MX2007004574A - Metodos para usar esteres de acidos grasos de estrogenos y compuestos termogenicos para reducir el peso corporal de un mamifero y composiciones que contienen los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones y metodos para reducir el peso corporal de un mamifero. La invencion se dirige a metodos para reducir el peso corporal en un mamifero que comprende administrar cantidades terapeuticamente efectivas de un ester de acido graso de un estrogeno o derivado de estrogeno y un acido graso, y un compuesto termogenico. Ademas la invencion se dirige a composiciones que comprenden un ester de acido graso de un estrogeno o derivado de estrogeno y un acido graso, y un compuesto termogenico.

Description

MÉTODOS PARA USAR ESTERES DE CIDOS GRASOS DE ESTROGENOS Y COMPUESTOS TERMOGÉNICQS PARA REDUCIR EL PESO CORPORAL DE UN MAMÍFERO Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona en general a composiciones y métodos para reducir el peso corporal de un mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a métodos para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto termogénico. Además, la invención se dirige a composiciones que comprenden un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto termogénico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de obesidad y/o sobrepeso es un problema terapéutico o cosmético de mayor importancia que no tiene aún una solución satisfactoria. Se conocen bien intentos para resolver el problema por ejercicio físico o reducción de ingestión de alimentos. Pero también se conocen las dificultades, limitaciones y la carencia general de éxito de todos estos procedimientos. Aparentemente, la complejidad total de mecanismos implicados en el control de masa corporal permite poco espacio para manipulación externa, limitando así el posible daño a las reservas corporales por estimulación termogénica incrementada o consumo de energía disminuido. En la lucha terapéutica contra la obesidad y/o el sobrepeso, se ha enfocado una considerable investigación en tratar de encontrar una señal que informe al cerebro del tamaño de la masa de tejido graso. Se cree que tal información se requiere por el cerebro para promover cualquier acumulación de reservas de grasa o su quema por el sistema termogénico, a través de mecanismos homeostáticos naturales establecidos para mantener la masa corporal estable. El estradiol o estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17-diol es un estrógeno natural ampliamente utilizado en terapia de hormona estrogénica. Han sido sintetizados químicamente los esteres de estradiol a C-17 y C-3 con ácidos palmíticos, esteáricos y oleicos y sus respuestas estrogénicas a largo plazo se han reportado en ratas que se les removió el ovario { véase . M.A. Vazquez-Alcantara et al . J. Steroid Biochem. 33:1111-18 (1989)). Sin embargo, no se sugirió nada alrededor del uso de estos esteres de estradiol en el tratamiento de obesidad. Alemany describe esteres de ácido graso de estrógenos para el tratamiento de obesidad y sobrepeso en la Patente Norteamericana No. 5,798,348, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos. Por ejemplo, el monooleato de estrona de monoéster del ácido graso ("oleoil-estrona") se estudió un agente de adelgazamiento poderoso para el tratamiento de obesidad y sobrepeso con efectos hipolipémicos y antidiabéticos marcados. La oleoil-estrona actúa como una señal ponderoestática que informa el sistema de control de peso corporal de la masa de reservas de grasa mantenidas en el cuerpo. En el obeso mórbidamente, este señalamiento se altera. Sus efectos fisiológicos principales son una disminución en la ingestión voluntaria de alimentos con el mantenimiento de gasto de energía, la cual crea un vacío energético que se consume a costa de reservas de lípidos, disminuyendo asi la masa de grasa corporal, las reservas de proteínas, disminuyendo en gran medida la necesidad para carbohidratos y reduciendo la resistencia a la insulina. Además, Girouard en las Publicaciones de PCT Nos. WO03/018529 y la WO2004/045560, las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad para todos los propósitos, describe esteres del ácido graso adicionales de estrógenos o derivados de estrógenos y ácidos grasos para tratar obesidad. También un número de agonistas adrenérgicos han sido utilizados, en el tratamiento de obesidad y sobrepeso.

