MX2007004575A

MX2007004575A - Metodos para usar esteres de acidos grasos de estrogenos y compuestos que inhiben la reasimilacion de serotonina para reducir el peso corporal de un mamifero y composicioens que contienen los mismos.

Info

Publication number: MX2007004575A
Application number: MX2007004575A
Authority: MX
Inventors: Maria Alemany
Original assignee: Oleoyl Estrone Developments S
Priority date: 2004-10-18
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2007-10-03
Also published as: CA2584383A1; US20060084636A1; WO2006042732A1; BRPI0517103A; CN101080233A; EP1807089A1; KR20070067226A; US20060258631A1; JP2008516919A

Abstract

Se describen composiciones y metodos para reducir el peso corporal de un mamifero. La invencion se dirige a metodos para reducir el peso corporal en un mamifero que comprenden administrar cantidades terapeuticamente efectivas de un ester de acido graso de un estrogeno o derivado de estrogeno y un acido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilacion de serotonina. Ademas la invencion se dirige a composiciones que comprenden un ester de acido graso de un estrogeno o derivado de estrogeno y un acido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilacion de serotonina.

Description

MÉTODOS PARA USAR ESTERES DE CIDOS GRASOS DE ESTROGENOS Y COMPUESTOS QUE INHIBEN LA REASIMILACIÓN DE SEROTONINA PARA REDUCIR EL PESO CORPORAL DE UN MAMÍFERO Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona en general a composiciones y métodos para reducir el peso corporal de un mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a métodos para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Además, la invención se dirige a composiciones que comprenden un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de obesidad y/o sobrepeso es un problema terapéutico o cosmético de mayor importancia que no tiene aún una solución satisfactoria. Se conocen bien los intentos para resolver el problema por ejercicio físico o reducción de ingestión de alimentos. Pero también se conocen las dificultades, limitaciones y la carencia general de éxito de todos estos procedimientos. Aparentemente, la complejidad total de mecanismos implicados en el control de masa corporal permite poco espacio para manipulación externa, limitando así el posible daño a las reservas corporales por estimulación termogénica incrementada o consumo de energía disminuido. En la lucha terapéutica contra la obesidad y/o el sobrepeso, se ha enfocado una considerable investigación en tratar de encontrar una señal que informe al cerebro del tamaño de la masa de tejido graso. Se cree que tal información se requiere por el cerebro para promover cualquier acumulación de reservas de grasa o su quema por el sistema termogénico, a través de mecanismos homeostáticos naturales establecidos para mantener la masa corporal estable . El estradiol o estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17-diol es un estrógeno natural ampliamente utilizado en terapia de hormona estrogénica. Han sido sintetizados químicamente los esteres de estradiol a C-17 y C-3 con ácidos palmíticos, esteáricos y oleicos y sus respuestas estrogénicas a largo plazo se han reportado en ratas que se les removió el ovario (véase. M.A. Vazquez-Alcantara et al . J. Steroid Biochem. 33:1111-18 (1989)). Sin embargo, no se sugirió nada alrededor del uso de estos esteres de estradiol en el tratamiento de obesidad. Alemany describe esteres de ácido graso de estrógenos para el tratamiento de obesidad y sobrepeso en la Patente Norteamericana No. 5,798,348, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos. Por ejemplo, el monooleato de estrona de monoéster del ácido graso ("oleoil-estrona") se estudió un agente de adelgazamiento poderoso para el tratamiento de obesidad y sobrepeso con efectos hipolipémicos y antidiabéticos marcados. La oleoil-estrona actúa como una señal ponderoestática que informa el sistema de control de peso corporal de la masa de reservas de grasa mantenidas en el cuerpo. En el obeso mórbidamente, este señalamiento se altera. Sus efectos fisiológicos principales son una disminución en la ingestión voluntaria de alimentos con el mantenimiento de gasto de energía, la cual crea un vacío energético que se consume a costa de reservas de lípidos, disminuyendo así la masa de grasa corporal, las reservas de proteínas, disminuyendo en gran medida la necesidad para carbohidratos y reduciendo la resistencia a la insulina. Además, Girouard en las Publicaciones de PCT Nos. WO03/018529 y la WO2004/045560, las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad para todos los propósitos, describe esteres del ácido graso adicionales de estrógenos o derivados de estrógenos y ácidos grasos para tratar obesidad. También, existen varios compuestos que afectan la reasimilación de serotonina del cerebro. Se han utilizado principalmente para el tratamiento de depresión y otras alteraciones del estado tímico. Muchos de estos compuestos han demostrado acciones notables en el apetito y, consecuentemente en el peso corporal. El estudio del modo de acciones de estos compuestos resulta en la aparición de compuestos actualmente utilizados para el tratamiento de obesidad y sobrepeso en combinación con dietas de bajo consumo de energía. La dexfenfluramina, el isómero activo de fenfluramina, es un compuesto que inhibe la reasimilación poderosa de la serotonina que disminuye el consumo alimenticio, y mejora el gasto energético. La dexfenfluramina se utiliza ampliamente para el tratamiento de obesidad en combinación con restricción alimenticia hasta un número de efectos secundarios que incitan su retiro. La sibutramina se ha vuelto recientemente el compuesto más ampliamente utilizado que afecta la reasimilación de serotonina. Además para reasimilación de serotonina, la sibutramina tiene un efecto adrenérgico adicional (promoviendo así el gasto energético) debido a que inhibe también la reasimilación de noradrenalina. La disponibilidad post-sináptica más elevada de la serotonina y la noradrenalina provoca una actividad mejorada en los circuitos gobernados por estos neurotransmisores y resulta en apetito disminuido y gasto energético incrementado (o mantenido) .

