CN101084185B - 用于合成乙醇腈的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通过使氢氰酸与甲醛反应，在水介质中制备基本上纯的乙醇腈的方法。在与氢氰酸反应之前加热甲醛进料流，生成乙醇腈水溶液，该乙醇腈水溶液与通过其它方法得到的乙醇腈相比，含有更少的杂质，尤其是含有更少的未反应的甲醛。该方法能够产生乙醇腈水溶液，在将该乙醇腈酶促转化为乙醇酸之前，需要的反应后纯化(如果有)更少。

Description

用于合成乙醇腈的方法
本申请要求2004年使12月22日提交的U.S.临时申请第60/638127号的利益。
发明领域
本发明涉及自甲醛和氢氰酸合成乙醇腈的化学方法。更具体地讲，提供了通过使预热的甲醛与氢氰酸反应，生产基本上纯的乙醇腈的方法。
发明背景
乙醇腈(HOCH2CN；CAS登记号107-16-4)是可使用具有腈水解酶活性的催化剂或结合了腈水合酶与酰胺酶活性的催化剂以酶促方式转化为乙醇酸的α-羟基腈。乙醇酸(HOCH2CO2H；CAS登记号为79-14-1)为羧酸的α-羟基酸家族中最简单成员。它的性质使得它对于广泛范围的用户和工业用途是理想的，包括用于水井修建、皮革工业、油气工业、洗衣店和纺织工业以及作为个人护理产品如护肤膏的组分。乙醇酸也是用于各种工业清洁剂的主要成分(牛奶和食品加工设备清洁剂、家用和公共机构清洁剂、工业清洁剂[用于运输设备、圬工工程、印刷电路板、不锈钢蒸煮器和工艺设备、冷却塔/换热器]和金属加工[用于金属酸洗、铜上光、蚀刻、电镀、电抛光])。
乙醇腈也是制备氨基腈的通用中间体，后者本身又用于制备氨基羧酸化合物。例如，US 5208363公开了在氨基腈前体制备中使用乙醇腈用于生产乙二胺四乙酸(EDTA)，和US 5817613描述了在合成2-羟基乙基亚氨基二乙酸(HEIDA)中使用乙醇腈。EDTA和HEIDA用作鏊合剂作为洗涤剂组合物的组分。FR1575475描述了在合成次氨基三乙酸碱金属盐中使用乙醇腈。另外，乙醇腈可用作甘氨腈(glycinonitrile)的前体，后者可如在US2003/0040085中公开的那样转化为甘氨酸。甘氨酸广泛用作加工肉类和饮料的添加剂和作为商业上重要的除草剂，N-(膦酰基甲基)甘氨酸的原料，该除草剂常用名为甘氨磷，如在US 6759549中所述。
微生物催化剂可采用腈水解酶(EC 3.5.5.7)直接将腈(例如乙醇腈)水解为相应的羧酸，其中不产生相应的酰胺中间体(方程式1)，或者通过腈水合酶(EC 4.2.1.84)与酰胺酶(EC 3.5.1.4)结合，其中腈水合酶(NHase)先将腈转化为酰胺，然后该酰胺被酰胺酶转化为相应的羧酸(方程式2)：
Figure G05843714X20070621D000021
酶促合成乙醇酸需要基本上纯形式的乙醇腈。通过使甲醛的水溶液与氢氰酸反应合成乙醇腈的方法先前已经被报导(US 2175805、US 2890238和US 5187301；方程式3)
(3)   HCN+HCHO→HOCH2CN
浓缩的甲醛水溶液(例如37％重量溶液，商业上称作福尔马林)通常包含游离甲醛和甲醛的各种低聚体(例如低聚甲醛和三聚甲醛)。甲醛低聚体的存在可影响向乙醇腈的总体转化率。因此，在与氢氰酸反应之前预处理甲醛，使进料流中的甲醛低聚体转变为更加游离的甲醛，该方法应会增加乙醇腈的产率并降低由低聚体产生的不需要的次级产品的转化率。
Jacobson(US 2175805)公开了通过氢氰酸与甲醛在酸性化合物存在下反应，随后在低于大气压下蒸馏(在约125℃下实施真空蒸馏步骤)，得到纯乙醇腈的方法。反应物优选地“以冷却状态”混合(即低于26℃以保持氢氰酸为液体形式)。在US 2175805中也描述了以下观察结果：1)乙醇腈在环境温度下分解，和2)与碱接触的乙醇腈在环境温度下于数小时内强烈分解。Jacobson没有公开在与氢氰酸反应之前预处理浓缩的甲醛水溶液进料。
Sexton(US 2890238)公开了制备乙醇腈的方法，其中甲醛被加入HCN水溶液。反应“伴随有效回流或在密闭压力系统中进行，允许反应温度高达100℃”。然而，如在Jacobson中描述的那样，乙醇腈在室温分解。预计在高达100℃的温度下进行的反应会增加乙醇腈的分解。与Jacobson类似，Sexton没有描述在与氢氰酸反应之前预处理甲醛的方法。
