KR20070084319A

KR20070084319A - 포유동물의 체중 감소를 위한 에스트로겐의 지방산에스테르 및 열발생 화합물의 사용 방법 및 이를 함유하는조성물

Info

Publication number: KR20070084319A
Application number: KR1020077011227A
Authority: KR
Inventors: 마리아 알레마니
Original assignee: 올레오일-에스트론 디벨롭먼츠 에스엘
Priority date: 2004-10-18
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2007-08-24
Also published as: US20060084637A1; WO2006042733A2; EP1812111A2; JP2008516920A; BRPI0516942A; CN101080250A; CA2584385A1; MX2007004574A; US20070049569A1; WO2006042733A3

Abstract

포유동물의 체중 감소를 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 본 발명은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

에스트로겐, 지방산 에스테르, 지방산, 열발생 화합물, 체중 감소

Description

포유동물의 체중 감소를 위한 에스트로겐의 지방산 에스테르 및 열발생 화합물의 사용 방법 및 이를 함유하는 조성물 {METHODS OF USING FATTY-ACID ESTERS OF ESTROGENS AND THERMOGENIC COMPOUNDS FOR REDUCING THE BODY WEIGHT OF A MAMMAL AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}

본 발명은 일반적으로 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

비만 및/또는 과체중의 치료는 아직 만족스러운 해결책이 없는 매우 중요한 치료학적 또는 미용학적 문제이다. 운동 또는 음식물 섭취량의 감소에 의해 상기 문제를 해결하고자 하는 시도는 널리 알려져 있다. 그러나 모든 이러한 접근법이 어렵고, 한계가 있으며, 대체적으로 성공 가능성이 희박하다는 것 또한 알려져 있다. 체질량의 조절에 관여하는 메카니즘은 매우 복잡하여 외래 조작의 여지가 거의 없으며, 따라서 증가된 열발생 자극 또는 감소된 에너지 섭취량에 의한 체내 비 축분의 소비 가능성을 제한한다는 것이 명백하다.

비만 및/또는 과체중에 대한 치료학적 대항에서, 상당한 연구가 지방 조직 덩어리의 크기를 뇌에 알려주는 시그널을 찾는 데 주력하였다. 이러한 정보는 체질량을 안정하게 유지하기 위한 자연적인 항상성 메카니즘 세트를 통해, 뇌가 지방 비축분의 축적이나 열발생 시스템에 의한 지방 비축분의 연소를 촉진하는 데 필요로 하는 것으로 생각된다.

에스트라디올 또는 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올은 에스트로겐 호르몬 요법에 널리 사용되는 천연 에스트로겐이다. 팔미트산, 스테아르산 및 올레산과의 C-17 및 C-3의 에스트라디올 에스테르는 화학적으로 합성되고 난소적출된 래트에서의 그의 장기적인 에스트로겐성 반응이 보고되었다 (문헌 [M. A. Vazquez-Alcantara et al., J. Steroid Biochem. 33:1111-18 (1989)] 참조). 그러나, 비만의 치료에 이들 에스트라디올 에스테르를 사용하는 것에 대해서는 제안된 바 없다.

알레마니(Alemany)는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제5,798,348호에서 비만 및 과체중의 치료를 위한 에스트로겐의 지방산 에스테르를 개시하였다. 예를 들면, 현저한 지방저하 효과 및 항당뇨 효과를 나타내는, 비만 및 과체중의 치료를 위한 강력한 슬리밍제(slimming agent)인 지방산 모노에스테르 에스트론 모노올레에이트 ("올레오일-에스트론")가 연구되었다. 올레오일-에스트론은 체내에 보유된 지방 비축분의 양을 체중 조절 시스템에 알려주는 폰더로스태트(ponderostat) 시그널로서 작용한다. 병적인 비만에서는, 상기 시그널링이 달라진다. 그의 주요 생리학적 효과는 에너지 지출량은 유지하면서 수의 적인 음식물 섭취량을 감소시키는 것이고, 이는 지질 비축분의 소비로 채워지는 에너지 갭을 형성하여 체지방량을 감소시키고, 단백질을 절약하며, 탄수화물에 대한 수요를 크게 감소시키며, 인슐린 내성을 감소시킨다. 또한, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, PCT 공개번호 WO03/018529 및 WO2004/045560에서 기로와드(Girouard)는 비만 치료를 위한 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 추가의 지방산 에스테르를 개시하고 있다.

또한, 다수의 아드레날린성 효능제가 비만 및 과체중의 치료에 사용되었다. 노르아드레날린 경로의 중추 및 말초 자극은 증가된 열발생 및 에너지 지출량을 초래한다. 아드레날린성 효능제는 신체의 에너지 요구량을 향상시켜 원치않는 지방 비축분의 처분을 용이하게 한다.