La estimulación de trayectorias noradrenérgicas, tanto centrales como periféricas, resultan en termogénesis incrementada y gasto de energía. Los agonistas adrenérgicos mejoran las demandas de energía del cuerpo y facilitan así la eliminación de reservas indeseadas de grasa. Sin embargo, la estimulación adrenérgica total tiene serias desventajas. Además de incrementar el gasto de energía, existen efectos indeseados, tales como incrementos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El descubrimiento de receptores beta-3 adrenérgicos atípicos en tejidos adiposos cafés y blancos estimula el desarrollo de un número de beta-3 agonistas específicos que pueden inducir incrementos en lipólisis y termogénesis sin estimulación adrenérgica general indeseada. A pesar de las ventajas obvias de tales composiciones, los agonistas beta-3 adrenérgicos no están aún disponibles para el uso humano, debido a la pérdida rápida de efectividad debida a la desregulación de los receptores y las diferencias interespecíficas marcadas en la estructura en la regulación de los receptores. El fármaco experimental CL-316243 es un ejemplo de un agonista beta-3 adrenérgico ampliamente utilizado en ratas y experimentalmente en seres humanos. Ya que es de gran interés proporcionar nuevos productos satisfactorios para el tratamiento de obesidad y/o sobrepeso, la presente invención se relaciona en general a métodos y/o composiciones para reducir el peso corporal de un mamífero. Más particularmente, la invención se dirige a métodos para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un éster de ácido graso de un estrógeno o derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto termogénico. Además, la invención se dirige a composiciones que comprenden un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y un compuesto termogénico.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En esta especificación, el término "estrógeno" se refiere a las sustancias que tienden a promover estro y estimulan el desarrollo de características sexuales secundarias femeninas. Este término comprende estrógenos naturales, semisintéticos y sintéticos, tanto esteroidales como no esteroidales, tales como estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol y etinilestradiol. El término "derivado de estrógeno" se refiere a un compuesto que se deriva de estrógeno y usualmente mantiene su estructura general. El estrógeno y derivados de estrógeno son sustancias que inducen respuestas biológicas enlazadas a la estimulación de receptores de estrógeno y otros sistemas biológicos que resultan en acciones biológicas similares a aquellas de estradiol y estrona. En esta especificación, el término "ácidos grasos" se refiere a los ácidos carboxílicos que son componentes de grasas naturales, tales como ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico y ácido tetracosenoico. El término "compuestos termogénicos" incluye agonistas adrenérgicos, los cuales mejoran las demandas de energía del cuerpo y facilitan así la eliminación de reservas de grasa indeseadas, tales como, pero sin limitarse a beta-3-agonistas. En general, un compuesto termogénico induce un incremento en el gasto de energía incluso en la ausencia de esfuerzo físico. En otras palabras, la termogénesis comprende la eliminación de energía en exceso a través de ineficiencia energética incrementada. En una modalidad, la invención se dirige a un método para reducir peso corporal en un mamífero. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. El estrógeno puede comprender estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol. También, el ácido graso puede comprender ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. Además, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero, comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la oleoil-estrona de monoéster del ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico tal como por ejemplo, CL-316243. También, en una modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrando una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico.

En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera composición que comprende un monoéster del ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y administrando una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. El estrógeno puede comprender estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y el ácido graso puede comprender ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, un ácido eicosenoico, un ácido docosenoico o un ácido tetracosenoico. También, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En aún otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico, tal como por ejemplo, CL-316243.

Además, en una modalidad, la invención se relaciona a una composición para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. En otra modalidad, la composición para reducir peso corporal en un mamífero, comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. El estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. También, cuando el es'trógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En otra modalidad, la composición para reducir el peso corporal en un mamífero comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico, tal como por ejemplo, CL-316243. Además, en una modalidad, la invención se dirige a un método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. En otra modalidad, el método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. El estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. También, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster del ácido graso. Un método para reducir peso corporal en un mamífero que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico, tal como por ejemplo, CL-316243. En cualquiera de estas composiciones o métodos de la presente invención, el éster de ácido graso puede ser sustancialmente puro. También, el estrógeno puede comprender estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol. En una modalidad preferida, el estrógeno comprende estrona. En otra modalidad, el derivado de estrógeno en cualquiera de estas composiciones o métodos comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol . En una modalidad, el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico, o ácido tetracosenoico. En una modalidad preferida de cualquiera de estas composiciones o métodos, el ácido graso comprende ácido oleico. En otra modalidad, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. En una modalidad adicional de cualquiera de estas composiciones o métodos, el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. En una modalidad preferida, el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. En una modalidad de cualquiera de las composiciones o métodos, reducir el peso corporal comprende tratar obesidad o sobrepeso. En una modalidad de cualquiera de estas composiciones o métodos, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.

En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto termogénico comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto termogénico comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.