Cullen等(US 5187301)公开了自乙醇腈制备亚氨基二乙腈的方法。该参考文献描述了如何通过用合适的酸和碱保持甲醛的pH在约3以上，优选地保持在约5-7范围内，最优选地保持在约5.5，以该工艺方法(分批或连续)制成乙醇腈。然后甲醛与氢氰酸在约20-80℃范围的温度下，优选地在约30℃下反应，形成乙醇腈。然而，如在本实施例中显示的那样，在Cullen等所述的条件下进行的反应导致在反应2小时后有大量未反应的游离甲醛。
所有以上提及的方法产生的一定纯度的乙醇腈，通常需要大量加工步骤，例如蒸馏纯化，以除去一些次级产物(杂质)。已经报导在乙醇腈中发现的许多杂质，例如未反应的甲醛，通过使酶催化剂失活，从而影响向乙醇酸的酶促转化(US 5756306、US 5508181和US6037155，在此通过参照全部结合到本文中)。
所要解决的问题是，尚缺乏方法，使甲醛与氢氰酸在产生基本上纯反应产物的条件下反应，产生乙醇腈。具体地讲，缺乏减少未反应的甲醛(与乙醇腈转化为乙醇酸时酶失活有关的杂质之一)量和使反应后纯化步骤数减至最少的方法。
发明概述
提供了一种用于制备乙醇腈的方法，该方法包括：
(a)提供被加热至约90℃至约150℃的甲醛水溶液进料流，经历可确定的时间；和
(b)使(a)的加热的含水进料流与氢氰酸在适合于乙醇腈合成的温度下反应，从而产生乙醇腈。
在一个实施方案中，通过本方法产生的乙醇腈被回收。
甲醛水溶液进料流被加热的时间量可变化，只要在加热的含水流与氢氰酸反应之前，聚合的甲醛杂质基本上分解为单体甲醛。在一个实施方案中，甲醛水溶液进料流被加热至约90℃至约150℃约10秒至约24小时。在另一个实施方案中，加热时间可在约30秒至约6小时范围内。方法另外包括加入催化量的碱，例如NaOH或KOH，以加速将更高分子量的聚合物甲醛转化为低分子量甲醛和单体甲醛。在另一个实施方案中，加热的甲醛被迅速输送至反应器并与氢氰酸反应。
加热的甲醛水溶液进料流在适合于乙醇腈合成的温度下被迅速输送至预先加入氢氰酸的反应室中。在一个实施方案中，反应温度通常为约70℃或更低，以使乙醇腈分解减至最小量。在另一个实施方案中，反应温度在约-20℃至约70℃之间，优选地在约0℃至约70℃，更优选地在约0℃至约55℃，甚至更优选地在约10℃至约30℃，和最优选地在约20℃至约25℃。
本发明另外的实施方案包括另外包含约0.1％重量至约15％重量甲醇或约3％重量至约8％重量甲醇的甲醛水溶液进料流。该方法另外包括向乙醇腈水溶液中加入乙醇酸以保持乙醇腈的pH低于7。生成的产物可回收、分离和/或纯化。
附图的简单描述
图1显示来自比较实施例A的生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。13C NMR谱显示了在约δ48和119ppm的主要的乙醇腈13C共振。在约δ80-90ppm也有相对于未反应的甲醛的显著共振，且在约δ60ppm有相对于衍生自未反应甲醛的其它副产物的显著共振。
图2显示来自实施例1的生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。对乙醇腈在约δ48和119ppm观察到主共振。在图1约δ80-90ppm相对于未反应甲醛的明显共振，在图2中显著减小。然而，相对于衍生自未反应甲醛的副产物的约δ60ppm的共振仍然存在，很可能是由于初始甲醛反应器加料引起的。
图3显示来自实施例2的生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。在图3中，在约δ48和119ppm相对于乙醇腈的主共振明显，而杂质水平比在图1和图2中观察到的水平显著减小。
图4显示来自实施例3的生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。在图4中，在约δ48和119ppm相对于乙醇腈的主共振明显，而杂质水平比在图1和图2中观察到的水平显著减小。图4也清楚地显示出，在δ49ppm相对于来自实施例3中使用的福尔马林进料的甲醇的共振。
图5显示通过混合在实施例4-8中制备的5种浓缩的乙醇腈样品产生的混合样品的13C NMR谱，定量表明乙醇腈产物的纯度。对混合样品进行定量13C NMR分析，以测定所产生的乙醇腈纯度。
图6显示生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明在实施例9中产生的乙醇腈产物的纯度。
图7显示生成的乙醇腈溶液13C NMR谱，定性表明在实施例10中产生的乙醇腈产物的纯度。