그러나, 전반적으로 아드레날린성 자극은 심각한 결점이 있다. 증가된 에너지 지출량 외에도, 심박동수 및 동맥압 상승과 같은 원치않는 효과가 나타난다. 갈색 지방 조직 및 백색 지방 조직에서 변칙적인 베타-3 아드레날린성 수용체의 발견은 원치않는 일반적인 아드레날린성 자극 없이 지방분해 및 열발생의 증가를 유도할 수 있는 다수의 특정 베타-3 효능제의 개발을 촉구하였다. 이러한 조성물의 명백한 장점에도 불구하고, 베타-3 아드레날린성 효능제는, 수용체의 하향조절로 인한 효능의 신속한 약화 및 수용체의 구조 및 조절에 있어서 현저한 이종간의 차이 때문에 아직 인간용으로 이용가능하지 않다. 임상실험중인 약물 CL-316243은 래트 및 실험에서 인간에게 널리 사용되는 베타-3 아드레날린성 효능제의 예이다.

비만 및/또는 과체중 치료용으로 만족스러운 신규한 제품을 제공하는 것에 대한 관심이 크기 때문에, 본 발명은 일반적으로 포유동물의 체중 감소를 위한 방법 및/또는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 열발생 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

<발명의 요약>

본 명세서에서, 용어 "에스트로겐"은 발정을 촉진하고 여성의 제2차 성징의 발달을 자극하는 경향이 있는 물질을 지칭한다. 상기 용어는 스테로이드성 및 비스테로이드성의 천연, 반합성 및 합성 에스트로겐, 예컨대 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올을 포함한다. 용어 "에스트로겐 유도체"는 에스트로겐으로부터 유도되고 통상적으로 그의 일반 구조를 유지하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체는 에스트로겐 수용체, 및 에스트라디올 및 에스트론의 작용과 유사한 생물학적 작용을 초래하는 다른 생물학적 시스템의 자극과 연관있는 생물학적 반응을 유도하는 물질이다. 본 명세서에서, 용어 "지방산"은 천연 지방의 성분인 카르복실산, 예컨대 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 및 테트라코세노산을 지칭한다. 용어 "열발생 화합물"은 신체의 에너지 요구량을 향상시켜 원치않는 지방 비축분의 처분을 용이하게 하는 아드레날린성 효능제, 예를 들면 베타-3 효능제를 포함하며, 이로 한정되지는 않는다. 일반적으 로, 열발생 화합물은 운동 없이도 에너지 지출량의 증가를 유도한다. 달리 말하면, 열발생은 증대된 에너지의 비효율을 통해 여분의 에너지를 제거하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 투여하는 것; 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 모노에스테르를 투여하는 것 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함할 수 있다. 또한, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함할 수 있다. 게다가, 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는, 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 치료 유효량의 지방산 모노에스테르 올레오일-에스트론을 투여하는 것; 및 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제, 예컨대 CL-316243을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 한 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 치료 유효량의 에스트 로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것; 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르를 포함하는 치료 유효량의 제1 조성물을 투여하는 것, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함할 수 있고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함할 수 있다. 또한, 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는, 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 치료 유효량의 올레오일-에스트론을 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것; 및 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제, 예컨대 CL-316243을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

또한, 한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함한다. 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함한다. 또한, 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는, 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물은 치료 유효량의 올레오일-에스트론 및 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제, 예를 들면 CL-316243을 포함한다.

또한, 한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 (a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스 트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함한다. 또한, 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는, 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다.

포유동물의 체중 감소 방법은 (a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론 및 (b) 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제, 예를 들면 CL-316243을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 이러한 조성물 또는 방법에서, 지방산 에스테르는 실질적으로 순수할 수 있다. 또한, 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 에스트로겐은 에스트론을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물 또는 방법에서 에스트로겐 유도체는 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함한다. 한 실시양태에서, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함한다. 상기 조성물 또는 방법의 바람직한 실시양태에서, 지방산은 올레산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 지방산이 아실기를 포함하고; 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에서 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는, 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테 로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다. 상기 조성물 또는 방법의 또다른 실시양태에서, 지방산 에스테르는 지방산 모노에스테르를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 지방산 모노에스테르는 올레오일-에스트론을 포함한다. 상기 조성물 또는 방법의 한 실시양태에서, 체중 감소는 비만 또는 과체중을 치료하는 것을 포함한다.

상기 조성물 또는 방법의 한 실시양태에서, 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르의 치료 유효량은 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 지방산 에스테르의 치료 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함한다. 바람직하게는, 지방산 에스테르의 치료 유효량은 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 열발생 화합물의 치료 유효량은 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양을 포함한다. 바람직하게는, 열발생 화합물의 치료 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 조성물 또는 방법은 올레오일-에스트론을 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포함한다. 바람직하게는, 올레오일-에스트론은 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 조성물 또는 방법은 베타-3 아드레날린성 효능제를 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 베타-3 아드레날린성 효능제는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재한다. 또다른 실시양태에서, 베타-3 아드레날린성 효능제는 CL-316243이고, 이는 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재한다.

한 실시양태에서, 상기 조성물 또는 방법에서 열발생 화합물은 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 베타-3 아드레날린성 효능제는 CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함한다. 본 발명의 임의 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어 제1 조성물 및 제2 조성물이 투여된다면, 제1 조성물 및 제2 조성물은 각각 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물 또는 방법의 또다른 실시양태에서, 지방산 에스테르 또는 열발생 화합물은 경구, 항문, 질, 국소성, 경피성, 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여에 의해 투여된다.

