CN101102802B - 血液净化器包装体及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种血液净化器特别是选择透过性分离膜材料的由放射线和/或电子射线照射后的伴随时间推移的变质造成的析出物量的增加减少，用于血液净化疗法时的安全性高的血液净化器包装体及其制造方法。所述血液净化器包装体中包装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，该血液净化器与脱氧剂一起由包装材料被密封包装，该包装材料在25℃的相对湿度超过40％RH的状态下，隔断外部空气和水蒸气。

Description

血液净化器包装体及其制造方法
技术领域
本专利申请主张申请号为JP2004-371542号的日本专利申请的优先权，通过参照该申请，其整体内容组合于本说明书中。
本发明涉及血液净化器及其制造方法。具体来说，本发明涉及构成血液净化器的选择透过性分离膜材料的变质造成的析出物的发生量少，在用于血液净化疗法的场合，安全性高的血液净化器包装体及其制造方法。
背景技术
在肾功能不全治疗等的血液净化疗法中，为了去除血液中的尿毒素、废物，广泛地使用将采用了作为天然材料的纤维素、作为其衍生物的二乙酸纤维素、三乙酰基纤维素、作为合成高分子的聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等的高分子的透析膜，超滤膜用作分离材料的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等的血液净化器。特别是，将中空纤维型的选择透过性分离膜用作分离材料的血液净化器，由于具有降低体外循环血液量、血中的物质去除效率高、以及组件生产时的生产性等的优点，因此在透析器领域的重要性较高。
在将该血液净化器用于人工肾用透析器的场合，必须要求在使用之前，进行完全的灭菌处理。该灭菌处理采用福尔马林、环氧乙烷气体、高压蒸汽灭菌或γ射线等的放射线或电子射线照射灭菌法等，分别实现特有的效果。其中，放射线，电子射线照射的灭菌法可在包装状态，对被处理物进行处理，并且灭菌效果也优良，用作优选的灭菌方法。
但是，人们知道，用于血液净化器的选择透过性分离膜、该选择透过性分离膜的固定所采用的粘接剂等的性能由放射线、电子射线的照射而劣化，提出了在防止性能劣化的同时，进行灭菌的方法。比如，公开有通过使中空纤维膜为湿润状态，借助γ射线照射，抑制中空纤维膜的性能劣化的方法(比如，参照专利文献1)。但是，由于该方法必须要求将中空纤维膜保持在湿润状态，故具有血液净化器的重量当然增加，输送、处理不方便、或在寒冷地区，在严寒期，为了湿润而采用的水冻结，造成中空纤维膜的破裂，损伤等的问题。另外，大量的灭菌水的准备等是高成本的因素。此外，由于中空纤维膜特意地处于细菌容易繁殖的湿润状态，故人们认为即使在包装后，到灭菌的稍短的时间的期间，细菌仍繁殖。其结果是，由于象这样制造的血液净化器在获得完全的灭菌状态之前，具有长时间，另外，具有成本提高，安全性的问题，故最好不采用该血液净化器。
作为避免上述湿润状态，并且抑制由放射线照射造成的劣化的方法，包括在中空纤维膜中，设置丙三醇、聚乙二醇等的灭菌保护剂，在干燥状态照射γ射线的方法(比如，参照对比文献2)。但是，由于在该方法中，中空纤维膜包含保护剂，故具有难以将中空纤维膜的含水率抑制在较低程度，另外，保护剂因γ射线照射而劣化的问题，在使用之前必须将保护剂清洗去除等的问题。
作为解决上述课题的方法，公开了在中空纤维膜的含水率小于等于5％，并且中空纤维膜周边附近的相对湿度小于等于40％RH的状态下，照射放射线，进行灭菌的方法(比如，参照对比文献3).通过该方法，上述课题得以解决，并且在按照透析型人工肾装置制造承认基准确定的试验中，通过了从中空纤维膜中得到的抽提液的UV吸光度(波长在220～350nm的范围内)小于0.1的基准.但是，在该专利文献中，既没有有关在中空纤维膜(中空纤维膜组件)的保存中，因中空纤维膜的周围环境(氧，水)的影响，中空纤维膜组成材料劣化(氧化分解)的记载，以及由中空纤维膜组成材料的劣化造成的伴随时间的推移的UV吸光度(析出物)的增加的记载，也没有其启示.
