CN101080233A - 使用雌激素的脂肪酸酯和5－羟色胺再摄取抑制化合物减轻哺乳动物体重的方法和含有它们的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于减轻哺乳动物体重的组合物和方法。本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5－羟色胺再摄取抑制化合物。而且，本发明还涉及包含雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5－羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。

Description

使用雌激素的脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物减轻哺乳动物体重的方法和含有它们的组合物
技术领域
本发明一般性地涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物。而且，本发明还涉及包含雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。
背景技术
肥胖和/或超重的治疗是一个非常重要的治疗或美容问题，迄今还没有令人满意的解决方案。通过身体锻炼或减少食物摄取解决该问题的尝试是众所周知的。但是同样众所周知的是，所有这些方法都存在的困难、局限并且普遍地缺少成功的案例。显然，体重控制相关机制的极其复杂性使外部操作空间极小，因而限制了通过增加产热刺激或减少能量摄入对身体储备产生的可能损失。
在对肥胖和/或超重的治疗中，相当多的研究集中在试图寻找向大脑传送脂肪组织块的大小的信号上。一般认为大脑需要这种信息来促进脂肪储备的积累或通过产热系统来燃烧脂肪，这通过保持体重稳定的天然稳态机制实现。
雌二醇，或雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，是一种在雌激素治疗中广泛使用的天然雌激素。已经化学合成了在C-17和C-3处具有棕榈酸、硬脂酸和油酸的雌二醇酯，并且报道了它们在卵巢切除的大鼠中的长期雌激素反应(参见，M.A.Vazquez-Alcantara等人，J.Steroid Biochem.33：1111-18(1989))。但是，没有提示这些雌二醇酯在治疗肥胖中的应用。
Alemany在美国专利第5,798,348号中公开了用于治疗肥胖和超重的雌激素的脂肪酸酯，该专利全部引入本文作为参考。例如，研究了脂肪酸单酯雌酮单油酸酯(“油酰-雌酮”)，一种用于治疗肥胖和超重的有效减肥药物，具有明显的降血脂和抗糖尿病效果。油酰-雌酮作为一种体重调节(ponderostat)信号起作用，向体重控制系统传送体内保持的脂肪储备的量。在病态肥胖中，这种信号发生改变。它的主要生理作用是降低自主食物摄取，而保持能量消耗，这产生了需消耗脂质储备来填补的能量缺口，从而降低了体脂肪量、节约了蛋白质、大大降低了对碳水化合物的需要，并且降低了胰岛素抵抗。此外，Girouard在公开号为WO03/018529和WO2004/045560的PCT申请中公开了其它用于治疗肥胖的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，该PCT申请全部引入本文作为参考。
另外，也存在几种影响大脑再摄取5-羟色胺的化合物。它们主要用于治疗抑郁和其它胸腺状态的改变。许多这样的化合物显示出对食欲有显著的影响，因此对体重也有显著的影响。随着对这些化合物的作用模式的研究，出现了当前与低能量饮食联合用于治疗肥胖和超重的化合物。右芬氟拉明，即芬氟拉明的活性异构体，是一种减少食物摄取并且提高能量消耗的有效的5-羟色胺再摄取抑制化合物。右芬氟拉明广泛用于与节食相结合治疗肥胖，直到有许多继发效应使其停药。
西布曲明最近成为最广泛使用的影响5-羟色胺再摄取的化合物。除了5-羟色胺再摄取以外，西布曲明还具有另外的肾上腺素能效应(从而促进能量消耗)，因为它也抑制去甲肾上腺素的再摄取。较高的-羟色胺和去甲肾上腺素的突触后水平引发由这些神经递质控制的途径的活性提高，并且导致食欲下降和能量消耗提高(或保持)。
控制脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物以减轻哺乳动物体重的活性机制似乎是不一致的。例如，5-羟色胺再摄取抑制化合物当与低热量饮食组合时可有效减轻体重，并且其作用基本上是降低食欲。但是，一旦停止饮食，这些化合物即无效。可选择地，脂肪酸酯，如油酰-雌酮，能够诱导食用高脂饮食的哺乳动物的体重减轻，不仅影响能量摄取，而且影响能量消耗的维持和脂肪库的有效动员。
由于提供令人满意的用于治疗肥胖的新产品具有很大意义，本发明一般性地涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯，以及5-羟色胺再摄取抑制化合物。而且，本发明还涉及包含雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯以及5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。
发明内容
在本说明书中，术语“雌激素”是指倾向于促进动情期和刺激雌性第二性征发育的物质。该术语包括天然的、半合成的和合成的，甾族和非甾族的雌激素，例如雌酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌三醇、雌二醇和乙炔雌二醇。术语“雌激素衍生物”是指由雌激素衍生并且通常保持其总体结构的化合物。雌激素和雌激素衍生物是诱导与雌激素受体和其它生物系统的刺激有关的生物反应，导致类似于雌二醇和雌酮的生物作用的物质。在本说明书中，术语“脂肪酸”是指由天然脂形成的羧酸，如油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸和二十四碳烯酸。术语“脂肪酸酯”是指含有与雌激素或雌激素衍生物分子键合的一种或多种脂肪酸的任何化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及减轻哺乳动物体重的方法。该方法包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和施用治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
在本说明书中，术语“5-羟色胺再摄取抑制化合物”是指抑制脑再摄取5-羟色胺的化合物，包括但不限于西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)和齐美定。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，和施用治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。所述脂肪酸可以包含酰基。雌激素可以包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、乙炔雌二醇或任何其它具有雌激素作用的分子。另外，所述脂肪酸可以包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸，或任何其它具有直链、支链、取代的、饱和或不饱和链的脂肪族酸。而且，当雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用治疗有效量的脂肪酸单酯油酰-雌酮；和施用治疗有效量的西布曲明或治疗有效量的右芬氟拉明。
