CN101103978A - 小檗碱树脂复合物及其制备方法和含有其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物树脂复合物，由药用离子交换树脂和小檗碱盐组成。本发明还提供了一种制备该药物树脂复合物的方法，包括将药用离子交换树脂加入小檗碱盐的去离子水溶液中，进行离子交换反应，过滤并干燥。本发明还提供了含有该药物树脂复合物和药用赋形剂的药物组合物。该复合物能遮掩小檗碱盐的苦味，避免对味蕾的刺激。
Description
技术领域
本发明涉及小檗碱盐与药用离子交换树脂的复合物，以及其制备方法和含有该复合物的药物组合物。
背景技术
小檗碱(berberine)是清热燥湿类中药黄连(Coptis chinensis Franch)中的主要生物碱和药效成分(黄泰康，常用中药成分与药理手册第一版)，所以又常被称为黄连素。其实小檗碱来源非常广泛，不仅存在于小檗科，也存在于罂栗科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科等植物中，现也可人工合成[林志靖等，生理学报，1957，21(3)，213]。
小檗碱作为抗菌药在临床上已应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制杀灭作用[Cernakova M，Kostalova D.Antimicrobial activity ofberberine-a constituent of Mahonia aquifolium.Folia Microbiol，2002。47(4)：375～378]。尤其是对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的胃肠道感染疗效确切，效果良好，副作用小，可以说几乎没有什么副作用，仅有少数患者会出现轻微的胃肠道症状。
随着科研水平的提高及临床上的不断观察总结发现小檗碱对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面具有药理作用，这说明小檗碱已经不单单是清热解毒药和抗菌药了，它对心脑血管系统、血糖、肿瘤及肝脏等多方面的药理作用，在一定程度上说明了小檗碱广泛应用的药理基础[郑洪艳等，中草药，第35卷第6期2004年6月，708～711]。小檗碱因其抗菌、抗炎、免疫调节作用，临床上常用于治疗感染性分泌性腹泄、消化性溃疡及胃炎、霉菌感染、慢性胆囊炎；小檗碱能够消除折返激动并且具有正性肌力、舒张血管抑制心肌细胞的增生作用，这是治疗心律失常、高血压、心力衰竭等疾病的药理基础，小檗碱的降糖作用常用于治疗型糖尿病。
小檗碱在我国的临床应用具有相当长的历史，且使用安全，疗效可靠。尤其是在儿童能够使用的抗菌剂中小檗碱处于不可替代的地位。小檗碱盐常用的有三种，分别是盐酸小檗碱、硫酸氢小檗碱和鞣酸小檗碱，其中以盐酸小檗碱在水中溶解度相对较大，因而也最常用。
但小檗碱及小檗碱盐有一个最大的缺点是味道极苦，从而使患者望药生畏，难以坚持服药。传统工艺一般采用将其片剂包糖衣或薄膜衣，或将其制成胶囊剂等方法遮掩苦味，但采用这些方法制备的小檗碱制剂均不适合儿童、老年患者、卧床患者和吞咽困难患者及特殊患者用药。而将含糖高的糖衣片或因加入大量甜味剂来矫味的制剂给糖尿病患者服用，则会对患者的病情产生不良影响。
在申请号为200410090676.0的专利文献中提出通过喷雾的方法包衣盐酸小檗碱，虽然能遮掩盐酸小檗碱的不良味道，也可将包衣所得的颗粒制备成口感佳和溶解度高的制剂，但工艺稍显复杂，成本较高。
在申请号为200410013288.2的专利文献中提出盐酸小檗碱微囊的制备方法，按其发明方法制备的盐酸小檗碱微囊也能遮掩小檗碱的苦味，但制备工艺中用到丙酮、正己烷等有机溶剂，操作比较复杂，而且可能残留引起不良反应。
综上所述，如何找到一种安全有效简单的方法来遮掩小檗碱的苦味，是提高患者服药依从性及改善患者服药质量的关键所在。本发明的研究是从盐酸小檗碱开始。在《中国药典》2005版正文中收录的盐酸小檗碱的结构式如下：
本申请的发明人考虑将盐酸小檗碱与阳离子交换树脂进行离子交换反应形成药物树脂复合物。而在临床上小檗碱的剂型虽多但其口服药物树脂复合物给药系统尚未见报道。
由于离子交换树脂复合物的理论基础是离子交换树脂上可解离的酸性或碱性基团可与荷正电或负电的药物结合形成不溶性的药物树脂复合物：
Resin+-X-+Drug-→Resin+-Drug-+X-
Resin--Y++Drug+→Resin--Drug++Y+
依据上述原理，考虑采用阳离子交换树脂作为药物载体，将荷正电的盐酸小檗碱制备成药物树脂复合物，以期遮掩盐酸小檗碱的苦味。