한 실시양태에서, 지방산 에스테르 및 열발생 화합물은 지방산 에스테르 및 열발생 화합물을 포함하는 단일 조성물로 포유동물에 투여된다. 또다른 실시양태에서, 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르는 제1 조성물로 투여되고, 치료 유효량의 열발생 화합물은 제2 조성물로 투여되며, 상기 제1 조성물 또는 제2 조성물은 경구, 항문, 질, 국소성, 경피성, 정맥 내, 근육내 또는 피하 투여에 의해 투여된다.

또다른 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 포유동물에 순차적으로 투여된다. 또한, 제1 조성물은 제2 조성물 전에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 조성물은 제1 조성물 전에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 포유동물에 거의 동시에 투여된다.

한 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하며, 상기 지방산 에스테르는 제1 리포솜에 도입되고 세로토닌 재흡수 억제 화합물은 제2 리포솜에 도입된다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 제1 리포솜 또는 제2 리포솜의 현탁액을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 리포솜 현탁액은 대두유 및 난(egg) 인지질의 첨가에 의해 수득가능하다.

또다른 실시양태에서, 포유동물의 체중 감소 방법은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 지방산 에스테르는 제1 리포솜에 도입되고 열발생 화합물은 제2 리포솜에 도입된다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 제1 또는 제2 리포솜의 현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 부가적으로, 리포솜 현탁액은 대두유 및 난 인지질의 첨가에 의해 수득될 수 있다.

도 1은 올레오일-에스트론 및 베타-3 아드레날린성 효능제로 처치된 수컷 위스타(Wistar) 래트의 체중 변화 및 조성을 나타내는 표이다.

도 2는 올레오일-에스트론 및 베타-3 아드레날린성 효능제로 처치된 수컷 위스타 래트의 에너지 균형을 나타내는 표이다.

도 3은 올레오일-에스트론 및 베타-3 아드레날린성 효능제로 처치된 위스타 래트의 혈장 조성을 나타내는 표이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 투여하는 것; 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 본 실시양태는 지방산 에스테르 및 열발생 화합물의 순차적 투여 또는 동시 투여를 포함할 수 있다. 순차적으로 투여된다면, 지방산 에스테르는 열발생 화합물이 투여되기 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 또한, 지방산 에스테르 및 열발생 화합물은 투여 전에 동일한 조성물 또는 별개의 조성물일 수 있다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것; 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다. 투여 전에, 지방산 에스테르 및 열발생 화합물은 별개의 조성물이다. 그러나, 투여 순서는 중요하지 않다. 예를 들면, 지방산 에스테르는 열발생 화합물의 투여 전에 투여될 수 있다. 별법으로, 열발생 화합물의 투여는 지방산 에스테르의 투여보다 선행될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는, 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법에 관한 것이다.

본 발명은 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체의 지방산 에스테르를 포함하는 조성물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 지방산 에스테르는 실질적으로 순수하다. 몇몇 실시양태에서, 지방산은 예를 들면, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 지방산은 올레산을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 에스트로겐은 에스트론, 즉 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온; 디에틸스틸베스트롤, 즉 4,4'-(1,2-디에틸-1,2-에텐디일)-비스페놀; 에스트리올, 즉 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16,17-트리올; 에티닐 에스트라디올, 즉 19-노르-17a-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-3,17-디올; 또는 에스트라디올을 포함한다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 에스트로겐 유도체는 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함한다. 바람직하게는, 에스트로겐은 에스트론을 포함한다.

에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체의 지방산 에스테르는 바람직하게는 지방산 모노에스테르, 예를 들면 에스트론 모노올레에이트 ("올레오일-에스트론"), 디에틸스틸베스트롤 모노올레에이트, 에스트론 모노에이코세노에이트 또는 디에틸스틸베스트롤 모노에이코세노에이트를 포함한다. [3(Z)]-3-[(1-옥소-9-옥타데세닐)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온이라고도 알려져 있는, 올레오일-에스트론 또는 에스트론 모노올레에이트는 하기 화학식을 갖는다.

몇몇 실시양태에서, 지방산은 아실기를 포함하고, 에스트로겐은 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에서 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는다. 상기 실시양태에서, 지방산의 아실기는 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착된다.

본 발명에서, 지방산 에스테르는 베타-3 효능제와 같은 아드레날린성 효능제를 포함하나, 이로 한정되지는 않는 열발생 화합물과 함께 투여되어 포유동물의 체중을 감소시킨다. 적합한 베타-3 아드레날린성 효능제는 예를 들면, CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함한다.

조성물 중 화합물 (즉, 지방산 에스테르 또는 열발생 화합물) 각각의 1일 투여량 범위는 치료될 증상의 중증도의 특성, 조성물 중의 특정 화합물, 투여 경로, 및 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 수많은 인자에 따라 다르다. 지방산 에스테르의 1일 투여량은 일반적으로 단일 또는 개별 투여로 환자의 체중 kg당 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 몇몇 사례에서, 상기 범위 밖의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다. 보다 바람직하게는, 지방산 에스테르는 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 투여된다.