另外，公开了通过在中空纤维膜的水分率小于等于10wt％的状态，进行γ射线照射，使膜材料的非溶化成分小于等于10wt％的方法(比如，参照专利文献4)。在该专利文献中，提到在用40％的乙醇水溶液抽提的膜的被处理液接触侧面积1m2的亲水性高分子量可小于等于2.0mg/m2。
本发明人等针对上述利用放射线、电子射线照射的灭菌方法的进一步改进，进行了深入探讨，其结果是，通过利用放射线、电子射线照射的灭菌处理，产生在过去公知的紫外线吸收测定中未检测到的过氧化氢，于是，判定通过上述抽提法可抽提亲水性高分子。该过氧化氢的生成机理不清楚，但是可推断，由于该过氧化氢导致选择透过性分离膜基材的劣化，并且伴随放射线、电子射线照射后的时间的推移，具有使上述紫外线吸收中所测定的析出物增加的效果，并且该过氧化氢量也伴随时间的推移而增加，进一步促进劣化，还使过去已知的抽提物量增加。于是判定，即使在该放射线、电子射线的照射时和之后的保存的状态下，如果不进行严密的控制，仍不能够确保血液净化器的安全性。
另一方面，在上述专利文献3，专利文献4中，完全没有谈及在中空纤维膜和中空纤维膜组件的保存过程中过氧化氢的发生，γ射线照射后的伴随时间的推移而产生的吸光度的增加(析出物量的增加)，在40％乙醇水溶液抽提中亲水性高分子(聚乙烯基吡咯烷酮)的析出量的增加。另外，在专利文献4中，完全没有谈及中空纤维膜周边的湿度对中空纤维膜组成材料的劣化造成的影响。
此外，作为避免氧造成的医疗用具的基材的劣化的方法，人们知道通过由氧不透过的材料形成的包装材料，将医疗用具与脱氧剂一起密封，照射放射线的方法，还公开有血液净化器(比如，参照专利文献5，6，7)。
就采用上述脱氧剂的放射线照射的劣化来说，在专利文献5中提到产生臭氧，在专利文献6中提到基材的强度，透析性能的降低，而在专利文献7中提到基材的强度降低，产生醛类，但是，没有提到上述抽提物量的增加。另外，虽然提到放射线照射时的包装袋内的氧浓度，但是，没有提及选择透过性分离膜中的水分、气氛的湿度的重要性。
还有，就用于通过采用上述脱氧剂的系统，进行放射线灭菌的方法的包装袋的材料来说，提到气体、特别是氧的不透过性的重要性，但是，没有谈到湿度的透过性。
在专利文献8，9中，公开了下述的中空纤维膜组件，其中，中空纤维膜组件内部为惰性气体气氛，未采用亲水性高分子的析出少的填充液。但是，由于灭菌时的氧浓度高，故不能够完全抑制放射线照射时的中空纤维膜组成材料的劣化、分解，不能够减少析出物量，由于通过放射线照射，该组成材料发生交联，故具有生物体相容性差的问题。
在专利文献10中，公开了下述的技术，其中，在将液体分离膜组件放入包装袋中进行保存时，在液体分离膜组件内和包装袋内，填充脱气水，该包装袋通过由隔绝空气的材料的包装袋密封.另外，其目的在于通过上述方式，防止在液体分离膜的保管中，受到温度变化等的影响而气化的空气使液体分离膜部分地干燥.但是，在该技术中，没有包装体的重量增加造成的运输成本的增加，保管中的杂菌的繁殖的担心.
