CN101085130A - 一种用于治疗急性肾衰的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类药物组合物在治疗急性肾衰和/或增强免疫力中的用途。该中药组合物的组分是下列重量份的原料药：川芎15－200重量份，黄芪40－450重量份，当归20－220重量份，淫羊藿15－185重量份，生地15－205重量份，泽泻15－185重量份，茯苓15－185重量份。这种中药组合物具有治疗急性肾衰，并同时增强免疫力、抗疲劳的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一类药物组合物、其制备方法及其用途，特别是涉及在制药领域中的用途。
背景技术
急性肾衰是指一类由多种原因引起肾功能损害，出现血中尿素氮、肌酐升高及水电解质紊乱的急性尿毒症综合征。其病因为：各种原因引起的急性血容量不足和周围循环衰竭。主要为(1)有毒物质、身体对药物的免疫反应，以及诸如急性肾小球肾炎等感染或疾病对肾脏的严重损害，使其发生衰竭；(2)严重灼烧伤时的血压突然降低、严重出血(例如受到压榨性外伤)、或是心脏病大发作等导致供血失常，严重损害肾脏；(3)泌尿道某处发生阻塞，使尿流突然完全受阻。临床表现为：突然发生少尿，每日尿量少于400毫升，并伴有恶心呕吐、嗜睡、水肿、血压升高及血尿、蛋白尿等，常伴有心衰、休克等严重并发症。
由于急性功能衰竭多为可逆的，治疗应主要针对于去除原发因素，纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，积极治疗心力衰竭、心律紊乱、脑病、应激性溃疡大出血等严重的并发症、有条件者应尽量采取透析疗法。治疗重点为维持体内水、电解质和酸碱平衡，控制氮质血症，治疗原发病和防止各种并发症。已施行透析治疗的患者，致病情稳定后才可停止透析。恢复期时一般无需特殊处理，定期检查肾功能，避免使用对肾有损害的药物。
虽然现在市场上治疗急性肾衰竭的药物很多，但是这些药物的毒性一般都较大，致使部分患者无法使用；且使用不稳定；治疗效果也不太理想。
发明人在中国专利申请200310110934.2中公开了一类可以治疗慢性肾衰的药物组合物及其制备方法，其中该药物组合物中各原料药的重量配比为：
川芎15-25重量份，黄芪40-50重量份，大黄12-18重量份，当归20-25重量份，淫羊藿15-20重量份，生地15-25重量份，白芍10-15重量份，泽泻15-20重量份，茯苓15-20重量份，三七6-8重量份。
优选是：
川芎15-20重量份，黄芪40-45重量份，大黄12-15重量份，当归20-22重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，白芍12-155重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份，三七6-75重量份。
最优选是：
川芎20重量份，黄芪40重量份，大黄15重量份，当归20重量份，淫羊藿15重量份，生地20重量份，白芍15重量份，泽泻15重量份，茯苓15重量份，三七6重量份。
该专利文献公开的上述配方能够显著改善慢性肾衰患者的抗氧化能力、促进增生的系膜细胞凋亡、抑制残肾组织纤维化、降低血浆肌酐和尿素氮浓度、升高血色素、降低死亡率、延长患者寿命。
但是，急性肾衰无论在致病机理上，还是在症状上均与慢性肾衰截然不同，是另外一种疾病。
慢性肾衰是发生在各种慢性肾脏疾病基础上缓慢出现的肾功能减退，直至衰竭的一种临床综合征，主要的表现就是肾功能减退，代谢产物潴留，导致肾脏不能维持人体内环境的稳定。引起慢性肾衰的病因比较复杂，在原发性肾脏病中，最常见的是慢性肾小球肾炎占慢性肾衰总发病率的半数以上。临床表现为：无力、疲乏、体力下降、腹痛、腹泻、呕吐。治疗方案主要针对慢性肾小球肾炎。由此可见，急性肾衰和慢性肾衰在致病机理、临床症状、治疗方法等方面完全不同，是两种不同的疾病。
本领域的普通技术人员知道，常规治疗急性肾衰的药物如：三氧化二砷注射液等，并不能治疗慢性肾衰；而治疗慢性肾衰的药物参芪地黄汤等，并不能治疗急性肾衰。
经过本申请人的多项实验表明，发现一类治疗急性肾衰竭的新的药物组合物，这类药物组合物中部分配方是中国专利申请200310110934.2中公开配比的进一步改进。同时，发明人通过大量的实验发现中国专利申请200310110934.2中公开的配比除了可以治疗急性肾衰竭，还对治疗急性肾衰和/或增强免疫力、抗疲劳方面具有显著的作用。
发明内容
一方面，本发明的目的在于提供一种治疗急性肾衰的药物组合物，其中各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份。
另一方面，本发明的目的在于提供本发明的药物组合物在制备增强免疫力的药物中的应用。
另一方面，本发明的目的在于提供本发明的药物组合物在制备抗疲劳的药物中的应用。
另一方面，本发明的目的在于提供本发明的药物组合物在制备治疗急性肾衰和增强免疫力的药物中的应用。
另一方面，本发明的目的在于提供本发明的药物组合物在制备治疗急性肾衰和抗疲劳的药物中的应用。
另一方面，本发明的目的在于提供本发明的药物组合物在制备治疗急性肾衰、增强免疫力和抗疲劳的药物中的应用。
本发明的药物组合物根据实际需要，可进一步加工制成口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂以及注射剂等任何一种药剂学上所说的剂型。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。如丸剂制备：根据本发明的配方取各原料药粉碎成细粉，过120-140目筛，加水混匀，制丸，干燥，即得。