En una modalidad, la composición o método incluye oleoil-estrona en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. De preferencia, la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En otra modalidad, una composición o método incluye un agonista beta-3 adrenérgico en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En una modalidad preferida, el agonista beta-3 adrenérgico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. En otra modalidad, el agonista beta-3 adrenérgico es CL-316243, el cual se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En una modalidad, el compuesto termogénico en cualquiera de estas composiciones o métodos comprende un agonista beta-3 adrenérgico. En otra modalidad, el agonista beta-3 adrenérgico comprende CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 o ZD-7114 (ICI-D7114). Cualquiera de las composiciones de la presente invención puede comprender además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, si una primera composición y una segunda composición se administran, la primera composición y la segunda composición pueden comprender además cada una al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de cualquiera de las composiciones o métodos de la presente invención, el éster de ácido graso o compuesto termogénico se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En una modalidad, el éster de ácido graso y el compuesto termogénico se administran a un mamífero en una composición sencilla que comprende el éster de ácido graso y el compuesto termogénico. En otra modalidad, una cantidad terapéutica del éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso se administra en una primera composición, ^y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto termogénico se administra en una segunda composición, en donde la primera composición o la segunda composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En otra modalidad, la primera composición y la segunda composición se administran a un mamífero secuencialmente. Además, la primera composición puede administrarse antes de la segunda composición. En una modalidad, la segunda composición se administra antes de la primera composición. En una modalidad adicional, la primera composición y la segunda composición se administran a un mamífero en aproximadamente el mismo tiempo. En una modalidad, una composición para reducir el peso corporal en un mamífero comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto que inhibe la reasimilación de serotonina se incorpora en un segundo liposoma. En otra modalidad, una composición comprende una suspensión del primer o segundo liposoma. En una modalidad adicional, la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo. En otra modalidad, un método para 'reducir el peso corporal en un mamífero comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto termogénico se incorpora en un segundo liposoma. En una modalidad, el método comprende administrar una suspensión del primer o segundo liposoma. Además, la suspensión de liposoma puede obtenerse por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una tabla que muestra el cambio de peso corporal y la composición de ratas Wistar macho tratadas con oleoil-estrona y un agonista beta-3-adrenérgico. La Figura 2 es una tabla que muestra el equilibrio energético de ratas Wistar macho tratadas con oleoil-estrona y un agonista beta-3 adrenérgico. La Figura 3 es una tabla que muestra la composición de plasma de ratas Wistar tratadas con oleoil-estrona y un agonista beta-3 adrenérgico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. Esta modalidad puede incluir administración secuencial o simultánea del éster de ácido graso y el compuesto termogénico. Si se administra secuencialmente, el éster de ácido graso puede administrarse antes o después que se administra el compuesto termogénico. Además, el éster de ácido graso y el compuesto termogénico pueden estar en la misma o composiciones separadas antes de la administración. La presente invención se dirige también hacia un método para reducir el peso corporal en un mamífero que comprende administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. Antes de la administración, el éster de ácido graso y el compuesto termogénico están en composiciones separadas. Sin embargo, el orden de administración no importa. Por ejemplo, el éster de ácido graso puede administrarse antes de la administración del compuesto termogénico. Alternativamente, la administración del compuesto termogénico puede preceder la administración del éster de ácido graso. En otra modalidad, la presente invención se dirige hacia una composición para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. La presente invención se dirige también hacia un método para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. La presente invención incluye composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno. En algunas modalidades, el éster de ácido graso es sustancialmente puro. En algunas modalidades, el ácido graso puede comprender, por ejemplo, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. De preferencia, el ácido graso comprende ácido oleico. En algunas modalidades, el estrógeno comprende estrona, es decir, 3-hidroxiestra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona; dietilestilbestrol, es decir, 4, ' - (1, 2-dietil-l, 2-etendiil) -bisfenol; estriol, es decir, estra-1, 3, 5 (10) trien-3, 16, 17-triol, etinilestradiol, es decir, 19-nor-17a-pregna-1, 3, 5 (10) -trien-20-in-3, 17-diol; o estradiol. Además, en algunas modalidades, el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol. De preferencia, el estrógeno comprende una estrona. El éster de ácido graso de estrógeno o un derivado de estrógeno comprenden de preferencia un monoéster del ácido graso, tal como por ejemplo, monoleato de estrona ("oleoil-estrona") , monooleato de dietilestilbestrol, monoeicosenoato de estrona o monoeicosenoato de dietilestilbestrol. La oleoil-estrona o monooleato de estrona tiene la fórmula química: la cual se conoce también como [3 (Z) ] -3- [ (l-oxo-9-octadecenil) oxi] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona. En algunas modalidades, el ácido graso incluye un grupo acilo y el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3. En estas modalidades, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster del ácido graso. En la presente invención, el éster de ácido graso se administra junto con un compuesto termogénico-, el cual incluye, pero no se limita a agonistas adrenérgicos, tales como agonista beta-3 para reducir el peso corporal en un mamífero. Los agonistas beta-3 adrenérgicos adecuados incluyen por ejemplo, CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (ÜL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 y ZD-7114 (ICI-D7114) . El intervalo de dosis diaria de cada compuesto (es decir el éster de ácido graso o compuesto termogénico) en la composición es dependiente de un número de factores, incluyendo, la naturaleza de la severidad de la condición que se trata, el compuesto particular en la composición, la ruta de administración y la edad, peso, y respuesta del paciente individual. La dosis diaria del éster de ácido graso puede variar generalmente desde aproximadamente 0.0001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un paciente en dosis sencillas o separadas. En algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. Más preferiblemente, el éster de ácido graso se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día.