Los mecanismos que gobiernan la actividad de esteres de ácido graso y compuestos que inhiben la reasimilación de serotonina para reducir el peso corporal en un mamífero que no parece ser simultáneo. Por ejemplo, los compuestos que inhiben la reasimilación de serotonina son efectivos para disminuir el peso corporal cuando se combinan con una dieta hipocalórica y actúan esencialmente para reducir el apetito. Sin embargo, estos compuestos son inefectivos una vez que la dieta se suspende. Alternativamente, los esteres de ácido graso, tales como oleoil-estrona, pueden inducir la pérdida de peso corporal de un mamífero que consume una dieta hiperlipídica y afectan no sólo el consumo energético sino el mantenimiento de gasto energético y la movilización activa de depósitos de grasa. Ya que es de mayor interés proporcionar nuevos productos satisfactorios para el tratamiento de obesidad, la presente invención se relaciona en general a composiciones y métodos para reducir el peso corporal de un mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a métodos para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Además, la invención se dirige a composiciones que comprenden un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto que inhibe la reasimilación de la serotonina. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En esta especificación, el término "estrógeno" se refiere a las sustancias que tienden a promover estro y estimulan el desarrollo de características sexuales secundarias femeninas. Este término comprende estrógenos naturales, semisintéticos y sintéticos, tanto esteroidales como no esteroidales, tales como estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol y etinilestradiol. El término "derivado de estrógeno" se refiere a un compuesto que se deriva de estrógeno y usualmente mantiene su estructura general. El estrógeno y derivados de estrógeno son sustancias que inducen respuestas biológicas enlazadas a la estimulación de receptores de estrógeno y otros sistemas biológicos que resultan en acciones biológicas similares a aquellas de estradiol y estrona. En esta especificación, el término "ácidos grasos" se refiere a los ácidos carboxílicos que son componentes de grasas naturales, tales como ácidos oleico, linoleico, linolénico, esteárico, palmítico, palmitoleico, araquidónico, eicosenoico, docosenoico y tetracosenoico. El término "éster del ácido graso" se refiere a cualquier compuesto que contiene uno o más ácidos grasos unidos a un estrógeno o molécula derivada de estrógeno. En una modalidad, la invención se dirige a un método para reducir peso corporal en un mamífero. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. En esta especificación, el término "compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina" se refiere a un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina del cerebro la cual incluye, sin limitación, sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-10686B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) y zimeldina. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. El ácido graso incluye un grupo acilo. El estrógeno puede comprender estrona, dietilsilbestrol, estriol, etinilestradiol o cualquier otra molécula con efectos estrogénicos . También, el ácido graso puede comprender ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico, ácido tetracosenoico o cualquier otro ácido alifático con una cadena recta, ramificada, sustituida, saturada o insaturada. Además, cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En otra modalidad, el método para reducir peso corporal en un mamífero comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la oleoil-estrona de monoéster de ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina o una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina. También, en una modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrando una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera composición que comprende un monoéster del ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y administrando una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. El estrógeno puede comprender estrona, dietilestilbestrol, estriol, etinilestradiol, o cualquier otra molécula con efectos estrogénicos; y el ácido graso puede comprender ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico, ácido tetracosenoico, o cualquier otro ácido alifático con una cadena lineal, ramificada, saturada o insaturada. También, cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En aún otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina o una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina. Además, en una modalidad, la invención se relaciona a una composición para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. En otra modalidad, la composición para reducir peso corporal en un mamífero, comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. El estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; o cualquier otra molécula con efectos estrogénicos; y el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico, o cualquier otro ácido alifático con una cadena lineal, ramificada, sustituida, saturada o insaturada. También, cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso.