另外，在一个实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯的第一组合物；和施用包含治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的第二组合物。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用治疗有效量的包含基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯的第一组合物，和施用包含治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的第二组合物。所述雌激素可以包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、乙炔雌二醇或其它任何具有雌激素作用的分子；所述脂肪酸可以包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸、或其它任何具有直链、支链、取代的、饱和或不饱和链的脂肪族酸。而且，当雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用包含治疗有效量的油酰-雌酮的第一组合物；和施用包含治疗有效量的西布曲明或治疗有效量的右芬氟拉明的第二组合物。
此外，在一个实施方案中，本发明涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含(a)治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
在另一实施方案中，用于减轻哺乳动物体重的组合物包含治疗有效量的基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，和治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、乙炔雌二醇或其它任何具有雌激素作用的分子；所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸、或其它任何具有直链、支链、取代的、饱和或不饱和链的脂肪族酸。另外，当雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
在另一实施方案中，用于减轻哺乳动物体重的组合物包含治疗有效量的油酰-雌酮和治疗有效量的西布曲明或治疗有效量的右芬氟拉明。
此外，在一个实施方案中，本发明涉及一种减轻哺乳动物体重的方法，包括施用一种组合物，该组合物包含(a)治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用一种组合物，该组合物包含：(a)治疗有效量的基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、乙炔雌二醇或其它任何具有雌激素作用的分子；所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸、或其它任何具有直链、支链、取代的、饱和或不饱和链的脂肪族酸。另外，当雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
减轻哺乳动物体重的方法包括施用一种组合物，该组合物包含：(a)治疗有效量的油酰-雌酮和(b)治疗有效量的西布曲明或治疗有效量的右芬氟拉明。
在本发明的任何组合物或方法中，脂肪酸酯可以是基本上纯的。此外，雌激素可以包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、雌二醇或乙炔雌二醇。在一个优选实施方案中，雌激素包括雌酮。在另一实施方案中，任一这些组合物或方法中的雌激素衍生物包括2-羟基雌酮或2-羟基-β-雌二醇。在一个实施方案中，脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸。在任一这些组合物或方法的优选实施方案中，脂肪酸包括油酸。在另一实施方案中，当脂肪酸包含酰基，并且雌激素为甾族且具有含有C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。在任一这些组合物或方法的另一实施方案中，脂肪酸酯包括脂肪酸单酯。在一个优选实施方案中，脂肪酸单酯包括油酰-雌酮。在任一组合物或方法的一个实施方案中，减轻体重包括治疗肥胖或超重。
在任一这些组合物或方法的一个实施方案中，雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯的治疗有效量包括约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的量。在另一实施方案中，脂肪酸酯的治疗有效量包括约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。优选脂肪酸酯的治疗有效量包括约50mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。在另一实施方案中，5-羟色胺再摄取抑制化合物的治疗有效量包括约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的量。优选5-羟色胺再摄取抑制化合物的治疗有效量包括约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。
在一个实施方案中，该组合物或方法包括含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的油酰-雌酮。优选油酰-雌酮的含量为约50mg/kg/天到约200mg/kg/天。在另一实施方案中，组合物或方法包括含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的西布曲明或右芬氟拉明。在一个优选实施方案中，西布曲明或右芬氟拉明的含量为约10mg/kg/天至约30mg/kg/天。
在一个实施方案中，任一这些组合物或方法中的5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)或齐美定。本发明的任何组合物可以进一步包含至少一种药学可接受的载体。例如，如果施用第一组合物和第二组合物，第一组合物和第二组合物可以各自进一步包含至少一种药学可接受的载体。
在本发明的任一组合物或方法的另一实施方案中，脂肪酸酯或5-羟色胺再摄取抑制化合物经口、肛门、阴道、局部、经皮、静脉内、肌肉内或皮下施用。