片剂的制备工艺为：根据本发明的配方取各原料药加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩成稠膏；将处方量党参、沉香粉碎成细粉，与上述稠膏均匀混合，干燥，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
本发明的技术方案是将中国专利申请200310110934.2中公开得治疗慢性肾衰的药物用来制备治疗急性肾衰中的应用。
即本发明得技术方案是下述药物组合物在制备治疗急性肾衰的药物中的应用：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份。
本发明的另一个技术方案是下述药物组合物在制备治疗急性肾衰的药物中的应用：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，大黄12-150重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，白芍12-155重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份，三七6-75重量份。
本发明的再一个技术方案是下述药物组合物在制备治疗急性肾衰的药物中的应用：川芎15-25重量份，黄芪40-50重量份，大黄12-18重量份，当归20-25重量份，淫羊藿15-20重量份，生地15-25重量份，白芍10-15重量份，泽泻15-20重量份，茯苓15-20重量份，三七6-8重量份。
本发明的又一个技术方案是下述药物组合物在制备治疗急性肾衰的药物中的应用：川芎20重量份、黄芪40重量份、大黄15重量份、当归20重量份、淫羊藿15重量份、生地20重量份、白芍15重量份、泽泻15重量份、茯苓15重量份、三七6重量份。
其中，本发明的药物组合物应用是在制备治疗急性肾衰和增强免疫力的药物中的应用；或者是在制备治疗急性肾衰和抗疲劳的药物中的应用；也可以是在制备治疗急性肾衰、增强免疫力和抗疲劳的药物中的应用。
本发明的应用中使用的药物组合物的剂型是任何一种药剂学上所说的剂型。例如将本发明的药物组合物与一种或多种常规的药物载体混合，然后制备成所需的剂型。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。如丸剂制备：根据本发明的配方取各原料药粉碎成细粉，过120-140目筛，加水混匀，制丸，干燥，即得。
片剂的制备工艺为：根据本发明的配方取各原料药加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，过滤，滤液浓缩成稠膏；干燥，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
本发明的药物组合物可以通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等；或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其他液体制剂，如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、冻干粉针剂等。
发明人首先通过观察本发明的药物组合物对甘油造成的急性肾衰少尿模型的影响，验证本发明的药物组合物的药效。
其中本发明的药物组合物-国家中药现代化工程技术研究中心提供，配制方法是：取权利要求4的药物组合物，用蒸馏水配制成浓度0.05、0.1、0.2提取物/ml。阳性药是尿毒清颗粒-广州康臣药业有限公司生产。批号：20040320，配制方法：用蒸馏水配成0.52g颗粒/ml；造模用药是：甘油，进口分装品，北京市燕京制药厂分装，批号：000825；阴性对照是蒸馏水。试验中使用的试剂：尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、钠(Na)、钾(Ka)、氯(Cl)、钙(Ca)、磷(P)试剂盒，为北京市康泰化学试剂有限公司的产品； 仪器是Humanlyzer 2000型半自动生化分析仪；大鼠代谢笼；70只雄性SD大鼠由-军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号：SCXK-(军)2002-001。
本发明的药物组合物设四个剂量组：2.0、1.0、0.5、0.25g提取物/kg(各相当于11.0、5.5、2.8、1.4g生药/kg)，各相当于按体表面积折算的临床拟用剂量的4、2、1、1/2倍。阳性药尿毒清颗粒剂量为5.2g/kg，相当于按体表面积折算的人临床日用剂量的2倍。
将大鼠随机分成7组，分别为①正常对照组，②模型组，③阳性药尿毒清颗粒：5.2g/kg，④本发明的药物组合物低剂量组：2.8g生药/kg，⑤本发明的药物组合物中剂量组：5.5g生药/kg，⑥本发明的药物组合物高剂量组：11.0g生药/kg。本发明的药物组合物各剂量组和阳性药组大鼠均为灌胃给药，每日1次，给药体积10ml/kg，连续给药5天。模型组和正常对照组灌胃给予同体积蒸馏水。于第4天给药后，将各组大鼠禁水16h，次日再给药1次，并于给药后即刻，各组大鼠双侧大腿肌肉注射50％甘油，每侧5ml/kg(正常对照组除外)。然后，将大鼠单只放入代谢笼，收集并记录每只大鼠24h尿量、饮水量，并测定尿糖、尿蛋白浓度。尿液收集结束后，放血处死大鼠，分离血清，测定血清肌酐、尿素氮、以及钾、钠、氯浓度。试验数据均以均数±标准差表示。本发明的药物组合物各剂量组及阳性药组分别与模型组进行比较，用t-检验进行统计分析。实验结果见表1：
表1清毒安肾对甘油引起的急性肾功衰大鼠的尿量和饮水量的影响(n＝10，
