CN101077881B - 1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10,5-内酯及其应用 - Google Patents

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Abstract

提供一种具有多种疗效的新的天然化合物。该化合物是通过水提取鲜卑花的叶子获得的，由以下结构式(1)所示。

Description

1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10，5-内酯及其应用
                                技术领域
本发明涉及1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10，5-内酯及其应用。
                                背景技术
肥胖症在医学上被定义为：由肥胖引起的，或临床可预见其并发症的，并且在医学上需要减肥的病理性健康异常。肥胖在生理上是体内脂肪组织过度堆积的情况。肥胖可以通过身体质量指数(BMI)进行定量判断。例如，BMI超过25会增加动脉硬化例如动脉粥样硬化及其并发症的发病率。高BMI，即肥胖被认为是心绞痛以及心肌梗塞的危险因素。
一种日本(厚生劳动省)认可的减肥剂的例子是氯苯咪吲哚。氯苯咪吲哚的使用有高度限制。例如，氯苯咪吲哚仅限于对具有BMI为35或更高的重症患者使用，并且其使用周期被限于3个月或更短。因此需要具有较少使用限制的减肥剂。
高血脂被定义为血液中的脂质特别是胆固醇浓度过高超过正常值的症状，并且在临床上表现为黄疸症例如胆囊结石、急性胰腺炎、黄甲及类似病症。高血脂会增加动脉硬化例如动脉粥样硬化的发病率。高血脂是心绞痛以及心肌梗塞的危险因素。临床应用的改善脂质代谢剂的例子包括安妥明、烟酸衍生物、羟甲基戊二酰基CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂(Statin类药物药剂)、蛋白合成代谢类固醇、植物固醇。
高血糖症是造成毛细管病例如肾病、视网膜病及类似病症；末梢血管损伤、家族性植物神经失调综合征、肾功能不全以及失明的因素。持续性高血糖症为糖尿病。糖尿病需要定期的血液透析治疗。糖尿病会显著降低生活质量(QOL)。高血糖症会引起动脉硬化，并且是心绞痛以及心肌梗塞的危险因素。临床应用的降血糖剂的例子包括优降糖、磺酰脲类药物药剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、改善胰岛素抗性剂以及缩二胍剂。
脱发症的一个原因是血液循环不良。脱发症的原因的例子包括由营养失衡和生活不规律造成的毛囊周围血液循环不良、由压力造成的头皮血液循环不良、遗传、雄性激素、使用脱发剂和染发剂、吸烟以及饮酒。临床应用的改善毛发生长剂的例子包括肾上腺皮质激素类、卡普氯铵、米诺地尔以及辣椒素。
在日本专利申请No.2001-2579中公开了一种脂质代谢控制剂，包含窄叶鲜卑花(Sibiraeaangustata(Rchd.)Hand.Mazz.)的叶子或鲜卑花属的(Sibiraea)叶。这种脂质代谢控制剂能降低血浆的三酰基甘油浓度，并且增加游离脂肪酸的浓度。这种脂质代谢控制剂能够被用于医药制剂、食品或饲料。这种脂质代谢控制剂能够被用于治疗或预防影响脂质代谢的疾病例如低脂蛋白血症、高脂蛋白血症、糖尿病、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化以及肥胖。这种脂质代谢控制剂是鲜卑花叶的水提物。
                                发明内容
窄叶鲜卑花分布于中国青海、甘肃、四川和云南的海拔3000～4000米处的灌木植物群落和砂砾区域。鲜卑花叶是用于治疗消化不良的西藏民间药物，并且据说经常使用会使身体变得健康，而且当喂给家畜时，会使其体重下降。鲜卑花叶包含化合物例如羽扇豆酸、羽扇豆酯、2-羟基熊果酸、熊果酸、齐墩果醇酸、阿魏酸、鲜卑花酯等。