在一个实施方案中，脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物以含有该脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物的单一组合物向哺乳动物施用。在另一实施方案中，治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯在第一组合物中施用，治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物在第二组合物中施用，其中第一组合物或第二组合物经口、肛门、阴道、局部、经皮、静脉内、肌肉内或皮下施用。
在另一实施方案中，相继给哺乳动物施用第一组合物和第二组合物。另外，可以在第二组合物之前施用第一组合物。在一个实施方案中，在第一组合物之前施用第二组合物。在另一实施方案中，大约同时给哺乳动物施用第一组合物和第二组合物。
在一个实施方案中，用于减轻哺乳动物体重的组合物包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物，其中该脂肪酸酯掺入到第一脂质体中，5-羟色胺再摄取抑制化合物掺入到第二脂质体中。在另一实施方案中，组合物包含第一脂质体或第二脂质体的悬浮液。在另一实施方案中，该脂质体悬浮液可以通过添加豆油和卵磷脂获得。
在另一实施方案中，减轻哺乳动物体重的方法包括施用包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯和治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物，其中脂肪酸酯掺入到第一脂质体中，5-羟色胺再摄取抑制化合物掺入到第二脂质体中。在一个实施方案中，该方法包括施用第一脂质体或第二脂质体的悬浮液。另外，该脂质体悬浮液可以通过添加豆油和卵磷脂获得。
附图说明
图1是显示用油酰-雌酮和西布曲明或油酰-雌酮和右芬氟拉明治疗的雄性Wistar大鼠的体重变化和组成的表。
图2是显示用油酰-雌酮和西布曲明或油酰-雌酮和右芬氟拉明治疗的雄性Wistar大鼠的能量平衡的表。
图3是显示用油酰-雌酮和西布曲明或油酰-雌酮和右芬氟拉明治疗的Wistar大鼠的血浆组成的表。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及一种减轻哺乳动物体重的方法，包括施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和施用治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。该实施方案可以包括相继或同时施用脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物。如果相继施用，可以在施用5-羟色胺再摄取抑制化合物之前或之后施用脂肪酸酯。另外，脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物在施用之前可以在同一或分开的组合物中。
本发明还涉及一种减轻哺乳动物体重的方法，包括施用包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯的第一组合物；和施用包含治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的第二组合物。在施用之前，脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物在分开的组合物中。但是，施用顺序并不重要。例如，可以在施用5-羟色胺再摄取抑制化合物之前施用脂肪酸酯。或者，可以在施用脂肪酸酯之前施用5-羟色胺再摄取抑制化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
本发明还涉及一种减轻哺乳动物体重的方法，包括施用包含治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯和治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的组合物。
本发明包括包含有效量的雌激素或雌激素衍生物的脂肪酸酯的组合物。在某些实施方案中，脂肪酸酯是基本上纯的。在某些实施方案中，脂肪酸可以包括，例如，油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸、或其它任何具有直链、支链、取代的、饱和或不饱和链的脂肪族酸。优选脂肪酸包括油酸。
在某些实施方案中，雌激素包括雌酮，即3-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮；己烯雌酚，即4，4′-(1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基)-双苯酚；雌三醇，即，雌甾-1，3，5(10)三烯-3，16，17-三酮；乙炔雌二醇，即19-去甲-17a-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇；或雌二醇。另外，在某些实施方案中，雌激素衍生物包括2羟基雌酮或2羟基-β-雌二醇。优选雌激素包括雌酮。
雌激素或雌激素衍生物的脂肪酸酯优选包括脂肪酸单酯，例如雌酮单油酸酯(″油酰-雌酮″)、己烯雌酚单油酸酯、雌酮单二十碳烯酸酯或己烯雌酚单二十碳烯酸酯。油酰-雌酮或雌酮单油酸酯具有化学通式：
Figure A20058004352500281
其也被称为[3(Z)]-3-[(1-氧-9-十八烯基)氧]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。在某些实施方案中，脂肪酸包含酰基，雌激素为甾族，并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统。在这些实施方案中，在脂肪酸酯中脂肪酸的酰基连接到甾环系统的C-3位的羟基上。
在本发明中，脂肪酸酯与诸如西布曲明或右芬氟拉明的5-羟色胺再摄取抑制化合物一起施用，以降低哺乳动物的体重。其它合适的5-羟色胺再摄取抑制化合物包括氟西汀(Prozac)、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)和齐美定。
组合物中各种化合物(即，脂肪酸酯或5-羟色胺再摄取抑制剂)的每日剂量范围取决于多种因素，包括所治疗的疾病的严重程度、组合物中的具体化合物、给药途径和个体患者的年龄、体重和反应。在单一或非开的剂型中，脂肪酸酯的每日剂量通常为约0.0001mg/kg至约1000mg/kg，优选约0.001mg/kg至约200mg/kg患者体重。在某些情况下，可能必须使用这些范围之外的剂量。更优选以约50mg/kg/天至约200mg/kg/天的量施用脂肪酸酯。
在单一或分开的剂型中，5-羟色胺再摄取抑制化合物的每日剂量通常为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天，优选约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。在某些情况下，可能必须使用这些范围之外的剂量。当5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明或右芬氟拉明时，优选的每日剂量为约10mg/kg至约30mg/kg。
在脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物在分开组合物中施用的实施方案中，脂肪酸酯的适宜剂量可以是约50mg/kg/天至约200mg/kg/天，5-羟色胺再摄取抑制化合物的适宜剂量可以是约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
在脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物在同一组合物中一起施用的实施方案中，脂肪酸酯的适宜剂量为约50mg/kg/天至约200mg/kg/天，5-羟色胺再摄取抑制化合物的适宜剂量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
在本发明的方法和组合物中，脂肪酸酯和5-羟色胺再摄取抑制化合物可以在分开的组合物中或者在单一组合物中施用。无论它们是分开施用还是在单一组合物中施用，每种组合物优选地在药学上适合施用。药物组合物可以通过常规混合、溶解、颗粒化、锭剂制备、研磨、乳化、胶囊化、包封(entrapping)或冻干方法制备。
在具体的实施方案中，术语“药学可接受的”意思是由联邦或州政府管理部门批准的，或在美国药典或其它公认的用于动物，更特别地用于人的药典中列出的。术语“载体”是指稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全的))、赋形剂或用来施用治疗剂的运载工具。这些药学可接受的载体包括水、盐溶液、醇、硅氧烷、蜡、凡士林、植物油、花生油、豆油、矿物油、芝麻油、聚乙二醇、丙二醇、脂质体、糖、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡(viscous paraffin)、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、petroethral脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。合适的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。
组合物可以采用溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放制剂等形式，这取决于预期的给药途径。给药途径的例子包括肠胃外(例如皮下、肌肉内、眼眶内、囊内、脊柱内、胸骨内、静脉内、皮内、腹膜内、门脉内、动脉内、鞘内、经粘膜、关节内和胸膜内)、经皮(即局部)、硬膜外和粘膜(例如鼻内)注射或输注，以及经口、吸入、经肺和直肠给药。
对于肠胃外给药，组合物含有一种或多种以下成分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、混合油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂，如氧化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
对于局部给药，组合物可以配制为本领域公知的溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮剂等。
对于注射，组合物可以在溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如Hanks液、Ringer液或生理盐水缓冲液中配制。溶液可以含有配制试剂(formulatory agent)，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个优选实施方案中，组合物在无菌溶液中配制。
对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorEL(BASF；Parsippany，NJ)或磷酸缓冲液(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且其流动性应当易于使用注射器注射。它必须在生产和贮藏条件下稳定，并且必须能防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。例如，通过使用包衣材料，例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。对微生物作用的防止可以使用诸如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现。在很多情况下，组合物中优选包含等渗剂，例如，糖，多元醇例如甘露糖醇、山梨糖醇，氯化钠。通过使组合物含有延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现注射型组合物延长的吸收。
对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于将要被渗透的屏障的渗透剂。这些渗透剂在本领域中公知，包括，例如：用于经粘膜施用的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用喷鼻剂或栓剂来实现。
对于经皮给药，组合物可以配制为本领域公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。化合物也可以制备为供直肠给药的栓剂(例如，使用常规的栓剂基质，如可可脂和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式。
对于口服给药，组合物可以配制为供被治疗的患者经口摄入的片剂、丸剂、锭剂、含片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、悬浮剂等。对于口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂，合适的赋形剂包括填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；脂肪和油；粒化剂；和粘合剂，如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如二氧化硅胶体；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
如果需要，可以使用标准技术将固体剂型包上糖衣或肠溶衣。
对于口服液体制剂，组合物可以配制为漱口剂、悬浮剂、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二元醇、油、醇等。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂等。
对于吸入给药，组合物可以配制为利用合适的发生剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它合适的气体，从压力包装或喷雾器喷出的喷雾剂。对于加压气雾剂来说，可以通过设置定量递送阀门来确定剂量单位。供吸入器或吹入器使用的明胶胶囊和药筒可以配制为含有组合物和诸如乳糖或淀粉等合适的粉末基质的粉末混合物。