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 尿量(ml/24h) | 饮水量(ml/24h) |
| 对照组模型组尿毒清清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --5.2颗粒/kg2.85.511.0 | 50.80±20.65*15.30±5.4624.00±16.4820.50±7.3119.20±6.7122.78±7.68* | 58.50±24.36**21.30±6.4621.20±10.3624.00±7.9022.10±7.7424.90±10.91 |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
从表1可以看出，模型组大鼠的尿量和饮水量较正常对照组明显减少(P＜0.01)，本发明的药物组合物11.0g生药/kg剂量组动物的尿量较模型组增高(与模型组比较P＜0.05)，饮水量较模型组有增高趋势，但无统计学显著性意义。这些结果表明，本发明的药物组合物可在一定程度上改善甘油引起的急性肾衰大鼠的少尿症状。尿毒清颗粒对急性肾衰大鼠的尿量有增加趋势。
其次，发明人观察了本发明的药物组合物对急性肾衰大鼠血BUN和Cr的影响，验证本发明的药物组合物的药效。
表2清毒安肾对甘油引起的急性肾功衰大鼠的肾功能的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | Cr(mg/dl) | BUN(mg/dl) |
| 对照组模型组尿毒清清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --5.2颗粒/kg2.85.511.0 | 1.16±0.24**2.50±0.782.14±0.562.27±0.592.14±0.671.86±0.33* | 14.16±3.39*39.58±31.4539.92±25.2044.50±19.3449.16±18.7638.71±17.78 |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
结果显示，模型组大鼠的血清Cr、BUN水平显著增高(与正常对照组比较P＜0.05或P＜0.01)。本发明的药物组合物11.0g生药/kg剂量组的血Cr水平较模型组降低(P＜0.05)，但其BUN水平与模型组比较无显著差异。本发明的药物组合物5.5g生药/kg和2.8g生药/kg剂量对BUN、Cr含量无明显影响。阳性药尿毒清组的血Cr较模型组有降低趋势，但无统计学意义。这些结果表明，本发明的药物组合物对甘油肌肉注射引起急性肾衰具有一定的改善作用，能使血Cr浓度降低。
再次，发明人观察了本发明的药物组合物对急性肾衰大鼠血液中钠、钾、氯水平的影响，验证本发明的药物组合物的药效。结果见表3：
表3清毒安肾对甘油引起的急性肾功衰大鼠血液电解质的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 农度(mmol/L) | ||
| Na | K | Cl | ||
| 对照组模型组阳性药组清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --5.2颗粒/kg2.85.511.0 | 130.99±13.21*114.81±13.81124.44±26.68138.89±13.72**143.97±14.92**92.73±14.35** | 3.07±0.612.79±0.322.71±0.462.80±0.562.58±0.362.67±0.64 | 95.83±3.9798.63±3.7198.11±3.9186.78±27.0695.72±3.2495.79±3.83 |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
急性肾衰模型组的血Na水平较对照组显著降低(P＜0.05)，血Ka和血Cl水平与对照组比较未见显著差异。本发明的药物组合物5.5g生药/kg和2.8g生药/kg剂量组能显著抑制急性肾衰大鼠的血Na降低，对血钠异常有一定的调节作用。但剂量更高时(11.0g生药/kg)对血Na指标无明显改善作用。
最后，发明人观察本发明的药物组合物对急性肾衰大鼠尿糖和尿蛋白的影响，验证本发明的药物组合物的药效。结果见表4：
表4清毒安肾对甘油引起的急性肾功衰大鼠尿糖和尿蛋白的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 尿糖(mg/dL) | 尿蛋白(g/L) |
| 对照组模型组阳性药组清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --5.2颗粒/kg2.85.511.0 | 10.46±4.21**62.95±50.5466.89±48.4342.16±9.8542.38±12.8034.40±16.67 | 14.16±3.39*39.58±31.4545.92±27.6744.50±19.3449.16±18.7644.51±24.84 |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
综上所述，本发明的药物组合物11.0g生药/kg能增高甘油所致急性肾衰大鼠的尿量，改善少尿症状，能显著降低血Cr水平，改善肾功能；5.5、2.8g生药/kg剂量下可纠正急性肾衰大鼠的电解质紊乱，使血钠异常得到明显改善；11.0、5.5和2.8g生药/kg剂量下对尿糖水平具有一定的降低趋势。因此，本发明的药物组合物对甘油所致的急性肾衰竭少尿模型具有一定的改善作用。
