CN101090978B - 合成头孢克洛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种方法，用于合成头孢克洛，所述方法包括：在存在酶的情况下，用7-氨基-3-氯头孢烷酸(7-ACCA)与活性形式的D-苯基甘氨酸(PGa)在反应混合物中反应，形成头孢克洛，其中，7-ACCA和/或PGa的至少一部分在反应期间向反应混合物中加入。本发明还涉及水性混合物，其中包含>10(w/w)％的量的头孢克洛、<2(w/w)％的量的7-氨基-3-氯头孢烷酸以及<2(w/w)％的量的D-苯基甘氨酸，还涉及从该水性混合物中回收头孢克洛的方法。本发明还涉及晶体形式的头孢克洛，其在400nm处的吸光度(A400)小于0.250。
Description
本发明涉及合成头孢克洛(cefaclor)的方法，所述方法包括在存在酶的情况下用7-氨基-3-氯-头孢烷酸(7-ACCA)与活性形式的D-苯基甘氨酸反应，本发明涉及包含头孢克洛的水性混合物以及用于从该水性混合物中回收头孢克洛的方法。
用于对头孢克洛进行酶促合成的方法可从多种来源已知。EP 567 323公开了一种方法，用于在0至20℃的温度以及环境pH下对头孢克洛进行酶促合成，其中采用了高的D-苯基甘氨酸甲酯与7-ACCA的摩尔比(5至6)，这导致了93％和88.2％的产率。活性侧链与β-内酰胺核的高摩尔比是人们不期望，因为这增加了成本以及酶促合成反应中形成的副产物(例如，D-苯基甘氨酸)，所述副产物难于与最终的抗生素(头孢克洛)分开。
EP 730 035目的在于在用于合成头孢克洛的酶促工艺中降低D-苯基甘氨酸酰胺对7-ACCA的摩尔比。通过将青霉素G酰胺酶固定于吖内酯(azlactone)聚合物上，获得的相对7-ACCA的头孢克洛产率为98％和94％，其中，D-苯基甘氨酸酰胺与7-ACCA的摩尔比在2至3之间。
我们发现，当活性形式的D-苯基甘氨酸与7-ACCA的摩尔比在大约2至3之间时，对头孢克洛的酶促合成反应期间形成的副产物的量仍然太大，这导致在从反应混合物回收头孢克洛期间的操作性问题，和/或无法获得实质上纯的形式的头孢克洛。
本发明的目的是提供从7-ACCA和活性形式的D-苯基甘氨酸对头孢克洛进行酶促合成的方法，该方法没有上述缺点。
这根据本发明通过用于对头孢克洛进行酶促合成的方法来获得，所述方法包括：在存在酶的情况下，用7-氨基-3-氯头孢烷酸(7-ACCA)与活性形式的D-苯基甘氨酸(PGa)在反应混合物中反应，形成头孢克洛，其中，7-ACCA和/或PGa在反应期间向反应混合物中加入。
令人吃惊地，我们发现，在根据本发明的用于合成头孢克洛的方法中，相对7-ACCA而言产生的头孢克洛的量高于其中在反应开始即加入用于反应的全部量的7-ACCA和PGa的酶促合成方法所得到的。
令人吃惊地，我们发现，在根据本发明的用于合成头孢克洛的方法中，头孢克洛的转化率可以高于90％，优选高于92％，优选高于95％，更优选高于96％。
本文中使用的头孢克洛的转化率被定义为相对加入到反应混合物中的7-ACCA的总量(以摩尔表示)而言产生的头孢克洛的量(以摩尔表示)。
头孢克洛的产率被定义为相对加入的7-ACCA的总量(以摩尔表示)从反应混合物中回收的头孢克洛的量(以摩尔表示)。
此外，我们发现，在根据本发明的用于合成头孢克洛的方法中，形成非常少量的副产物。当副产物(例如D-苯基甘氨酸)的浓度在反应混和物中较低时，看起来可从反应混合物中回收实质上纯的形式的头孢克洛。头孢克洛的实质上纯的形式被定义为：包含至少94(w/w)％，优选至少95(w/w)％，优选至少96(w/w)％，优选至少97(w/w)％，优选至少98(w/w)％的头孢克洛，优选至少99(w/w)％的头孢克洛的产品。