本发明详细描述
所指出的问题已经解决，提供了方法，可产生包含乙醇腈的水溶液，该水溶液与其它方法得到的水溶液相比，所含杂质，尤其是未反应的游离甲醛明显更少。具体地讲，甲醛水溶液进料流在与氢氰酸反应之前被加热处理。反应产生很高的甲醛转化率和很少的伴随杂质。
浓缩的甲醛水溶液通常含有单体甲醛(“游离甲醛”，理想的反应底物)和甲醛低聚体。预加热甲醛进料流可改善生成的乙醇腈产品的纯度。甲醛与氢氰酸的反应在控温条件下进行，以将乙醇腈分解减至最小。，所形成的反应产物为包含乙醇腈的水溶液，与没有预加热甲醛水溶液进料流得到的反应产物比较，其中所含的未反应的甲醛明显较少。
生成的乙醇腈水溶液需要更少的反应后纯化步骤(例如蒸馏纯化)，因此减少了适合于需要一定水平纯度的用途(例如酶促合成乙醇酸)的乙醇腈的生产成本。另外，减少用于酶促合成乙醇酸的乙醇腈水溶液中未反应甲醛的量，应会延长酶促催化剂的使用寿命(即再循环反应次数)。这改善了催化剂的生产率并减少了制备乙醇酸的成本。本发明得到可直接用于酶促转化而不须纯化的乙醇腈产品，显著降低了生产乙醇酸的成本。
将甲醛水溶液(浓度在约5％重量至约70％重量范围内，优选地在约20％重量至约55％重量范围内)加热至约35℃至约200℃，优选地为约90℃至约150℃范围内的温度下。加热的甲醛水溶液进料流在适合于乙醇腈合成的温度下被迅速加入预先加入氢氰酸的反应室中。如在此使用的，术语“适合于乙醇腈合成的温度”用于描述适合于氢氰酸与加热处理的甲醛反应的反应温度范围。在一个实施方案中，反应温度通常为约70℃或更低，以使乙醇腈分解减至最小量。在另一个实施方案中，反应温度在约-20℃至约70℃之间，优选地在约0℃至约70℃，更优选地在约0℃至约55℃，甚至更优选地在约10℃至约30℃，最优选地在约20℃至约25℃。
向反应混合物中以一定速率加入加热的甲醛水溶液和氢氰酸以确保1)氢氰酸稍微过量(与所加入的甲醛量相比较至少过量1％摩尔；优选地为至少过量10％)，和2)总反应温度被保持在适合于乙醇腈合成的温度下。生成的乙醇腈水溶液明显更纯(即具有更少的未反应的甲醛)，需要更少的反应后纯化步骤。
在另一个实施方案中，所形成的乙醇腈反应产物水溶液在酶促转化为乙醇酸之前不需要任何的反应后纯化。
定义：
在该公开中，使用一些术语和缩写。除非另外指明，使用以下定义。
如在此使用的，术语“包含”意指存在如在权利要求中涉及的指出的特征、整体、步骤或组分，但是不排除存在或加入一种或更多种其它特征、整体、步骤、组分或其群体。
如在此使用的，修饰所使用的本发明组分或反应物的量的术语“约”指例如由于现实世界中用于制备浓缩物或使用溶液的典型测量和液体处理方法、由于这些方法的无意误差、由于用于制备组合物或实施方法的组分的制备、来源或纯度差异等，可存在数量变化。术语“约”也包括因为具体初始混合物产生的组合物的平衡条件不同而不同的量。无论用术语“约”修饰与否，权利要求包括这些量的等价物。一方面，术语“约”意指所列举数值的20％误差以内，优选地为10％误差以内，最优选地为5％误差以内。
术语“乙醇腈”被缩写为“GLN”并且与羟基乙腈、2-羟基乙腈、羟基甲基腈及CAS登记号107-16-4的所有其它同义词同义。
术语“乙醇酸”被缩写为“GLA”并且与羟基乙酸、羟基乙酸及CAS登记号79-14-1的所有其它同义词同义。
术语“甲醛”被缩写为“FA”并且与甲醛、甲基醛、氧甲烷及CAS登记号50-00-0的所有其它同义词同义。市售可得到的甲醛一般地包含单体甲醛(“游离甲醛”)和甲醛各种低聚体的混合物。如在此使用的，术语“游离甲醛”指单体甲醛。
术语“氢氰酸”与氰酸及CAS登记号200-821-6的所有其它同义词同义。
如在此使用的，术语“热处理”、“经热处理的”、“加热甲醛进料流”、“预加热甲醛”和“加热的甲醛水溶液进料流”用于描述在与氢氰酸反应之前使甲醛水溶液经受指定的温度一段时间这样的过程。选择热处理的温度和持续时间以使加热的甲醛进料流中单体甲醛的量最佳化。在一个实施方案中，在约35℃至约200℃的温度下，优选地在约75℃至约150℃的温度下，更优选地在约90℃至约150℃的温度下，最优选地在约100℃至约125℃的温度下，热处理甲醛水溶液可确定的一段时间，可以处理约10秒至约24小时，优选地为约10秒至约6小时，更优选地为约10秒至约20分钟，最优选地为约2分钟至约10分钟。在一个实施方案中，在碱催化剂存在下，热处理时间为约2分钟至约10分钟。加热的甲醛被迅速加入反应器并与氢氰酸反应。