发明人还通过观察本发明的药物组合物对绵羊红细胞致敏引起的小鼠迟发性超敏反应的影响。
其中，本发明的药物组合物-国家中药现代化工程技术研究中心提供，配制方法：取权利要求8的用蒸馏水配制成浓度37.5、75、150mg提取物/ml(分别相当于0.2、0.4、0.8g生药/ml)。阳性药：尿毒清颗粒-广州康臣药业有限公司提供。批号：20040320。配制方法：用蒸馏水配成0.52g颗粒/ml。西药阳性对照药：醋酸泼尼松，批号：031101，上海通用药业股份有限公司。阴性对照品：蒸馏水。实验动物ICR小鼠由军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。
本发明的药物组合物设3个剂量组，分别为16、8、4g生药/kg，各相当于按体表面积折算的临床拟用剂量的4、2、1倍；西药阳性对照药醋酸泼尼松剂量为10mg/kg，中药阳性对照药尿毒清颗粒剂量为7.8g颗粒/kg，为临床用量的2倍。
将小鼠按体重随机分成7组，每组10只，分别为：①正常对照组，②模型组，③尿毒清颗粒7.8g/kg，④醋酸泼尼松10mg/kg，⑤本发明的药物组合物低剂量组：4g生药/kg，⑥本发明的药物组合物中剂量组：8g生药/kg，⑦本发明的药物组合物高剂量组：16g生药/kg。
本发明的药物组合物各剂量组均为灌胃给药，与临床拟用途径一致，阳性对照药醋酸泼尼松为肌肉注射给药。其中，本发明的药物组合物各剂量组和尿毒清颗粒组每日灌胃给药1次，给药体积20ml/kg体重，连续给药10天。模型组和正常对照组灌胃给予同体积的蒸馏水，西药阳性对照药醋酸泼尼松组5mg/kg，隔日肌肉注射给药1次，共5次。在给药的第6天，除正常对照组外，各组小鼠均背部皮下注射2×109/mlSRBC100ul致敏。致敏后96h，左后脚掌皮内再次注射2×1010/mlSRBC20ul攻击致敏小鼠，于攻击后24h，处死小鼠，齐踝关节剪下双侧后脚(以右侧后脚作为自身对照)称重，以足趾肿胀度(双侧后足趾肿胀差值)作为迟发超敏的反应强度。各组试验数据均以均数±标准差表示。各试验组及阳性对照药组分别与模型组进行比较，用t-检验进行统计分析。结果见表5：
表5清毒安肾对迟发性超敏反应的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 足趾肿胀度(mg) |
| 对照组模型组泼泥松尿毒清清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --10mg/kg7.8g颗粒/kg4816 | 2.8±3.1**25.5±15.46.3±3.9**9.4±2.8*10.4±3.6**12.9±4.7*10.4±5.2* |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
结果显示，模型组小鼠呈现强烈的迟发性超敏反应，抗原攻击侧足趾显著肿胀，足趾肿胀度显著高于正常对照组(P＜0.01)。本发明的药物组合物4、8、16g生药/kg剂量组小鼠的足肿胀程度较模型组显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。中药阳性药尿毒清颗粒和西药阳性药泼泥松均对迟发性超敏反应有显著的抑制作用。结果表明本发明的药物组合物对小鼠迟发性超敏反应具有显著的抑制作用。所以，本发明的药物组合物可显著抑制小鼠迟发性超敏反应，对异常细胞免疫具有抑制作用。
发明人还观察了本发明的药物组合物对免疫低下小鼠淋巴细胞增殖的影响，以评价其对细胞免疫的调节作用。
其中，本发明的药物组合物-国家中药现代化工程技术研究中心提供，批号040615。配制方法：取权利要求8的用蒸馏水配制成浓度37.5、75、150mg提取物/ml(分别相当于0.2、0.4、0.8g生药/ml)。阳性对照药为肾宝合剂-江西汇仁药业有限公司生产，批号：0501012。阴性对照品为蒸馏水。造模型用药是醋酸泼尼松-上海通用药业股份有限公司生产，批号：031101。ICR小鼠由军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。
将本发明的药物组合物设16、8、4g生药/kg剂量组。各相当于按体表面积折算的临床拟用剂量的4、2、1倍；阳性对照药肾宝合剂15.6ml/kg，相当于临床剂量2倍。小鼠按体重随机分成6组，每组10只，分别为：①正常对照组，②模型组，③阳性对照药肾宝合剂：15.6ml/kg，④本发明的药物组合物低剂量组：4g生药/kg，⑤本发明的药物组合物中剂量组：8g生药/kg，⑥本发明的药物组合物高剂量组：16g生药/kg。
本发明的药物组合物和阳性对照药肾宝合剂均为灌胃给药，与临床拟用途径一致。每日给药一次，体积为20ml/kg体重，连续10天，正常对照组和模型组灌胃给予同体积蒸馏水。于给药的第4、6、8、10天，除正常对照组外，其余各组小鼠均肌肉注射醋酸泼泥松5mg/kg，各组大鼠双侧大腿肌肉注射30％甘油，每侧3ml/kg(正常对照组除外)。第11天，处死小鼠，取出每只小鼠的脾脏，按文献方法单只制备脾脏淋巴细胞悬液，用含5％胎牛血清的RPMI 1640液将每鼠的脾细胞调制成5×106/ml。将制备好的脾细胞按0.1ml/孔加入到96孔培养板中，每只小鼠的脾细胞加3个复孔，加入含ConA的培养液100μl(终浓度为5μg/ml)，培养板放置于37℃5％CO2培养箱中培养72h后，离心，弃上清，每孔加入1mg/ml的MTT 50μl，置37℃5％CO2培养箱中4h。然后，每孔加入DMSO 150μl，震荡，使细胞裂解，用酶标仪于波长570nm(参考波长630nm)比色，分别测定OD值。
