大鼠的肌酸酐水平并不显著，但是比起赋形剂处理的对照组大鼠略微减少。实施例5的处理组(僵蚕∶蚕皮＝1∶1)显示与赋形剂处理的对照组非常相似的肌酸酐水平。 
注意到CCDP诱导的急性肾衰竭大鼠的肌酸酐水平的升高可明显被实施例8(葛根∶蚕皮＝1∶1)的提取物预防，特别是在阻止血肌酸酐水平上与实施例12的提取物相比较时。 
表14 
血肌酸酐水平的测量 
  组   血肌酸酐水平(mg/dL)
  正常组   0.57±0.05
  控制组   2.34±0.69*
  阳性对照组(甲巯丙脯酸)   1.36±0.27*，##
  阳性对照组(实施例12的试验样品)   1.04±0.31**，#
  实施例2(僵蚕∶葛根＝1∶1)   1.01±0.26**，#
  实施例3(僵蚕∶葛根＝3∶1)   1.22±0.58*，##
  实施例4(僵蚕∶葛根＝1∶3)   1.30±0.35*，##
  实施例5(僵蚕∶蚕皮＝1∶1)   2.81±1.49*
  实施例6(僵蚕∶蚕皮＝3∶1)   2.20±0.47*
  实施例7(僵蚕∶蚕皮＝1∶3)   2.25±0.62*
  实施例8(葛根∶蚕皮＝1∶1)   0.57±0.13#
  实施例9(葛根∶蚕皮＝3∶1)   1.11±0.33*，##
  实施例10(葛根∶蚕皮＝1∶3)   1.11±0.64##
*P＜0.01，**P＜0.05(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例13：急性肾衰竭大鼠退化肾区域的测量
使用与试验实施例11相同的样品和动物。组织病理学测量退化肾区域的数量以评定本发明草药提取物对肾病的效果。 
肾衰竭以焦点退化为特征，例如在所有CCDP处理组大鼠中观察到的上皮细胞的坏死和退行性病变。如表15所示，在所有处理组中组织病理学神经病显著降低。 
可观测到赋形剂处理组大鼠肾脏中退化薄壁组织的比率明显高于(p＜0.01)正常组大鼠，而除了实施例5-7(僵蚕∶蚕皮＝1∶1，3∶1，1∶3)，提取物处理组大鼠的退化区域的数量则组织形态计量地明显低于(p＜0.01或p＜0.05)赋形剂处理的对照组大鼠。 
注意到被CCDP诱导的急性肾衰大鼠的焦点退化可明显被实施例8(葛根∶蚕皮＝1∶1)的提取物所预防，特别是与实施例12的提取物在抑制焦点退化方面相比较时。 
表15 
退化肾区域的测量 
  组   退化肾区域水平(mg/dL)
  正常组   4.52±3.44
  对照组   79.44±6.5*
  阳性对照组(甲巯丙脯酸)   58.40±8.85*，#
  阳性对照组(实施例12的试验样品)   37.90±9.27*，#
  实施例2(僵蚕∶葛根＝1∶1)   54.75±4.72*，##
  实施例3(僵蚕∶葛根＝3∶1)   64.46±9.70*，##
  实施例4(僵蚕∶葛根＝1∶3)   68.72±11.20*
  实施例5(僵蚕∶蚕皮＝1∶1)   77.24±6.28*
  实施例6(僵蚕∶蚕皮＝3∶1)   73.68±13.10*
  实施例7(僵蚕∶蚕皮＝1∶3)   68.52±8.08*，##
  实施例8(葛根∶蚕皮＝1∶1)   36.33±5.85*，#
  实施例9(葛根∶蚕皮＝3∶1)   53.34±7.4*，#
  实施例10(葛根∶蚕皮＝1∶3)   51.44±10.11*，#
*P＜0.01(与正常组相比)；#P＜0.01，##P＜0.05(与对照组相比) 