En otra modalidad, la composición para reducir el peso corporal en un mamífero comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona y una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina o una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina. Además, en una modalidad, la invención se dirige a un método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. El estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, etinilestradiol, o cualquier otra molécula con efectos estrogénicos; y el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico ácido tetracosenoico o cualquier otro ácido alifático con una cadena lineal, ramificada, sustituida, saturada o insaturada. También, cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster del ácido graso. Un método para reducir peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina o una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina. En cualquiera de estas composiciones o métodos de la presente invención, el éster de ácido graso puede ser sustancialmente puro. También, el estrógeno puede comprender estrona, dietilestilbestrol, estriol, est,radiol o etinilestradiol. En una modalidad preferida, el estrógeno comprende estrona. En otra modalidad, el derivado de estrógeno en cualquiera de estas composiciones o métodos comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol. En una modalidad, el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoeico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico, o ácido tetracosenoico. En una modalidad preferida de cualquiera de estas composiciones o métodos, el ácido graso comprende ácido oleico. En otra modalidad, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En una modalidad adicional de cualquiera de estas composiciones o métodos, el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. En una modalidad preferida, el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. En una modalidad de cualquiera de las composiciones o métodos, reducir el peso corporal comprende tratar obesidad o sobrepeso. En una modalidad de cualquiera de estas composiciones o métodos, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/dia. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En una modalidad, la composición o método incluye oleoil-estrona en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. De preferencia, la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En otra modalidad, una composición o método incluye sibutramina o dexfenfluramina en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En una modalidad preferida, la sibutramina o dexfenfluramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día. En una modalidad, el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina en cualquiera de estas composiciones o métodos comprende sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxaina, indalpina, CGS-10686B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) o zimeldina. Cualquiera de las composiciones de la presente invención puede comprender además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, si una primera composición y una segunda composición se administran, la primera composición y la segunda composición pueden cada una comprender al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de cualquiera de las composiciones o métodos de la presente invención, el éster de ácido graso o compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En una modalidad, el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administran a un mamífero en una composición sencilla que comprende el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. En otra modalidad, una cantidad terapéutica del éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso se administra en una primera composición, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administra en una segunda composición, en donde la primera composición o la segunda composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En otra modalidad, la primera composición y la segunda composición se administran a un mamífero secuencialmente. Además, la primera composición puede administrarse antes de la segunda composición. En una modalidad, la segunda composición se administra antes de la primera composición. En una modalidad adicional, la primera composición y la segunda composición se administran a un mamífero en aproximadamente el mismo tiempo. En una modalidad, una composición para reducir el peso corporal en un mamífero comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se incorpora en un segundo liposoma. En otra modalidad, una composición comprende una suspensión del primer o segundo liposoma. En una modalidad adicional, la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo. En otra modalidad, un método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se incorpora en un segundo liposoma. En una modalidad, el método comprende administrar una suspensión del primer o segundo liposoma. Además, la suspensión de liposoma puede obtenerse por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una tabla que muestra el cambio de peso corporal y la composición de ratas Wistar macho tratadas con oleoil-estrona y sibutramina u oleoil-estrona y dexfenfluramina . La Figura 2 es una tabla que muestra el balance energético de ratas Wistar macho tratadas con oleoil-estrona sibutramina u oleoil-estrona y dexfenfluramina. La Figura 3 es una tabla que muestra la composición de plasma de ratas Wistar tratadas con oleoil-estrona y sibutramina u oleoil-estrona y dexfenfluramina. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Esta modalidad puede incluir administración secuencial o simultánea del éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Si se administra secuencialmente, el éster de ácido graso puede administrarse antes o después que se administra el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Además, el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina pueden estar en la misma o composiciones separadas antes de la administración. La presente invención se dirige también hacia un método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Antes de la administración, el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina están en composiciones separadas. Sin embargo, el orden de administración no importa. Por ejemplo, el éster de ácido graso puede administrarse antes de la administración del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. Alternativamente, la administración del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina puede preceder la administración del éster de ácido graso. En otra modalidad, . la presente invención se dirige hacia una composición para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. La presente invención se dirige también hacia un método para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina. La presente invención incluye composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno. En algunas modalidades, el éster de ácido graso es sustancialmente puro. En algunas modalidades, el ácido graso puede comprender, por ejemplo, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico o, cualquier otro ácido alifático con una cadena lineal, ramificada, sustituida, saturada o insaturada. De preferencia, el ácido graso comprende ácido oleico. En algunas modalidades, el estrógeno comprende estrona, es decir, 3-hidroxiestra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona; dietilestilbestrol, es decir, 4, 4' - (1, 2-dietil-l, 2-etendiil) -bisfenol; estriol, es decir, estra-1, 3, 5 (10) trien-3, 16, 17-triol, etinilestradiol, es decir, 19-nor-17a-pregna-1, 3, 5 (10) -trien-20-in-3, 17-diol; o estradiol. Además, en algunas modalidades, el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol . De preferencia, el estrógeno comprende una estrona. El éster de ácido graso de estrógeno o un derivado de estrógeno comprenden de preferencia un monoéster del ácido graso, tal como por ejemplo, monooleato de estrona ("oleoil-estrona") , monooleato de dietilestilbestrol, monoeicosenoato de estrona o monoeicosenoato de dietilestilbestrol. La oleoil-estrona o monooleato de estrona tiene la fórmula química: la cual se conoce también como [3 (Z) ] -3- [ (l-oxo-9-octadecenil) oxi] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona. En algunas modalidades, el ácido graso incluye un grupo acilo y el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3. En estas modalidades, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster del ácido graso. En la presente invención, el éster de ácido graso se administra junto con un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina, tal como sibutramina o dexfenfluramina para reducir el peso corporal en un mamífero. Otros compuestos adecuados que inhiben la reasimilación de serotonina incluyen fluoxetina (Prozac®) , citalopram, femoxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-10686B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) y