先分别计算每只小鼠三个复孔的OD平均值，然后再用每只小鼠得出的平均值计算每组的平均值。每组的数据均以均数±标准差表示，本发明的药物组合物各剂量组和肾宝合剂组分别与模型组比较，用t一检验进行统计分析。结果见表6：
表6清毒安肾对淋巴细胞增殖的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | Con A淋转(OD) |
| 对照组模型组肾宝合剂清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | --15.6ml/kg4816 | 3.409±1.5142.459±0.7642.787±1.1183.409±0.970*2.948±0.4993.609±0.703* |
注：与模型组比较*P＜0.05
表6显示，给小鼠肌肉注射醋酸泼泥松5mg·kg-1·d-1×4次可使小鼠的脾细胞对分裂原ConA的分裂反应降低，表明对小鼠的T淋巴细胞增殖功能抑制。给小鼠灌服本发明的药物组合物16、4g/kg可明显对抗醋酸泼泥松诱导的小鼠细胞免疫功能抑制，明显增强ConA诱导的脾细胞分裂反应(分别与醋酸泼泥松模型组比较P＜0.05和P＜0.01)。阳性对照药肾宝合剂对ConA诱导的脾细胞分裂反应有增强趋势，但无统计学意义(P＞0.05)。结果表明，本发明的药物组合物可明显增强ConA诱导的脾细胞分裂反应，对细胞免疫具有增强作用。同时，试验药物可纠正急性肾衰大鼠的电解质紊乱，使血钠异常得到明显改善，对急性肾衰竭有一定的治疗作用.
发明人进一步观察了本发明的药物组合物对环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠脾脏淋巴细胞溶血素抗体分泌的影响，以了解本发明的药物组合物对体液免疫功能的调节作用。
其中，本发明的药物组合物由国家中药现代化工程技术研究中心提供，配制方法：取权利要求8的用蒸馏水配制成浓度37.5、75、150mg提取物/ml(分别相当于0.2、0.4、0.8g生药/ml)。 中药阳性对照药：肾宝合剂-江西汇仁药业有限公司生产，批号：0501012。阴性对照品：蒸馏水。造模型用药：环磷酰胺-上海华联制药有限公司生产，批号：010907
Balb/c小鼠-军事医学科学院实验动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。
本发明的药物组合物设4、8、16g生药/kg剂量组，各相当于按体表面积折算的临床拟用剂量的4、2、1倍。阳性对照药肾宝合剂15.6ml/kg，相当于临床剂量的2倍。
小鼠按体重随机分成6组，每组10只，分别为：①正常对照组，②模型组，③肾宝合剂：15.6ml/kg，④本发明的药物组合物低剂量组：4g生药/kg，⑤本发明的药物组合物中剂量组：8g生药/kg，⑥本发明的药物组合物高剂量组：16g生药/kg。本发明的药物组合物和肾宝合剂均为灌胃给药，与临床拟用途径一致。每日灌胃给药一次，体积为20ml/kg体重，连续10天。正常对照组和模型组灌胃给予同体积蒸馏水。给药后的第7、8、9天，除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射环磷酰胺15mg/kg，每日各一次，连续3天。第1次给予环磷酰胺后，所有小鼠均静脉注射羊红细胞以致敏，致敏后96小时，放血处死小鼠，取出脾脏，制备脾脏淋巴细胞，向脾脏淋巴细胞悬液中加入羊红细胞和豚鼠血清，37℃孵育1h后，离心，取上清用半自动生化分析仪于波长405nm测定OD值。
计算每组的平均值，数据均以均数±标准差表示。本发明的药物组合物各剂量组和肾宝合剂组的数据分别与环磷酰胺模型组进行比较，用t-检验进行统计分析。结果见表7：
表7本发明的药物组合物对小鼠脾脏淋巴细胞抗体产生的影响(n＝10，
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | 环磷酰胺(mg/kg) | 溶血值(OD) |
| 正常对照模型组肾宝合剂清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | 0015.6ml/kg4816 | 01515151515 | 2.578±0.865**1.467±0.5802.012±0.6572.354±1.024*2.575±0.868**2.813±0.771** |
注：与正常对照比较**P＜0.01，***P＜0.001
结果表明，环磷酰胺15mg/kgip，1次/d×3d造模后，可使小鼠脾脏淋巴细胞溶血素抗体分泌水平明显降低(与正常对照组比较P＜0.01)。本发明的药物组合物8、16g生药/kg给小鼠连续给药10天，对环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠的脾脏淋巴细胞溶血素抗体分泌具有明显的促进作用(与模型组比较P＜0.01))。阳性对照药肾宝合剂对小鼠脾脏淋巴细胞溶血素抗体分泌也有促进作用。本发明的药物组合物可纠正急性肾衰大鼠的电解质紊乱，使血钠异常得到明显改善，对急性肾衰竭有一定的治疗作用.同时对环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠的脾脏淋巴细胞溶血素抗体分泌具有明显的促进作用，表明对免疫低下小鼠的体液免疫功能具有增强作用。
发明人在进一步实验了了本发明的药物组合物对小鼠低温游泳时间的延长作用，以评价本发明的药物组合物是否具有抗疲劳作用。