열발생 화합물의 1일 투여량은 일반적으로 단일 또는 개별 투여로 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 몇몇 사례에서 상기 범위 밖의 투여량을 사용할 필요가 있을 수 있다.

지방산 에스테르 및 열발생 화합물이 별개의 조성물로 투여되는 실시양태에서, 지방산 에스테르의 적합한 투여량은 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일일 수 있고 열발생 화합물의 적합한 투여량은 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일일 수 있다.

지방산 에스테르 및 열발생 화합물이 동일한 조성물로 함께 투여되는 실시양태에서, 지방산 에스테르의 적합한 투여량은 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일이고 열발생 화합물의 적합한 투여량은 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일이다.

본 발명의 방법 및 조성물에서, 지방산 에스테르 및 열발생 화합물은 별개의 조성물로 또는 단일 조성물로 투여될 수 있다. 이들이 개별적으로 투여되던지, 한 조성물로 투여되던지, 조성물은 각각 바람직하게는 제약학적으로 투여하기에 적합하다. 제약 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 보다 특히 인간 용도로 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인받았거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정받는 약전에 일람된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는, 희석제, 보조제 (예를 들면, 프로인트 보조제(Freund's adjuvant) (완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약상 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 실리콘, 왁스, 바셀린(petroleum jelly), 식물성 오일, 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 리포솜, 당, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 계면활성제, 규산, 점성 파라핀, 향미유, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 적합한 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 곡분(flour), 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.

조성물은 그의 계획된 투여 경로에 따라 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환약, 캡슐, 분말, 서방형 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 투여 경로는 예를 들면, 비경구 (예를 들면, 피하, 근육내, 안와내, 관절낭내, 척수내, 흉골내, 정맥내, 피내, 복강내, 문맥내, 동맥내, 수막강내, 경점막, 관절내 및 흉막강내), 경피성 (즉, 국소성), 경막외, 및 점막 (예를 들면, 비강내) 주사 또는 주입 뿐만 아니라, 경구, 흡입, 폐 및 직장 투여를 포함한다.

비경구 투여의 경우, 조성물은 하기 성분 중 하나 이상을 포함한다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비술파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장도 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복수 투여용 바이알에 봉입될 수 있다.

국소성 투여의 경우, 조성물은 당업계에 널리 알려져 있는 것처럼, 용액, 젤, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다.

주사의 경우, 조성물은 용액, 바람직하게는 행크스액(Hanks's solution), 링거액(Ringer's solution) 또는 생리 식염수 완충제와 같은 생리학적으로 상용성인 완충제 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 멸균 용액으로 제형화된다.

정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor; 등록상표) EL (미국 뉴저지주 파리시패니 소재의 바스프(BASF)) 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 포함한다. 모든 사례에서, 조성물은 멸균되어야 하고 주사기로 용이하게 주사할 수 있을 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 하고 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅물을 사용함으로써, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용에 대한 방어는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 수많은 사례에서, 조성물 중에 등장성 물질, 예를 들면 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

경점막 투여의 경우, 투과될 장애물에 적합한 침투제가 제형 중에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 일반적으로 알려져 있고, 예를 들면 경점막 투여의 경우에 디터전트, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무액 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있다.

경피성 투여의 경우, 조성물은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 것처럼, 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 직장 전달의 경우에는 좌약 (예를 들면, 코코아 버터 및 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기재와 함께) 또는 보유 관장제 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여의 경우, 조성물은 치료할 환자에 의한 경구 섭취를 위해서 정제, 환약, 당의정, 트로키(troche), 캡슐, 액제, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제형의 경우에, 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 당, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 지방 및 오일; 과립화제; 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 검 트래거캔트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료를 포함한다. 필요에 따라 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염이 첨가될 수 있다.

필요에 따라, 고형 투여 형태는 표준 기술을 사용하여 당-코팅 또는 장용(enteric)-코팅될 수 있다.

경구 액상 제제의 경우, 조성물은 구강세정제, 현탁액, 엘릭시르 및 용액으로서 제형화될 수 있고, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 포함한다. 또한, 향미제, 보존제, 착색제 등이 첨가될 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 조성물은 적합한 추진체, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무액으로서 제형화될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 조성물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유하여 제형화될 수 있다.

조성물은 또한 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기재를 함유하는, 직장 또는 질용 조성물, 예컨대 좌약 또는 보유 관장제로 제형화될 수 있다.

