CN101103963A - 盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制备方法。其中，盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括崩解剂、填充剂、掩味剂和矫味剂，按重量比的原料组成为：盐酸左旋沙丁胺醇0.79％～2.5％，崩解剂50％～60％，填充剂20％～40％，掩味剂1.58％～10％，矫味剂10％～12％，采用粉术直接压片法制成。本发明的片剂不需用水送服，服用方便，崩解迅速，起效快，生物利用度高，对胃肠道的刺激作用小，适用于防治支气管哮喘，哮喘性支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇口服药物制剂，特别是一种在口腔内不需用水即能崩解的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制备方法。
(二)背景技术
支气管哮喘(简称哮喘)是一种慢性呼吸道疾病，是有嗜酸粒细胞(Eos)、肥大细胞和T-淋巴细胞等多种炎症细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者产生气道高反应性、可逆性气流受限和呼吸症状等，起病急，但消失也快。哮喘是一种常见疾病，据WHO网站的最新报告：在西欧，近10年哮喘的发病率增加了一倍；目前全世界哮喘患者为1～1.5亿人，发病率呈上升趋势，死亡率也有显著增加，其造成的社会负担超过艾滋病与肺结核的总和，是工业化国家主要的健康问题之一。尽管哮喘目前尚不能治愈，但合理的药物治疗常常能够使疾病得到控制。
沙丁胺醇(Albuterol)是一种非常有效的第三代肾上腺素类β-激动剂，广泛用于哮喘的治疗，与其他多种肾上腺素类β-激动剂哮喘药物比较，其气管扩张作用较强，起效迅速，药效持久，选择性高，副作用小，在一般剂量下很少引起心跳加速或心律不正常等情况的发生。是目前用于缓解急性哮喘发作的首选药物，1998年年销售额达12亿美元，为世界十大畅销单药。
沙丁胺醇由2个对映异构体组成，即左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇。由于左旋沙丁胺醇(R-(-)-Albuterol)的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，据美国Sepracor公司称：左旋沙丁胺醇将是当前市场用于预防和治疗的唯一速效气管扩张药，有较少的骨胳肌震颤副作用，这对于老年人尤为重要。1999年3月，美国FDA批准了Sepracor公司的新药左旋沙丁胺醇盐酸盐(Levalbuerol，Xopenex)替代沙丁胺醇用于治疗哮喘病。与消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点，左旋沙丁胺醇将取代沙丁胺醇成为缓解急性哮喘发作的首选药物。因左旋沙丁胺醇不稳定易发生变旋，故一般应用中选用其盐酸盐形式。
口腔速崩片(rapidly disintegrating oral tablets，RDT)简称口崩片，是近年来国内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂，服用时不需用水或用极少量水，将片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液即能在口腔内60s内崩解成小颗粒，患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程。与普通片剂相比较，口崩片具有服用方便、起效快、生物利用度高、对胃肠道的刺激作用小等特点，从而方便特殊人群如老人、婴幼儿、吞咽困难者或特殊情况下患者服用，可大大改善患者的服药依从性。口腔速崩片已成为当前新剂型领域倍受关注的研究热点，现欧美、日本已有几十个产品上市，具有广阔的市场前景。
中国药典已收载有沙丁胺醇气雾剂及硫酸沙丁胺醇片剂、注射液、胶囊、缓释片、缓释胶囊等，国外沙丁胺醇的制剂品种有片剂、糖浆剂、气雾剂、缓释片、控释片、控释胶囊和吸入液等。目前国内外均未见盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片上市销售。
盐酸左旋沙丁胺醇的成功开发，将大大提高哮喘病人的顺应性，可以供哮喘病人在紧急状态下方便服用，起效迅速，吸收充分，也为新型口服制剂——口腔速崩片在我国的开发和上市奠定基础，一旦投放市场，必将产生很好的经济效益和社会效益。专利为200310107658.4的发明采用Eudragit E-100对盐酸左旋沙丁胺醇进行包衣后湿法制粒压片，其制备过程工艺复杂，同时在制备多个过程中都需要加热，最高温度达到60℃，容易破坏盐酸左旋沙丁胺醇的旋光性而使药物失效；另外，其崩解剂采用了单一的低取代羟丙基纤维素，虽然克服了砂砾感，但崩解剂效果不理想。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种服用方便、口感好、起效快、生物利用度高、对胃肠道刺激作用小的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片和盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
1、盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，它包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括崩解剂、填充剂、掩味剂和矫味剂，按重量比的原料组成为：盐酸左旋沙丁胺醇0.79～2.5份，崩解剂50～60份，填充剂20～40份，掩味剂1.58～10份，矫味剂10～12份。
2、盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法，其制备方法为：
步骤1：将盐酸左旋沙丁胺醇以及各种辅料分别粉碎，然后过50～100目筛，分别保存备用；
步骤2：按处方量称取盐酸左旋沙丁胺醇和掩味剂，将二者混合充分研磨20～30min，备用；
步骤3：按处方的规定量称取各种辅料，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇掩味剂包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，选用6mm冲进行压片，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。