在根据本发明的用于合成头孢克洛的方法中，优选地，以低于2的PGa与7-ACCA的摩尔比将7-ACCA和PGa加入到反应混合物中，优选地，低于1.8，更优选地，低于1.5，最优选地，低于1.2。我们发现，当PGa与7-ACCA的摩尔比保持为低于这些值时，在合成反应期间几乎不形成副产物，在回收头孢克洛期间几乎遇不到操作性问题。
本文中使用的PGa与7-ACCA的摩尔比被定义为以摩尔表示的加入到反应混合物中的PGa的总量除以以摩尔表示的加入到反应混合物中的7-ACCA的总量。
在根据本发明的酶促合成头孢克洛的方法中，在反应期间向反应混合物中加入7-ACCA和/或PGa。优选地，在超过10分钟，优选超过20分钟，优选超过30分钟，优选超过60分钟，优选超过90分钟，优选小于360分钟，优选少于240分钟，优选少于120分钟的合成反应期间将待加入到反应混合物中的7-ACCA和/或PGa的总量中的至少一部分以连续或间断模式加入到反应混合物中。
根据本发明的用于合成头孢克洛的方法优选是下述方法，其中，在合成反应期间向反应混合物中加入PGa。PGa可以以固体形式或在溶液中加入进反应混合物。
用于本发明的方法中的PGa可以是酰胺，例如一级、二级或三级酰胺，或D-苯基甘氨酸的酯。优选地，PGa是D-苯基甘氨酸的酯，例如，D-苯基甘氨酸的低级烷基(C1-4)酯，例如D-苯基甘氨酸的甲、乙或异丙酯。优选的是D-苯基甘氨酸甲酯(PGM)，最优选的是以盐的形式存在的PGM，例如PGM的甲酸、甲磺酸或HCl盐。其它D-苯基甘氨酸酯的甲酸、甲磺酸或HCl盐也可以使用。
适合在7-ACCA与PGa的反应中作为催化剂以制备头孢克洛的任何酶都可在本发明的方法中使用。此类酶例如是作为一般性术语“青霉素酰基转移酶”或“青霉素G酰基转移酶”已知的酶，其还可被称为“青霉素G酰胺酶”或“苯甲基青霉素酰基转移酶”(EC 3.5.1.11)。青霉素G酰基转移酶指来自微生物(尤其是细菌)的一组水解酶，其能水解青霉素的6-酰基或头孢菌素的7-酰基。可基于其底物特异性以及基于其分子结构，对青霉素酰基转移酶加以分类，这在多份公开文献中有所描述，见，例如WO 03/055998和WO98/20120。
可从中获得青霉素酰基转移酶的微生物例如Acetobacter(特别是Acetobacter pasteurianum)、Aeromonas、Alcaligenes(特别是Alcaligenesfaecalis)、Aphanocladium、Bacillus sp.(特别是Bacillus megaterium)、Cephalosporium、Escherichia(特别是Escherichia coli)、Flavobacterium、Fusarium(特别是Fusarium oxysporum和Fusariumsolani)、Kluyvera、Mycoplana、Protaminobacter、Proteus(特别是Proteus rettgari)、Pseudomonas和Xanthomonas(特别是Xanthomonascitrii)。
在本发明的一种优选实施方式中，在用于合成头孢克洛的方法中的酶是突变体酶。
可从任何已知的青霉素酰基转移酶来制造青霉素酰基转移酶的突变体或酰基转移酶突变体。经突变的酰基转移酶例如按照如下方式获得：由本领域已知的重组DNA方法，通过将一个氨基酸残基取代为新的残基，从野生型酰基转移酶来获得。
本发明的方法中使用的突变体青霉素酰基转移酶可以例如是较之E.coli的野生型酰基转移酶而言具有更高S/H比的青霉素酰基转移酶。
在本文中，合成/水解(S/H)比应当被理解为是在酶促反应期间特定时刻合成产物与水解产物的摩尔比。合成产物应当被理解为从活化侧链和β-内酰胺核心形成的β-内酰胺抗生素。水解产物应当被理解为活化侧链的相应的酸。
S/H比是反应物浓度、活性侧链对β-内酰胺核心的摩尔比、温度、pH和酶的函数。在理想状况下进行比较实验，其中，在相同条件下，针对参照酶(优选地，E.coli PenG酰基转移酶)对特定候选者加以测试。关于如何测定S/H比的详细描述在WO 03/055998中给出。