离子交换树脂作为药用新辅料早已引起各国药剂工作者的广泛关注。早在60多年前，美国Dowex化学公司已生产出第一批工业用离子交换树脂。现今离子交换树脂已广泛用于包括石油化工、轻工业、制药、水处理等行业。药用离子交换树脂的出现始于五十年代中期。首先投入药用的离子交换树脂为大孔树脂Amferlite IRC50(属于弱酸性阳离子交换树脂)，它主要用于纯化链霉素成品。此后，许多抗生素产品的纯化均使用大孔树脂进行精制以除去其中杂质。
九十年代初，由于大孔树脂具有分子量大，几乎不溶于水以及不被人体消化吸收等优点，故大孔型离子交换树脂被西方国家药政部门正式批准可直接作为药用辅料用于口服制剂中。至九十年代末，国外新上市的液体药剂中已有若干种产品使用了Amferlite型大孔树脂的药物。这些液体药剂包括史克必成公司的Seroxal口服液，以及其它制药公司生产的含美莎呋林、伪麻黄碱和右美沙芬等药物的液体制剂。国外所做体外及体内试验证实：这类大孔树脂最终可由肠道排泄出去，对人体绝无蓄积性中毒的危险。
由上可知，将药用离子交换树脂应用于制剂技术中比较成熟，但国内有关离子交换树脂给药系统的报道却不多，尤其是上市药品更少，可能与药物的性质有关，以盐酸小檗碱为例，虽然其溶解度比其他小檗碱盐大，但由《中国药典》2005版正文中收录的盐酸小檗碱质量标准中可知其在水中或乙醇中仍是微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在乙醚中不溶，只在热水中溶解。所以制备药物树脂复合物时我们利用盐酸小檗碱在冷水中微溶而在热水中溶解的特性在较高温度下进行离子交换反应，不仅提高了比载药量而且缩短了离子交换反应的时间，制备出来的盐酸小檗碱树脂复合物通过试验发现它不仅无苦味且药物释放速度也较均匀。且整个制备药物树脂复合物的过程中没有用到有机溶剂，仅仅只用到了去离子水，无污染，非常环保，操作也简单，适宜工业化大生产。另外本发明提供的药物树脂复合物加入适宜的药用辅料还可制成适合临床上使用的不同的制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含小檗碱盐的药物树脂复合物，它由小檗碱盐和药用离子交换树脂组成。该复合物具有可口性，能遮掩小檗碱盐的苦味，避免对味蕾的刺激。
在本发明的一个实施方案中，所述药用离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂或弱酸型阳离子交换树脂，优选为强酸型阳离子交换树脂。
在本发明的一个实施方案中，所述所述小檗碱药物树脂复合物的平均粒径为20～800μm，优选为30～500μm，更优选为50～200μm。
本发明的另一个目的是提供上述的药物树脂复合物的方法，包括将药用离子交换树脂加入小檗碱盐的去离子水中的溶液中；进行离子交换反应，过滤并干燥。
在本发明的一个实施方案中，所述小檗碱的药用盐为盐酸小檗碱、硫酸氢小檗碱或鞣酸小檗碱，优选盐酸小檗碱。
具体地，本发明的方法包括以下步骤：
a、药用离子交换树脂的处理：
将药用离子交换树脂经过筛、水洗去除杂质后，再用乙醇浸泡，以除去吸附地少量有机物质。经过物理处理后再进行化学处理，用8～10倍的1.0mol/L的HCl和NaOH溶液交替浸泡并不断搅拌，最后水洗至中性备用。
b、小檗碱或其药用盐溶液的配制：
用去离子水配制浓度为0.5％～10％(g/ml)小檗碱盐溶液；
c、加入药用离子交换树脂：
按小檗碱盐与药用离子交换树脂的重量比1∶10～2∶1的量加入药用离子交换树脂；
d、进行离子交换反应：
将加入药用离子交换树脂的混合液于25℃～100℃条件下恒温搅拌1h～48h，进行离子交换反应；
e、过滤：
反应完后趁热过滤。滤饼用去离子水洗去树脂表面的游离药物；
f、干燥：
将滤饼在40℃～60℃温度条件下干燥，即得小檗碱盐的药物树脂复合物。
本发明的药物树脂复合物的制备方法主要包括动态交换法和静态交换法两种常用药物树脂复合物地制备方法。静态交换法是将经净化和转型的离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，静置，待达到平衡后，用蒸馏水或去离子水洗去数值表面吸附的未结合药物，在40℃～60℃干燥即得药物树脂。用静态法制备药物树脂操作简单，设备要求低，可分批进行，但是交换不完全，树脂有一定的损耗。动态交换法是将高浓度药物溶液从离子交换树脂柱上端缓缓注入，当加入液和流出液的药物浓度大致相等时，说明树脂与药物的交换接近饱和，随后用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃～60℃干燥即得药物树脂复合物。动态交换能把交换后的溶液和树脂分离，并使溶液在整个树脂层中进行多次交换，因而交换完全，提高了树脂的载药量。但设备成本较高，故优选为静态交换法制备。