专利文献1：JP特公昭55-23620号公报
专利文献2：JP特开平8-168524号公报
专利文献3：JP特开2000288085号公报
专利文献4：JP特开2001-205057号公报
专利文献5：JP特开昭62-74364号公报
专利文献6：JP特开昭62-204754号公报
专利文献7：WO98/58842号公报
专利文献8：JP特开2001-170167号公报
专利文献9：JP特开2003-245526号公报
专利文献10：JP特开2004-195380号公报
发明内容
本发明的课题在于提供一种血液净化器包装体及其制造方法，在血液净化器包装体中，血液净化器，特别是选择透过性分离膜材料的由放射线和/或电子射线照射后的伴随时间推移的变质造成的析出物量的增加减少，用于血液净化疗法时的安全性高。
本发明涉及一种血液净化器包装体，该血液净化器包装体中装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，其特征在于该血液净化器与脱氧剂一起，通过包装材料被密封包装，且该包装材料在25℃的相对湿度超过40％RH的状态下，隔断外部空气和水蒸气。
另外，本发明涉及一种血液净化器包装体的制造方法，该血液净化器包装体中装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，其特征在于该方法包括：在包装体内的25℃的相对湿度超过40％RH的气氛下，将该血液净化器在与脱氧剂一起密封于包装体中的状态下，进行灭菌处理。
在本发明的血液净化器中，由于灭菌处理后的伴随时间而产生的各种抽提物的发生受到抑制，故用于血液净化疗法的场合时的对安全性的可靠性显著地提高，所述血各种抽提物是由于血液净化器材料特别是选择透过性分离膜的劣化而产生的。
具体实施方式
本发明的选择透过性分离膜最好包含含有亲水性高分子的疏水性高分子。作为本发明的疏水性高分子的材料，列举有再生纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素等的纤维素类，聚砜、聚醚砜等的聚砜类，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯/乙烯醇的共聚物等。其中，最好为容易获得透水性大于等于150mL/m2/hr/mmHg的选择透过性分离膜的纤维素类、聚砜类。另外，由于容易减小膜厚，故在纤维素类中，最好为二乙酸纤维素，三乙酸纤维素。聚砜类是指具有砜键的树脂的总称，不特别限定，比如具有用
[化1]
Figure G2005800439357D00051
[化2]
Figure G2005800439357D00052
表示的重复单元的聚砜树脂、聚醚砜树脂作为聚砜类树脂而广泛地在市场上销售，获得也容易，因此优选。
在本发明中，亲水性高分子最好采用可与疏水性高分子在溶液中形成微小相分离结构的类型。这样的亲水性高分子包含聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。从安全性、经济性的观点，最好的实施形式是采用聚乙烯基吡咯烷酮。对于聚乙烯基吡咯烷酮的分子量，优选高分子量，优选分子量在10000(比如，BASF公司生产的K-15)～1200000(比如，BASF公司生产的K-90)的范围内。更优选在100000～1200000的范围内，进一步优选在250000～1200000的范围内，更进一步优选在450000～1200000的范围内，其中以在600000～1200000的范围内为最佳。
本发明的选择透过性分离膜可为平膜，中空纤维膜中的任意者，但是，由于可增加血液净化器的单位体积的膜面积，可在紧凑的血液净化器中呈现较高的透析效率，故最好采用中空纤维膜。
本发明的选择透过性分离膜和血液净化器可采用已知的方法而制造。比如，中空纤维膜型的选择透过性分离膜可通过下述方式制造，该方式为：从双层中空喷嘴的鞘部，喷射制膜原液，从芯部喷射用于保持中空形状的内部注入液，然后，将其浸渍于凝固液中。在通过这些方法制造的中空纤维膜中，最好其内径在130～280μm的范围内，膜厚在10～70μm的范围内。
血液净化器可通过下述方式制造，该方式为：比如，将上述中空纤维膜束插入血液净化器的外壳中，在两端部注入聚氨酯等的粘接剂，将两端密封，然后，切断去除多余的粘接剂，使中空纤维膜端面开口，安装头部(header)。