本发明还有这样一些特征：
1、所述的崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的重量比为2∶1～10∶1，交联聚乙烯吡咯烷酮的份量为10～15份；
2、所述的填充剂为甘露醇或乳糖，或两种物质的混合物；
3、所述的掩味剂为β-环糊精，盐酸左旋沙丁胺醇与β-环糊精的重量比为1∶2～1∶4；
4、所述的矫味剂为柠檬酸和阿斯巴甜，柠檬酸与阿斯巴甜的重量比为1∶1；
5、所述的将盐酸左旋沙丁胺醇以及各种辅料粉碎后过50-100目筛；
6、所述的将盐酸左旋沙丁胺醇和掩味剂充分研磨20～30min；
7、所述的粉末直接压片法选用6mm冲进行压片。
其中，崩解剂微晶纤维素还兼具填充剂和粘合剂的作用；β-环糊精为掩味剂，采用β-环糊精包合法掩盖药物的苦味，盐酸左旋沙丁胺醇与β-环糊精的重量比为1∶2～1∶4，用直接研磨法制备β-环糊精包合物；柠檬酸、阿斯巴甜为矫味剂，采用柠檬酸、阿斯巴甜来矫味改善口感，柠檬酸与阿斯巴甜的重量比为1∶1，柠檬酸的酸味能麻痹味蕾，掩盖药物的苦味和微晶纤维素的沙砾感。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的考察指标：
1、口感试验：
分别取不同处方的口腔崩解片，放入6名健康志愿者口腔中，通过极苦、苦、微苦、酸、甘甜和甜，有无沙砾感等味觉指标来评价药物口感。
2、崩解时间的考察：
(1)口腔内测定法：志愿者将片剂置于舌尖，用秒表记录完全崩解的时间。
(2)崩解仪测定法：按《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法检查，但烧杯中仅倒入200ml水，温度为37.5℃，使水面刚刚浸没吊篮的筛网，从口崩片接触水面开始用秒表记时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间。
3、硬度：采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度。
4、高效毛细管电泳法测定盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的含量：
(1)电泳条件
Becman高效毛细管电泳仪，75cm×75μm熔融石英毛细管柱，有效长度68cm；进样方式为压力进样，进样时间10s，分离电压18kv，分离温度25℃，运行缓冲液：50mmol/L磷酸(用0.5mol/LTris调pH＝2.5)，内含20mM羟丙基-β-环糊精和20mM甲基-β-环糊精。每次进样前，分别用0.1mol/LHCl溶液、NaOH水溶液和水各冲洗毛细管柱2min，再用缓冲盐冲洗5min。供试液和运行缓冲盐均经过0.45μm微孔滤膜过滤。
(2)检测波长的选择
称取适量的盐酸左旋沙丁胺醇，用缓冲盐配成约10μg/ml的溶液，进行高效毛细管电泳分析，经二极管阵列检测器检测在190-300nm波长范围内进行紫外扫描，盐酸左旋沙丁胺醇紫外吸收光谱曲线见图1。结果表明，盐酸左旋沙丁胺醇在195nm波长处有最强吸收峰，故选择195nm作为样品的最佳检测波长。
(3)标准曲线的绘制
精密称定减压干燥至恒重的盐酸左旋沙丁胺醇100mg，以超纯水定容于100ml容量瓶中，即得对照品溶液，浓度为1mg/ml。精密量取对照品溶液0.01，0.1，0.25，0.5，0.75，1ml于10ml量瓶中，稀释至刻度，分别进样，以盐酸左旋沙丁胺醇浓度对其峰面积进行线性回归，得回归方程为y＝5580.6x+1371.2，R2＝0.9997(n＝6)，线性范围为1～100μg/ml(见图2)。
(4)含量测定
取不同处方的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片各一片，分别加水溶解并稀释至10ml，取上清液1ml进行稀释使其浓度在线性范围1～100μg/ml内，作为供试溶液测定盐酸左旋沙丁胺醇的吸收峰面积，根据标准曲线计算口腔速崩片的盐酸左旋沙丁胺醇含量。
(5)消旋沙丁胺醇与左旋沙丁胺醇的吸收峰对比
配制等浓度的消旋沙丁胺醇与左旋沙丁胺醇溶液，分别进样，在上述电泳条件下测得消旋沙丁胺醇电泳图谱有两个吸收峰，分别为左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇(见图3)，而左旋沙丁胺醇电泳图谱只有一个吸收峰(见图4)。
5、盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片溶出度测定：
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCl 500ml为溶出介质，转速100r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，同时补液，用0.45μm微孔滤膜滤过，在276nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量。
6、盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片稳定性研究：
根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C中有关稳定性实验考察的原则，进行盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的初步稳定性研究。
(1)加速试验
将样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置3个月，于第0，1，2，3个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。
(2)长期试验
将样品于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，放置6个月，于第0，3，6个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。
本发明所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片成品要求片重为50mg～100mg/片，硬度为3～5kgf，口感好，口腔内外崩解时间均在60s内。本发明盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片适用于防治支气管哮喘，哮喘性支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。
本发明的优点在于：