其中，本发明的药物组合物，国家中药现代化工程技术研究中心，配制方法：取权利要求8的用蒸馏水配制成浓度37.5、75、150mg提取物/ml(分别相当于0.2、0.4、0.8g生药/ml)。2.2中药阳性对照药：肾宝合剂-江西汇仁药业有限公司，批号：0501012。阴性对照品：蒸馏水。实验动物及饲养：ICR小鼠，雄性，50只，由中国医学科学院实验动物研究所提供，动物合格证号：SCXK-(军)2002-001。本发明的药物组合物设4、8、16g生药/kg剂量组，各相当于按体表面积折算的临床拟用剂量的4、2、1倍。阳性对照药肾宝合剂为15.6ml/kg，相当于临床剂量的2倍。
小鼠按体重随机分成5组，每组10只，分别为：①对照组，②肾宝合剂：15.6ml/kg，③本发明的药物组合物低剂量组：4g生药/kg，④本发明的药物组合物中剂量组：8g生药/kg，⑤本发明的药物组合物高剂量组：16g生药/kg。本发明的药物组合物和肾宝合剂均为灌胃给药，与临床拟用途径一致。每日给药一次，体积为0.2ml/10g体重，连续10天。对照组灌胃给予同体积蒸馏水。末次给药后1h，将小鼠单只放入预先调好水温和水深度的桶内(直径30cm，水深20cm，水温15℃)游泳，观察小鼠自入水至沉入水下超过7秒的时间，将此时间记录为游泳时间。
计算每组的游泳时间平均值，数据均以均数±标准差表示。本发明的药物组合物各剂量组和肾宝合剂组的数据分别与对照组进行比较，用t-检验进行统计分析。结果见表8：
表8本发明的药物组合物对小鼠游泳时间的影响(
)
| 组别 | 剂量(g生药/kg) | n | 游泳时间(min) |
| 对照组肾宝合剂清毒安肾(低)清毒安肾(中)清毒安肾(高) | 015.6ml/kg4816 | 109101010 | 20.14±9.9024.72±6.9332.76±9.20*29.37±12.8239.17±23.93* |
注：与对照组比较**P＜0.01，***P＜0.001
结果显示，对照组小鼠在低温环境中持续游泳时间20.14±9.90min，本发明的药物组合物4g生药/kg和16g生药/kg给小鼠连续灌胃给药10天，可显著延长小鼠的低温游泳时间(与对照组比较P＜0.05)，本发明的药物组合物8g生药/kg对游泳时间有一定延长趋势，但由于标准差较大，统计学上没有显著性意义。结果表明，本发明的药物组合物可明显延长小鼠低温游泳时间，具有明显的抗疲劳作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
各实施例按照表9所列的配比称取原料，各原料以重量千克计：把上述除三七外的其他原料粉碎，用50％乙醇回流提取3次，每次1.5小时；乙醇用量满足下述配比，重量以千克计，体积以升计：
第一次：生药重量∶乙醇体积＝1∶2.5-3
第二、三次：生药重量∶乙醇体积＝1∶1.5-2
合并提取液，浓缩至稠膏状，并加入1-1.5％重量比的淀粉混匀，烘干，收取干浸膏打粉；再按比例加入生三七粉及适量淀粉混匀，使淀粉加入后成药的重量为原生药重量的4-4.5％；用80％乙醇作为粘合剂，16目筛制粒；60℃以下低温烘干；14目筛整粒，按每粒0.45克分装成胶囊。整个过程均在满足国家药品生产标准条件下进行。
表9.各实施例配方组成(重量配比)
| 原料名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| 川芎 | 20 | 15 | 17 | 20 | 21 | 22 | 25 |
| 黄芪 | 40 | 40 | 42 | 44 | 46 | 48 | 50 |
| 大黄 | 15 | 12 | 0 | 14 | 15 | 16 | 18 |
| 当归 | 20 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| 淫羊藿 | 15 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 生地 | 20 | 15 | 17 | 19 | 20 | 22 | 25 |
| 白芍 | 15 | 10 | 0 | 12 | 13 | 14 | 15 |
| 泽泻 | 15 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 茯苓 | 15 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 三七 | 6 | 6 | 0 | 6.5 | 7 | 7.5 | 8 |
实施例8：提取与分离制备成大容量注射液
将川芎150g、淫羊藿150g、当归200g、泽泻150g加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡过夜。回流提取二次，每次1.5小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I，药液I置于减压浓缩锅中，浓缩得浓缩液A(80℃，d＝1.10)，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将黄芪400g、生地200g、茯苓150g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小时，过滤， 合并滤液，弃除药渣，将合并液置三效浓缩器中，浓缩至比重1.12时停止浓缩，放冷至室温，缓慢加入计算量之95％乙醇，使乙醇浓度达50％，放置过夜，抽取上清液，弃去沉淀物。浓缩上清液得浓缩液B，另器放置，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将上述醇提的浓缩液A和水提的浓缩液B充分混合，取上述浓缩液加入注射用水440ml，加热煮沸20分钟，搅拌下加入活性炭0.8g，继续煮沸10分钟，取出冷却，过滤除炭，加入注射用水至近400ml，用10wt.％的NaOH溶液调pH值为6.5，粗滤，精滤(采用三级微滤技术)初级3um，二级0.45um，三级0.22um，灌封于20ml的安瓿中100℃，30分钟灭菌，检查合格后即得注射液。