优选地，突变体酶是下述突变体青霉素酰基转移酶，其在对应于E.coli青霉素酰基转移酶β-亚基的β-亚基第24位具有氨基酸取代。在一种优选的实施方式中，对应于E.coli青霉素酰基转移酶β-亚基的β-亚基的第24位上的L-苯丙氨酸已被该位置上的L-丙氨酸取代，如WO 98/20120所述。该突变可应用于来自E.coli的Pen G酰基转移酶，但是也可使用来自其它来源的Pen G酰基转移酶。对氨基酸位置的编号对应于对E.coli野生型青霉素G酰基转移酶的氨基酸序列的编号。
在本发明的另一种优选的实施方式中，可将酶固定于载体上。酶以固定形式存在时可容易地分离并重复应用。固定的酶本身是已知的，并可通过商业途径获得，例如按照WO 92/12782所述分离并按照EP 222 462和WO 97/04086所述固定的E.coli青霉素酰基转移酶。
根据本发明的用于合成头孢克洛的方法可在任何合适的pH下进行。优选地，酶促合成反应在6至8之间的pH下进行，优选地，6.5至7.7之间，更优选地，6.8至7.2之间。可用任何合适的有机或无机碱或任何合适的有机或无机酸，将反应混合物的pH调节至正确的pH值。
根据本发明的用于合成头孢克洛的方法可在任何合适的温度下进行。优选地，酶促合成反应在5至35℃之间的温度下进行，优选地，8至25℃之间，更优选地，18至23℃之间。酶促合成反应还可以在8至16℃之间的温度下进行，优选地，9至15℃之间，优选地，10至14℃之间。
用于对头孢克洛酶促合成的方法中的反应混合物原则上是水性反应混合物。水性反应混合物可含有有机溶剂或有机溶剂的混合物，优选地，有机溶剂或有机溶剂的混合物少于30vol％，更优选地，少于20vol％，更优选地，少于10vol％，更优选地，少于5vol％(相对于液体总体积而言)。优选地，有机溶剂是具有1-7个碳原子的醇，例如一元醇，特别是甲醇或乙醇；二醇，特别是乙二醇，或三醇，特别是甘油。优选地，水性反应混合物含有至少70vol％的水，更优选地，至少80vol％，更优选地，至少90vol％，最优选地，至少95vol％的水(相对于液体总体积而言)。
在酶促合成反应结束时，可将反应混合物的温度降低至低于5℃的温度，优选地，低于4℃的温度，优选地，高于0℃。
在酶促合成反应结束时，可从水性反应混合物中回收形成的头孢克洛，例如通过离心或过滤来进行。
本发明还涉及水性混合物，其中包含头孢克洛、7-氨基-3-氯-头孢烷酸(7-ACCA)和D-苯基甘氨酸(PG)，其中水性混合物包含＞10(w/w)％的量的头孢克洛、＜2(w/w)％的量的7-氨基-3-氯头孢烷酸以及＜2(w/w)％的量的D-苯基甘氨酸。有利地，可通过本发明的头孢克洛合成方法来获得该水性混合物。优选地，水性混合物包含＞12(w/w)％的量的头孢克洛，更优选地，＞15(w/w)％；优选地，水性混合物中头孢克洛的量＜50(w/w)％，更优选地，＜30(w/w)％。优选地，水性混合物包含＜1.5(w/w)％的量的7-ACCA，更优选地，＜1(w/w)％，更优选地，＜0.8(w/w)％，更优选地，＜0.6(w/w)％，更优选地，＜0.4(w/w)％。优选地，水性混合物包含＜1.5(w/w)％的量的PG，优选地，＜1.2(w/w)％，更优选地，＜1(w/w)％，更优选地，＜0.8(w/w)％。令人吃惊地，我们发现，可以容易地从本发明的水性混合物中回收以实质上纯的形式存在的头孢克洛，而几乎没有或没有遇到操作性问题。
本发明还涉及从本发明的水性混合物中回收头孢克洛的方法，例如通过离心或过滤。优选地，在朝上的搅拌(upwards stirring)下通过底筛(bottom sieve)从水性混合物中回收头孢克洛(见，例如NL1006267)，得到包含头孢克洛晶体的悬浮液。
包含头孢克洛晶体的悬浮液或根据本发明的水性混合物可被酸化至0.5至2之间的pH，得到包含溶解的头孢克洛的酸性溶液。将pH酸化至0.5至2之间可用任何合适的无机酸(例如盐酸、硝酸和硫酸)或者任何合适的有机酸(例如甲酸、乙酸和柠檬酸)来进行。优选地，用盐酸酸化包含头孢克洛晶体的悬浮液或根据本发明的水性混合物，得到包含溶解的头孢克洛的酸性溶液。