zimeldina. El intervalo de dosis diaria de cada compuesto (es decir el éster de ácido graso o el inhibidor de la reasimilación de serotonina) en la composición es dependiente de un número de factores, incluyendo, la naturaleza de la severidad de la condición que se trata, el compuesto particular en la composición, la ruta de administración y la edad, peso, y respuesta del paciente individual. La dosis diaria del éster de ácido graso puede variar generalmente desde aproximadamente 0.0001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un paciente en dosis sencillas o separadas. En algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. Más preferiblemente, el éster de ácido graso se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. La dosis diaria del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina puede variar generalmente desde aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, de preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis sencillas o separadas. En algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. Cuando el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende sibutramina o dexfenfluramina, la dosis diaria preferida varía desde aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. En una modalidad, en donde el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administran en composiciones separadas, la dosis apropiada del éster de ácido graso puede ser aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día y la dosis apropiada del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina puede ser aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En una modalidad, en donde el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administran juntos en la misma composición, , la dosis apropiada del éster de ácido graso es aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día y la dosis apropiada del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina es aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En los métodos y composiciones de la presente invención, el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina pueden administrarse en composiciones separadas o en una sola composición. Si se administran en forma separada o en una composición, cada composición es de preferencia farmacéuticamente adecuada para administración. Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse por medio de procesos de mezclado, disolvente, granulación, elaboración de grageas, reducción a polvo, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización convencionales . En una modalidad específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea Norteamericana u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , excipiente, o vehículo con el cual se administra el terapéutico. Tales portadores farmacéuticamente aceptables incluyen agua, soluciones salinas, alcohol, silicona, ceras, parafina, aceite vegetal, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, polietilenglicoles, propilenglicol, liposomas, azúcares, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos del ácido graso, esteres de ácido graso petro-etéreo, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares, dependiendo de su ruta pretendida de administración. Ejemplos de rutas de administración incluyen inyección o infusión parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intrasternal, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intraportal, intra-arterial, intratecal, transmucosal, intra- articular e intrapleural) , transdérmica (por ejemplo, tópica), epidural y mucosal (por ejemplo, intranasal), así como administración oral, por inhalación, pulmonar y rectal. Para administraciones parenterales, la composición comprende uno o más de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacteriales tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede contenerse en ámpulas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Para administración tópica, las composiciones pueden formularse como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como se conocen bien en la técnica. Para inyección, las composiciones pueden formularse en soluciones, de preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. La solución puede contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o de dispersión. En una modalidad preferida, las composiciones se formulan en soluciones estériles. Para administración intravenosa, portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bactereostática, Cremophor® EL (BASF; Parsippany, NJ) o solución salina tamponada de fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida de la fácil inyectabilidad con una jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como mannitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente el cual retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Para administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera que se permean se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen en general en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales biliares, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosal puede conseguirse a través del uso de aspersores nasales o supositorios . Para administración transdérmica, la composición puede formularse en ungüentos, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica. Los compuestos pueden prepararse también en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para suministro rectal. Para administración oral, las composiciones pueden formularse como tabletas, pildoras, grageas, trociscos, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que se trata. Para formulaciones sólidas orales tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, excipientes adecuados incluyen rellenos tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) ; grasas y aceites; agentes de granulación; y agentes aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante, tal como menta, salicilato de metilo, o sabor de naranja. Si se desea, los agentes desintegrantes pueden agregarse, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosis sólidas pueden recubrirse con azúcar o recubrirse con entérico utilizando técnicas estándares . Para preparaciones líquidas orales, las composiciones pueden formularse como enjuagues bucales, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores adecuados, excipientes o diluyentes incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etc. Además, pueden agregarse los agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares. Para administración por inhalación, las composiciones pueden formularse como una aspersión en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla pulverizada de la composición y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición puede también formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, la composición puede formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una solución o emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Además, la composición puede suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeables de polímeros sólidos que contienen la composición. Varias formas de materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar la composición durante pocas horas, días, semanas meses, hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica de la composición, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización. En una modalidad, las composiciones se incorporan en liposomas. Tales composiciones pueden incorporarse en liposomas utilizando técnicas conocidas. En otra modalidad, el sistema de suministro para las composiciones de esta invención es la inyección intravenosa continua de la composición integrada en una suspensión lipídica. En una modalidad particular, esta suspensión lipídica es una suspensión de lipoproteína. En otra modalidad, la suspensión lipídica es una suspensión de liposoma, de preferencia obtenida por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo. La formulación debe ser sustancialmente isotónica con la sangre del mamífero tratado, y debe contener la composición en la forma de una suspensión lipídica estable, es decir, en la forma de partículas finamente divididas incorporadas en microgotas suspendidas con capas de protección de lípidos, estos lípidos son de lipoproteínas o de cualesquiera constituyentes comunes de liposomas . Un ejemplo de una preparación de la formulación preferida mencionada anteriormente comprende las etapas de: a) mezclar una- solución lipídica de la composición con una fase acuosa isotónica; y b) se somete a sonicación la mezcla obtenida hasta que se alcance una suspensión estable. Las técnicas comunes de preparaciones de liposoma pueden utilizarse para esta preparación. La formulación puede distribuirse comercialmente ya sea lista para uso o en una forma concentrada. Puede también distribuirse con la composición y los lípidos separados, como una preparación en forma yuxtapuesta.