本发明者们检测了多种植物组分，以及一种新的具有减肥作用、改善脂质代谢作用、降血糖作用、改善毛发生长作用的化合物，并且鉴定了其结构。
本发明的一个方面是一种如下列结构式(1)所示的化合物或其盐。
Figure A20061009240400051
在一个实施方式中，化合物(1)能够作为有效成分包含于例如减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂、改善毛发生长剂、健康食品、以及食品中。
本发明的另一个方面是一种制备包含化合物(1)的药物制剂的方法。该方法包括使用溶剂提取窄叶鲜卑花的叶子、从提取物物中分离化合物(1)、纯化化合物(1)、以及使有疗效的量的化合物(1)与适当的药用载体混合。
本发明进一步提供了一种治疗具有肥胖症、高血脂、糖尿病、以及脱发症中至少一种的患者的方法。该方法包括给予患者有疗效的量的化合物(1)。
本发明的其他方面以及优点将结合附图，以实施例的方式对本发明的原理进行描述。
                                附图说明
通过参考下列本优选实施方式以及附图，可以更好地理解本发明以及其目的和优点。其中所述附图为：
图1A所示是附加了1H-NMR数值的化合物(I)的结构；
图1B所示是附加了13C-NMR数值的化合物(I)的结构；
图2所示是化合物(I)的质谱；
图3所示是化合物(I)的1H-NMR谱；
图4所示是图3的1H-NMR谱的局部放大图；
图5所示是化合物(I)的13C-NMR谱；
图6A、B和C所示是化合物(I)的同核二维NMR谱；
图7A和B所示分别是化合物(I)的异核二维NMR谱；
图8所示是一个实施例的减肥作用的图表；以及
图9所示是一个实施例的改善毛发生长作用的图表。
                              具体实施方式
以下将说明描述本发明的化合物、减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂和改善毛发生长剂的一个实施方式。
本实施方式的化合物(在下文中以化合物(I)表示)如结构式(1)所示。
Figure A20061009240400061
化合物(I)的分子量为344，可以用分子式C16H24O8表示，并且根据IUPAC的命名法其命名为1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10，5-内酯(1-O-β-D-glucopyranosylgeraniol-10，5-olide)。
化合物(I)包含于由炮制窄叶鲜卑花的叶子而获得的生药中。
化合物(I)是通过，例如，使用水、低级醇或含水的低级醇萃取窄叶鲜卑花的叶子，并且纯化其提取物获得的。低级醇的例子包括甲醇、乙醇、丁醇、丙醇和异丙醇。含水的低级醇含有的低级醇的比例优选为50％或更大，进一步优选为80％或更大。
在纯化上述提取物时，可使用已知的色谱载体例如活性炭、硅胶等。当使用活性炭纯化时，优选使化合物(I)吸附于活性炭，用水充分清洗，然后使用大约含水20％的低级醇洗脱，收集洗脱组分，然后回收。另一方面，当使用硅胶纯化时，优选使化合物(I)吸附于硅胶，然后，逐渐降低洗脱液的疏水性同时以获得洗脱部分，回收化合物(I)。使用硅胶薄层色谱法，用氯仿∶甲醇∶水(70∶30∶4)展开，喷洒硫酸茴香醛试剂，并且加热化合物(I)。在这个过程中，可以在Rf大约为0.6处看到深蓝色斑点。因此，使用这种检测方法纯化化合物(I)最为简单。
本实施方式的化合物(I)显示了减肥作用、改善脂质代谢作用、降血糖作用和改善毛发生长作用。
本实施方式的减肥剂包含化合物(I)作为有效成分，并且显示了减肥作用例如减轻体重作用(抑制体重增加作用)、减少体内脂肪作用(抑制体内脂肪增加作用)等。本实施方式的改善脂质代谢剂包含化合物(I)作为有效成分，并且显示了改善脂质代谢作用例如降低血浆胆固醇浓度作用、降低血浆三酰基甘油浓度作用等。本实施方式的降血糖剂包含化合物(I)作为有效成分，并且显示了降血糖的作用。本实施方式的改善毛发生长剂包含化合物(I)作为有效成分，并且显示了改善毛发生长的作用。