本发明中使用的药用离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂或弱酸型阳离子交换树脂，更优选为强酸型阳离子交换树脂。在干燥状态下其平均粒径为20～700μm，优选为30～400μm，更优选为50～150μm。可供使用的离子交换树脂很多。商业上常用的药用离子交换树脂有Lewatit、Amberlite和Dowex，比较适宜的是Amberlite IRP 69、Amberlite IRP 88及Amberlite IRP 64等，更适宜的是Amberlite IRP 69。
上述的小檗碱或其药用盐药物树脂复合物的制备方法步骤b中小檗碱盐溶液的质量体积比浓度为0.5％～10％(g/ml)，比较适宜的浓度为1％～8％(g/ml)，更适宜地浓度为2％～5％(g/ml)。
上述的小檗碱盐药物树脂复合物的制备方法步骤c中小檗碱盐的用量与药用离子交换树脂的用量之比为1∶10～2∶1，优选为3∶5～6∶5，更优选为4∶5～1∶1。
上述的小檗碱盐药物树脂复合物的制备方法步骤d中进行离子交换反应的温度为25℃～100℃，优选为40℃～90℃，更优选为50℃～80℃。
上述的小檗碱盐药物树脂复合物的制备方法步骤d中进行离子交换反应的时间为1h～48h，比较适宜地反应时间为2h～12h，更适宜地反应时间为3h～8h。
药用离子交换树脂对药物的载药量，取决于树脂型号，占干燥离子交换树脂的10％～100％(重量百分比)，优选为30～100％，更优选为50～100％。
本发明所公开的小檗碱药物树脂复合物遮掩了小檗碱或其药用盐的苦味，减少了对味蕾的刺激性，而且药物的释放不依赖于胃肠道内的pH值、酶活性、温度以及胃肠道液的体积，由于胃肠道液中的离子种类及其强度维持相对稳定，故药物在体内能以恒定速率释放。并且制备工艺非常简单，且未用到任何有机溶剂，收率也非常高，适于规模化生产。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其含有上述的药物树脂复合物和药用赋形剂。该药物组合物优选为口服给药剂型，更优选为混悬剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片、片剂、胶囊剂、或颗粒剂。
按照本发明，将载有药物的离子交换树脂再加上适宜的辅料即可制成人们易于接受的各种口服剂型，如适合普通患者服用的片剂、胶囊等，且制备工艺比传统制备工艺简单，最主要的是可以制成适合儿童和老年患者服用的混悬液、干混悬剂等，增加服药依从性，还可以制成适合糖尿病人等特殊患者服用的不含蔗糖等辅料的混悬液、分散片等。
上述制剂中常用的赋形剂包括：
填充剂：淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；
矫味剂：单糖浆、糖粉、阿司巴甜、木糖醇、山梨醇、甜蜜素、糖精钠、甜菊糖、高果糖等；优选为单糖浆、糖粉、阿司巴甜；
助悬剂：黄原胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、果胶、卡拉胶、印度树胶、刺梧桐胶、罗望子胶、他拉胶、西黄蓍胶、海藻胶及其衍生物、淀粉、琼脂、槐豆胶、明胶、酪朊酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸钠、海藻酸丙二醇酯等；优选为黄原胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、卡波姆及羟丙基甲基纤维素；
崩解剂：淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、甲基纤维素等；
粘合剂：淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、糖粉、糖浆等；
防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨酸等；
润滑剂或助流剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基磺酸钠、氢化植物油、聚乙二醇、滑石粉等。
附图说明
附图1显示了药物树脂复合物在0.4mol/L氯化钾溶液和去离子水中的溶出速率。
本发明的优点是通过用离子交换树脂对盐酸小檗碱进行矫味处理后制成各种口服制剂改善了口感，提高了药物的适口性，还能控制药物在体内的释放等等。同时由于离子交换树脂具有分子量大，几乎不溶于水以及不被人体消化吸收，最终可由肠道排泄出去，对人体绝无蓄积性中毒的危险等优点，使按本发明公开的方法制成的制剂更安全、更方便。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并不以任何方式限制本发明。凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围之内。
具体实施方式