如在此使用的，术语“迅速加入反应器”和“迅速加入加热的甲醛”用于描述在热处理阶段结束和与氢氰酸反应开始之间的时段，通常少于约24小时，优选地少于约1小时，更优选地少于约15分钟，最优选地少于约5分钟。任选地，在热处理期间结束和氢氰酸反应开始之间的时间可多于约24小时。
合适的反应条件：
本方法描述了通过甲醛与氢氰酸反应生产乙醇腈水溶液的工艺方法。在与氢氰酸反应制备乙醇腈之前加热甲醛。甲醛的起始浓度通常为水溶液的约5％重量至约70％重量。在一个实施方案中，甲醛进料流包含约20％重量至约55％重量甲醛。在另一个实施方案中，甲醛进料流包含约37％重量甲醛。甲醛进料流可任选地包含约0.1％重量至约15％重量(通常为6-8％重量)甲醇(在一些37％重量溶液[即福尔马林]中常见的添加剂)。
在加热甲醛水溶液进料流之前可向甲醛水溶液中加入碱催化剂(KOH、NaOH等)。如在此举例说明的，在加热甲醛进料流之前可向甲醛水溶液进料流中加入氢氧化钠。在一个实施方案中，加热的甲醛水溶液进料流中NaOH∶甲醛的摩尔比为约1∶50至约1∶2000。在另一个实施方案中，加热的甲醛水溶液进料流中NaOH∶HCHO的摩尔比为约1∶100至约1∶2000。
甲醛进料流被加热至约35℃至约200℃，加热可确定的时间。在一个实施方案中，甲醛进料流被加热至约75℃至约150℃的温度。在另一个实施方案中，甲醛进料流被加热至约90℃至约150℃的温度。在又一个实施方案中，甲醛进料流被加热至约100℃至约125℃的温度。如在此使用的，术语“可确定的时间”用于描述甲醛进料流被加热至规定温度的时间量。甲醛被热处理的最佳时间长度容易确定，并且可依所选择的温度，结合热处理系统和反应器具体设计进行调整。选择热处理长度以使加热的进料流中单体甲醛的量最大化。单体甲醛与氢氰酸反应，产生所含杂质(即未反应的甲醛和与甲醛聚合物形式有关的杂质)明显更少的乙醇腈溶液。通常，热处理期间可持续约10秒至约24小时，优选地为约10秒至约6小时，更优选地为约10秒至约20分钟，最优选地为约2分钟至约10分钟。在一个实施方案中，在碱催化剂存在下，热处理时间为约2分钟至约10分钟。然后加热的甲醛被迅速加入反应室。
氢氰酸进料流通常以相对于加入到反应室中的甲醛量足以保持氢氰酸稍微摩尔过量的比率加入。在一个实施方案中，氢氰酸与甲醛的摩尔比率为至少约1.01∶1，优选地为不大于约10∶1。在另一个实施方案中，HCN与甲醛的摩尔比率为约1.01∶1，更优选地为不大于约2∶1。在另一个实施方案中，HCN与甲醛的摩尔比率为约1.05∶1至约1.15∶1。
反应室可任选地预先加入氢氰酸，以便甲醛在加入到反应室时立即与氢氰酸接触。向反应室预先加入氢氰酸有助于在反应期间保持氢氰酸稍微过量。本领域技术人员认识到当采用预先加入HCN时，HCN与甲醛的摩尔比率自无穷大迅速转变为更确定的值，为10∶1或更少，优选地为2∶1或更少，更优选地为约1.01∶1至约1.15∶1，最优选地为约1.01∶1至约1.05∶1。
反应室的温度通常为约70℃或更低，以使乙醇腈分解减至最小。在另一个实施方案中，反应温度为约-20℃至约70℃之间，优选地为约0℃至约70℃，更优选地为约0℃至约55℃，甚至更优选地为约10℃至约30℃，最优选地为约20℃至约25℃。
大气压适宜于实施甲醛与氢氰酸的反应，并且因此约0.5至约10个大气压的压力(50.7kPa至1013kPa)为优选。如果需要，可使用高达20000kPa或更高的较高压力，但是可因此得到的任何益处将可能不必要地增加这样操作的成本。
乙醇腈合成反应室中的pH为约3至约10，优选地为约5至约8。
本乙醇腈合成反应可以连续、分批或补料分批(fed batch)方式进行。补料分批反应通常进行约10秒至约24小时，优选地为约30分钟至约8小时，更优选地为约0.5小时至约4小时。
分析方法
多种分析方法可用于本方法以分析反应物和产物，包括(但不限于)滴定法、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、质谱(MS)、定量13C核磁共振(NMR)和毛细管电泳(CE)，仅举几个例子。
反应后回收、分离和/或纯化
本方法产生含有明显更少游离(单体)甲醛的乙醇腈。在一个实施方案中，在酶促转化为乙醇酸(通常以乙醇酸铵形式存在)之前乙醇腈不需要另外的纯化/分离/回收步骤。在另一个实施方案中，通过本方法产生的乙醇腈可采用多种技术纯化、分离和/或回收，包括(但不限于)蒸馏、结晶和溶剂提取。