组合物也可以配制为直肠或阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯类。
除了前面所述的制剂以外，组合物还可以配制为贮库型(depot)制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射而施用。因此，例如，治疗剂可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中配制为溶液或乳剂)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
另外，可以使用持续释放系统，例如含有组合物的半透性固体聚合物基质，来递送组合物。各种形式的持续释放材料已经建立，并且是本领域技术人员公知的。根据它们的化学性质，持续释放胶囊可以在数小时、数天、数周、数月、最多100天里释放组合物。根据组合物的化学性质和生物学稳定性，可以使用其它的稳定策略。
在一个实施方案中，将组合物掺入到脂质体中。可以使用已知的技术将该组合物掺入到脂质体中。
在另一实施方案中，用于本发明组合物的给药系统是连续静脉内注射掺入到脂质悬浮液中的组合物。在一个具体实施方案中，这种脂质悬浮液是脂蛋白悬浮液。在另一实施方案中，这种脂质悬浮液是脂质体悬浮液，优选通过添加豆油和卵磷脂获得。该制剂应当与被治疗的哺乳动物的血液基本等渗，并且应当含有形式为稳定的脂质悬浮液的组合物，即掺入到具有脂质保护层的悬浮微滴中的精细分散微粒的形式，这些脂质是脂蛋白、或是脂质体的任何常见成分。
制备上述优选制剂的一个实例包括以下步骤：a)将组合物的脂质溶液与等渗水相混合；和b)超声处理获得的混合物，直到获得稳定的悬浮液。这种制备可以使用常用的脂质体制备技术。可以商业销售即用型或浓缩形式的制剂。也可以作为药盒的组成部分(kit-of-parts)销售单独的组合物和脂质。
实施例
使用45天大的雄性Wistar大鼠。大鼠在控制光周期、温度和湿度的环境下的集中笼子中饲养。它们饮用自来水，食用自行选择的饮食(含有过量的可口的高能量食物，以及标准食物)再45天。然后使它们经历5天的饮食适应期，期间它们食用大鼠食物作为唯一可以获得的食物。在此时，大鼠重350-370g，并且具有很多的身体脂肪。保持可以获得大鼠食物(记录每组每日消耗量)和自来水。动物每天强饲0.2mL向日葵油或含有油酰-雌酮的相同载体。
使用6组动物：
a)对照，每日强饲0.2mL向日葵油；
b)油酰-雌酮组，同样每日强饲0.2mL向日葵油，但含有油酰-雌酮，油酰-雌酮日剂量为10微摩尔每千克体重；
c)右芬氟拉明组：同样每日强饲0.2mL向日葵油，并同时强饲0.2mL右芬氟拉明水溶液，右芬氟拉明日剂量为3mg/kg体重；
d)右芬氟拉明+油酰-雌酮组：强饲0.2mL油与油酰-雌酮(日剂量为10微摩尔每千克体重)，和0.2mL水与右芬氟拉明，右芬氟拉明日剂量为3mg/kg体重；
e)西布曲明组：同样每日强饲0.2mL向日葵油，并同时强饲0.2mL西布曲明水溶液，西布曲明日剂量为5mg/kg体重；
f)西布曲明+油酰-雌酮组：强饲0.2mL油与油酰-雌酮(日剂量为10微摩尔每千克体重)，和0.2mL水与西布曲明，西布曲明日剂量为5mg/kg体重。
治疗最多持续10天，通过断头术处死动物，并用它们的血液和尸体进行分析。从血液中分离血浆。将血浆冷冻保存，直到使用标准方法用其测定葡萄糖、胆固醇、三酰基甘油、游离脂肪酸和胰岛素水平，以及评价丙氨酸-转氨酶和天冬氨酸-转氨酶活性。
解剖部分放血的大鼠尸体。清除胃和肠的内容物。将剩余的尸体封装在聚乙烯袋中，高压灭菌，混合成细糊。通过用三氯甲烷/甲醇提取分析这种糊的脂含量，并用其含水量进行校正。糊中的脂含量参照整个体内体重进行比较。
将大鼠糊的样品干燥，并使用弹式热量计估测其卡路里含量。根据实验开始时相应的体内体重，并对所有动物使用实验结束时对照(仅用载体)组获得的平均脂含量百分数，计算最初的脂含量值。利用这种相同的程序，使用实验获得的对照组大鼠的能量含量确定尸体的总能量含量。同样，也测定颗粒饲料的能量含量，用于估计动物的能量摄入。
能量消耗(Ee)计算为能量摄入(Ei)和增加(Ea)之间的差，因为Ei＝Ee±Ea。为了使数据在时限内可以比较，能量数据以W(J/s)表示。
结果：
图1显示了动物在10天治疗期经历的体重和脂质变化。对照组几乎没有体重和脂含量的改变。油酰-雌酮治疗诱导体重减轻约8％，主要来源于脂质储备(损失13％)。右芬氟拉明诱导最少的体重减轻(3％)，但是与油酰-雌酮组合时体重下降较大(11％)。然而，在两种情况中，脂质损失相当多，均为16％左右。西布曲明也诱导较少的体重减轻(4％)，但是脂质氧化略高(15％)。油酰-雌酮和西布曲明的组合诱导约10％的体重减轻，这相当于大鼠总脂质的几乎四分之一(23.5％)。
粗能量含量分析(图2)证实了这些数据。对照组的尸体能量含量最高，其次是右芬氟拉明治疗的大鼠；油酰-雌酮和西布曲明组较低，接受油酰-雌酮+西布曲明的大鼠最低。
在接受油酰-雌酮+西布曲明的组中体内储备的能量损失最高(721kJ)；它们实际上等于油酰-雌酮组(357kJ)和西布曲明组(403kJ)的损失的总和。单独的右芬氟拉明比单独的西布曲明或油酰-雌酮(546kJ)效果更明显，但是，与油酰-雌酮组合导致较高的损失(788kJ)。
这些效果的实现是由于油酰-雌酮组(降低32％)、右芬氟拉明组(降低23％)和西布曲明组(降低26％)中的食物消耗显著降低。这些效果在油酰-雌酮+右芬氟拉明组(降低46％)和油酰-雌酮+西布曲明组(降低43％)中更明显。单独的右芬氟拉明和西布曲明对食物摄取的影响非常相似；当与油酰-雌酮组合时，这种相似性仍然保持，但是水平较低。
能量消耗的变化很小，并且与能量摄入的明显降低无关。体内储备对能量消耗的净贡献(图2)在对照组(接近平衡的情况)中实际为0。在油酰-雌酮、右芬氟拉明和西布曲明治疗的大鼠中为20％左右。但是，5-羟色胺再摄取抑制剂和油酰-雌酮的组合实际上使该数字加倍。
图3表示所研究的大鼠的血浆组成。用试剂或组合试剂治疗不会导致葡萄糖、非酯化脂肪酸(NEFA)、胰岛素或转氨酶活性的明显改变。三酰基甘油水平在油酰-雌酮治疗的动物中较低，与其它所有组相比，在也接受右芬氟拉明的动物中最低。但是，在接受油酰-雌酮的所有组中总胆固醇显示比对照组明显降低。
标准剂量的油酰-雌酮和右芬氟拉明或西布曲明的组合导致超重大鼠的体内能量损失。西布曲明(损失24％)比右芬氟拉明(损失16％)的效果更明显。差异可见于能量消耗和体内能量储备利用的微小变化上。
油酰-雌酮和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合在实践中使食物摄取减半；尽管如此，能量消耗的降低仍在10％左右。这个巨大的能量缺口通过利用体内储备来填补。但是，从储备到激发能量消耗的能量部分在所有情况下都非常恒定：检测的油酰-雌酮和每种5-羟色胺再摄取抑制剂都诱导大鼠消耗约20％的来源于其储备的能量。油酰-雌酮与任一种这些化合物的组合惊人地导致体内储备的40％用于保持基本不变的能量消耗。对体重的影响较低的有：单独的油酰-雌酮在10天内诱导约8％的体重减轻，单独的右芬氟拉明和西布曲明只诱导适度的体重减轻(分别为2.6％和3.8％)，但是与油酰-雌酮组合导致较大的减轻，接近每天1％(分别为10.8％和9.7％)。该能量的大部分由脂质提供，损失全部体内脂质的六分之一到四分之一(体内脂质不仅包括三酰基甘油能量储备，而且包括具有结构功能的脂质)。