所有的减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂和改善毛发生长剂的制备都是通过将化合物(I)应用于已知的制备方法，例如，通过将化合物(I)与药用载体混合。所有的减肥剂、改善脂质代谢剂和降血糖剂都优选为口服给药，并且改善毛发生长剂优选为经皮给药。口服给药时的剂型的例子并无特别限制，包括片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、胶囊剂、软胶囊剂以及糖浆剂。外用时剂型的例子并无特别限制，并且包括洗剂。
在剂型为片剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等的情况下，化合物(I)被混合入常用的药用添加剂中，然后根据普通方法制成药剂。药用载体的例子包括崩解剂例如乳糖、淀粉、结晶纤维素、硅酸酐、合成硅酸铝等、赋形剂例如羧甲基纤维素钙、藻酸钠等、滑润剂例如硬脂酸镁、滑石粉等、以及粘合剂例如羧丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。在胶囊的情况下，上述颗粒剂、细粒剂、散剂等被适当填入胶囊，以形成药剂。在软胶囊的情况下，化合物(I)溶解或悬浮于液体赋形剂例如植物油、油性乳剂、乙二醇等中，以形成药剂。在糖浆的情况下，化合物(I)溶解或悬浮于含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水溶液中，以形成药剂。
当本实施方式的化合物(I)为口服给药时，虽然剂量要根据服用化合物的患者的状态(患者症状)、年龄、体质等而变化，但通常优选为成人每人每天服用0.1～100mg/kg，一天一次或分为每天2～3次。当本实施方式的改善毛发生长剂经皮给药时，虽然剂量要根据服用化合物的患者的状态(患者症状)、年龄、体质及类似物而变化，但通常优选为成人每人每天用于患处0.1～100mg/kg，一天一次或分为每天2～3次。
当化合物(I)每天的剂量小于0.1mg/kg时，无法表现出充分的药效，并且相反，当剂量超过100mg/kg时，虽然能够表现出充分的药效，但是会产生经济上的不划算。即使每天服用2500mg/kg的剂量，也没有发现化合物(I)具有副作用。
根据本实施方式表现出的效果如下所述。
本实施方式的化合物(I)为结构式(1)所示的1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10，5-内酯。化合物(I)是一种来自天然产物的新化合物，更具体地说，来源于生药，此外，还具有多种药理作用，例如减肥作用、改善脂质代谢作用、降血糖作用、改善毛发生长作用等。因此，化合物(I)可以作为有效成分被用于减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂、改善毛发生长剂等，因此极为实用。
本实施方式的减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂和改善毛发生长剂都包含化合物(I)作为有效成分，从而能够分别表现出减肥作用、改善脂质代谢作用、降血糖作用和改善毛发生长作用。因此，所有的减肥剂、改善脂质代谢剂、降血糖剂和改善毛发生长剂都能被实际应用于药品、健康食品等。
以下描述本发明的实施例。但本发明并不限于这些实施例。在实施例中使用了小鼠。在实施例中获得的结果可以应用于任何哺乳动物，包括人。
化合物(I)的分离和结构鉴定
将25.5kg窄叶鲜卑花的干燥枝叶粉碎并且用水提取，以获得水提取物。将该水提取物干燥制得3.0kg的干燥提取物。然后，用3L乙醇在加热回流下进一步提取该干燥提取物3次，从而获得1.39kg乙醇提取物。
使用硅胶薄层色谱(Merck，硅胶F254.5554)，用氯仿∶甲醇∶水(70∶30∶4)，喷洒硫酸茴香醛试剂，并且加热化合物(I)。在这个过程中，可以在大约Rf＝0.6处看到其深蓝色斑点。使用这个斑点作为指示进行下述的分离。
将1kg的乙醇提取物加入填塞了1kg活性炭(Wako Pure化学工业有限公司，Lot No.PKM0399)的柱内(120×800mm)，并且使用纯水作为洗脱液将柱洗脱至洗脱物质基本完全消失。使用纯水洗脱出大约160g的溶质。然后，使用20％的乙醇进行洗脱，使用硫酸茴香醛试剂可以确认大约在Rf＝0.6处出现深蓝色斑点。持续进行洗脱直到此点消失，从而获得作为20％乙醇部分的98g溶质。