상기 기재된 제형 외에도, 조성물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기적으로 효능을 나타내는 제형은 주입 (예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 치료제는 적합한 중합체 또는 소수성 재료 (예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 난용성 유도체, 예를 들면 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

또한, 조성물은 서방형 시스템, 예를 들면 조성물을 함유하는 고형 중합체의 반-투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 형태의 서방형 재료가 확립되어 있고 당업자에게 널리 알려져 있다. 서방형 캡슐은, 그들의 화학적 특성에 따라 조성물을 수시간, 수일, 수주, 수개월 동안 100일 초과의 시간까지 방출할 수 있다. 조성물의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 안정화를 위한 또다른 기술이 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 조성물은 리포솜에 도입된다. 이러한 조성물은 알려진 기술을 사용하여 리포솜에 도입될 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 전달 시스템은 지질성 현탁액과 합한 조성물의 연속적인 정맥 주사이다. 특정 실시양태에서, 지질성 현탁액은 지단백질 현탁액이다. 또다른 실시양태에서, 지질성 현탁액은 리포솜 현탁액, 바람직하게는 대두유 및 난 인지질을 첨가함으로써 수득되는 리포솜 현탁액이다. 제형은 치료할 포유동물의 혈액과 실질적으로 등장성이어야 하고, 안정한 지질성 현탁액 형태, 즉 지단백질 또는 리포솜의 임의 일반적인 구성요소인 지질 보호층을 갖고, 현탁된 미세점적내에 도입된 미분된 입자 형태로 조성물을 함유해야 한다.

상기 언급한 바람직한 제형의 제조법은 예를 들면, a) 조성물의 지질성 용액을 등장성 수성상과 혼합하는 단계, 및 b) 안정한 현탁액이 생성될 때까지 수득된 혼합물을 초음파처리하는 단계를 포함한다. 상기 제조법을 위해 통상의 리포솜 제조 기술이 사용될 수 있다. 제형은 즉시 사용가능한 형태(ready-for-use) 또는 농축된 형태로 상업적으로 유통될 수 있다. 이는 또한 구성요소들의 키트(kit-of-parts)로서 조성물과 지질이 분리되어 유통될 수 있다.

생후 45일령 수컷 위스타 래트를 사용하였다. 래트를 공동 우리에서 광 주 기, 온도 및 습도-제어되는 환경하에 두었다. 래트에게 추가로 45일 동안 수돗물 및 자기 선택되는 카페테리아식 음식물 (과량의 맛있고 에너지 밀도가 높은 음식물을 함유하고 또한 표준 사료를 함유함)을 급이하였다. 그 후에 래트를, 이용가능한 단독 음식물로서 래트 사료를 제공하는 5일 식이요법 적응 기간하에 두었다. 이 시점에서, 래트는 무게가 350 내지 370 g이었고 충분한 체내 지방을 가졌다. 래트 사료 (군의 1일 소비량을 기록함) 및 수돗물의 이용률을 유지하면서, 체중을 매일 기록하였다. 동물에게 매일 위관영양법으로 해바라기 오일 또는 올레오일-에스트론을 함유하는 동일한 비히클 0.2 mL를 체중 kg 당 10 마이크로몰의 1일 투여량까지 제공하였다.

상기 표준 급이 및 약물 투여 계획을, 동물들의 절반은 오일만을 투여 처치하고 동물들의 절반은 1 mg/kg의 1일 투여량으로 CL-316243 (베타-3 아드레날린성 효능제)과 함께 오일 및 올레오일-에스트론을 투여 처치함으로써 보완하였다. 상기 약물을 식염수 중에 용해된 약물을 로딩한, 알젯 삼투압 미니펌프 (Alzet osmotic minipump; 모델 2002; 0.5 마이크로리터/h)를 사용하여 피하 주사에 의해 연속 투여하였다. 미니펌프를, 피부를 절개하여 실험용 동물의 척추 요추부에 피하 삽입하였다. 펌프를 주입하기 전에 시험하고 미니펌프에 잔류하는 유체를 주입 효과를 체크하기 위해 사후 측정하였다.

처치를 10일째까지 유지하였고, 이때 동물을 단두술로 참수하고, 동물의 혈액 및 사체를 분석용으로 사용하였다.

혈장을 혈액으로부터 분리하였다. 혈장을 표준 방법을 사용하여 글루코스, 콜레스테롤, 트리아실글리세롤, 유리 지방산 및 인슐린 수준을 추정하기 위해, 그리고 알라닌- 및 아스파르테이트-아미노기전이효소 활성을 추정하기 위해 이용할 때까지 동결시켜 보관하였다.

부분적으로 방혈된 래트 사체를 해부하였다. 위 및 창자에서 그 내용물을 비워냈다. 나머지 사체를 폴리에틸렌 백에 넣어 밀봉하고 오토클레이빙하여 미세한 페이스트로 블렌딩하였다. 상기 페이스트를 트리클로로메탄/메탄올을 사용하여 추출함으로써 지질 함량을 분석하고 그의 수분 함량으로 보정하였다. 페이스트 중의 지질 함량을, 비교를 위해 완전한 생체내 시스템에서의 체중으로 한다.

래트 페이스트의 샘플을 건조시키고 봄베 열량계를 사용하여 그의 열량 함유량을 추정하기 위해 사용하였다. 지질 함량의 초기 값을 실험을 개시할 때 상응하는 생체내 시스템에서의 체중으로부터 계산하고 실험이 종료되었을 때 대조군 (비히클만을 투여함)에서 측정된 지질 함량의 평균 백분율을 모든 동물에 적용하였다. 대조군 래트의 실험으로 측정된 에너지 함유량을 사용함으로써 상기와 동일한 절차를 사용하여 사체의 전체 에너지 함유량을 측정하였다. 마찬가지로, 펠렛 음식물의 에너지 함유량 또한 측정하여 동물의 에너지 섭취량을 추정하는 데 사용하였다.