包含溶解的头孢克洛的酸性溶液或根据本发明的水性混合物可被调节至4至6之间的pH，由此形成头孢克洛晶体。用于将包含溶解的头孢克洛的酸性溶液或根据本发明的水性混合物调节至4至6之间的pH的合适的碱是无机碱(例如氨水、氢氧化钠或氢氧化钾)或有机碱(例如三乙胺或胍)。优选地，用氨水来将包含溶解的头孢克洛的酸性溶解调节至4至6之间的pH。
头孢克洛可以以任何合适的形式结晶，典型地，是头孢克洛水合物的形式，例如单水合头孢克洛。
可通过本领域已知的任何方法，例如通过离心或过滤，将头孢克洛晶体与溶液分离开，得到包含头孢克洛晶体的湿饼(wet cake)，其中头孢克洛晶体是通过将包含溶解的头孢克洛的酸性溶液调节至4至6之间的pH形成的。
随后可通过本领域已知的任何方法，对包含头孢克洛晶体的湿饼进行洗涤并干燥。
令人吃惊地，我们发现，通过本发明的方法从本发明的水性混合物获得了具有非常低着色度(coloration)的头孢克洛晶体。优选地，具有低着色度的头孢克洛晶体是下述水性混合物获得的，所述水性混合物是通过本发明的用于对头孢克洛酶促合成的方法获得的。
在本发明的范围内，头孢克洛晶体的低着色度可被定义为在400nm 处的低吸光度，例如，在400nm的吸光度低于0.250。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及以晶体形式存在的头孢克洛，其在400nm处的吸光度(A400)小于0.250，优选小于0.200，优选小于0.150，优选小于0.100，优选小于0.090，优选小于0.080，优选小于0.070，优选小于0.060，优选小于0.050，这是通过在室温下90s后对溶解于10ml 1N HCl溶液的0.5g以晶体形式存在的头孢克洛的溶液测量A400得到的。
可通过络合剂的存在来稳定头孢克洛。络合剂可在合成反应期间加入进反应混合物，或可在合成反应已完成之后加入反应混合物，或加入根据本发明的水性混合物中。络合剂还可在对头孢克洛的回收期间加入。合适的络合剂可以是萘类、胆碱类、蒽醌磺酸(anthrachinonsulphonic acid)类或对羟基苯甲酸酯类(parabene)。络合剂的例子是1-萘酚、2-萘酚、2，6-二羟基萘和蒽醌-1，5-二磺酸。
下述实施例将对本发明加以阐述，其不应被解释为对本发明的限制。
实施例
酶和固定
本文中使用的青霉素酰基转移酶是E.coli PenG酰基转移酶突变体Phe-B24-Ala，如WO 98/20120所述。按照EP 222 462和WO-A-97/04086所述，用明胶和壳聚糖(chitosan)作为胶凝剂，戊二醛作为交联剂，对酶加以固定。
实施例1
a)对头孢克洛的酶促合成
向具有175μm筛底的反应器中加入5.0g固定的PenG酰基转移酶突变体Phe-B24-Ala。在20℃加入13.9g(58.1mmol)7-ACCA、0.1g亚硫酸钠和60g水，用氨将pH调节至7.0。
20℃时，在单独的容器中，通过将12.9g(63.8mmol)PGM HCl盐和21g水混合来制备PGM溶液。
从t＝0至t＝117分钟，按照恒定速率，将PGM溶液加入反应器。酶促缩合反应在t＝0时开始，这是刚开始加入PGM的时间。用氨将pH保持于7.0。
t＝150分钟时，头孢克洛、7-ACCA、PGM和PG的浓度分别为17.5(w/w)％、0.33(w/w)％、0.23(w/w)％和0.79(w/w)％。
t＝150分钟时，相对加入7-ACCA而言向头孢克洛的转化率为97.0％，S/H比为9.1。
随后，用盐酸溶液将pH降低至5.3。温度降低至2℃。
b)回收头孢克洛
在朝上的搅拌下，通过底筛使反应器排水。将得到的头孢克洛悬浮液滤经玻璃过滤器。将得到的母液转移回反应器。重复5次该步骤顺序。以这种方式，将＞95％的固体头孢克洛与固体生物催化剂分开。