接下来，将该20％乙醇部分加入硅胶柱(Merck生产，硅胶60，柱色谱用，60×450mm)，使用乙酸乙酯作为洗脱液进行洗脱。使用由硫酸茴香醛试剂而显现的化合物(I)的深蓝色斑点作为指示，分别收集从柱内流出的从开始洗脱直到检测不到斑点时的所有洗脱液，该部分中所含的溶质基本都为化合物(I)。基于图1～7中的测试结果，鉴定了化合物(I)的结构。化合物(I)被确定是一种新化合物，是由结构式(1)所示的1-O-β-D-吡喃葡萄糖基香叶醇-10，5-内酯。减肥作用、改善脂质代谢作用和降血糖作用的研究
将6星期大的SPF级ddY雄性小鼠(Nippon SLC，体重：大约30g)预先喂养1星期，然后分为对照组和投药组两组(每组5只小鼠)。两组中的每只小鼠都持续6星期喂以高脂肪食物(猪油40％，玉米淀粉10％，砂糖9％，无机盐混合料4％，维生素混合料1％，酪蛋白29％，纤维素5％，乳糖2％)。对于投药组的小鼠，在喂以高脂肪食物期间，持续6星期饮用通过将化合物(I)溶于纯水制得的试验溶液，每天一次，剂量为250mg/kg，同时以每星期一次的频率测定体重。对于对照组的小鼠，持续6星期饮用纯水以代替试验溶液。
测定每组小鼠体重的平均值以及其标准误差，并且进行两组之间的显著性差异检验(t-检验)。结果如图8所示。
如图8所示，显示了食用高脂肪食物的对照组小鼠的体重急剧上升。参考以前喂以普通食物(高碳水化合物食物)小鼠的测试结果，可以确认对照组的小鼠明显属于肥胖。相反，同时服用化合物(I)的投药组的小鼠，体重以较低的水平变化，并且确定了与对照组相比具有统计学上的显著差异。即化合物(I)显示了具有抑制体重增长的作用。比较对照组小鼠和投药组小鼠，在饮水投药期间，进食量和饮水量基本相同。
另一方面，完成了上述6星期的持续饮水投药后，分别从每只小鼠提取血浆，进行血液生化值测试，分别切除肝脏和脂肪并测定其重量。使用各个测定结果，计算各组的平均值和标准误差，并且进行两组之间的显著性差异检验(t-检验)。结果如表1所示。
                                             表1
Figure G06192404320060629D000072
在两组中，所示的是五只小鼠的平均值±标准误差。
相对于对照组，**p＜0.05，**p＜0.01
如表1所示，分别对比了肝脏重量、肾脏周围的脂肪和后腹壁周围的脂肪，并且发现了投药组的数值比对照组的数值低的趋势。而附睾周围的脂肪重量，投药组的数值明显低于对照组的数值。即，显示了化合物(I)具有降低体内脂肪特别是内脏脂肪的作用，或抑制脂肪增加的作用。因此，图8和表1的结果显示了化合物(I)具有减肥作用。
此外，从表1可以看出，投药组显示了明显比对照组的数值更低的血浆总胆固醇浓度和血浆甘油三酯浓度。即，显示了化合物(I)具有改善脂质代谢的作用。同时，从表1可以看出，投药组显示了明显比对照组的数值更低的血糖水平。即，显示了化合物(I)具有降血糖的作用。当将化合物(I)溶于纯水，并且让10只6星期大的ICR级雄性小鼠(体重：大约30g)以每天2500mg/kg的剂量口服两个星期时，与没有服用化合物(I)的对照组相比，没有发现任何副作用。
改善毛发生长作用的研究
将6星期大的C3H级雄性小鼠(Nippon SLC，体重：大约30g)预先喂养1星期，然后分为对照组和投药组两组(每组4只小鼠)。用电动剃须刀将两组中的小鼠背部毛发除去，并且研究毛发生长效果。对于投药组的小鼠，将化合物(I)溶于45％的含水乙醇制得试验溶液，在去除毛发的小鼠背部皮肤上2cm×2cm的区域内经皮涂抹该溶液，每天一次，用量为0.1mL(含化合物(I)10mg)，持续28天，并且以每天一次的频率观测毛发生长情况。对于对照组的小鼠，持续28天外用45％的含水乙醇以代替试验溶液。
为了观测毛发生长情况，测定毛发生长分数和毛发长度。