在本发明中，通过上述方法获得的血液净化器与脱氧剂一起，通过包装材料被密封包装，该包装材料在25℃的相对湿度超过40％RH的状态下，隔断外部空气和水蒸气。虽然其详细原因不清楚，但是由于在相对湿度高的场合，具有可抑制析出物量的增加的倾向，因此相对湿度优选大于等于45％RH，更优选大于等于50％RH。在相对湿度小于等于40％RH时，通过紫外线吸光度的测定被定量的劣化物、亲水性高分子成分在灭菌处理后有时会伴随时间的推移而增加。另外，如果特别是亲水性高分子的含水率降低，则再湿润时的湿润性容易下降，或产生析出。于是，按照包装袋内的气氛的湿度满足上述范围的方式，在包装袋内的空间，密封调湿的气体，补偿不足的湿度等的机构也包含在本发明的范围内。最好包装袋内的气氛的相对湿度高，以便能够抑制亲水性高分子的分解、劣化，血液净化器的保存安定性提高，但是，如果相对湿度过高，则在包装袋的内部产生结露，质量降低。于是，相对湿度更优选小于等于95％RH，进一步优选小于等于90％RH。
通过使包装袋内空间的相对湿度超过40％RH(25℃)，亲水性高分子(比如，聚乙烯基吡咯烷酮)的劣化受到抑制的原因不清楚，但是象下面那样推定。
氧的存在会促进聚乙烯基吡咯烷酮的劣化。在本发明中，包装袋内保持在抑制氧化的状态，即，实质上无氧状态，但是，难以使包装袋内的氧浓度完全为零，存在极微量的氧。具体原因不清楚，但是，如果存在于包装袋内的极微量氧和存在于中空纤维膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮相接触，则产生聚乙烯基吡咯烷酮的氧化反应。另外，人们认为，该氧化反应在不存在水的系统中伴随有自由基的生成，所产生的自由基攻击聚乙烯基吡咯烷酮而使其劣化。另外，据推测，在聚乙烯基吡咯烷酮的劣化中，由于还产生自由基，故劣化反应加速地进行，在中空纤维膜的整体中，聚乙烯基吡咯烷酮的劣化逐渐扩大。另一方面据推测，在水存在的系统中，产生氧和聚乙烯基吡咯烷酮的氧化反应，但是，不产生自由基，系统内(包装袋内)的氧被消耗之后，聚乙烯基吡咯烷酮的劣化不再进行。由于聚乙烯基吡咯烷酮为吸水性高的材料，故在系统内部(包装袋内)存在用于将聚乙烯基吡咯烷酮湿润的最小限度的水即可，在本发明中，如果中空纤维膜的含水率为2.5质量％左右，则充分。但是，如果包装袋内的相对湿度过低，则由于伴随时间的推移，中空纤维膜中包含的水蒸发，故从防止中空纤维膜中包含的水的蒸发的意义上说，包装袋内的相对湿度必须超过40％RH。
在本发明中，优选将血液净化器与脱氧剂一起密封于包装袋中，并利用放射线或电子射线照射进行灭菌。对于本发明所采用的放射线或电子射线，列举α线，β线，γ线，电子射线等，但是，从灭菌效率和处理容易性等方面来说，最好采用γ线或电子射线。如果放射线或电子射线的照射线量为可杀菌的射线量，则没有特别限定，但是，一般最好在10～50kGy的范围内。如果照射线量过少，则具有无法获得完全的灭菌效果的可能性。反之，如果照射线量过多，由于射线量强，故具有膜材料，外壳部件，粘接树脂劣化、分解的可能性。于是，更优选照射线量在10～30kGy的范围内。
对于上述实施事项，不仅在灭菌处理后进行的场合，而且在处理前进行的场合，也具有上述的效果。另外，如果灭菌处理时使用，则具有抑制由放射线、电子射线照射的劣化而引起的上述抽提物的增加的效果。于是，优选的实施形式是至少在灭菌处理的时刻保持上述状态。
在本发明中，优选的实施形式是上述选择透过性分离膜的含水率小于等于2.5质量％。更优选含水率小于等于2.3质量％，进一步优选小于等于2.0质量％，最优选1.8质量％。在含水率超过2.5质量％的场合，具有血液净化器的重量增加、容易产生细菌等，湿润状态的灭菌方法中存在的过去已知的课题。另外，在用聚氨酯类粘接剂等将中空纤维膜束固定于外壳上时，有时会产生树脂发泡而粘接不良，或由粘接剂和水的反应产生副反应物、析出物量增加等的问题。由于上述原因，最好选择透过性分离膜的含水率低，但是如果含水率过低，则虽然其具体原因尚不清楚，会使析出物量增加。于是，优选含水率大于等于1.0质量％，更优选含水率大于等于1.2质量％。
在本发明中，对于使选择透过性分离膜的含水率在上述范围内的方法没有限定，是任意的.既可将上述含水率的选择透过性分离膜组装于组件中，将以该含水率的选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器密封于包装袋中，还可对将干燥至小于等于0.5质量％的选择透过性分离膜组装于组件的血液净化器进行调湿，进行含水率的调整.在后者的调湿方法的场合，既可在调整含水率之后，将血液净化器密封于包装袋中，也可通过在包装袋内进行调湿，来进行含水率的调整.