实施例1：用强酸型阳离子交换树脂制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 69)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱100g置容器中，加入5000ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入100g离子交换树脂细粉，于70℃恒温条件下充分搅拌5h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝100.102g
W总＝162.673g
比载药率＝(162.673-100.102)/100.102＝62.51％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为橙黄色粉末，无味。
比较本发明所制备的药物树脂复合物在0.4mol/L氯化钾溶液和去离子水两种溶剂中的溶出速率，方法如下：
以0.4mol/L氯化钾溶液500ml为溶剂时溶出速率检测方法：精密称取例1制备的药物树脂复合物适量(约相当于盐酸小檗碱20mg)，照溶出度测定法(《中国药典》2005年版二部附录X C第二法)，以0.4mol/L氯化钾溶液500ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经0.5、1、2、3、4、5h时，取溶液10ml，滤过，取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IV A)，在263nm的波长处测定吸收度，按C20H18ClNO4·2H2O的吸收系数(E1cm 1％)为724计算溶出量。检测结果见表1：
表1：药物树脂复合物在0.4mol/L氯化钾溶液溶出速率数据表
| 时间(h) | 溶出度(％) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | |
| 0.5 | 60.81 | 61.49 | 63.66 | 57.08 | 64.92 | 70.25 | 63.04 |
| 1 | 76.48 | 74.92 | 77.15 | 77.46 | 81.85 | 77.18 | 77.51 |
| 2 | 88.59 | 83.44 | 85.32 | 80.01 | 82.20 | 87.65 | 84.54 |
| 3 | 89.97 | 88.09 | 90.04 | 90.98 | 87.53 | 96.31 | 90.49 |
| 4 | 92.16 | 92.16 | 92.08 | 96.12 | 97.25 | 99.45 | 94.87 |
| 5 | 99.06 | 95.61 | 98.19 | 99.13 | 100.39 | 103.84 | 99.37 |
以去离子水为溶剂时溶出速率检测方法同上，将溶出杯中的溶剂改为去离子水即可。
检测结果见表2：
表2：药物树脂复合物在去离子水中溶出速率数据表
| 时间(h) | 溶出度(％) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | |
| 0.5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
结论：由此可见，本发明所制备的药物树脂复合物在去离子水中药物不溶出。将两者在每个时间的溶出平均值作图比较结果见附图1。
实施例2：用弱酸型阳离子交换树脂制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 64)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱30g置烧杯中，加入500ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入20g离子交换树脂细粉，于70℃恒温条件下充分搅拌6h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝20.002g
W总＝30.355g
比载药率＝(30.355-20.002)/20.002＝51.76％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为黄色粉末，无味。
实施例3：制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 69)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱8g置容器中，加入100ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入10g离子交换树脂细粉，于60℃恒温条件下充分搅拌3h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝10.071g