在酸性条件下乙醇腈的稳定化处理
在一个实施方案中，向通过本方法得到的乙醇腈混合物中加入无机酸(例如HCl、H2SO4或H3PO4)以保持乙醇腈的pH低于7(已经报导乙醇腈在碱性条件下分解)。在另一个实施方案中，向通过本方法得到的乙醇腈混合物中加入乙醇酸以保持乙醇腈的pH低于7。在另一个实施方案中，所加入乙醇酸的量足以保持乙醇腈的pH低于约6，优选地低于约5，更优选地低于约4，最优选地低于约3.5。在随后采用酶催化剂将乙醇腈转化为乙醇酸的情况中，用乙醇酸进行稳定化处理是优选的实施方案。在该情况中使用乙醇酸调节pH避免加入无机酸，如果加入了无机酸，当将乙醇腈转化为乙醇酸时，存在无机酸和/或产生的相应的无机酸盐可能需要纯化步骤以自乙醇酸产物中除去无机酸和/或相应的盐。在一个实施方案中，在酶促转化乙醇腈为乙醇酸(通常以乙醇酸的铵盐形式存在)之前，用碱将经酸稳定化处理的乙醇腈溶液的pH调至更加中性的pH范围(即约6至约8的pH)。
一般方法
提供以下实施例以论证本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该意识到在随后的实施例中公开的技术是发明人发现的在本发明中实施效果良好的技术，并因此可认为构成实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员借助本公开应该意识到，不背离本发明的精神和范围的情况下，在公开的具体实施方案中可进行多种变化，且仍然得到相似或类似的结果。
除非另外指明，所有试剂和材料得自Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)、DIFCO Laboratories(Detroit，MI)、GIBCO/BRL(Gaithersburg，MD)或Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)。
在说明书中相应于测量单位、技术、性质或化合物的缩写如下：“sec”意指秒，“min”意指分钟，“h”或“hr”意指小时，“cm”意指厘米，“mm”意指毫米，“μL”意指微升，“mL”意指毫升，“L”意指升，“mM”意指毫摩尔，“M”意指摩尔，“mmol”意指毫摩尔，“wt”意指重量，“wt％”意指重量百分比，“g”意指克，“d”意指以g/mL表示的密度，“kPa”意指千帕，“μg”意指微克，“ID”意指内径，“OD”意指外径和“HPLC”意指高效液相色谱法。
实施例
分析方法学
HPLC分析
通过以下HPLC方法分析反应产物混合物。向1.50mL水中加入反应混合物的等分试样(0.01mL)并通过HPLC(HPX 87H柱，30cm×7.8mm；0.01N H2SO4流动相；在50℃ 1.0mL/分钟流速；10μL进样体积；RI检测器，20分钟分析时间)分析。使用购自Aldrich的市售乙醇腈以一系列浓度对乙醇腈进行方法校正。
定量13C NMR分析
采用在400MHz操作的Varian Unity Inova光谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，CA)得到定量13C NMR光谱。取3.0mL反应产物与0.5mLD2O于10mm NMR管中制备样品。通常采用26KHz谱宽，发射器设置为100ppm，128点，90度脉冲(在56db发射器功率，pw90＝10.7微秒)获得13C NMR光谱。最长的13C T1(23秒)与GLN腈碳相关，并且设定总循环时间大于该值的10倍(循环延迟d1＝240秒，采集时间at＝2.52秒)。平均360次扫描的信号给出总试验时间为26.3小时。仅在采集时间(at)内通过门控Waltz调节(Waltz-modulated)的1H解耦抑制核Overhauser增益(Nuclear Overhauser Enhancement)(NOE)。
比较实施例A
预加热0％甲醛
将约10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，E.I.DuPont deNemours；Wilmington，DE)与12.81g水混合，并将该浆状物加热至约76℃约40分钟，直到混合物变为澄清均匀的液体溶液。使溶液冷却至环境温度，仍为均匀液体。然后向该甲醛溶液中加入0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液。在反应容器中加入1.56g所得的溶液(23％重量甲醛)，剩余部分用于连续甲醛进料。