Ejemplo Se utilizaron ratas Wistar macho, de cuarenta y cinco días. Las ratas se mantuvieron en jaulas colectivas en un ciclo de luz, temperatura y ambiente controlado por humedad. Se alimentaron con agua de la llave y con una dieta de cafetería auto-seleccionada (que contiene un exceso de alimentos densos de energía, sabrosos, así como comida estándar) durante 45 días adicionales. Luego, se sometieron a un periodo de adaptación de dieta de 5 días, en el cual tuvieron comida para rata como el único alimento disponible. En este punto, las ratas pesaron 350-370 g y tuvo cantidades notables de grasa corporal. Mantener la disponibilidad de la comida para ratas (se registró el consumo diario por el grupo) y el agua de la llave, se registro el peso corporal diariamente. Se les dio a los animales cebadura ya sea de 0.2 mL de aceite de girasol o del mismo vehículo que contiene oleoil-estrona . Se utilizaron seis grupos de animales: a) controles, que reciben una cebadura diaria de 0.2 L de aceite de girasol; b) oleoil-estrona, recibiendo la misma cebadura diaria de 0.2 mL de aceite de girasol, pero conteniendo oleoil-estrona, a una dosis diaria de 10 micromoles por kilogramo de peso corporal; c) dexfenfluramina; recibiendo la misma cebadura diaria de 0.2 mL de aceite de girasol, y una segunda cebadura de 0.2 mL de dexafenfluramina en agua, a una dosis diaria de 3 mg por kg de peso corporal; d) dexfenfluramina más oleoil-estrona; recibiendo ambas cebaduras, 0.2 mL de aceite y oleoil-estrona (a una dosis diaria de 10 micromoles por kg de peso corporal) y 0.2 mL de agua y dexfenfluramina, a una dosis diaria de 3 mg por kg de peso corporal; e) sibutramina; recibiendo la misma cebadura diaria de 0.2 mL de aceite de girasol, y una segunda cebadura de 0.2 L de sibutramina en agua, en una dosis diaria de 5 mg por kg de peso corporal; f) sibutramina más oleoil-estrona; recibiendo ambas cebaduras, 0.2 L de aceite y oleoil-estrona (a una dosis diaria de 10 micromoles por kg de peso corporal) y 0.2 mL de agua y sibutramina, a una dosis diaria de 5 mg por kg de peso corporal . El tratamiento se mantuvo hasta 10 días, cuando los animales se sacrificaron por decapitación, y su sangre y cadáveres se utilizaron para análisis. El plasma se separó de la sangre. El plasma se conservó congelado hasta su utilización para calcular la glucosa, colesterol, triacilglicerol, ácidos grasos libres, y niveles de insulina utilizando métodos estándares, así como el cálculo de actividad de alanina y aspartato-transaminasa. Se analizaron parcialmente extrayendo la sangre a los cadáveres de las ratas. El estómago y los intestinos se limpiaron de sus contenidos. Los cadáveres restantes se sellaron en bolsas de polietileno, esterilizaron en la autoclave y se mezclaron en una pasta fina. Esta pasta se analizó para contenido de lípidos por extracción utilizando triclorometano/metanol y se corrigió por su contenido de agua. El contenido de lípidos en la pasta se refirió a un peso corporal in vivo completo para comparación. Las muestras de la pasta de rata se secaron y utilizaron para el cálculo de su contenido calórico utilizando un calorímetro de bomba. Los valores iniciales para el contenido de lípidos se calcularon desde los pesos corporales in vivo correspondientes en el inicio del experimento y aplicando a todos los animales el porcentaje promedio del contenido de lípidos encontrado en el grupo control (vehículo solamente) en el final del experimento. Este mismo procedimiento se utilizó para determinar el contenido de energía total de los cadáveres al utilizar el contenido de energía experimentalmente encontrado de las ratas en el grupo control. Así mismo, el contenido de energía de la dieta en bolitas se midió y utilizó para calcular el consumo de energía de los animales. Se calculó el gasto energético (Ee) como la diferencia entre el consumo de energía (Ei) y el aumento (Ea) ; ya que: Ei = Ee ± Ea. Los datos de energía se expresan en W (J/s) con el fin de hacer los datos comparables dentro del periodo de tiempo .