在本发明中，对于相对湿度，采用25℃的水蒸气分压(p)和25℃的饱和水蒸气压力(P)，通过公式：相对湿度(％RH)＝p/P×100表示。测定通过下述方式进行，该方式为：将温度湿度测定器(ぉんどとりRH型、T&D公司生产)的传感器插入到包装袋内，进行密封，进行连续测定。
在本发明中，含水率(质量％)可通过测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)和在120℃的干热烘炉中干燥2个小时之后(干透后)的质量(b)，并采用下述公式而容易计算。
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100。
在这里，通过使(a)在1～2g的范围内，可在2个小时之后处于干透状态(没有超过上述程度的质量变化的状态)。
在本发明中，将包装袋内气氛按照在25℃的相对湿度超过40％RH的方式进行控制的方法也没有限制，是任意的。比如，可通过选择透过性分离膜的含水率进行调整，还可将控制了湿度的气体注入到包装袋内。该气体的种类并没有限定，但是，如后面所述，从抑制血液净化器的氧化劣化的意义来说，最好采用惰性气体(氮，氩等)。
本发明所采用的所述脱氧剂，只要具有脱氧功能，则并没有限制。列举有，亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐、对苯二酚、邻苯二酚、间苯二酚、焦棓酚、没食子酸、雕白粉、抗坏血酸(ァスコビン酸)和/或其盐、山梨糖、葡萄糖、木质素、二叔丁基羟基甲苯、二丁基羟基茴香醚、亚铁盐、铁粉等的以金属粉为氧吸收主剂的脱氧剂，可以适当选择。另外，也可在金属粉主剂的脱氧剂中，作为氧化催化剂，可以根据需要添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、氯化铁、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化钙、溴化铁、溴化镍、碘化钠，碘化钾、碘化镁、碘化钙、碘化铁等的金属卤化物等的1种或2种以上。另外，即使添加脱臭、消臭剂、其它的功能性填料，仍不受到任何的限制。另外，脱氧剂的形状没有特别限制，比如，也可为粉状、粒状、块状、片状等的形状。另外，还可为将各种氧吸收剂组成物分散于热塑性树脂中的片状或薄膜状脱氧剂。
本发明所采用的上述包装体可通过将密封的气氛的湿度、氧浓度长期地保持于上述范围内，抑制照射前后的伴随时间的推移的血液净化器部件的性能的劣化，抑制抽提物的增加，故上述包装体优选由氧、水蒸气的不透过性材料构成。于是，对于包装袋的材料，优选氧透过度小于等于1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)，优选水蒸气透过度小于等于5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
包装袋的氧透过度更优选小于等于0.9cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)，进一步优选小于等于0.8cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)，特别优选小于等于0.7cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)。另外，包装袋的水蒸气透过度更优选小于等于4g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)，进一步优选小于等于3g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)，特别优选小于等于2g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
本发明所采用的上述包装袋的材料和组成只要具有上述的特性，并不限定，是任意的.优选的实施方式是采用铝箔、铝蒸镀薄膜、二氧化硅和/或氧化铝等的无机氧化物蒸镀薄膜、偏氯乙烯类聚合物复合薄膜等那样的氧气和水蒸气两者的不透过性材料作为组成材料.另外，由包装袋的密封方法均没有任何限制，是任意的.可列举有热封法、脉冲密封法、熔断密封法、燃烧(flame)密封法、超声波密封法、高频密封法等.最好采用具有密封性的薄膜材料和上述不透过性材料复合的结构的复合材料.特别是，最好采用具有不透过性和热封性两种功能的下述的层压片，即该层压片以基本上能够隔断氧气和水蒸气的铝箔为结构层，其外层由聚酯薄膜形成、中间层由铝箔形成、内层由聚乙烯薄膜形成.