W总＝15.192g
比载药率＝(15.192-10.071)/10.071＝50.85％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为橙黄色粉末，无味。
实施例4：制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 64)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱8g置容器中，加入100ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入10g离子交换树脂细粉，于60℃恒温条件下充分搅拌3h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝10.005g
W总＝14.485g
比载药率＝(14.485-10.005)/10.005＝44.78％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为黄色粉末，无味。
实施例5：制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 69)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱10g置容器中，加入200ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入10g离子交换树脂细粉，于60℃恒温条件下充分搅拌8h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝10.052g
W总＝15.485g
比载药率＝(15.485-10.052)/10.052＝54.05％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为橙黄色粉末，无味。
实施例6：制备盐酸小檗碱药物树脂复合物
将离子交换树脂(商品名为Amberlite IRP 64)粉碎过200目筛备用。精密称取盐酸小檗碱10g置容器中，加入200ml去离子水，加热使盐酸小檗碱完全溶解后，加入10g离子交换树脂细粉，于60℃恒温条件下充分搅拌8h，进行离子交换反应，过滤。滤饼用热的去离子水洗去树脂表面的游离药物，干燥，即得盐酸小檗碱药物树脂复合物，精密称重，记为W总。
比载药率＝(W总-W)/W
式中：W为离子交换树脂的重量(g)
W总为载药离子交换树脂的重量(g)(干燥后总重)
实验结果为：W＝10.022g
W总＝13.505g
比载药率＝(13.505-10.022)/10.022＝34.75％
性状检测方法：取药物树脂复合物适量，置白纸上，于自然光下目测、鼻闻、口尝。
检测结果：本品为黄色粉末，无味。
实施例7：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂制成适合糖尿病人服用的口服液体混悬剂，规格为每瓶100ml中含盐酸小檗碱500mg，可分剂量服用。其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 13.0g |
| 黄原胶 | 1.5g |
| 木糖醇 | 300g |
| 1，2-丙二醇 | 60ml |
| 聚山梨酯-80 | 30mg |
| 尼泊金甲酯 | 1.2g |
| 尼泊金丙酯 | 0.3g |
| 山梨酸 | 1.0g |
| 香精 | 适量 |
| 水加至 | 1000ml |
制备工艺：称取处方量的盐酸小檗碱药物树脂复合物、黄原胶、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸，混合均匀，过100目筛后与1，2-丙二醇、香精混合均匀备用；称取处方量的木糖醇加适量水溶解完全，然后将前述混合物分次缓慢地加入到木糖醇水溶液中，边加边搅拌，最后加水至足量，摇匀后取样检测，检测合格后分装于100ml药用玻璃瓶中，即得。
沉降体积比检测方法：按《中国药典》2005版二部附录IO方法，用具塞量筒盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度，静置3小时，然后记下混悬物的最终高度。按下式计算：
沉降体积比＝最终高度/开始高度
一般口服混悬液(包括混悬剂)沉降体积比不低于0.90。
沉降体积比检测结果：取供试品平行测试三次，结果如下：
| 开始高度 | 沉降最终高度 | 沉降体积比 | |