实施例9：
将川芎200g、淫羊藿150g、当归220g、大黄150g加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡过夜。回流提取二次，每次2.0小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I，药液I置于减压浓缩锅中，浓缩得浓缩液A(80℃，d＝1.10)，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将黄芪450g、生地205g、茯苓185g、白芍155g、泽泻185、三七5g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，弃除药渣，将合并液置三效浓缩器中，浓缩至比重1.12时停止浓缩，放冷至室温，缓慢加入计算量之95％乙醇，使乙醇浓度达50％，放置过夜，抽取上清液，弃去沉淀物。浓缩上清液得浓缩液B(d＝1.12)，另器放置，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将上述醇提的浓缩液A和水提的浓缩液B充分混合，取上述浓缩液加入注射用水440ml，加热煮沸20分钟，搅拌下加入活性炭0.8g，继续煮沸10分钟，取出冷却，过滤除炭，加入注射用水至近400ml，用10wt.％的NaOH溶液调pH值为6.5，粗滤，精滤(采用三级微滤技术)初级3um，二级0.45um，三级0.22um，灌封于20ml的安瓿中100℃，30分钟灭菌，检查合格后即得注射液。
实施例10：20ml的冻干粉针剂的制备
(1)取将川芎200g、淫羊藿185g、当归200g、大黄150g，以上各组分总重量7倍60wt.％乙醇，加热回流提取2次，每次2.0小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I。
(2)将黄芪450g、生地15g、茯苓100g、白芍155g、泽泻15、三七75g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，得到提取组合物。取提取组合物10g，加注射用水适量使溶解，加入氯化钠2.25g，用注射用水调整体积至250ml，加入适量注射用炭，煮沸20分钟，放冷，滤过，消毒，按1ml体积分灌于低硼玻璃安瓿瓶中，冷却干燥，即得冻干粉针剂样品。
实施例11：20ml的冻干粉针剂的制备
(1)取将川芎100g、淫羊藿100g、当归200g、大黄50g，以上各组分总重量5倍60wt.％乙醇，加热回流提取2次，每次2.5小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I。
(2)将黄芪200g、生地100g、茯苓185g、白芍50g、泽泻100、三七75g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，得到提取组合物。取提取组合物10g，加注射用水适量使溶解，加入氯化钠2.25g，用注射用水调整体积至250ml，加入适量注射用炭，煮沸20分钟，放冷，滤过，消毒，按1ml体积分灌于低硼玻璃安瓿瓶中，冷却干燥，即得冻干粉针剂样品。
实施例12：颗粒剂的制备方法
将川芎100g、淫羊藿100g、当归20g、大黄50g等药材加70wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡过夜。回流提取二次，每次1.5小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I，药液I置于减压浓缩锅中，浓缩得浓缩液A，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将黄芪200g、生地150g、茯苓15g、白芍50g、泽泻100、三七30g等药材加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，弃除药渣，将合并液置三效浓缩器中，浓缩至比重1.0(70℃)时停止浓缩，放冷至室温，缓慢加入计算量之95％乙醇，使乙醇浓度达50％，放置过夜，抽取上清液，弃去沉淀物。浓缩上清液得浓缩液B，另器放置，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将淀粉烘干，过筛，甘露醇过筛，备用。称取处方量的浸膏与甘露醇500g、淀粉150g混合均匀，于颗粒机上用12目不锈钢筛网制粒，沸腾床干燥，12目筛整粒，测定颗粒的含量和水分，分装，每袋装7g，密封，于阴凉干燥处保存
实施例13：片剂的制备
1.将川芎200g、淫羊藿150g、当归200g、大黄150g加60wt.％乙醇于多功能提取罐中，浸泡过夜。回流提取二次，每次1.0小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I，药液I置于减压浓缩锅中，浓缩得浓缩液A(d＝1.06)，贴标签，注明品名、批号、日期等。
将黄芪400g、生地200g、茯苓150g、白芍12g、泽泻150、 三七60g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1小时，过滤，合并滤液，弃除药渣，将合并液置三效浓缩器中，浓缩至比重1.08(70℃)时停止浓缩，放冷至室温，缓慢加入计算量之95％乙醇，使乙醇浓度达50％，放置过夜，抽取上清液，弃去沉淀物。浓缩上清液得浓缩液B(70℃，d＝1.08)，另器放置，贴标签，注明品名、批号、日期等。