La dosis diaria del compuesto termogénico puede variar generalmente desde aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, de preferencia desde aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis sencillas o separadas. En algunos casos puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. En una modalidad, en donde el éster de ácido graso y el compuesto termogénico se administran en composiciones separadas, la dosis apropiada del éster de ácido graso puede ser aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día y la dosis apropiada del compuesto termogénico puede ser aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En una modalidad, en donde el éster de ácido graso y el compuesto termogénico se administran juntos en la misma composición, la dosis apropiada del éster de ácido graso es aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día y la dosis apropiada del compuesto termogénico es aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. En los métodos y composiciones de la presente invención, el éster de ácido graso y el compuesto termogénico pueden administrarse en composiciones separadas o en una sola composición. Si se administran en forma separada o en una composición, cada composición es de preferencia farmacéuticamente adecuada para administración. Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse por medio de procesos de mezclado, disolvente, granulación, elaboración de grageas, reducción a polvo, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o liofilización convencionales. En una modalidad específica, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea Norteamericana u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto) ) , excipiente, o vehículo con el cual se administra el terapéutico. Tales portadores farmacéuticamente aceptables incluyen agua, soluciones salinas, alcohol, silicona, ceras, parafina, aceite vegetal, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, polietilenglicoles, propilenglicol, liposomas, azúcares, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos del ácido graso, esteres de ácido graso petro-etéreo, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares, dependiendo de su ruta pretendida de administración. Ejemplos de rutas de administración incluyen inyección o infusión parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intrasternal, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intraportal, intra-arterial, intratecal, transmucosal, intra-articular e intrapleural), transdérmica (por ejemplo, tópica), epidural y mucosal (por ejemplo, intranasal), así como administración oral, por inhalación, pulmonar y rectal. Para administraciones parenterales, la composición comprende uno o más de los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacteriales tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede contenerse en ámpulas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. Para administración tópica, 'las composiciones pueden formularse como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como se conocen bien en la técnica. Para inyección, las composiciones pueden formularse en soluciones, de preferencia en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón salino fisiológico. La solución puede contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o de dispersión. En una modalidad preferida, las composiciones se formulan en soluciones estériles. Para administración intravenosa, portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua baceriostática, Cremophor® EL (BASF; Parsippany, NJ) o solución salina de tampón de fosfato (PBS) . En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida de la fácil inyectabilidad con una jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y por el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse por varios agentes 'antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse incluyendo en la composición un agente el cual retarda la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Para administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera que se permean se utilizan en la formulación. Tales penetrantes se conocen en general en la técnica, e incluyen, por 'ejemplo, para administración transmucosal, detergentes, sales biliares, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosal puede conseguirse a través del uso de aspersores nasales o supositorios . Para administración transdérmica, la composición puede formularse en ungüentos, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica. Los compuestos pueden prepararse también en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para suministro rectal. Para administración oral, las composiciones pueden formularse como tabletas, pildoras, grageas, trociscos, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que se trata. Para formulaciones sólidas orales tales como por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, excipientes adecuados incluyen rellenos tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) ; grasas y aceites; agentes de granulación; y agentes aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante, tal como menta, salicilato de metilo, o sabor de naranja. Si se desea, los agentes desintegrantes pueden agregarse, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos tal como alginato de sodio. Si se desea, las formas de dosis sólidas pueden recubrirse con azúcar o recubrirse con entérico utilizando técnicas estándares. Para preparaciones líquidas orales, las composiciones pueden formularse como enjuagues bucales, suspensiones, elíxires y soluciones, portadores adecuados, excipientes o diluyentes incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, etc. Además, pueden agregarse los agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares. Para administración por inhalación, las composiciones pueden formularse como una aspersión en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla pulverizada de la composición y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

La composición puede también formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, la composición puede formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los agentes terapéuticos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de ion, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Además, la composición puede suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeables de polímeros sólidos que contienen la composición. Varias formas de materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar la composición durante pocas horas, días, semanas meses, hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica de la composición, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización. En una modalidad, las composiciones se incorporan en liposomas. Tales composiciones pueden incorporarse en liposomas utilizando técnicas conocidas . En otra modalidad, el sistema de suministro para las composiciones de esta invención es la inyección intravenosa continua de la composición integrada en una suspensión lipídica. En una modalidad particular, esta suspensión lipídica es una suspensión de lipoproteína. En otra modalidad, la suspensión lipídica es una suspensión de liposoma, de preferencia obtenida por la adición de soya y fosfolípidos de huevo. La formulación debe ser sustancialmente isotónica con la sangre del mamífero tratado, y debe contener la composición en la forma de una suspensión lipídica estable, es decir, en la forma de partículas finamente divididas incorporadas en microgotas suspendidas con capas de protección de lípidos, estos lípidos son de lipoproteínas o de cualesquiera constituyentes comunes de liposomas . Un ejemplo de una preparación de la formulación preferida mencionada anteriormente comprende las etapas de: a) mezclar una solución lipídica de la composición con una fase acuosa isotónica; y b) se somete a sonicación la mezcla obtenida hasta que se alcance una suspensión estable. Las técnicas comunes de preparaciones de liposoma pueden utilizarse para esta preparación. La formulación puede distribuirse comercialmente ya sea lista para uso o en una forma concentrada. Puede también distribuirse con la composición y los lípidos separados, como una preparación en forma yuxtapuesta.