| 1 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 2 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 3 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
结果均符合药典规定。
实施例8：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂制成适合小儿服用的口服液体混悬剂，规格为每瓶100ml中含盐酸小檗碱500mg，可分剂量服用。其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 13.0g |
| 糖浆 | 400ml |
| 黄原胶 | 1.8g |
| 1，2-丙二醇 | 80ml |
| 聚山梨酯-80 | 30mg |
| 尼泊金甲酯 | 1.2g |
| 尼泊金丙酯 | 0.3g |
| 山梨酸 | 1.0g |
| 香精 | 适量 |
| 水加至 | 1000ml |
制备工艺：称取处方量的盐酸小檗碱药物树脂复合物、黄原胶、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸，混合均匀，过100目筛后与1，2-丙二醇、香精混合均匀；分次缓慢地加入到处方量的糖浆中，边加边搅拌，最后加水至足量，摇匀后取样检测，检测合格后分装于100ml药用玻璃瓶中，即得。
沉降体积比检测方法：按《中国药典》2005版二部附录IO方法，用具塞量筒盛供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度，静置3小时，然后记下混悬物的最终高度。按下式计算：
沉降体积比＝最终高度/开始高度
一般口服混悬液(包括混悬剂)沉降体积比不低于0.90。
沉降体积比检测结果：取供试品平行测试三次，结果如下：
| 开始高度 | 沉降最终高度 | 沉降体积比 | |
| 1 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 2 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 3 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
结果均符合药典规定。
实施例9：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂制成干混悬剂，规格为每袋含盐酸小檗碱50mg，其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 13.0g |
| 木糖醇 | 80.0g |
| 微粉硅胶 | 1.0g |
| 微晶纤维素 | 10.0g |
| 香精 | 适量 |
| 甜味剂 | 适量 |
| 山梨酸 | 0.1g |
| 制成 | 100袋 |
制备工艺：称取处方量的盐酸小檗碱药物树脂复合物与辅料，按等量递加法混合均匀，取样检测，合格后分装，每袋应含小檗碱50mg。
沉降体积比检测结果：取供试品平行测试三次，结果如下：
| 开始高度 | 沉降最终高度 | 沉降体积比 | |
| 1 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 2 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
| 3 | 50.0 | 50.0 | 1.0 |
结果均符合药典规定。
实施例10：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂制成分散片，规格为每片含盐酸小檗碱50mg，其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 13.0g |
| 低取代羟丙纤维素 | 8.0g |
| 交联羧甲淀粉钠 | 1.5g |
| 氢氧化铝 | 0.25g |
| 聚山梨酯80 | 0.2g |
| 3％PVPK30的40％乙醇液 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 0.2g |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 制成 | 100片 |
制备工艺：将盐酸小檗碱药物树脂复合物粉碎过200目筛，与处方量的低取代羟丙纤维素、交联羧甲淀粉钠一起倒入湿法混合颗粒机中进行混合，以聚山梨酯80作为表面活性剂，然后加入适量已配制好的3％PVPK30的40％乙醇液作粘合剂，制粒，烘干，整粒，然后与处方量的硬脂酸镁、氢氧化铝、微粉硅胶进行总混，检测，合格后按计算所得片重压片即得。硬度控制在5～6kgf。