Resultados : La Figura 1 muestra el peso corporal y los cambios de lípidos experimentados por los animales en el periodo de 10 días de tratamiento. Los controles apenas cambiaron su peso corporal y el contenido de lípidos. El tratamiento de oleoil-estrona indujo una pérdida de peso corporal de aproximadamente 8%, principalmente derivado de almacenes de lípidos (pérdida de 13%) . La dexfenfluramina indujo una pérdida mínima de peso corporal (3%) , pero en combinación con la oleoil-estrona la caída en el peso corporal fue más elevada (11%) . Sin embargo, en ambos casos, la pérdida de lípido fue considerable, en el rango de 16%. La sibutramina indujo también una pequeña pérdida de peso (4%) , pero una oxidación de lípidos ligeramente más elevada (15%) . La combinación de oleoil-estrona y sibutramina indujo la pérdida de aproximadamente 10% del peso corporal, que corresponde casi una cuarta parte del lípido total de la rata (23.5%). Estos datos se confirmaron por el análisis de contenido de energía natural (Figura 2). El contenido de energía de los cadáveres fue el más elevado, seguido por aquellos de ratas tratadas con dexfenfluramina; aquellos de los grupos de oleoil-estrona y sibutramina fueron más pequeños, y aquel de las ratas que reciben oleoil-estrona más sibutramina fue el más bajo. La pérdida de energía desde los almacenes internos fue más elevada en el grupo que recibe oleoil-estrona más sibutramina (721 kJ) ; éstos fueron prácticamente equivalentes a la suma de las pérdidas experimentadas por grupos de oleoil-estrona (357 kJ) y sibutramina (403 kJ) combinados. El efecto de dexfenfluramina sólo fue más marcado que cualquiera de sibutramina u oleoil-estrona sola (546 kJ) , pero de nuevo, la combinación con oleoil-estrona resultó en pérdidas más elevadas (788 kJ) . Estos efectos se lograron, en parte debido a una disminución marcada en el consumo alimenticio en los grupos de oleoil-estrona (debajo de 32%), dexfenfluramina (debajo de 23%) y sibutramina (debajo de 26%) .Estos efectos fueron más marcados en grupos de oleoil-estrona más dexfenfluramina (debajo de 46%) y la oleoil-estrona más sibutramina (debajo de 43%) . Los efectos en el consumo alimenticio de dexfenfluramina y sibutramina sola fueron bastante similares; cuando se combinan con oleoil-estrona esta similaridad se mantuvo, pero a un nivel bajo. Los cambios en el gasto energético fueron pequeños, y no se relacionan a la caída marcada en el consumo de energía. La contribución real de almacenes internos a gasto energético (Figura 2) fue prácticamente cero en controles (situación cercana al equilibrio) . Ésta estuvo en el rango de 20% en ratas tratadas con oleoil-estrona, dexfenfluramina y sibutramina. Sin embargo, la combinación de inhibidores de reasimilación de serotonina y oleoil-estrona prácticamente duplican esa figura. La Figura 3 presenta la composición de plasma de las ratas estudiadas. El tratamiento con cualquier agente o ambos combinados no resultó en cambios notables en actividades de glucosa, ácidos grasos no esterificados (NEFA), insulina o transaminasa. Los niveles de triacilglicerol fueron más bajo en animales tratados con oleoil-estrona y fueron mínimos en aquellos que también recibieron dexfenfluramina, comparados con todos los otros grupos. El colesterol total sin embargo, mostró una disminución marcada contra controles en todos los grupos que reciben oleoil-estrona. La combinación de oleoil-estrona y dexfenfluramina o sibutramina en sus dosis estándares resulta en una pérdida de energía corporal en ratas con sobrepeso. Estos efectos fueron más marcados en el caso de sibutramina (pérdida de 24%) que en el caso de dexfenfluramina (pérdida de 16%) . Las diferencias pueden encontrarse en pequeñas alteraciones tanto en gasto energético como en la utilización de almacenes energéticos internos. La combinación de oleoil-estrona y el inhibidor de reasimilación de serotonina dividieron en dos prácticamente el consumo alimenticio; la disminución de gasto energético estuvo en el rango de 10%. Esta enorme separación energética se cumplió haciendo uso de las reservas internas. La porción de energía de las reservas para abastecer el gasto energético, sin embargo, fue bastante constante en todos los casos; tanto la oleoil-estrona como cada uno de los inhibidores de reasimilación de serotonina probados indujeron a las ratas consumir aproximadamente 20% de su energía gastada de sus reservas. La combinación de oleoil-estrona con cualquiera de estos compuestos resultó en una porción asombrosa de 40% de almacenes internos para el mantenimiento del gasto energético apenas sin cambio. Los efectos en el peso corporal fueron menos marcados: la oleoil-estrona sola indujo una pérdida de aproximadamente 8% del peso corporal en 10 días, la dexfenfluramina y la sibutramina sola indujeron sólo pérdidas de peso moderadas (2.6% y 3.8%, respectivamente) , pero combinadas con oleoil-estrona resultaron en pérdidas mayores, casi del 1% por día (10.8% y 9.7% respectivamente). La mayoría de esta energía se determinó para lípidos, perdiendo entre una sexta y una cuarta parte de todos los lípidos (los lípidos del cuerpo no incluyen sólo reservas de energía de triacilglicerol, sino también lípidos con