合并头孢克洛湿饼和母液，将温度保持为2℃。用盐酸将合并的头孢克洛湿饼和母液的pH降低为0.8，将得到的溶液滤经0.45μm的过滤器。
向结晶反应器中装入34g水和1.0g作为晶种的头孢克洛。35℃，在60分钟内，将上述酸性头孢克洛溶液加入进结晶反应器。用氨将pH保持为5.0。随后，以下述步骤降低温度：30℃，30分钟，25℃，30分钟以及20℃，60分钟。将悬浮液滤经玻璃过滤器，用一倍体积的水和两倍体积的丙酮洗湿饼。干燥后，获得15.7g单水合头孢克洛(纯度99.4％)。
比较例
a)对头孢克洛的酶促合成
向具有175μm筛底的反应器中加入5.0g固定的PenG酰基转移酶突变体Phe-B24-Ala。在20℃加入13.9g(58.1mmol)7-ACCA、0.1g亚硫酸钠和60g水，用氨将pH调节至7.0。
将12.9g(63.8mmol)PGM HCl盐加入反应器，这起始了酶促缩合反应。用氨将pH保持为7.0。
形成了非常粘稠、果汁雪条(sorbet)状的悬浮液。
t＝150分钟时，头孢克洛、7-ACCA、PGM和PG的浓度分别为10.5％、4.71％、0.11％和3.96％。相对7-ACCA而言向头孢克洛的转化率为59％，S/H比为1.1。
随后，用盐酸溶液将pH降低至5.3。温度降低至2℃。
b)回收头孢克洛
试图在朝上的搅拌下，通过底筛使反应器排水。但是，由于非常高的粘稠度，无法将头孢克洛悬浮液与固定的生物催化剂分开。
实施例2
a)对头孢克洛的酶促合成
向具有175μm筛底的反应器中加入10.0g固定的PenG酰基转移酶突变体Phe-B24-Ala。在10℃加入13.9g(58.1mmol)7-ACCA和52.5g水，用氨将pH调节至7.0。
10℃时，在单独的容器中，通过将16.7g(63.7mmol)PGM甲磺酸盐和20g水混合来制备PGM溶液。
从t＝0至t＝90分钟，按照恒定速率，将PGM溶液加入反应器。酶促缩合反应在t＝0时开始，这是刚开始加入PGM的时间。用氨将pH保持于7.0。温度被保持为12℃。从t＝120至t＝180分钟，温度从12℃线性降低至2℃。
t＝190分钟时，头孢克洛、7-ACCA、PGM和PG的浓度分别为18.1(w/w)％、0.20(w/w)％、0.04(w/w)％和0.64(w/w)％。
t＝190分钟时，相对加入7-ACCA而言产生的头孢克洛的转化率为98.0％，S/H比为12。
随后，用盐酸溶液将pH降低至5.0。
b)回收头孢克洛
在朝上的搅拌下，通过底筛使反应器排水。将得到的头孢克洛悬浮液滤经玻璃过滤器。将得到的母液转移回反应器。重复5次该步骤顺序。随 后，用2×10ml水来洗酶。以这种方式，将≥95％的固体头孢克洛与固体生物催化剂分开。
合并头孢克洛湿饼、母液和洗涤用水，将温度保持为2℃。用盐酸将合并的头孢克洛湿饼和母液的pH降低为0.5，将得到的溶液滤经0.45μm的过滤器。
向结晶反应器中装入10g水。25℃，在30分钟内，将上述酸性头孢克洛溶液加入进结晶反应器。用氨将pH保持为5.0。随后，在10℃对悬浮液再进行30分钟搅拌。将悬浮液滤经玻璃过滤器，用2×15ml的水和2×15ml的丙酮洗湿饼。干燥后，获得18.3g单水合头孢克洛(纯度99.6％)。
实施例3
头孢克洛的着色度
通过测量400nm处的吸光度来测定从实施例2获得的单水合头孢克洛的着色度。
将0.5g单水合头孢克洛溶解于10ml 1N HCl溶液中。在PerkinElmer 550S分光光度计上，室温下在400nm处测定吸光度(＝A400)，用1N HCl溶液作为参照溶液。90s后测定A400。在按照实施例2所述分离和干燥之后直接测量的单水合头孢克洛的吸光度为0.036。室温以及70％相对湿度的条件下对来自实施例2的单水合头孢克洛晶体进行4周贮存后，单水合头孢克洛的吸光度为0.043。
Claims (18)