尽管向大量使用体内储备转化，但是在实践中研究的血浆参数没有变化：尽管食物消耗明显减少但是仍保持血糖水平。胰岛素水平也没有改变。脂质动员没有导致循环脂质增加，而是保持不变，但是脂质更新(lipid turnover)增加。事实上，油酰-雌酮治疗降低了三酰基甘油的水平，同时循环胆固醇降低，这表明由周围脂质氧化提供的脂蛋白更新较快。最后但相当重要的，未改变的转氨酶水平暗示没有产生总体的肝损伤，尽管在该器官中发生强烈的基质动员。血糖水平的保持是保持身体能量稳态的一个关键因素，但其也是饱感的信号，这可以帮助解释虽然脂肪储备减少但仍观察到低水平的食物摄取。
油酰-雌酮(降低食欲，保持能量消耗、增加脂质动员、更新和氧化、保持血糖水平、降低胰岛素抵抗、和减轻血胆固醇过多)和西布曲明(降低食欲、增加能量消耗和热生成)或右芬氟拉明(降低食欲)的组合导致这些作用的加合。这些结果提示：a)它们的作用模式不是一致的，b)它们的作用模式不是互相排斥的；c)它们的组合可以使两者加强，特别是实际上不需要为西布曲明治疗增加节食和锻炼；d)尽管能量严重消耗，但是在油酰-雌酮和5-羟色胺再摄取抑制剂联合治疗的动物中没有观察到明显的不良作用；e)油酰-雌酮与西布曲明的组合可能好于与右芬氟拉明的组合，因为西布曲明具有使能量消耗增加的优点。
尽管以上的说明书和附图可以代表本发明的优选实施方案，但是应当理解，可以对其进行各种增加、改变和替代，而不背离如权利要求书限定的本发明的精神和范围。特别是，本领域技术人员应当清楚，本发明可以具体表现为其它特定形式、结构、排列和比例，以及使用其它元件、材料和成分，而不背离其精神或基本特征。本领域技术人员应当理解，本发明可以使用在本发明的实施中使用的结构、排列、比例、材料和成分等的许多改变，它们特别适合于特定环境和操作的需要，而不背离本发明的原则。因此，本文公开的实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的，本发明的范围由附后的权利要求书限定，而不限于前述说明书。此外，本文提到的所有参考文献都全文引入作为参考。

Claims (108)

1.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和(b)施用治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸酯基本上是纯的。
3.权利要求1的方法，其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、雌二醇或乙炔雌二醇。
4.权利要求1的方法，其中所述雌激素包括雌酮。
5.权利要求1的方法，其中所述雌激素衍生物包括2-羟基雌酮或2-羟基-β-雌二醇。
6.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸。
7.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸包括油酸。
8.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸包含酰基；并且其中当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
9.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸酯包括脂肪酸单酯。
10.权利要求9的方法，其中所述脂肪酸单酯包括油酰-雌酮。
11.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸酯的治疗有效量包括约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的量。
12.权利要求11的方法，其中所述脂肪酸酯的治疗有效量包括约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。
13.权利要求11的方法，其中所述脂肪酸酯的治疗有效量包括约50mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。
14.权利要求1的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)或齐美定。
15.权利要求1的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的治疗有效量包括约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的量。
16.权利要求15的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的治疗有效量包括约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天的量。
17.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸酯或所述5-羟色胺再摄取抑制化合物经口、肛门、阴道、局部、经皮、静脉内、肌肉内或皮下施用
18.权利要求1的方法，其中所述脂肪酸酯和所述5-羟色胺再摄取抑制化合物以含有所述脂肪酸酯和所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的单一组合物给哺乳动物施用。
19.权利要求1的方法，其中所述减轻体重包括治疗肥胖或治疗超重。
20.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，所述脂肪酸包含酰基；其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇或乙炔雌二醇；并且其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸；条件是，当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上，和(b)施用治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
21.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用治疗有效量的油酰-雌酮；和(b)施用治疗有效量的西布曲明。
22.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用治疗有效量的油酰-雌酮；和(b)施用治疗有效量的右芬氟拉明。
23.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用含有治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯的第一组合物；和(b)施用含有治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的第二组合物。
24.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸酯基本上是纯的。