分散均匀性检测方法：取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。
检测结果：3分钟内全部崩解并通过2号筛。
实施例11：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂制成普通压制片，规格为每片含盐酸小檗碱50mg，其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 13.0g |
| 预胶化淀粉 | 5.0g |
| 乳糖 | 3.0g |
| 微晶纤维素 | 2.0g |
| 交联聚维酮 | 1.0g |
| 柠檬黄 | 适量 |
| 3％羟丙基甲基纤维素的70％乙醇液 | 适量 |
| 甜味剂 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 制成 | 100片 |
制备工艺：将盐酸小檗碱药物树脂复合物粉碎过200目筛，与处方量的预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、甜味剂一起倒入湿法混合颗粒机中进行混合，加入适量已配制好的含柠檬黄的3％羟丙基甲基纤维素的70％乙醇液作粘合剂，制粒，烘干，整粒，然后与处方量的微粉硅胶进行总混，检测，合格后按计算所得片重压片即得。
实施例12：将上述例1中制得的盐酸小檗碱药物树脂复合物制成结肠靶向给药胶囊，规格为每粒含盐酸小檗碱100mg，其处方如下：
处方：
| 主辅料名称 | 处方量 |
| 盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％) | 26.0g |
| 卡波姆934P | 0.3g |
| 制成 | 100粒 |
制备工艺：称取处方量的盐酸小檗碱药物树脂复合物(比载药量为62.51％)及卡波姆934P，混匀后加入适量去离子水制粒，干燥后装入结肠溶胶囊即得。
崩解时限检测：照中华人民共和国药典2005年版二部附录X A检查，结果60min内6粒胶囊在人工肠液(pH7.8～8.0)中均崩解。符合药典规定。
黏附强度试验：将盐酸小檗碱原料及结肠胶囊内容物各0.4g，加水2ml，制成供试品，将供试品置于与扭力天平相连的平板下面，将平板下降至与兔结肠黏膜接触，保持一定时间，用天平记录平板与黏膜完全分开时的最大重量，结果盐酸小檗碱的最大重量为(1.64±0.21)g，n＝30，结肠胶囊内容物的最大重量为(6.22±0.49)g，n＝30。
Claims (10)
1.一种药物树脂复合物，由小檗碱盐和药用离子交换树脂组成。
2.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述药用离子交换树脂为强酸型阳离子交换树脂或弱酸型阳离子交换树脂，优选为强酸型阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述所述小檗碱药物树脂复合物的平均粒径为20～800μm，优选为30～500μm，更优选为50～200μm。
4.根据权利要求1所述的药物树脂复合物，其中所述小檗碱盐为盐酸小檗碱、硫酸氢小檗碱或鞣酸小檗碱，优选盐酸小檗碱。
5.一种制备权利要求1所述的药物树脂复合物的方法，包括将药用离子交换树脂加入小檗碱盐的去离子水的溶液中；进行离子交换反应；过滤并干燥。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述小檗碱盐为盐酸小檗碱、硫酸氢小檗碱或鞣酸小檗碱，优选盐酸小檗碱。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述药用离子交换树脂为强酸型或弱酸型阳离子交换树脂，其在干燥状态下其平均粒径为20～700μm，优选为30～400μm，更优选为50～150μm。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述小檗碱盐在去离子水中的溶液的浓度为0.5～10g/ml，优选1～8g/ml，更优选2～5g/ml；所述小檗碱或其药用盐与药用离子交换树脂的用量的重量比为1∶10～2∶1，优选为3∶5～6∶5，更优选为4∶5～1∶1；所述离子交换反应的温度为25℃～100℃，优选为40℃～90℃，更优选为50℃～80℃；进行离子交换反应的时间为1h～48h，优选为2h～12h，更优选为3h～8h。
9.一种药物组合物，含有权利要求1的药物树脂复合物和药用赋形剂。
10.根据权利要求12所述的药物组合物，其为口服给药剂型，优选为混悬剂、干混悬剂、分散片、咀嚼片、片剂、胶囊剂、或颗粒剂。
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