在本发明中，存在于包装袋内的氧被脱氧剂吸收，因而包装袋内的气氛的氧浓度减少，由放射线、电子射线的照射以及在其前后伴随时间的推移而导致的、构成血液净化器的选择透过性分离膜、粘接剂、容器等的材料的氧化劣化受到抑制，照射时和伴随时间推移的上述抽提物的增加受到抑制。于是，优选的实施方式是，至少在照射放射线或电子射线时，在包装袋内的氧浓度充分降低的状态下进行。照射放射线、电子射线时的氧浓度优选小于等于5％，更优选小于等于3％，进一步优选小于等于1％，更进一步优选小于等于0.5％，特别优选小于0.1％。还因所采用的脱氧剂的性能而不同，但是，在如气氛的气体为空气的场合，一般如果密封包装袋经过48小时，则包装袋的气氛的氧浓度小于等于0.1％，因此优选的实施方式是在密封后经过2天以后再进行照射。但是如果密封后到灭菌处理为止的时间过长，有时会繁殖杂菌，故优选在密封后10天以内进行灭菌处理。更优选在7天以内，进一步优选在5天以内进行灭菌处理。
本发明的血液净化器优选在用于透析的时刻满足以下的抽提量。
(1)透析型人工肾装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度小于0.10；
(2)用40％乙醇水溶液被抽提的膜的被处理液接触侧面积1.0m2的亲水性高分子的量小于等于2.0mg/m2。
就上述抽提量中的(1)和(2)项来说，关于灭菌处理后的值，公知技术中已经注意到，但是，在公知技术中完全没有注意到，在灭菌处理后，伴随时间的推移，其抽提量增加。通过采用这些新的现象的解释的本发明，血液净化器的安全性的可靠性显著地提高。
下面列出本发明的主要形式和优选形式。
(1)一种血液净化器包装体，其特征在于该血液净化器包装体中包装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，该血液净化器与脱氧剂一起由包装材料被密封包装，该包装材料在25℃的相对湿度超过40％RH的状态下隔断外部空气和水蒸气。
(2)根据上述(1)所述的血液净化器包装体，其特征在于选择透过性分离膜的含水率小于等于2.5质量％。
(3)根据上述(1)或(2)所述的血液净化器包装体，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子而成。
(4)根据上述(3)所述的血液净化器包装体，其特征在于疏水性高分子为聚砜类高分子。
(5)根据上述(3)或(4)所述的血液净化器包装体，其特征在于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
(6)根据上述(1)～(5)中的任何一项所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的氧透过度小于等于1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)。
(7)根据上述(1)～(6)中的任何一项所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的水蒸气透过度小于等于5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
(8)一种血液净化器包装体的制造方法，其特征在于该血液净化器包装体中包装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，在包装体内的25℃的相对湿度超过40％RH的气氛下，在与脱氧剂一起密封于包装体中的状态下，对该血液净化器进行灭菌处理.
(9)根据上述(8)所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于选择透过性分离膜的含水率小于等于2.5质量％。
(10)根据上述(8)或(9)所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子。
(11)根据上述(10)所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于疏水性高分子为聚砜类高分子。
(12)根据上述(10)或(11)所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
(13)根据上述(8)～(12)中的任何一项所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于包装材料的氧透过度小于等于1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)。
(14)根据上述(8)～(13)中的任何一项所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于包装材料的水蒸气透过度小于等于5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
实施例
下面列举实施例，对本发明的有效性进行描述，但是，本发明并不限于此。另外，下面的实施例中物性的评价方法如下面所述。
1.膜面积的计算
透析器的膜面积以中空纤维的内径为基准而求出。
A(m2)＝n×π×d×L
在这里，n表示透析器内的中空纤维根数，π表示圆周率，d表示中空纤维的内径(m)，L表示透析器内的中空纤维的有效长度(m)。
2.透析型人工肾装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度
利用按照透析型人工肾装置制造承认基准确定的方法进行抽提而测定。即，在中空纤维膜1g中添加纯水100ml，在70℃，抽提1小时，作为试验液。测定该试验液的在波长220～350nm的范围内的紫外线吸光度。另外，按照上述基准，最大吸光度小于0.1。