1、本发明的主药为盐酸左旋沙丁胺醇，目前临床应用的沙丁胺醇为消旋体，沙丁胺醇由2个对映异构体组成，即左旋沙丁胺醇和右旋沙丁胺醇，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但右旋体可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等β受体相关的副作用。与消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点。
2、本发明选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮三种崩解剂联合应用，使片剂具有良好的崩解性能。
3、本发明制备β-环糊精包合物，不仅能掩盖盐酸左旋沙丁胺醇的苦味，还能提高药物的稳定性，使盐酸左旋沙丁胺醇不易发生变旋。
4、本发明采用柠檬酸、阿斯巴甜来矫味改善口感，柠檬酸的酸味能麻痹味蕾，掩盖药物的苦味和微晶纤维素的沙砾感，使片剂具有酸甜可口、入口即化的口感。
5、本发明的制备方法采用粉末直接压片法，工艺简单，成本低，本发明在制备过程中不需加热，能更好的提高药物的稳定性，适合工业化大生产。
6、本发明服用方便，在口腔内不需用水即能崩解，为患者提供了一种新的药物服用方式，从而方便特殊人群服用，它可以极大提高患者的顺应性，有利于有效治疗。本发明还具有起效快，生物利用度高，对胃肠道的刺激作用小等特点。
7、本发明口感好，采用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮三种崩解剂联合应用，使片剂具有更好的崩解性能，而砂砾感则通过柠檬酸麻痹味蕾即可克服。
(四)附图说明
图1为盐酸左旋沙丁胺醇的紫外吸收光谱图；
图2为盐酸左旋沙丁胺醇的标准曲线；
图3为消旋沙丁胺醇电泳图图谱；
图4为左旋沙丁胺醇电泳图图；
图5为实施例1盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的溶出度曲线；
图6为实施例2盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的溶出度曲线；
图7为实施例3盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的溶出度曲线；
图8为实施例4盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的溶出度曲线。
(五)具体实施方式
下面结合附图和实施例进一步描述本发明的具体实施方式。
实施例1：
本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的处方为：盐酸左旋沙丁胺醇1.26份，β-环糊精2.52份，微晶纤维素28.51份，低取代羟丙基纤维素14.25份，交联聚乙烯吡咯烷酮14.25份，甘露醇28.51份，柠檬酸5.35份，阿斯巴甜5.35份。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法为：
将盐酸左旋沙丁胺醇、β-环糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、柠檬酸、阿斯巴甜按量分别称取，过80目筛，将盐酸左旋沙丁胺醇和β-环糊精混合充分研磨20min，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-环糊精包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法按规格量选用6mm冲进行压片，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，片重50mg/片。
本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的考察指标为：
1.1口感：该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。
1.2硬度考察：采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度，该片剂硬度为3kgf。
1.3崩解时间的考察：
(1)口腔内测定法：志愿者将片剂置于舌尖，用秒表计时直到完全崩解的时间。经志愿者口服试验，口腔内崩解时间在10s左右。
(2)崩解仪测定法：按《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法检查，但烧杯中仅倒入200ml水，温度为37.5℃，使水面刚刚浸没吊篮的筛网，从口崩片接触水面开始用秒表记时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间，测其崩解时间在10s左右。
附表1实施例1-4的处方组成、片重、硬度、口腔内外崩解时间及口感
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 盐酸左旋沙丁胺醇β-坏糊精微晶纤维素低取代羟丙基纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮甘露醇乳糖柠檬酸阿斯巴甜片重 | 1.26份2.52份28.51份14.25份14.25份28.51份——5.35份5.35份50mg | 2.10份6.30份37.44份6.18份14.54份——21.80份5.82份5.82份60mg | 0.79份3.15份35.32份7.06份14.13份9.42份18.83份5.65份5.65份80mg | 1.79份7.14份36.43份4.05份13.49份26.96份——5.07份5.07份70mg |
| 硬度口腔内崩解时间口腔外崩解时间 | 3kgf10～20s10～20s | 3～5kgf10～40s10～35s | 3～5kgf20～40s20～35s | 3～5kgf10～30s10～30s |
| 口感 | 崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感 | |||
1.4溶出度测定：
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCl 500ml为溶出介质，转速100r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，同时补液，用0.45μm微孔滤膜滤过，在276nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量，如图5所示。