25.权利要求23的方法，其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、雌二醇或乙炔雌二醇。
26.权利要求23的方法，其中所述雌激素包括雌酮。
27.权利要求23的方法，其中所述雌激素衍生物包括2-羟基雌酮或2-羟基-β-雌二醇。
28.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸。
29.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸包括油酸。
30.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸包含酰基；并且其中当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
31.权利要求23的方法，其中所述脂肪酸酯包括脂肪酸单酯。
32.权利要求31的方法，其中所述脂肪酸单酯包括油酰-雌酮。
33.权利要求23的方法，其中所述第一组合物包含约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天的量的所述脂肪酸酯。
34.权利要求33的方法，其中所述第一组合物包含约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天的量的所述脂肪酸酯。
35.权利要求33的方法，其中所述第一组合物包含约50mg/kg/天至约200mg/kg/天的量的所述脂肪酸酯。
36.权利要求23的方法，其中所述第一组合物还含有至少一种药学可接受的载体。
37.权利要求23的方法，其中所述第一组合物经口、肛门、阴道、局部、经皮、静脉内、肌肉内或皮下施用。
38.权利要求23的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)或齐美定。
39.权利要求23的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
40.权利要求39的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
41.权利要求23的方法，其中所述第二组合物还含有至少一种药学可接受的载体。
42.权利要求23的方法，其中所述第二组合物经口、肛门、阴道、局部、经皮、静脉内、肌肉内或皮下施用。
43.权利要求23的方法，其中给所述哺乳动物相继施用所述第一组合物和所述第二组合物。
44.权利要求43的方法，其中在施用所述第二组合物之前施用所述第一组合物。
45.权利要求43的方法，其中在施用所述第一组合物之前施用所述第二组合物。
46.权利要求23的方法，其中大约同时给所述哺乳动物施用所述第一组合物和所述第二组合物。
47.权利要求23的方法，其中所述减轻体重包括治疗肥胖或治疗超重。
48.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用治疗有效量的第一组合物，该第一组合物含有基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，所述脂肪酸包含酰基；其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇或乙炔雌二醇；并且其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸；条件是，当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸单酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上，和(b)施用含有治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物的第二组合物。
49.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用含有治疗有效量的油酰-雌酮的第一组合物；和(b)施用含有治疗有效量的西布曲明的第二组合物。
50.减轻哺乳动物体重的方法，包括：(a)施用含有治疗有效量的油酰-雌酮的第一组合物；和(b)施用含有治疗有效量的右芬氟拉明的第二组合物。
51.用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含(a)治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
52.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸酯基本上是纯的。
53.权利要求51的组合物，其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、雌二醇或乙炔雌二醇。
54.权利要求51的组合物，其中所述雌激素包括雌酮。
55.权利要求51的组合物，其中所述雌激素衍生物包括2-羟基雌酮或2-羟基-β-雌二醇。
56.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸。
57.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸包括油酸。
58.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸包含酰基；并且其中当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
59.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸酯包括脂肪酸单酯。
60.权利要求59的组合物，其中所述脂肪酸单酯包括油酰-雌酮。
61.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸酯的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
62.权利要求61的组合物，其中所述脂肪酸酯的含量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
63.权利要求61的组合物，其中所述脂肪酸酯的含量为约50mg/kg/天至约200mg/kg/天。
64.权利要求60的组合物，其中所述油酰-雌酮的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
65.权利要求64的组合物，其中所述油酰-雌酮的含量为约50mg/kg/天至约200mg/kg/天。
66.权利要求51的组合物，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)或齐美定。
67.权利要求51的组合物，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
68.权利要求67的组合物，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