Ejemplo Se utilizaron ratas Wistar macho, de cuarenta y cinco días de vida. Las ratas se mantuvieron en jaulas colectivas en un ciclo de luz, temperatura y ambiente controlado por humedad. Se alimentaron con agua de la llave y con una dieta de cafetería auto-seleccionada (que contiene un exceso de alimentos densos de energía, sabrosos, así como comida estándar) durante 45 días adicionales. Luego, se sometieron a un periodo de adaptación de dieta de 5 días, en el cual tuvieron comida para rata como el único alimento disponible. En este punto, las ratas pesaron 350-370 g y tuvo cantidades notables de grasa corporal. Mantener la disponibilidad de la comida para ratas (se registró el consumo diario por el grupo) y el agua de la llave, se registro el peso corporal diariamente. Se les dio a los animales cebadura ya sea de 0.2 ml de aceite de girasol o del mismo vehículo que contiene oeloil-estrona a una dosis diaria de 10 micromoles/kg de peso corporal. Esta alimentación estándar y horario de alimentación de fármaco se complementó tratando a la mitad de los animales que reciben solamente aceite y la otra mitad de animales que reciben aceite y oleoil-estrona con una dosis diaria de 1 mg/kg de CL-316243, un agonista beta-3 adrenérgico. Este fármaco se administró continuamente por medio de infusión subcutánea utilizando minibombas osmóticas Alzet (modelo 2002; 0.5 microlitros/hora) cargadas con fármaco disuelto en solución salina. Las minibombas se insertaron subcutáneamente en el área lumbar dorsal de los animales experimentales por medio de una ruta directa en la piel. Las bombas se probaron antes de su implantación, y el fluido que permanece en las minibombas se midió después con el fin de verificar la efectividad de la infusión. El tratamiento se mantuvo hasta 10 días, cuando los animales se eliminaron por decapitación, y su sangre y cadáver se utilizaron para análisis. Se separó el plasma de la sangre. El plasma se conservó congelado hasta su utilización para el cálculo de niveles de glucosa, colesterol, triacilglicerol, ácidos grasos libres e insulina utilizando métodos estándares, así como para el cálculo de actividades de alanina y aspartato-transaminasa . Se analizaron parcialmente extrayendo la sangre a los cadáveres de las ratas. El estómago y los intestinos se limpiaron de sus contenidos. Los cadáveres restantes se sellaron en bolsas de polietileno, esterilizaron en la autoclave y se combinaron en una pasta fina. Esta pasta se analizó para contenido de lípidos por extracción utilizando triclorometano/ etanol y se corrigió por su contenido de agua. El contenido de lípidos en la pasta se refirió a un peso corporal in vivo completo para comparación. Las muestras de la pasta de rata se secaron y utilizaron para el cálculo de su contenido calórico utilizando un calorímetro de bomba. Los valores iniciales para el contenido de lípidos se calcularon desde los pesos corporales in vivo correspondientes en el inicio del experimento y aplicando a todos los animales el porcentaje promedio del contenido de lípidos encontrado en el grupo control (vehículo solamente) en el final del experimento. Este mismo procedimiento se utilizó para determinar el contenido de energía total de los cadáveres al utilizar el contenido de energía experimentalmente encontrado de las ratas en el grupo control. Así mismo, el contenido de energía de la dieta en bolitas se midió y utilizó para estimar el consumo de energía de los animales. Se estimó el gasto energético (Ee) como la diferencia entre el consumo de energía (Ei) y el aumento (Ea) ; ya que: Ei = Ee ± Ea. Los datos de energía se expresan en W (J/s) con el fin de hacer los datos comparables dentro del periodo de tiempo.