Ei = Ee ± Ea이기 때문에, 에너지 지출량 (Ee)은 에너지 섭취량 (Ei)과 에너지 증가량 (Ea) 사이의 차이로 추정되었다. 에너지 데이터는 시간 프레임 내에서 비교가능한 데이터를 얻기 위해 W (J/s)로 표시되었다.

결과:

도 1은 10일의 처치 기간에 동물에게 나타나는 체중 및 지질 변화를 보여준 다. 대조군은 체중 및 지질 함량이 거의 변화하지 않았다. 올레오일-에스트론 처치는 주로 지질 비축분 (13％의 감소)으로부터 유래된, 약 8％ 범위의 체중 감소를 유도하였다. 베타-3 효능제는 최소의 체중 변화 (3％ 미만)를 유도하였지만, 지방분해 효과는 대단하였다 (지질의 42％ 감소). 올레오일-에스트론과 조합하였을 때, 체중 감소는 거의 11％이고, 지질 감소는 59％까지 상승하였으며, 이는 각각의 약물 단독 처치법으로 감소된 지질을 부가함으로써 얻어진 것 이상이었다.

이들 데이터는 조작하지 않은 에너지 함유량의 분석 (도 2)에 의해 확인되었다. 대조군의 사체 에너지 함유량이 가장 높고, 그 다음은 올레오일-에스트론 군, 베타-3 아드레날린성 효능제 군 순이며, 올레오일-에스트론과 베타-3 아드레날린성 효능제를 투여받은 군이 최소 에너지 함유량으로 마지막이었다.

체내 비축분으로부터의 에너지의 소비는 체중 및 지질 함량에 대해 발견된 것과 동일한 패턴을 따라 모든 약물-처치된 동물에서 매우 높았다. 베타-3 효능제 처치군에 나타나는 생체 에너지의 소비는 올레오일-에스트론 처치군 (354 kJ)의 두배 이상이었다 (821 kJ). 두 약물을 조합하여 투여받은 군은 두 약물이 개별적으로 투여되었을 때의 합계보다 훨씬 많은 생체 에너지를 소비하였다 (1261 kJ).

이러한 효과는 부분적으로 올레오일-에스트론 (32％ 감소) 및 올레오일-에스트론과 베타-3 효능제 (31％ 감소) 군의 음식물 소비량이 현저히 감소하였기 때문에 달성된 것이었다. 베타-3 효능제 군은 유의한 식욕 감소를 보이지는 않았고, 대조군과 거의 동일하였다.

그러나, 에너지 지출량의 변화는 베타-3 효능제 처치 동물에서 상당하였고, 대조군보다 1/3 이상이 더 컸다. 올레오일-에스트론 군의 에너지 지출량의 약간의 감소는 두 약물을 모두 투여받은 군에서 거의 보상되었다. 올레오일-에스트론 군에서 에너지 지출량에 대한 체내 비축분의 기여도는 19％이었다. 베타-3 효능제 군의 상기 기여도는 28％로 훨씬 크고, 두 약물의 조합으로부터 초래되는 기여도는 압도적으로 45％였다.

도 3은 연구된 래트의 혈장 조성을 나타낸다. 어느 하나의 물질 또는 둘다의 조합물로의 처치는 글루코스, 비-에스테르화된 지방산 (NEFA), 트리아실글리세롤, 인슐린 또는 아미노기전이효소 활성에 있어서 유의한 변화를 초래하지 않았다. 그러나, 총 콜레스테롤은 올레오일-에스트론을 투여받은 모든 군이 대조군에 비해 현저한 감소를 나타냈다.

올레오일-에스트론과 열발생 베타-3 아드레날린성 효능제의 그들의 표준 투여량으로의 조합은 과체중 수컷 래트의 생체 에너지의 소비에 대하여 상승 효과를 초래하였다.

올레오일-에스트론과 베타-3 아드레날린성 효능제의 조합은 음식물 섭취량에 대하여 올레오일-에스트론 단독으로 유도된 것과 동일한 효과를 초래하였다 (두 사례 모두에서 31 내지 32％ 감소). 또한, 베타-3 효능제로 처치된 모든 래트에서 에너지 지출량의 증가는 유사하였고 (136％ 및 129％), 이는 올레오일-에스트론이 에너지 지출량을 증가시키지 않는다는 것을 설명해준다. 그럼에도 불구하고, 올레오일-에스트론은 음식물 섭취량이 감소하면 발생하는 에너지 지출량의 감소를 방지한다. 체중 및 지질 함량의 변화는 기재된 에너지 수지에서의 전반적인 변화와 일 치하였다. 올레오일-에스트론과 베타-3 효능제 둘다의 상승효과의 결과로서, 체내 에너지 비축분의 활용은 에너지 섭취량의 감소 및 에너지 지출량의 증가의 조합으로 증대된다. 임의 경우에, 상기 조성물은 유의한 방식으로 글루코스 또는 혈장 지질 항상성에 영향을 주지 않았다. 지방 비축분으로부터 에너지를 극대로 동원하는 것은 그 강도 면에서 절대적인 기아 상태와 유사하다. 그럼에도 불구하고, 혈당지수 또는 혈중 인슐린 지수의 큰 변화는 관찰되지 않았다. 지질 동원은 혈중 지질의 증가를 초래하지 않았으며, 이들은 유지되었다. 그러나, 혈중 콜레스테롤 지수의 감소는 외재성 지질 산화에 의해 연료 공급되는 보다 신속한 지단백질 턴오버(turnover)에 유리하였다. 또한, 변화없는 아미노기전이효소 수준은 간에 전달되는 기질의 활발한 동원에도 불구하고 전반적으로 간의 손상이 없음을 암시하였다. 유지된 혈당지수는 생체 에너지 항상성의 유지에 있어서 핵심 요소일 뿐만 아니라, 포만감의 시그널이며, 이는 점차 감소하는 지방 비축분에도 불구하고 관찰되는 적은 음식물 섭취량을 설명해줄 수 있다.