1.用于合成头孢克洛的方法，所述方法包括：在存在固定在载体上的PenG酰基转移酶的情况下，用7-氨基-3-氯头孢烷酸(7-ACCA)与活性形式的D-苯基甘氨酸(PGa)在水性反应混合物中反应，形成头孢克洛，其特征在于，
在反应期间，在超过10分钟小于360分钟的合成反应期间，以连续或或间断模式加入PGa，以及
7-ACCA和PGa以低于1.5的PGa与7-ACCA的摩尔比加入到反应混合物中。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，PGa是固体形式或在溶液中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，7-ACCA和PGa以低于2的PGa与7-ACCA的摩尔比加入到反应混合物中。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，PGa是D-苯基甘氨酸的酯。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的酶是突变体酶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述突变体酶是下述突变体青霉素酰基转移酶，其在对应于E.coli青霉素酰基转移酶β-亚基的β-亚基第24位具有氨基酸取代。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述合成反应在6至8之间的pH进行。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述合成反应在5至35℃之间的温度进行。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中酶促合成反应结束时的水性混合物包含＞10(w/w)％的量的头孢克洛、＜2(w/w)％的量的7-氨基-3-氯头孢烷酸以及＜2(w/w)％的量的D-苯基甘氨酸。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水性反应混合物还含有相对液体总体积而言少于30vol％的有机溶剂或有机溶剂的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述有机溶剂是具有1-7个碳原子的醇。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水性反应混合物包含，相对于液体总体积而言至少70vol％的水。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法包括从酶促合成反应结束时的水性混合物中回收头孢克洛。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述方法包括将所述水性混合物的pH调节至4至6之间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法包括在朝上的搅拌下通过底筛回收头孢克洛，得到包含头孢克洛晶体的悬浮液。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述方法将所述水性混合物酸化至0.5至2之间的pH，得到包含溶解的头孢克洛的酸性溶液。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述方法将所述包含头孢克洛晶体的悬浮液酸化至0.5至2之间的pH，得到包含溶解的头孢克洛的酸性溶液。
18.如权利要求16或17所述的方法，其进一步特征在于，用合适的碱将所述包含溶解的头孢克洛的酸性溶液调节至4至6之间的pH，由此形成头孢克洛晶体。
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