Resultados : La Figura 1 muestra el peso corporal y los cambios de lípidos experimentados por los animales en el periodo de 10 días de tratamiento. Los controles apenas cambiaron su peso corporal y el contenido de lípidos. El tratamiento de oleoil-estrona indujo una pérdida de peso corporal de aproximadamente 8%, principalmente derivado de almacenes de lípidos (pérdida de 13%). El agonista beta-3 indujo un cambio mínimo en el peso corporal (menos de 3%) , pero los efectos lipolíticos fueron masivos (menos de 42% de lípidos) . En combinación con la oleoil-estrona, la pérdida del peso corporal fue casi 11% y la pérdida de lípido incrementada a 59%, más que lo obtenido agregando el lípido perdido por cada tratamiento de fármaco sencillo solo. Estos datos se confirmaron por el análisis de contenido energético natural (Figura 2) . El contenido de energía de los cadáveres del grupo control fue el más elevado, seguido por el grupo oleoil-estrona, luego el grupo agonista beta-3 adrenérgico, y finalmente, con contenido de energía mínima, el grupo que recibe oleoil-estrona más el agonista beta-3 adrenérgico. La pérdida de energía desde los almacenes internos fue muy elevada en todos los animales tratados con fármaco, siguiendo el mismo patrón encontrado para el peso corporal y el contenido de lípidos. La pérdida de energía corporal experimentada por el grupo agonista beta-3 tratado con más del doble (821 kJ) que el grupo tratado con oleoil-estrona (354 kJ) . El grupo que recibe la combinación de ambos fármacos perdió incluso más energía corporal que la suma de ambos fármacos administrados individualmente (1261 kJ) . Estos efectos se consiguieron, en parte debido a una disminución marcada en consumo alimenticio en la oleoil-estrona (debajo de 32%) , y en los grupos oleoil-estrona más el agonista beta-3 (debajo del 31%) . El grupo agonista beta-3 no mostró una pérdida notable de apetito, ya que comieron aproximadamente la misma cantidad como el grupo control. Los cambios en gasto energético fueron, sin embargo, considerables en los animales tratados con agonista beta-3, ya que fue más elevado que aquel del grupo control por más de un tercio. La disminución ligera en gasto energético en el grupo oleoil-estrona se compensó grandemente en el grupo que recibe ambos fármacos. La contribución de reservas internas para abastecer el gasto energético en el grupo oleoil-estrona fue 19%. Esta contribución entre el grupo agonista beta-3 fue mucho más grande, 28%, y la contribución que resulta de la combinación de ambos fármacos fue un asombroso 45%. La Figura 3 presenta la composición de plasma de las ratas estudiadas. El tratamiento con cualquier agente o ambos combinados no resultó en cambios notables en actividades de glucosa, ácidos grasos no esterificados (NEFA) , triacilgliceroles, insulina o transaminasa. El colesterol total, sin embargo, mostró una disminución marcada contra controles en todos los grupos que reciben oleoil-estrona. La combinación de la oleoil-estrona y el agonista beta-3 adrenérgico termogénico en sus dosis estándares resultaron en un efecto sinergístico de la pérdida de energía corporal en ratas macho con sobrepeso. La combinación de oleoil-estrona y un agonista beta-3 adrenérgico resultó en los mismos efectos en el consumo alimenticio que aquellos provocados por la oleoil-estrona sola (disminuciones de 31-32% en ambos casos) . Además, el incremento en gasto energético en todas las ratas tratadas con el agonista beta-3 fue similar (136% y 129%) , sugiriendo que la oleoil-estrona no incrementó el gasto energético. No obstante, la oleoil-estrona evita la caída en gasto energético que ocurre con la disminución del consumo alimenticio. Los cambios en el peso corporal y el contenido de lípidos armonizan con los cambios totales en el estudio energético descrito. Como una consecuencia del efecto sinergístico de la oleoil-estrona y un agonista beta-3, la utilización de almacenes de energía interna se mejora por la combinación de una disminución en el consumo energético y un incremento en el gasto energético. En cualquier caso, esta composición no afecta la glucosa o la homeostasis de lípidos en plasma en forma notable. El uso extremo de energía a partir de almacenes de grasa es comparable a la inanición absoluta en su intensidad. Sin embargo, no se observaron cambios profundos en glicemia o insulinemia. La movilización de lípidos no resultó en lípidos circulantes incrementados, ya que estos se mantuvieron. Sin embargo, la disminución en los puntos de colesterol circulantes hacia una producción de lipoproteínas más rápida se abasteció por oxidación periférica de lípidos. Además, los niveles de transaminasa sin cambio sugieren una falta de daño hepático total a pesar de la movilización intensa de substratos transportados a través de este órgano. La glicemia mantenida es un elemento clave en el mantenimiento de homeostasis de energía corporal, pero también una señal de saciedad, la cual puede ayudar a mantener el consumo alimenticio bajo observado a pesar de reservas de grasa decrecientes. La combinación de oleoil-estrona (disminuye el apetito, mantiene el gasto de energía, incrementa la movilización de lípidos, rendimiento y oxidación, mantiene la glicemia, reduce la resistencia a la insulina y disminuye hipercolesterolemia) y un agonista beta-3 adrenérgico (mejora el gasto energético y la termogénesis) resulta en la adición de un número de estos efectos, sugiriendo que: a) su modo de acción no es coincidente, b) su modo de acción no es mutuamente excluyente; c) su combinación puede inducir un mejoramiento sinergístico de ambos efectos; y d) a pesar del severo drenaje de energía; se observaron efectos adversos no aparentes en los animales sometidos a tratamiento combinado con oleoil-estrona y un agonista beta-3 adrenérgico. Aunque la descripción y dibujos anteriores pueden representar modalidades preferidas de la presente invención, se debe entender que varias adiciones, modificaciones y sustituciones pueden hacerse en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se define en los dibujos anexos. En particular, será claro para aquellos expertos en la técnica que la presente invención puede manifestarse en otras formas, estructuras, disposiciones y proporciones específicas y con otros elementos, materiales y componentes, sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Un experto en la técnica apreciará que la invención puede utilizarse con muchas modificaciones de la estructura, disposición, proporciones, materiales y componentes y otros aspectos, utilizados en la práctica de la invención, la cual se adapta particularmente a modalidades específicas y requerimientos operativos sin apartarse de los principios de la presente invención. Las modalidades actualmente descritas se van a considerar por lo tanto en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas, el alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas y no se limita a la descripción anterior. Además, todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad para todos los propósitos .