为了测定毛发生长分数，用肉眼观察涂抹了试验溶液或含水45％的乙醇的小鼠背部，并且基于刚去除毛发后的情况，没有变化的情况记为0分，背部中心部分颜色变为蓝色记为1分，背部中心部分颜色由蓝黑变为灰色记为2分，背部中心部分观察到毛发生长记为3分，大约50％的背部中心部分覆盖了毛发，并且背部中心部分颜色恢复为去除毛发前记为4分。测定两组小鼠的平均分数和标准误差。由于观察发现对照组和投药组的毛发生长分数之间很少有不规律，所以在两组之间进行Mann-Whitney U-test作为显著性差异测试。部分结果如图9所示。
如图9所示，两组中所有小鼠，在经皮给药后第7天在小鼠背部发现变化，并且在第18天都恢复了去除背部毛发前的颜色。这里，在经皮给药后第7～17天之间，在两组中，投药组的毛发生长分数有比对照组更高的趋势，并且在经皮给药后第13、15和16天，在两组中，投药组的毛发生长分数明显比对照组更高。因此，虽然投药组在毛发生长初始阶段与对照组大体相同，但是当发现毛发生长后，投药组观察到毛发生长的趋势，即有促进毛发生长的趋势。
另一方面，为了测定毛发长度，每星期采集部分毛发，然后除去非常长和非常短的毛发后，随机选择10根毛发，并且用显微镜测量其长度。结果，虽然没有列出数据，但发现投药组和对照组没有显著的差异，并且毛发生长开始后投药组的毛发长度趋向于总是比对照组的毛发长度更长。即，显示了化合物(I)具有改善毛发生长的作用。
药剂实施例1：细粒剂
将4.10重量份的化合物(I)、0.14重量份的乳糖、1.30重量份的玉米淀粉、0.37重量份的硅酸酐以及0.09重量份的硬脂酸镁充分混合。使用压模剂将该混合物制成板状，然后使用振荡器研磨为颗粒。最后将颗粒分级，以制得1g中含有683mg化合物(I)的细粒。
药剂实施例2：片剂
将3.00重量份的化合物(I)、1.00重量份的乳糖、0.50重量份的玉米淀粉、0.20重量份的合成硅酸铝、0.25重量份的羧甲基纤维素钙以及0.05重量份的硬脂酸镁充分混合。将该混合物压成片剂，从而使每片药片含量为300mg，以制得每片药片中含有180mg化合物(I)的片剂。
药剂实施例3：胶囊
将3.34重量份的化合物(I)、0.18重量份的合成硅酸铝以及0.18重量份的硬脂酸镁充分混合。将370mg该混合物填入一个胶囊，以制得每个胶囊中含有334mg化合物(I)的胶囊。
对于熟练掌握本技术的人来说，只要不偏离本发明的精神或领域，本发明显然还能够以很多其他形式进行。特别地，本发明能够以下列方式实施。
改善毛发生长剂也可以用于药用化妆品例如洗发水、护发素(rinse)等。
化合物(I)可以包含于食品例如面包、蛋糕、munch等、奶制品例如牛奶、酸奶酪等、以及饮料例如软饮料等。
除了人类以外，化合物(I)可以用于家畜例如马、牛和猪(除人以外的哺乳动物)、家禽例如鸡等、或宠物例如狗、猫等。
可以生产含有窄叶鲜卑花叶子的提取物作为活性成分的改善毛发生长剂。提取物的例子包括水提物、低级醇提取物、含水的低级醇提取物、以及通过活性炭、硅胶等纯化这些提取物制得的纯化提取物。这些提取物含有化合物(I)，因此能够表现出改善毛发生长作用。包含该提取物作为有效成分的改善毛发生长剂能够被用于药物、药用化妆品、和健康食品的原料。
可以生产含有该提取物作为有效成分的减肥剂和降血糖剂。可以生产含有窄叶鲜卑花叶子的粉碎产物的减肥剂、降血糖剂和改善毛发生长剂。
本实施例和实施方式只是例举并且不受限制，而且本发明不限于这些细节，而是可以在权利要求的范围内进行修改。

Claims (7)

1.一种如下列结构式(1)所示的化合物或其盐：
2.一种包含如权利要求1所述的化合物作为有效成分的减肥剂。
3.一种包含如权利要求1所述的化合物作为有效成分的改善脂质代谢剂。
4.一种包含如权利要求1所述的化合物作为有效成分的降血糖剂。
5.一种包含如权利要求1所述的化合物作为有效成分的改善毛发生长剂。
6.一种包含如权利要求1所述的化合物作为有效成分的健康食品。
7.一种包含如权利要求1所述的化合物(1)的药剂的制备方法，步骤包括
用溶剂提取窄叶鲜卑花的叶子；
由提取物分离化合物(1)；
纯化化合物(1)；以及
使有疗效的量的化合物(1)与适当的药用载体混合。
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