试验实施例14：急性毒性试验
1、原料和方法 
将六周大的雄性和雌性SPF(无特定病原体)ICR小鼠随机分配(每组五只动物)。将葛根、长白楤木和僵蚕的单一提取物(实施例1)和这些草药的混合物(实施例12)在给服之前悬浮于0.5％甲基纤维素的溶液中分别以单独剂量2000mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg、250mg/kg和125mg/kg口服给小鼠。对于所有用试验样品处理的动物，观察常规标记、体重和死亡的动物。将幸存者尸体解剖后，整体检查器官和组织，例如腹腔和胸腔。此外，将12种具体器官在显微镜下进行观测。 
2、结果 
用试验样品处理的动物中没有观测到临床征象或症状、或者死亡的动物。根据体重或尸体解剖测定，没有毒性征象症状。本发明的草药提取物对于小鼠的口服LD50大于2000mg/kg。 
试验实施例15：重复两周剂量的毒性试验
1、原料和方法 
将六周大的雄性和雌性SPF(无特定病原体)ICR小鼠随机分成12组(每组五只动物)。将葛根、长白楤木和僵蚕的单一提取物(实施例1)和这些草药的混合物(实施例12)在给服之前悬浮于无菌蒸馏水中，分别以单剂量2000mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg、250mg/kg和125mg/kg口服给小鼠，各自持续两周。对于所有用试验样品处理的动物，观察常规标记、体重和死亡的动物。在将所有幸存者的尸体解剖后，在显微镜下检测器官和组织，例如腹腔和胸腔。 
2、结果 
观测接受2000mg/kg剂量的小鼠体重损失和食物摄取。同样地，直到 2000mg/kg的极限剂量并没有任何异常发现，在两种性别中用作重复两周剂量的最大容忍剂量大于2000mg/kg。 
因此，在两种性别中建议四周重复施加的最大剂量为2000mg/kg/10ml/天。中间的和较低的摄生法分别优选为1000mg/kg/10ml/天和500mg/kg/10ml/天。 
本发明将通过参照下列的制备实施例进行说明，其仅仅用来阐述，本发明的范围并不局限于此。 
制备实施例1：片剂形式
1、含有葛根提取物的片剂形式 
使用常规的制备方法，制得含有葛根提取物的片剂形式，其中重量配比为单一葛根提取物(实施例1；70.0重量％)、乳糖(17.5重量％)、硬脂酸镁(5.0重量％)、维他命C(2.5重量％)和甘露醇(5.0重量％)。 
2、含有僵蚕提取物的片剂形式 
含有僵蚕提取物的片剂形式(实施例1的单个僵蚕提取物；70.0重量％)以与含有葛根提取物的片剂形式相同的方法而制得。 
3、含有长白楤木提取物的片剂形式 
含有长白楤木提取物的片剂形式(实施例1的单个长白楤木提取物；70.0重量％)以与含有葛根提取物的片剂形式相同的方法而制得。 
4、含有混合提取物的片剂形式 
含有葛根、僵蚕、长白楤木和蚕皮(实施例12的混合草药提取物；70.0重量％)的片剂形式通过与含有葛根提取物的片剂形式相同的方法而制得。 
制备实施例2：胶囊剂形式
1、含有葛根提取物的胶囊剂形式 
使用常规的制备方法，制得含有葛根提取物的胶囊剂形式，其中重量配比为单一葛根提取物(实施例1；85.0重量％)、羧甲基纤维素(10.0重量％)和硬脂酸镁(5.0重量％)。 
2、含有僵蚕提取物的胶囊剂形式 
含有僵蚕提取物的胶囊剂形式(实施例1的单个僵蚕提取物；85.0重量％)以与含有葛根提取物的胶囊剂形式相同的方法而制得。 
3、含有长白楤木提取物的胶囊剂形式 