1.5盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片稳定性研究：
根据《中国药典》2005年版二部附录XIXC中有关稳定性实验考察的原则，进行盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的初步稳定性研究。
(1)加速试验
将样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置3个月，于第0，1，2，3个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。加速试验结果见表2。
表2加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 0123 | 白色片白色片白色片白色片，略增厚 | ——4.56.88.2 | 10～20s13～20s13～20s15～20s | 10～20s13～20s14～20s15～20s | 99.692.385.981.4 | 99.591.483.280.1 |
(2)长期试验
将样品于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，放置6个月，于第0，3，6个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。长期试验结果见表3。
表3长期试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 036 | 白色片白色片白色片，略增厚 | ——2.23.6 | 10～20s1312 | 10～20s1211 | 99.695.492.7 | 99.594.190.9 |
由稳定性试验得知：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片应避光防潮常温或低温贮存。
实施例2：
本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的处方为：盐酸左旋沙丁胺醇2.10份，β-环糊精6.30份，微晶纤维素37.44份，低取代羟丙基纤维素6.18份，交联聚乙烯吡咯烷酮14.54份，乳糖21.8份，柠檬酸5.82份，阿斯巴甜5.82份。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法为：
将盐酸左旋沙丁胺醇、β-环糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、柠檬酸、阿斯巴甜按量分别称取，过80目筛，将盐酸左旋沙丁胺醇和β-环糊精混合充分研磨30min，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-环糊精包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法按规格量选用6mm冲进行压片，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，片重60mg/片。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的考察指标：
2.1口感：该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。
2.2硬度考察：采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度，该片剂硬度为3～5kgf。
2.3崩解时间的考察：
(1)口腔内测定法：志愿者将片剂置于舌尖，用秒表直到完全崩解的时间经志愿者口服试验，口腔内崩解时间为10～40s。
(2)崩解仪测定法：按《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法检查，但烧杯中仅倒入200ml水，温度为37.5℃，使水面刚刚浸没吊篮的筛网，从口崩片接触水面开始用秒表记时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间，测其崩解时间为10～35s。
2.4溶出度测定：
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCl 500ml为溶出介质，转速100r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，同时补液，用0.45μm微孔滤膜滤过，在276nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量，溶出度曲线如图6。
2.5盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片稳定性研究：
根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C中有关稳定性实验考察的原则，进行盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的初步稳定性研究。
(1)加速试验
将样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置3个月，于第0，1，2，3个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。加速试验结果见表4。
表4加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 0123 | 白色片白色片白色片白色片，略增厚 | ——4.87.49.3 | 10～4010～3712～3915～40 | 10～3512～3510～3413～35 | 99.592.385.981.4 | 99.191.483.280.1 |
(2)长期试验
将样品于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，放置6个月，于第0，3，6个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。长期试验结果见表5。
表5长期试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 036 | 白色片白色片白色片，略增厚 | ——2.53.4 | 10～4010～359～30 | 10～3512～309～28 | 99.595.492.7 | 99.194.190.9 |