3.由40％乙醇水溶液被抽提的亲水性高分子量
列举亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的场合。
在关闭组件的透析液侧流路的状态下，将组件与有机硅管路连接，向组件血液侧通入纯水，在组件和回路中充满纯水，在该状态之后，以150ml/min的流速使40v/v％乙醇在组件血液侧流动，从回路出口，废弃100ml。用钳子关闭血液侧入口部和出口部，接着，在透析液侧，充满40v/v％乙醇，再次关闭透析液侧。将40v/v％乙醇、回路、组件的全部控制在40℃，以150ml/min的流速进行循环。60分钟之后，将回路、组件内的全部液体排出，将其与循环液一起回收，测定体积。透析液侧的液体也单独回收，测定体积。对于各液体，测定PVP含量。PVP含量测定顺序如下。在试样2.5ml中，加入1.25ml的0.2mol/L柠檬酸，进行搅拌，然后，加入500μL的0.006当量碘，在室温下放置10分钟，接着，测定470nm的吸光度。在PVP含量高的场合，将原液稀释到10倍或100倍，进行测定。通过在该条件下制作的校正曲线，计算试样中的PVP量，计算单位面积组件(1.0m2)中的PVP析出量(mg/m2)。
4.包装袋内的氧浓度的测定
测定通过气体色谱法进行。柱采用填充有分子筛(GL Science制，分子筛13X-S mesh 60/80)的柱体，载气采用氩气，检测器采用热传导方式，在柱温度60℃的条件下，进行分析。通过注射器的针头，直接刺入未开封的包装袋，采取包装袋内的气体。
5.包装袋材料的氧透过度的测定
采用氧透过率测定装置(Modem Controls公司生产OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的条件下进行测定。
6.包装袋材料的水蒸气透过度的测定
采用水蒸气透过度测定装置(Modem Controls公司生产，PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的条件下进行测定。
7.中空纤维膜的含水率
测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)和在120℃的干燥烘炉中干燥2个小时之后(干透后)的质量(b)，采用下述公式计算中空纤维膜的含水率(质量％)：
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100
在这里，通过使(a)在1～2g的范围内，在2个小时之后，可处于干透状态(没有超过以上程度的质量变化的状态)。
(实施例1)
将由聚醚砜(住化Chemtex社制5200P)18.0质量％、作为亲水化剂的聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司生产コリドンK-90)4.2质量％、作为非溶剂的水1.8质量％、三甘醇(TEG)(三井化学公司生产)30.4质量％、作为溶剂的二甲基乙酰胺(DMAc)(三菱气体化学制)45.6质量％组成的纺丝原液，从保持在45℃的双层纺丝喷嘴的外侧喷出，将作为内液的水从双层纺丝喷嘴的内侧喷出，在使其按照纺速60m/分通过长度为600mm的气间隙部之后，将其导向70℃凝固浴(DMAc∶TEG∶水＝12∶8∶80)，使其凝固。然后，用45℃的RO水清洗60秒，用80℃的RO水清洗90秒，卷绕于卷绕轴上，获得内径为200.3μm、膜厚为28.0μm的中空纤维膜。
将获得的中空纤维膜约10000根束插入聚乙烯制管中，使其按照规定长度切断后的部分作为湿润束(bundle)。在40℃的热风干燥器中，对已获得的湿润束(bundle)进行干燥，直至选择透过性分离膜的含水率为2.1质量％，获得干燥束(bundle)。
将上述束(bundle)插入到外壳中，用聚氨酯树脂将端部粘接固定，然后切断端部制作选择透过性分离膜的两端开口的血液净化器。将该血液净化器与2种的通用型的脱氧剂(王子TACK株式会社生产，TAMOTSU(注册商标))一起放入包装袋中，进行密封，该包装袋由氧透过率和水蒸气透过率分别为0.5cm3/(m2·24h·atm)、0.5g/(m2·24h·atm)的如下的铝层压片形成，即铝层压片的外层由聚酯薄膜形成，中间层由铝箔形成，内层由聚乙烯薄膜形成。另外，在该密封时，以调湿到湿度70％RH的空气置换包装袋内的气氛，进行密封。在密封之后，在室温下保持48小时，使系统内部脱氧，然后，照射20kGy的γ射线，进行灭菌处理。在灭菌处理后，保存在室温(25℃)、湿度为30％RH的仓库内，进行1天后、1个月后、3个月后的包装袋内的湿度和氧浓度、选择透过性分离膜的含水率、由析出物试验的UV吸收值的测定和乙醇抽提量的定量。获得的结果列于表1～3中。
(比较例1)
利用与实施例1相同的方法，获得中空纤维膜和干燥束(bundle)。
采用已获得的干燥束(handle)，与实施例1相同，制作血液净化器。在将该血液净化器放入包装袋中时，除了未进行调湿处理以外，按照与实施例1相同的方法，获得血液净化器包装体，按照与实施例1相同的条件，进行保存。表1～3表示选择透过性分离膜的伴随时间的推移的评价结果。认为由于未对包装袋内进行调湿处理，在保存中中空纤维膜干燥，亲水性高分子和疏水性高分子的缠结降低，析出物量增加。
(比较例2)
在实施例1的方法中，强化湿润束的干燥，得到了干燥后的选择透过性分离膜的含水率为0.6质量％的束。