将配备有搅拌的反应容器置于保持在55℃下的油浴中。然后于约2.0小时期间将如下的反应物分别连续泵送至反应容器中：
4.41mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.00mL/小时的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)
约2.0小时后，停止进料，自油浴上移去反应容器，并加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝灭反应混合物。
图1显示生成的乙醇腈溶液的13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。13C NMR光谱显示在约δ48和119ppm的主要乙醇腈13C共振。在约δ80-90ppm对应于未反应的甲醛和在约δ60ppm对应于衍生于未反应甲醛的其它副产物，也存在显著共振。
实施例1
预加热90％甲醛
将约10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，DuPont)与12.81g水混合，并将该浆状物加热至约76℃约40分钟，直到混合物变为澄清均匀的液体溶液。使溶液冷却至环境温度并保持均匀液体。然后向甲醛溶液中加入0.16mL的16.7％重量NaOH水溶液。在反应容器中加入1.56g所得的溶液(23％重量甲醛)并把剩余部分用于连续甲醛进料。
将配备有搅拌的反应容器置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反应烧瓶入口前的甲醛进料管线(1/16”OD(约1.6mm)×0.040”ID(约1.02mm))的约12英寸部分被加热至120℃，然后于约2.0小时期间将如下的反应物分别连续泵送至反应容器中：
4.41mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.00mL/小时的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)
约2.0小时后，停止进料，自油浴移去反应容器，并加入0.08mL的37％重量HCl水溶液猝灭反应混合物。
图2显示生成的乙醇腈溶液13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。在约δ48和119ppm再次观察到相对于乙醇腈的主共振。但是在图1中相对于未反应甲醛的约δ80-90ppm的明显共振在图2中显著减小。然而，相对于衍生于未反应甲醛的副产物的约δ60ppm的共振仍然有，最可能是由于初始甲醛反应器加料引起的。
实施例2
预加热100％甲醛
将约10.18g的52％重量甲醛水溶液(＜1％甲醇，E.I.DuPont deNemours)与12.81g水混合，并将该浆状物加热至约76℃约40分钟，直到混合物变为澄清均匀的液体溶液。使溶液冷却至环境温度并保持为均匀液体。然后向甲醛溶液中加入0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液。所得的溶液(23％重量甲醛)用于连续甲醛进料。
向配备有搅拌的反应容器中加入0.18g HCN在3.4g水中的混合物，然后置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反应烧瓶入口前的甲醛进料管线(1/16”OD x 0.040”ID)的约12英寸部分被加热至120℃，然后于约2.0小时期间将如下的反应物分别连续泵送至反应容器中：
4.41mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.67mL/小时的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)
约2.0小时后，停止进料，自油浴移去反应容器，加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝灭反应混合物。