una función estructural) . A pesar de este cambio hacia el uso masivo de reservas corporales, los parámetros del plasma estudiados no cambiaron prácticamente: la glicemia se mantuvo a pesar de la disminución marcada en el consumo alimenticio. Los niveles de insulina no cambiaron tampoco. La movilización de lípidos no resultó en lípidos circulantes incrementados, ya que estos se-mantuvieron, pero se mejoró la productividad de lípidos. De hecho, los niveles de triacilglicerol disminuyó con el tratamiento de oleoil-estrona; esto, junto con la disminución en el punto de colesterol circulante hacia una productividad de lipoproteínas más rápida se abasteció por la oxidación de lípidos periféricos. Y, por último pero no menos importante, los niveles de transaminasa sin cambio sugieren una falta de daño hepático total a pesar de la movilización intensa de sustratos transportados a través de este órgano. La glicemia mantenida es un elemento clave en el mantenimiento de homeostasis de energía corporal, pero también una señal de saciedad, la cual puede ayudar a explicar el consumo alimenticio bajo observado a pesar de reservas grasas decrecientes . La combinación de oleoil-estrona (disminuye el apetito, mantiene el gasto energético, incrementa la movilización de lípidos, productividad y oxidación, mantiene glicemia, reduce la resistencia a la insulina y disminuye hipercolesterolemia) y sibutramina (disminuye el apetito, mejora el gasto energético y termogénesis) o dexfenfluramina (disminuye el apetito) , resulta en la adición de muchos de estos efectos. Los resultados sugieren que: a) su modo de acción no es coincidente, b) su modo de acción no es mutuamente excluyente; c) su combinación puede permitir la potencia de ambos, especialmente la distribución con la necesidad actual para complementar los tratamientos de sibutramina con restricción alimenticia y ejercicio; d) a pesar del drenaje severo de energía, no se observaron efectos adversos en los animales sometidos a tratamiento combinado con oleoil-estrona y un inhibidor de reasimilación de serotonina; e) la combinación de oleiol-estrona con sibutramina puede ser mejor que con dexfenfluramina debido al bono adicional del gasto energético mejorado por sibutramina. Aunque la descripción y dibujos anteriores pueden representar modalidades preferidas de la presente invención, se debe entender que varias adiciones, modificaciones y sustituciones pueden hacerse en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se define en las reivindicaciones anexas. En particular, será claro por aquellos expertos en la técnica que la presente invención puede manifestarse en otras formas, estructuras, disposiciones y proporciones específicas y con otros elementos, materiales y componentes, sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Un experto en la técnica apreciará que la invención puede utilizarse con muchas modificaciones de la estructura, disposición, proporciones, materiales y componentes y otros aspectos, utilizados en la práctica de la invención, la cual se adapta particularmente a modalidades específicas y requerimientos operativos sin apartarse de los principios de la presente invención. Las modalidades actualmente descritas se van a considerar por lo tanto en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas, el alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas y no se limita a la descripción anterior. Además, todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el estrógeno comprende estrona.
5. El método de la reivindicación 1, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol .
6. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico.
7. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso comprende ácido oleico.
8. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso.
9. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso.
10. El método de la reivindicación 9, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona.
11. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
12. El método de la reivindicación 11, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
13. El método de la reivindicación 11, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
14. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-10686B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) o zimeldina.
15. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
16. El método de la reivindicación 15, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
17. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso o el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
18. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se administran al mamífero en una composición sencilla que comprende el éster de ácido graso y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
19. El método de la reivindicación 1, en donde el peso corporal comprende tratar obesidad o tratar sobrepeso.
20. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno sea esteroidal y tenga un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se una al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
21. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina.
22. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina .
23. Un método para reducir peso corporal en un mamífero que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
24. El método de la reivindicación 23, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro.
25. El método de la reivindicación 23, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol.
26. El método de la reivindicación 23, en donde el estrógeno comprende estrona.
27. El método de la reivindicación 23, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxiß-estradiol.
28. El método de la reivindicación 23, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico.
29. El método de la reivindicación 23, en donde el ácido graso comprende ácido oleico.
30. El método de la reivindicación 23, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso.
31. El método de la reivindicación 23, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso.
32. El método de la reivindicación 31, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona.
33. El método de la reivindicación 23, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
34. El método de la reivindicación 33, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
35. El método de la reivindicación 34, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
36. El método de la reivindicación 23, en donde la primera composición comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
37. El método de la reivindicación 23, en donde la primera composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular, o subcutánea.
38. El método de la reivindicación 23, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, fe oxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-10686B, L -5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) , o zimeldina.
39. El método de la reivindicación 23, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
40. El método de la reivindicación 39, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
41. El método de la reivindicación 23, en donde la segunda composición comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable .
42. El método de la reivindicación 23, en donde la segunda composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
43. El método de la reivindicación 23, en donde la primera composición y la segunda composición se administran al mamífero secuencialmente.
44. El método de la reivindicación 43, en donde la primera composición se administra antes que la segunda composición se administre.
45. El método de la reivindicación 43, en donde la segunda composición se administra antes que la primera composición se administre.
46. El método de la reivindicación 23, en donde al menos la primera composición y la segunda composición se administran al mamífero aproximadamente al mismo tiempo.
47. El método de la reivindicación 23, en donde reducir el peso corporal comprende tratar obesidad o tratar sobrepeso.
48. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera composición que comprende un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno sea esteroidal y tenga un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se una al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
49. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina.
50. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina.
51. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
52. La composición de la reivindicación 51, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro.
53. La composición de la reivindicación 51, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol.
54. La composición de la reivindicación 51, en donde el estrógeno comprende estrona.
55. La composición de la reivindicación 51, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol.
56. La composición de la reivindicación 51, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmítoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico.
57. La composición de la reivindicación 51, en donde el ácido graso comprende ácido oleico.
58. La composición de la reivindicación 51, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso.
59. La composición de la reivindicación 51, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso.
60. El método de la reivindicación 59, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona.
61. La composición de la reivindicación 51, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
62. La composición de la reivindicación 61, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
63. La composición de la reivindicación 61, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
64. La composición de la reivindicación 60, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
65. La composición de la reivindicación 64, en donde el oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
66. La composición de la reivindicación 51, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-10686B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) o zimeldina. **...
67. La composición de la reivindicación 51, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
68. La composición de la reivindicación 67, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
69. La composición de la reivindicación 66, en donde la sibutramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
70. La composición de la reivindicación 66, en donde la sibutramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día.
71. La composición de la reivindicación 66, en donde la dexfenfluramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
72. La composición de la reivindicación 66, en donde la dexfenfluramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día.
73. La composición de la reivindicación 51, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
74. La composición de la reivindicación 51, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se incorpora en un segundo liposoma.
75. Una composición que comprende una suspensión del primer o segundo liposoma de la reivindicación 74.
76. La composición de la reivindicación 75, en donde la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo.
77. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno sea esteroidal y tenga un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se una al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
78. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina.
79. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina.
80. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
81. El método de la reivindicación 80, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro.
82. El método de la reivindicación 80, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol.
83. El método de la reivindicación 80, en donde el estrógeno comprende estrona.
84. El método de la reivindicación 80, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol.
85. El método de la reivindicación 80, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico.
86. El método de la reivindicación 80, en donde el ácido graso comprende ácido oleico.
87. El método de la reivindicación 80, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esteroidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso.
88. El método de la reivindicación 80, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso.
89. El método de la reivindicación 88, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona.
90. El método de la reivindicación 80, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
91. El método de la reivindicación 90, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
92. El método de la reivindicación 90, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
93. El método de la reivindicación 89, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de al menos aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
94. El método de la reivindicación 93, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
95. El método de la reivindicación 80, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina comprende sibutramina, dexfenfluramina, fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, indalpina, CGS-1068B, LM-5008, ORG.6582, paroxetina, sertralina, litoxetina (SL-810385) o zimeldina.
96. El método de la reivindicación 80, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
97. El método de la reivindicación 96, en donde el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.
98. El método de la reivindicación 95, en donde la sibutramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día
99. El método de la reivindicación 98 en donde la sibutramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día.
100. El método de la reivindicación 95, en donde la dexfenfluramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.
101. El método de la reivindicación 100, en donde la dexfenfluramina se presenta en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día.
102. El método de la reivindicación 80, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
103. El método de la reivindicación 80, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se incorpora en un segundo liposoma.
104. Un método que comprende una suspensión del primer o segundo liposoma de la reivindicación 103.
105. El método de la reivindicación 104, en donde la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo.
106. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoíco o ácido tetracosenoico; y con la condición de que, cuando el estrógeno sea esteroidal y tenga un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se una al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina.
107. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de sibutramina.
108. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de dexfenfluramina.