采用获得的选择透过性分离膜，与实施例1相同，组装血液净化器。在将该血液净化器放入包装袋中时，除了未采用脱氧剂以外，按照与实施例1相同的方法，获得血液净化器的包装体，按照与实施例1相同的条件进行保存。表1和2表示获得的血液净化器的伴随时间而推移的评价结果。认为由于系统中所含的氧的影响和γ射线照射的协同效果，亲水性高分子进行氧化分解，伴随时间的推移，析出物增加。
(比较例3)
在实施例1的方法中，除了未进行调湿处理和未采用脱氧剂以外，与实施例1相同，获得血液净化器包装体，并按照与实施例1相同的条件进行保存。表1～3表示已获得的血液净化器的伴随时间推移的评价结果。认为与比较例2相同，因系统中所含的氧的影响，亲水性高分子进行氧化分解，伴随时间的推移，析出物量增加。
(实施例2)
在实施例1的方法中，除代替γ射线，采用加速电压为5000KV的电子射线照射机以外，与实施例1相同，获得血液净化器的包装体。表1～3表示获得的血液净化器伴随时间的推移的评价结果。
(比较例4)
在实施例1的方法中，除了将血液净化器放入到具有氧透过性和水蒸气透过性的包装袋中以外，与实施例1相同，获得血液净化器包装体，并在与实施例1相同的条件下进行保存。表1～3表示获得的血液净化器伴随时间的推移的评价结果。据认为由于包装袋的氧透过度高，故外部空气中的氧浸入包装袋内，另外由于包装袋的水蒸气透过度高，故促进了中空纤维膜的干燥，其结果是，亲水性高分子进行氧化分解，伴随时间的推移析出物量增加。
表1
  含水率(质量％)   包装袋内相对湿度(％RH)   脱氧剂   包装袋的氧透过度(cm<sup>2</sup>/(m<sup>2</sup>·24h·atm)   包装袋的水蒸气透过度(g/(m<sup>2</sup>·24h·atm)
 实施例1   2.1   70   有   0.5   0.5
 实施例2   2.1   70   有   0.5   0.5
  含水率(质量％)   包装袋内相对湿度(％RH)   脱氧剂   包装袋的氧透过度(cm<sup>2</sup>/(m<sup>2</sup>·24h·atm)   包装袋的水蒸气透过度(g/(m<sup>2</sup>·24h·atm)
 比较例1   2.1   30   有   0.5   0.5
 比较例2   0.6   70   无   0.5   0.5
 比较例3   2.1   30   无   0.5   0.5
 比较例4   2.1   70   有   600   10
表2
Figure G2005800439357D00161
表3
Figure G2005800439357D00171
在本发明的血液净化器中，由于可抑制灭菌处理后伴随时间推移血液净化器材料特别是选择透过性分离膜劣化而导致的各种抽提物量的发生，故用于血液净化疗法的场合，安全性的可靠性显著地提高，大大有助于产业界。

Claims (12)

1.一种血液净化器包装体，其特征在于该血液净化器包装体中包装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，该血液净化器与脱氧剂一起被隔断外部空气和水蒸气的包装材料所密封包装，该血液净化器包装体内部处于25℃的相对湿度超过40％RH的状态，并且该选择透过性分离膜的含水率小于等于2.5质量％。
2.根据权利要求1所述的血液净化器包装体，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子。
3.根据权利要求2所述的血液净化器包装体，其特征在于疏水性高分子为聚砜类高分子。
4.根据权利要求2或3所述的血液净化器包装体，其特征在于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的氧透过度小于等于1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)。
6.根据权利要求1所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的水蒸气透过度小于等于5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
7.一种血液净化器包装体的制造方法，其特征在于该血液净化器包装体中包装有以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，并且该选择透过性分离膜的含水率小于等于2.5质量％，
所述血液净化器包装体的制造方法包括对该血液净化器，在包装体内的25℃的相对湿度超过40％RH的气氛下，与脱氧剂一起密封于包装体中的状态下，进行灭菌处理。
8.根据权利要求7所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子。
9.根据权利要求8所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于疏水性高分子为聚砜类高分子。
10.根据权利要求8或9所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
11.根据权利要求7所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于包装材料的氧透过度小于等于1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)。
12.根据权利要求7所述的血液净化器包装体的制造方法，其特征在于包装材料的水蒸气透过度小于等于5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
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