69.权利要求66的组合物，其中西布曲明的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
70.权利要求66的组合物，其中西布曲明的含量为约10mg/kg/天至约30mg/kg/天。
71.权利要求66的组合物，其中右芬氟拉明的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
72.权利要求66的组合物，其中右芬氟拉明的含量为约10mg/kg/天至约30mg/kg/天。
73.权利要求51的组合物，进一步包含至少一种药学可接受的载体。
74.权利要求51的组合物，其中所述脂肪酸酯被掺入到第一脂质体中，所述5-羟色胺再摄取抑制化合物被掺入到第二脂质体中。
75.组合物，其含有权利要求74所述的第一脂质体或第二脂质体的悬浮液。
76.权利要求75的组合物，其中所述脂质体悬浮液可通过添加豆油和卵磷脂获得。
77.用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含：(a)治疗有效量的基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，所述脂肪酸包含酰基；其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇或乙炔雌二醇；并且其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸；条件是，当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上，和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
78.用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含(a)治疗有效量的油酰-雌酮，和(b)治疗有效量的西布曲明。
79.用于减轻哺乳动物体重的组合物，其包含(a)治疗有效量的油酰-雌酮，和(b)治疗有效量的右芬氟拉明。
80.减轻哺乳动物体重的方法，包括施用一种组合物，该组合物包含(a)治疗有效量的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸酯；和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
81.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸酯基本上是纯的。
82.权利要求80的方法，其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇、雌二醇或乙炔雌二醇。
83.权利要求80的方法，其中所述雌激素包括雌酮。
84.权利要求80的方法，其中所述雌激素衍生物包括2-羟基雌酮或2-羟基-β-雌二醇。
85.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸。
86.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸包括油酸。
87.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸包含酰基；并且其中当雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上。
88.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸酯包括脂肪酸单酯。
89.权利要求88的方法，其中所述脂肪酸单酯包括油酰-雌酮。
90.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸酯的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
91.权利要求90的方法，其中所述脂肪酸酯的含量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
92.权利要求90的方法，其中所述脂肪酸酯的含量为约50mg/kg/天至约200mg/kg/天。
93.权利要求89的方法，其中所述油酰-雌酮的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
94.权利要求93的方法，其中所述油酰-雌酮的含量为约50mg/kg/天至约200mg/kg/天。
95.权利要求80的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物包括西布曲明、右芬氟拉明、氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、吲达品、CGS-10686B、LM-5008、ORG.6582、帕罗西汀、舍曲林、利托西汀(SL-810385)或齐美定。
96.权利要求80的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
97.权利要求96的方法，其中所述5-羟色胺再摄取抑制化合物的含量为约0.001mg/kg/天至约200mg/kg/天。
98.权利要求95的方法，其中西布曲明的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
99.权利要求98的方法，其中西布曲明的含量为约10mg/kg/天至约30mg/kg/天。
100.权利要求95的方法，其中右芬氟拉明的含量为约0.0001mg/kg/天至约1000mg/kg/天。
101.权利要求100的方法，其中右芬氟拉明的含量为约10mg/kg/天至约30mg/kg/天。
102.权利要求80的方法，进一步包括至少一种药学可接受的载体。
103.权利要求80的方法，其中所述脂肪酸酯被掺入到第一脂质体中，所述5-羟色胺再摄取抑制化合物被掺入到第二脂质体中。
104.一种方法，包括权利要求103所述的第一或第二脂质体的悬浮液。
105.权利要求104的方法，其中所述脂质体悬浮液可通过添加豆油和卵磷脂获得。
106.减轻哺乳动物体重的方法，包括施用一种组合物，该组合物包含(a)治疗有效量的基本上纯的雌激素或雌激素衍生物和脂肪酸形成的脂肪酸单酯，所述脂肪酸包含酰基；其中所述雌激素包括雌酮、己烯雌酚、雌三醇或乙炔雌二醇；并且其中所述脂肪酸包括油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸或二十四碳烯酸；条件是，当所述雌激素为甾族并且具有含C-3位且在该C-3位具有羟基的甾环系统时，在所述脂肪酸酯中所述脂肪酸的酰基连接到该甾环系统的C-3位的羟基上，和(b)治疗有效量的5-羟色胺再摄取抑制化合物。
107.减轻哺乳动物体重的方法，包括施用含有(a)治疗有效量的油酰-雌酮，和(b)治疗有效量的西布曲明的组合物。
108.减轻哺乳动物体重的方法，包括施用含有(a)治疗有效量的油酰-雌酮，和(b)治疗有效量的右芬氟拉明的组合物。
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