取A、B均匀混合，加入填充剂200g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入30wt.％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取维生素50克，加入填充剂120g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入6wt.％粘合剂35ml，制粒，干燥，即可。
3.将两组按处方比例混合均匀，测含量，33冲旋转压片机压片，分装，即可。
实施例14：栓剂的制备
(1)将川芎200g、淫羊藿185g、当归220g、大黄150g加60％乙醇于多功能提取罐中，浸泡过夜。回流提取二次，每次1.0小时，过滤得药渣I和药液I，保留药渣I，药液I置于减压浓缩锅中，浓缩得浓缩液A(d＝1.06)，贴标签，注明品名、批号、日期等。
(2)将黄芪40g、生地200g、茯苓150g、白芍150g、泽泻150g、三七6g加入注射用水3200ml浸泡1小时，加入上述保留药渣I，加入3200ml注射用水煎煮二次，每次1小时，过滤， 合并滤液，弃除药渣，将合并液置三效浓缩器中，浓缩至比重1.08(70℃)时停止浓缩，放冷至室温，缓慢加入计算量之95％乙醇，使乙醇浓度达50％，放置过夜，抽取上清液，弃去沉淀物。浓缩上清液得浓缩液B(70℃，d＝1.08)，合并提取液，浓缩至稠膏状，烘干，收取干浸膏打粉，贴标签，注明品名、批号、日期等。
称取栓剂基质于烧杯中，水浴加热至60℃熔化，将浸膏粉加入熔融的基质中，边加边搅拌，至混合均匀，待冷却至40℃左右，灌模，冷却，即可。
Claims (12)
1.一种药物组合物在治疗急性肾衰中的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物组合物进一步含有大黄、白芍、三七，并且各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，大黄12-150重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，白芍12-155重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份，三七6-75重量份。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-25重量份，黄芪40-50重量份，大黄12-18重量份，当归20-25重量份，淫羊藿15-20重量份，生地15-25重量份，白芍10-15重量份，泽泻15-20重量份，茯苓15-20重量份，三七6-8重量份。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎20重量份、黄芪40重量份、大黄15重量份、当归20重量份、淫羊藿15重量份、生地20重量份、白芍15重量份、泽泻15重量份、茯苓15重量份、三七6重量份。
5.一种药物组合物在增强免疫力中的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述的药物组合物进一步含有大黄、白芍、三七，并且各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，大黄12-150重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，白芍12-155重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份，三七6-75重量份。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-25重量份，黄芪40-50重量份，大黄12-18重量份，当归20-25重量份，淫羊藿15-20重量份，生地15-25重量份，白芍10-15重量份，泽泻15-20重量份，茯苓15-20重量份，三七6-8重量份。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎20重量份、黄芪40重量份、大黄15重量份、当归20重量份、淫羊藿15重量份、生地20重量份、白芍15重量份、泽泻15重量份、茯苓15重量份、三七6重量份。
9.一种药物组合物在治疗急性肾衰和增强免疫力中的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的药物组合物进一步含有大黄、白芍、三七，并且各原料药的重量配比为：川芎15-200重量份，黄芪40-450重量份，大黄12-150重量份，当归20-220重量份，淫羊藿15-185重量份，生地15-205重量份，白芍12-155重量份，泽泻15-185重量份，茯苓15-185重量份，三七6-75重量份。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎15-25重量份，黄芪40-50重量份，大黄12-18重量份，当归20-25重量份，淫羊藿15-20重量份，生地15-25重量份，白芍10-15重量份，泽泻15-20重量份，茯苓15-20重量份，三七6-8重量份。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于各原料药的重量配比为：川芎20重量份、黄芪40重量份、大黄15重量份、当归20重量份、淫羊藿15重量份、生地20重量份、白芍15重量份、泽泻15重量份、茯苓15重量份、三七6重量份。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20071212 |