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para reducir el peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 2. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro. 3. El método de la reivindicación 1, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol. 4. El método de la reivindicación 1, en donde el estrógeno comprende estrona. 5. El método de la reivindicación 1, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol. 6. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. 7. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso comprende ácido oleico. 8. El método de la reivindicación 1, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. 9. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. 10. El método de la reivindicación 9, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. 11. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 12. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 13. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del éster de ácido graso comprende una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 14. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto termogénico comprende un agonista beta-3 adrenérgico. 15. El método de la reivindicación 14, en donde el agonista beta-3 adrenérgico comprende CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, R0-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 o ZD-7114 (ICI-D7114) 16. El método de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto termogénico comprende una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 17. El método de la reivindicación 16, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto termogénico comprende una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 18. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso o el compuesto termogénico se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. 19. El método de la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso y el compuesto termogénico se administran al mamífero en una composición sencilla que1 comprende el éster de ácido graso y el compuesto termogénico. 20. El método de la reivindicación 1, en donde reducir el peso corporal comprende tratar obesidad o tratar sobrepeso. 21. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 22. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico. 23. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de CL-316243. 24. Un método para reducir peso corporal en un mamífero que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 25. El método de la reivindicación 24, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro. 26. El método de la reivindicación 24, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol. 27. El método de la reivindicación 24, en donde el estrógeno comprende estrona. 28. El método de la reivindicación 24, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxiß-estradiol . 29. El método de la reivindicación 24, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. 30. El método de la reivindicación 24, en donde el ácido graso comprende ácido oleico. 31. El método de la reivindicación 24, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. 32. El método de la reivindicación 24, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. 33. El método de la reivindicación 32, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. 34. El método de la reivindicación 24, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 35. El método de la reivindicación 34, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 36. El método de la reivindicación 34, en donde la primera composición comprende el éster de ácido graso en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 37. El método de la reivindicación 24, en donde la primera composición comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 38. El método de la reivindicación 24, en donde la primera composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular, o subcutánea. 39. El método de la reivindicación 24, en donde el compuesto termogénico comprende un agonista beta-3 adrenérgico. 40. El método de la reivindicación 39, en donde el agonista beta-3 adrenérgico comprende CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 o ZD-7114 (ICI-D7114) . 41. El método de la reivindicación 24, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 42. El método de la reivindicación 41, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 43. El método de la reivindicación 24, en donde la segunda composición comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 44. El método de la reivindicación 24, en donde la segunda composición se administra por administración oral, anal, vaginal, tópica, transdérmica, intravenosa, intramuscular o subcutánea. 45. El método de la reivindicación 24, en donde la primera composición y la segunda composición se administran al mamífero secuencialmente. 46. El método de la reivindicación 45, en donde la primera composición se administra antes que la segunda composición se administre. 47. El método de la reivindicación 45, en donde la segunda composición se administra antes que la primera composición se administre. 48. El método de la reivindicación 24, en donde al menos la primera composición y la segunda composición se administran al mamífero aproximadamente al mismo tiempo. 49. El método de la reivindicación 24, en donde reducir el peso corporal comprende tratar obesidad o tratar sobrepeso. 50. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una primera composición que comprende un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de i un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 51. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico. 52. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) administrar una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) administrar una segunda composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de CL-316243. 53. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 54. La composición de la reivindicación 53, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro. 55. La composición de la reivindicación 53, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol. 56. La composición de la reivindicación 53, en donde el estrógeno comprende estrona. 57. La composición de la reivindicación 53, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol . 58. La composición de la reivindicación 53, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. 59. La composición de la reivindicación 53, en donde el ácido graso comprende ácido oleico. 