由稳定性试验得知：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片应避光防潮常温或低温贮存。
实施例3
本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的处方为：盐酸左旋沙丁胺醇0.79份，β-环糊精3.15份，微晶纤维素35.32份，低取代羟丙基纤维素7.06份，交联聚乙烯吡咯烷酮14.13份，甘露醇9.42份，乳糖18.83份，柠檬酸5.65份，阿斯巴甜5.65份。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法为：
将盐酸左旋沙丁胺醇、β-环糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖、柠檬酸、阿斯巴甜按量分别称取，过80目筛，将盐酸左旋沙丁胺醇和β-环糊精混合充分研磨30min，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-环糊精包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法按规格量选用6mm冲进行压片，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，片重80mg/片。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的考察指标：
3.1口感：该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。
3.2硬度考察：采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度，该片剂硬度为3～5kgf。
3.3崩解时间的考察：
(1)口腔内测定法：志愿者将片剂置于舌尖，用秒表直到完全崩解的时间。经志愿者口服试验，口腔内崩解时间为20～40s。
(2)崩解仪测定法：按《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法检查，但烧杯中仅倒入200ml水，温度为37.5℃，使水面刚刚浸没吊篮的筛网，从口崩片接触水面开始用秒表记时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间，测其崩解时间为20～35s。
3.4溶出度测定：
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCl 500ml为溶出介质，转速100r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，同时补液，用0.45μm微孔滤膜滤过，在276nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量，溶出度曲线如图7。
3.5盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片稳定性研究：
根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C中有关稳定性实验考察的原则，进行盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的初步稳定性研究。
(1)加速试验
将样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置3个月，于第0，1，2，3个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。加速试验结果见表6。
表6加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 0123 | 白色片白色片白色片白色片，略增厚 | ——3.96.37.8 | 20～4020～3920～3819～36 | 20～3520～3620～3419～35 | 99.292.285.681.1 | 9991.383.180 |
(2)长期试验
将样品于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，放置6个月，于第0，3，6个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。长期试验结果见表7。
表7长期试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 036 | 白色片白色片白色片，略增厚 | ——2.13.4 | 20～4020～3820～35 | 20～3520～3620～32 | 99.294.791.9 | 999490.2 |
由稳定性试验得知：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片应避光防潮常温或低温贮存。
实施例4
本实施例中盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的处方为：盐酸左旋沙丁胺醇1.79份，β-环糊精7.14份，微晶纤维素36.43份，低取代羟丙基纤维素4.05份，交联聚乙烯吡咯烷酮13.49份，甘露醇26.96份，柠檬酸5.07份，阿斯巴甜5.07份。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法为：
将盐酸左旋沙丁胺醇、β-环糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、柠檬酸、阿斯巴甜按量分别称取，过80目筛，将盐酸左旋沙丁胺醇和β-环糊精混合充分研磨20min，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇β-环糊精包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法按规格量选用6mm冲进行压片，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，片重70mg/片。
盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的考察指标：
4.1口感：该片剂崩解快，口感好，酸甜可口，无苦味，未感觉到沙砾感。