含有长白楤木提取物的胶囊剂形式(实施例1的单个长白楤木提取物提取物；85.0重量％)以与含有葛根提取物的胶囊剂形式相同的方法而制得。 
4、含有混合提取物的胶囊剂形式 
含有葛根、僵蚕、长白楤木提取物和蚕皮(实施例12的混合草药提取物；85.0重量％)的胶囊剂形式通过与含有葛根提取物的胶囊剂形式相同的方法而制得。 
制备实施例3：制备草药饮料
1、含有单一葛根提取物的草药饮料 
使用常规方法，含有葛根提取物(从实施例1制备而得)的单一草药饮料通过将草药提取物混合到含有糖(7.78重量％)、柠檬酸(0.11重量％)、香精(0.1重量％)和纯净水(87.01重量％)的混合物中制备而得。 
2、含有僵蚕提取物的草药饮料 
含有僵蚕提取物(从实施例1制备而得；5.0重量％)和其它原料的草药饮料通过以与含有葛根提取物的草药饮料相同的方法制备而得。
3、含有长白楤木提取物的草药饮料 
含有长白楤木提取物的草药饮料(从实施例1制备而得；5.0重量％)和其它原料的草药饮料通过以与含有葛根提取物的草药饮料相同的方法制备而得。 
4、含有混合提取物的草药饮料 
含有葛根、僵蚕、长白楤木提取物和蚕皮(从实施例12制备而得；5.0重量％)和其它原料的草药饮料通过与含有葛根提取物的草药饮料相同的方法而制得。 

Claims (2)

1.一种用于预防和/或治疗肾病的药物组合物，该药物组合物含有重量比为1∶1的葛根和蚕皮的草药提取物，且所述草药提取物按照如下方法制备得到：
葛根和蚕皮从市场购得并经韩国药典(Korean Pharmacopoeia)检测，遵照现行标准，将水分别添加到葛根和蚕皮中，水与葛根和蚕皮的重量比均为6∶1，分别用沸水提取2小时，过滤分别得到含有葛根的第一沸水提取物和残留物和含有蚕皮的第一沸水提取物和残留物；
将水进一步分别添加到所述含有葛根的残留物和含有蚕皮的残留物中，水与所述含有葛根的残留物和含有蚕皮的残留物的重量比均为6∶1，分别用沸水提取1小时并且分别过滤得到含有葛根的第二沸水提取物和含有蚕皮的第二沸水提取物；
将所述含有葛根的第一沸水提取物和含有葛根的第二沸水提取物混合得到的混合物冻干得到粉末状的含有葛根的提取物；将所述含有蚕皮的第一沸水提取物和含有蚕皮的第二沸水提取物混合得到的混合物冻干得到粉末状的含有蚕皮的提取物；
将所述含有葛根的提取物和含有蚕皮的提取物按1∶1的重量比混合得到所述草药提取物。
2.一种保健食品，该保健食品用于改善肾功能，该保健食品含有重量比为1∶1的葛根和蚕皮的草药提取物，且所述草药提取物按照如下方法制备得到：
葛根和蚕皮从市场购得并经韩国药典(Korean Pharmacopoeia)检测，遵照现行标准，将水分别添加到葛根和蚕皮中，水与葛根和蚕皮的重量比均为6∶1，分别用沸水提取2小时，过滤分别得到含有葛根的第一沸水提取物和残留物和含有蚕皮的第一沸水提取物和残留物；
将水进一步分别添加到所述含有葛根的残留物和含有蚕皮的残留物中，水与所述含有葛根的残留物和含有蚕皮的残留物的重量比均为6∶1，分别用沸水提取1小时并且分别过滤得到含有葛根的第二沸水提取物和含有蚕皮的第二沸水提取物；
将所述含有葛根的第一沸水提取物和含有葛根的第二沸水提取物混合得到的混合物冻干得到粉末状的含有葛根的提取物；将所述含有蚕皮的第一沸水提取物和含有蚕皮的第二沸水提取物混合得到的混合物冻干得到粉末状的含有蚕皮的提取物；
将所述含有葛根的提取物和含有蚕皮的提取物按1∶1的重量比混合得到所述草药提取物。
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