60. La composición de la reivindicación 53, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. 61. La composición de la reivindicación 53, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. 62. El método de la reivindicación 61, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. 63. La composición de la reivindicación 53, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 64. La composición de la reivindicación 63, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 65. La composición de la reivindicación 63, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 66. La composición de la reivindicación 62, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 67. La composición de la reivindicación 66, en donde el oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 68. La composición de la reivindicación 53, en donde el compuesto termogénico comprende un agonista beta-3 adrenérgico. 69. La composición de la reivindicación 53, en donde el agonista beta-3 adrenérgico comprende CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (ÜL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 o ZD-7114 (ICI-D7114) . 70. La composición de la reivindicación 53, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 71. La composición de la reivindicación 70, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 72. La composición de la reivindicación 68, en donde el agonista beta-3 adrenérgico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 73. La composición de la reivindicación 72, en donde el agonista beta-3 adrenérgico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 74. La composición de la reivindicación 69, en donde CL-316243 se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 75. La composición de la reivindicación 53, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable. 76. La composición de la reivindicación 53, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto termogénico se incorpora en un segundo 1iposorna . 77. Una composición que comprende una suspensión del primer o segundo liposoma de la reivindicación 76. 78. La composición de la reivindicación 77, en donde la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo. 79. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 80. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico. 81. Una composición para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de CL-316243. 82. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 83. El método de la reivindicación 82, en donde el éster de ácido graso es sustancialmente puro. 84. El método de la reivindicación 82, en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol, estradiol o etinilestradiol. 85. El método de la reivindicación 82, en donde el estrógeno comprende estrona. 86. El método de la reivindicación 82, en donde el derivado de estrógeno comprende 2-hidroxiestrona o 2-hidroxi-ß-estradiol . 87. El método de la reivindicación 82, en donde el ácido graso comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico. 88. El método de la reivindicación 82, en donde el ácido graso comprende ácido oleico. 89. El método de la reivindicación 82, en donde el ácido graso incluye un grupo acilo; y en donde cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso. 90. El método de la reivindicación 82, en donde el éster de ácido graso comprende un monoéster de ácido graso. 91. El método de la reivindicación 90, en donde el monoéster de ácido graso comprende oleoil-estrona. 92. El método de la reivindicación 82, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 93. El método de la reivindicación 92, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 94. El método de la reivindicación 92, en donde el éster de ácido graso se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 95. El método de la reivindicación 91, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de al menos aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 96. El método de la reivindicación 95, en donde la oleoil-estrona se presenta en una cantidad de aproximadamente 50 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 97. El método de la reivindicación 82, en donde el compuesto termogénico comprende un agonista beta-3 adrenérgico. 98. El método de la reivindicación 97, en donde el agonista beta-3 adrenérgico comprende CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, carazolol, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243) , CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, trecadrina, TL-TG-307, ZD-2079 o ZD-7114 (ICI-D7114) . 99. El método de la reivindicación 82, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 100. El método de la reivindicación 99, en donde el compuesto termogénico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 101. El método de la reivindicación 97, en donde el agonista beta-3 adrenérgico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día 102. El método de la reivindicación 101, en donde el agonista beta-3 adrenérgico se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 200 mg/kg/día. 103. El método de la reivindicación 98, en donde CL-316243 se presenta en una cantidad de aproximadamente 0.0001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 104. El método de la reivindicación 82, que comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable . 105. El método de la reivindicación 82, en donde el éster de ácido graso se incorpora en un primer liposoma y el compuesto termogénico se incorpora en un segundo liposoma. 106. Un método que comprende una suspensión del primer o segundo liposoma de la reivindicación 105. 107. El método de la reivindicación 106, en donde la suspensión de liposoma es obtenible por la adición de aceite de soya y fosfolípidos de huevo. 108. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un monoéster de ácido graso sustancialmente puro de un estrógeno o un derivado de estrógeno y un ácido graso, el ácido graso incluye un grupo acilo; en donde el estrógeno comprende estrona, dietilestilbestrol, estriol o etinilestradiol; y en donde el ácido graso comprende un ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido araquidónico, ácido eicosenoico, ácido docosenoico o ácido tetracosenoico; y con la condición que, cuando el estrógeno es esferoidal y tiene un sistema en el anillo esteroide con una posición C-3 y un grupo hidroxilo en la posición C-3, el grupo acilo del ácido graso se une al grupo hidroxilo en la posición C-3 del sistema en el anillo esteroide en el éster de ácido graso y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto termogénico. 109. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista beta-3 adrenérgico. 110. Un método para reducir peso corporal en un mamífero, que comprende administrar una composición que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de oleoil-estrona; y (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de CL-316243.