올레오일-에스트론 (식욕을 감소시키고, 에너지 지출량을 유지하고, 지질 동원, 턴오버 및 산화를 증가시키고, 혈당지수를 유지하고, 인슐린 내성을 감소시키고, 고콜레스테롤혈증을 저하시킴)과 베타-3 아드레날린성 효능제 (에너지 지출량 및 열발생을 증가시킴)의 조합은 수많은 이러한 효과의 부가효과를 초래하며, a) 그들의 작용 방식은 부합하지 않고, b) 그들의 작용 방식은 상호 배타적이지 않으며, c) 그들의 조합은 두 효과의 상승적 향상을 유도할 수 있고, d) 심각한 에너지 유실에도 불구하고, 올레오일-에스트론과 베타-3 아드레날린성 효능제로 조합 처지 받은 동물에서 관찰되는 명백한 아픈 증상은 없었다는 것을 설명해준다.

상기 상세한 설명 및 도면이 본 발명의 바람직한 실시양태를 대표할 수 있지만, 다양한 추가, 변경 및 치환이 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 취지 및 범주로부터 이탈함이 없이 그 안에서 있을 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 특히, 당업자에게 본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 특징으로부터 이탈함이 없이, 다른 특정한 형태, 구조, 배열 및 비율로 그리고 다른 요소, 재료 및 성분으로 구체화될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 당업자라면 본 발명이 구조, 배열, 비율, 재료 및 성분을 다양하게 변경하여 사용될 수 있고, 그렇지 않으면 본 발명의 원리로부터 이탈함이 없이 특히 특별한 환경 및 작업 필요조건에 맞춰진 발명의 실시에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 따라서 여기서 기술된 실시양태는 모든 측면에서 제한하는 것이 아닌 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구의 범위로 나타내고 상기 상세한 설명으로 제한되지 않는다. 또한, 본원에 인용된 모든 참조문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르가 실질적으로 순수한 것인 방법.
제1항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 에스트로겐 유도체가 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 지방산이 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 지방산이 올레산을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 지방산이 아실기를 포함하고; 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르가 지방산 모노에스테르를 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 지방산 모노에스테르가 올레오일-에스트론을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르의 치료 유효량이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 지방산 에스테르의 치료 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 지방산 에스테르의 치료 유효량이 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 열발생 화합물이 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 열발생 화합물의 치료 유효량이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 열발생 화합물의 치료 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르 또는 열발생 화합물이 경구, 항문, 질, 국소성, 경피성, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 의해 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 지방산 에스테르 및 열발생 화합물이 지방산 에스테르 및 열발생 화합물을 포함하는 단일 조성물로 포유동물에 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 체중 감소가 비만을 치료하거나 과체중을 치료하는 것을 포함하는 방법.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 모노에스테르를 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 투여하는 것을 포함하며,

상기 지방산은 아실기를 포함하고, 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하되, 단 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인, 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제를 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방 법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 CL-316243을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르를 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
제24항에 있어서, 지방산 에스테르가 실질적으로 순수한 것인 방법.
제24항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 에스트로겐 유도체가 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 지방산이 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 지방산이 올레산을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 지방산이 아실기를 포함하고; 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 지방산 에스테르가 지방산 모노에스테르를 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 지방산 모노에스테르가 올레오일-에스트론을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 제1 조성물이 지방산 에스테르를 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 포함하는 것인 방법.
제34항에 있어서, 제1 조성물이 지방산 에스테르를 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 포함하는 것인 방법.
제34항에 있어서, 제1 조성물이 지방산 에스테르를 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 제1 조성물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 제1 조성물이 경구, 항문, 질, 국소성, 경피성, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 의해 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 열발생 화합물이 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레 카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제41항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제24항에 있어서, 제2 조성물이 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 제2 조성물이 경구, 항문, 질, 국소성, 경피성, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여에 의해 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 포유동물에 순차적으로 투여되는 방법.
제45항에 있어서, 제1 조성물이 제2 조성물이 투여되기 전에 투여되는 방법.
제45항에 있어서, 제2 조성물이 제1 조성물이 투여되기 전에 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 제1 조성물 및 제2 조성물이 포유동물에 거의 동시에 투여되는 방법.
제24항에 있어서, 체중 감소가 비만을 치료하거나 과체중을 치료하는 것을 포함하는 방법.
(a) 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르를 포함하는 치료 유효량의 제1 조성물을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함하며,