图3显示生成的乙醇腈溶13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。在约δ48和119ppm相对于乙醇腈的主共振在图3中明显，而杂质水平比在图1和图2中观察到的水平显著减小。
实施例3
预加热100％甲醛
约14.20g的37％重量甲醛水溶液(10-15％甲醇，Acros Organics，Morris Plains，NJ)与8.78g水和0.14mL的16.7％重量NaOH水溶液混合。生成的溶液(23％重量甲醛)用于连续甲醛进料。
向配备有搅拌的反应容器中加入0.18g HCN于3.4g水中形成的混合物，然后置于保持在55℃下的油浴中。直接位于反应烧瓶入口前的甲醛进料管线(1/16”OD x 0.040”ID)约12英寸部分被加热至120℃，然后于约2.0小时期间将如下的反应物分别连续泵送至反应容器中：
4.21mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.67mL/小时的以上描述的23％重量甲醛水溶液(d＝1.07g/mL)
约2.0小时后，停止进料，自油浴移去反应容器，加入0.07mL的37％重量HCl水溶液猝灭反应混合物。
图4显示生成的乙醇腈溶液13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。同样，在约δ48和119ppm相对于乙醇腈的主共振在图4中明显，而杂质水平比在图1和图2中观察到的水平显著减小。图4也清楚地显示了在δ49ppm相对于来自实施例3中使用的福尔马林进料的甲醇的共振。
实施例4-8
预加热100％甲醛
在实施例4-8中，以下乙醇腈合成方法被独立重复5次。
向218.0g的37％重量甲醛水溶液(含有7％重量至8％重量甲醇)中加入约0.56mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于连续甲醛进料。
向装有磁搅拌子的反应容器中先加入3.3g HCN于35.3g水中形成的混合物，并将反应容器置于保持在约20℃下的水浴中，反应容器位于降低状态的搅拌板和升降台(lab jack)组件上。在注满甲醛进料管线后，将直接位于反应烧瓶入口前的甲醛进料管线(1/8”OD(约3.18mm)×0.085”ID(约2.16mm))的约36英寸部分加热至120℃，并通过观察甲醛进料管线出口的两相(two-phase)流，首先确立加热的甲醛进料流。在确立出自甲醛进料管线的两相流后，升高反应容器以引导甲醛进料直接进入液体反应混合物中。然后相应升高搅拌板、水浴和升降台组件，以对反应器进行混合，并保持反应温度为约20至约25℃，这通过向外部水浴定时加入冰和/或干冰实现。
于约2.0小时内分别将如下的反应物连续泵送至反应容器中：
84.2mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
92.7mL/小时的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)
2.0小时后，停止进料，并降低反应容器、水浴、搅拌板和升降台组件，以自反应产物移去甲醛进料管线。自反应容器移去反应混合物，然后通过加入1.3mL的70％乙醇酸水溶液(70％E.I.DuPont de Nemours；Wilmington，DE)猝灭反应混合物，生成pH约为3的乙醇腈产物溶液。
每一种乙醇腈反应产物溶液被分别浓缩，以除去过量的未反应的HCN和来自市售甲醛中的甲醇。在真空下，采用外部油浴，于60至70℃温和加热，以实施浓缩步骤。
记录每一份浓缩的乙醇腈产物溶液的重量，并经HPLC测定乙醇腈浓度。
在实施例4-8中使用的条件和生成的GLN产率在表1中报道。
表1.乙醇腈产率
  实施例号  GLN溶液的重量(g)   乙醇腈浓度(M)  产率(％回收的GLN)
  4   116   13.9   61％
  5   139   17.7   94％
  6   163   13.7   85％
  7   150   16.7   95％
  8   182   11.6   80％
将实施例4-8中产生的5份浓缩的乙醇腈产物溶液合并为复合产物样品，并且对复合产物样品实施定量13C NMR分析以测定所产生乙醇腈的纯度。图5显示复合样品的13C NMR光谱。定量13C NMR分析显示复合样品中乙醇腈产物纯度大于99.9％。
实施例9
预加热100％甲醛