4.2硬度考察：采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度，该片剂硬度为3～5kgf。
4.3崩解时间的考察：
(1)口腔内测定法：志愿者将片剂置于舌尖，用秒表直到完全崩解的时间。经志愿者口服试验，口腔内崩解时间在10～30s左右。
(2)崩解仪测定法：按《中国药典》2005版二部附录XA崩解时限检查法检查，但烧杯中仅倒入200ml水，温度为37.5℃，使水面刚刚浸没吊篮的筛网，从口崩片接触水面开始用秒表记时，直到颗粒全部通过筛网的时间就为崩解时间，测其崩解时间为10～30s。
4.4溶出度测定：
取盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度测定法(《中国药典》2005版二部附录XC第二法)，以0.1mol/LHCl 500ml为溶出介质，转速100r/min，分别于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60min取样5ml，同时补液，用0.45μm微孔滤膜滤过，在276nm波长处测定吸收度，计算各时间的溶出量，溶出度曲线如图8所示。
4.5盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片稳定性研究：
根据《中国药典》2005年版二部附录XIX C中有关稳定性实验考察的原则，进行盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的初步稳定性研究。
(1)加速试验
将样品于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置3个月，于第0，1，2，3个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。加速试验结果见表8。
表8加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 0123 | 白色片白色片白色片白色片，略增厚 | ——3.76.27.6 | 10～3010～2910～289～26 | 10～3010～2610～249～25 | 99.392.185.280.7 | 99.59182.980 |
(2)长期试验
将样品于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下，放置6个月，于第0，3，6个月分别取样，进行性状、崩解时限、含量及溶出度考查。长期试验结果见表9。
表9长期试验结果
| 时间(月) | 性状 | 增重率(％) | 口腔内崩解时间(s) | 口腔外崩解时间(s) | 含量(％) | 45min时溶出度(％) |
| 036 | 白色片白色片白色片，略增厚 | ——1.93.2 | 10～3010～2810～26 | 10～3010～2610～23 | 99.394.591.7 | 99.593.890.1 |
由稳定性试验得知：盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片应避光防潮常温或低温贮存。
Claims (10)
1.一种盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：它包括药物活性成分盐酸左旋沙丁胺醇和辅料，辅料包括崩解剂、填充剂、掩味剂和矫味剂，按重量比的原料组成为：盐酸左旋沙丁胺醇0.79～2.5份，崩解剂50～60份，填充剂20～40份，掩味剂1.58～10份，矫味剂10～12份。
2.权利要求1所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：该片剂片重50mg～100mg，硬度为3～5kgf，每片含药量为0.63～1.25mg。
3.权利要求1所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：所述的崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素与低取代羟丙基纤维素的重量比为2∶1～10∶1，交联聚乙烯吡咯烷酮的份量为10～15份。
4.权利要求1所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇或乳糖，或两种物质的混合物。
5.权利要求1所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：所述的掩味剂为β-环糊精，盐酸左旋沙丁胺醇与β-环糊精的重量比为1∶2～1∶4。
6.权利要求1所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，其特征在于：所述的矫味剂为柠檬酸和阿斯巴甜，柠檬酸与阿斯巴甜的重量比为1∶1。
7.一种盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法，其特征在于：其方法步骤位为：
步骤1：将盐酸左旋沙丁胺醇以及各种辅料分别粉碎，然后过筛，分别保存备用；
步骤2：按处方量称取盐酸左旋沙丁胺醇和掩味剂，将二者混合充分研磨后备用；
步骤3：按处方的规定量称取各种辅料，按等量递增法将盐酸左旋沙丁胺醇掩味剂包合物与崩解剂，填充剂、矫味剂混合均匀，采用粉末直接压片法，即得盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。
8.权利要求7所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法，其特征在于：所述的将盐酸左旋沙丁胺醇以及各种辅料粉碎后过50-100目筛。
9.权利要求7所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法，其特征在于：所述的将盐酸左旋沙丁胺醇和掩味剂充分研磨20～30min。
10.权利要求7所述的盐酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制备方法，其特征在于：所述的粉末直接压片法选用6mm冲进行压片。
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2007
- 2007-02-16 CN CNA2006101510261A patent/CN101103963A/zh active Pending
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