상기 지방산은 아실기를 포함하고, 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하되, 단 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인, 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론을 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 제2 조성물을 투 여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론을 포함하는 제1 조성물을 투여하는 것, 및 (b) 치료 유효량의 CL-316243을 포함하는 제2 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물.
제53항에 있어서, 지방산 에스테르가 실질적으로 순수한 것인 조성물.
제53항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론을 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 에스트로겐 유도체가 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 지방산이 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 지방산이 올레산을 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 지방산이 아실기를 포함하고; 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 지방산 에스테르가 지방산 모노에스테르를 포함하는 것인 조성물.
제61항에 있어서, 지방산 모노에스테르가 올레오일-에스트론을 포함하는 것인 방법.
제53항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제63항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제63항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제62항에 있어서, 올레오일-에스트론이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제66항에 있어서, 올레오일-에스트론이 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제53항에 있어서, 열발생 화합물이 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레 카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함하는 것인 조성물.
제53항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제70항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제68항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제72항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제69항에 있어서, CL-316243이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 조성물.
제53항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
제53항에 있어서, 지방산 에스테르가 제1 리포솜에 도입되고 열발생 화합물 이 제2 리포솜에 도입된 것인 조성물.
제76항의 제1 리포솜 또는 제2 리포솜의 현탁액을 포함하는 조성물.
제77항에 있어서, 리포솜 현탁액이 대두유 및 난(egg) 인지질의 첨가에 의해 수득가능한 것인 조성물.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하며,

상기 지방산은 아실기를 포함하고, 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하되, 단 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인, 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론, 및 (b) 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론, 및 (b) 치료 유효량의 CL-316243을 포함하는 포유동물의 체중 감소를 위한 조성물.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 지방산 에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
제82항에 있어서, 지방산 에스테르가 실질적으로 순수한 것인 방법.
제82항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올, 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 에스트로겐이 에스트론을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 에스트로겐 유도체가 2-히드록시에스트론 또는 2-히드록시-β-에스트라디올을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 지방산이 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 지방산이 올레산을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 지방산이 아실기를 포함하고; 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인 방법.
제82항에 있어서, 지방산 에스테르가 지방산 모노에스테르를 포함하는 것인 방법.
제90항에 있어서, 지방산 모노에스테르가 올레오일-에스트론을 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제92항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제92항에 있어서, 지방산 에스테르가 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제91항에 있어서, 올레오일-에스트론이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제95항에 있어서, 올레오일-에스트론이 약 50 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제82항에 있어서, 열발생 화합물이 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 것인 방법.
제97항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 CL-316243, AJ-9677, BMS-187413, BMS-187257, BRL-26830A, BRL-28410, BRL-35135, BRL-37344, 카라조롤, CGP-12177, CL-316243 (BTA-243), CP-114271 (UL-TG-307), CP-331679, FR-149175, FR-165914, L-739574, L-742791, L-749372, L-750355, L-755507, LY-79771, RO-168714, RO-402148, SB-206606, SB-226552, SM-11044, SR-58611A, SR-59062A, 트레카드린, TL-TG-307, ZD-2079 또는 ZD-7114 (ICI-D7114)를 포함하는 것인 방법.
제82항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/ 일의 양으로 존재하는 방법.
제99항에 있어서, 열발생 화합물이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제97항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제101항에 있어서, 베타-3 아드레날린성 효능제가 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제98항에 있어서, CL-316243이 약 0.0001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일의 양으로 존재하는 방법.
제82항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 방법.
제82항에 있어서, 지방산 에스테르가 제1 리포솜에 도입되고 열발생 화합물이 제2 리포솜에 도입된 것인 방법.
제105항의 제1 리포솜 또는 제2 리포솜의 현탁액을 포함하는 방법.
제106항에 있어서, 리포솜 현탁액이 대두유 및 난 인지질을 첨가함으로써 수득가능한 것인 방법.
(a) 치료 유효량의 에스트로겐 또는 에스트로겐 유도체와 지방산의 실질적으로 순수한 지방산 모노에스테르, 및 (b) 치료 유효량의 열발생 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며,

상기 지방산은 아실기를 포함하고, 에스트로겐은 에스트론, 디에틸스틸베스트롤, 에스트리올 또는 에티닐 에스트라디올을 포함하고, 지방산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라키돈산, 에이코세노산, 도코세노산 또는 테트라코세노산을 포함하되, 단 에스트로겐이 스테로이드성이며 C-3 위치를 포함하고 C-3 위치에 히드록실기를 갖는 스테로이드 고리 시스템을 갖는 경우에는 지방산의 아실기가 지방산 에스테르의 스테로이드 고리 시스템의 C-3 위치에서 히드록실기에 부착되는 것인, 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론, 및 (b) 치료 유효량의 베타-3 아드레날린성 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.
(a) 치료 유효량의 올레오일-에스트론, 및 (b) 치료 유효량의 CL-316243을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 체중 감소 방법.