向54.5g的37％重量甲醛水溶液(含有7-8％甲醇)中加入约0.27mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于连续甲醛进料。
向搅拌板上配备有磁力搅拌子的反应容器中，先加入0.29g HCN于10.3g水中形成的混合物，将反应容器置于保持在约25℃下的水浴中。在填充甲醛进料管线后，直接位于反应烧瓶入口前的约12英寸部分的甲醛进料管线(1/8”OD x 0.085”ID)被加热至150℃，通过观察来自甲醛进料管线出口的两相流，首先在反应容器外确立加热的甲醛进料流。在确立加热的甲醛进料流后，将甲醛进料管线的末端直接置入液体反应混合物中。反应温度保持为约20至约25℃，这通过向外部水浴定时加入冰和/或干冰实现。如下的反应物经约2.0小时分别连续泵送至反应容器中：
7.02mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.67mL/小时的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)
2.0小时后，停止进料，自反应产物移去甲醛进料管线。自反应容器移去反应混合物，然后加入0.060mL 70％
Figure G05843714X20070621D000171
乙醇酸猝灭反应物，生成pH约为3的乙醇腈产物溶液。
图6显示生成的乙醇腈溶液13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。
实施例10
预加热100％甲醛
向58.0g的37％重量甲醛水溶液(含有7-8％甲醇)中加入约0.40mL的16.7％重量NaOH水溶液。生成的溶液用于连续甲醛进料。
向搅拌板上的配备有磁力搅拌子的反应容器中先加入0.29gHCN于10.3g水中形成的混合物，并置于保持在约25℃下的水浴中。在注满甲醛进料管线后，直接位于反应烧瓶入口前的约24英寸部分的甲醛进料管线(1/8”OD x 0.085”ID)被加热至90℃。在反应容器外确立加热的甲醛进料后，将甲醛进料管线的末端直接置入液体反应混合物中。反应温度保持为约20至约25℃，这通过向外部水浴定时加入冰和/或干冰实现。如下的反应物经约2.0小时分别连续泵送至反应容器中：
7.02mL/小时的50％重量HCN水溶液(d＝0.86g/mL)
7.67mL/小时的以上描述的37％重量甲醛水溶液(d＝1.09g/mL)
2.0小时后，停止进料，自反应产物移去甲醛进料管线。自反应容器移去反应混合物，然后加入0.10mL的70％
Figure G05843714X20070621D000181
乙醇酸猝灭反应物，生成pH约3至4的乙醇腈产物溶液。
图7显示生成的乙醇腈溶液13C NMR光谱，定性表明乙醇腈产物的纯度。

Claims (13)

1.一种用于制备乙醇腈的方法，所述方法包括：
a)提供温度保持在90℃至150℃下10秒至24小时的被加热的甲醛水溶液进料流；和
b)使(a)的加热的水溶液进料流与氢氰酸在0℃至70℃的温度下反应，从而产生乙醇腈。
2.权利要求1的方法，所述方法还包括回收步骤(b)中产生的乙醇腈。
3.权利要求1的方法，其中在加热所述甲醛水溶液进料流之前，向该甲醛水溶液进料流中加入一定量的氢氧化钠，其中，氢氧化钠与甲醛的摩尔比率为1∶50至1∶2000。
4.权利要求1、2或3的方法，所述方法还包括向步骤(b)中产生的乙醇腈中加入一种无机酸或乙醇酸，以将乙醇腈的pH维持在低于7，从而形成稳定化的乙醇腈溶液。
5.权利要求4的方法，其中所述酸为乙醇酸。
6.权利要求4或5的方法，其中所述稳定化的乙醇腈溶液具有低于4的pH值。
7.权利要求1的方法，其中氢氰酸与甲醛的摩尔比率为至少1.01∶1。
8.权利要求7的方法，其中氢氰酸与甲醛的摩尔比率为1.01∶1至1.15∶1。
9.权利要求1的方法，其中所述甲醛水溶液进料流还含有0.1％重量至15％重量甲醇。
10.权利要求1的方法，其中所述甲醛水溶液进料流还含有3％重量至8％重量甲醇。
11.权利要求1的方法，其中所述适合于乙醇腈合成的温度为10℃至30℃。
12.权利要求1的方法，其中所述时间为10秒至20分钟。
13.权利要求12的方法，其中所述甲醛水溶液进料流被加热的时间为2分钟至10分钟。
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