CN101073574A - 一种用于治疗糖尿病的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明2α，19α－二羟基－乌苏－12－烯－28酸衍生物在制备治疗和预防II型糖尿病的药物的应用，2α，19α－二羟基－乌苏－12－烯－28酸衍生物包括委陵菜酸、野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji－ichigoside F－1，它们具有明显的治疗和预防活性，是治疗和预防II型糖尿病的的天然药物，无现有常见治疗和预防II型糖尿病类药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，一种预防和治疗糖尿病的植物提取物的医药用途。本发明特别适用于治疗和预防II型糖尿病。也可用于治疗和预防高血糖证和高胰岛素证。
背景技术
糖尿病是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的临床常见病，血中葡萄糖浓度升高，并且使糖从尿中排出，出现多饮、多食、多尿等三多症状，伴随消瘦、头晕、乏力等，进一步发展则引起全身各种严重的并发症，严重威胁人类的生命。糖尿病分为2种类型，I型糖尿病为胰岛素依赖型，患者完全失去胰岛素分泌功能，而且终生依赖注射胰岛素治疗。II型糖尿病为非胰岛素依赖型，患者体内胰岛素处于相对缺乏状态，不必完全依赖注射胰岛素而可以用其它药物治疗。在糖尿病发病人群中，II型糖尿病为主要发病类型。
目前西医治疗糖尿病的主要方法为注射胰岛素治疗和口服磺脲类、双胍类以及列酮类等降低血糖，增加身体对胰岛素的敏感性的药物。胰岛素治疗价格昂贵，又要天天注射给药，给病人增加了很多压力。并且经常使用胰岛素会使病人产生胰岛素抵抗，胰岛素治疗效果降低。而口服其它化学药物或者治疗效果有限，或者毒副作用明显。
近年来，大量研究表明，中药在II型糖尿病的临床治疗中显示一定的优势，但有效成分不清楚，质量难以控制，开发有效成分清楚，作用机理较为明确中药制剂。
发明内容
本发明涉及治疗和预防糖尿病和高脂血的药物组合物，涉及以化合物I为有效成分的天然药物制剂。化合物I是2α，19α-二羟基-乌苏-12-烯-28酸衍生物。
其中R1是羟基或者是氢；R2是氢，或者是羟基，或者是糖基；R3是氢，或者是羟基，或者是糖基。
①当R1＝H R2＝OH R3＝H时，化合物是termentic acid，即是委陵菜酸；
②当R1＝H R2＝OH R3＝葡萄糖基时，化合物是rosamultin，即是野蔷薇苷；
③当R1＝OH R2＝H R3＝H，化合物是euscaphic acid，即是野鸦春酸；
当R1＝OH R2＝H R3＝葡萄糖基，化合物是kaji-ichigoside F-1。
用于制备治疗糖尿病和高脂血的药物是化合物I，包括委陵菜酸及其糖苷野蔷薇苷，野鸦春酸及其糖苷kaji-ichigoside F-1。
本发明的目的是化合物I在制备治疗糖尿病和高脂血的药物制剂中的应用。药效学研究表明，委陵菜酸及其糖苷野蔷薇苷，野鸦春酸及其糖苷kaji-ichigoside F-1均可显著地降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖，可显著地降低KKAy糖尿病小鼠给糖前和给糖后的血糖值，可显著地提高KKAy糖尿病小鼠对胰岛素的敏感程度，促进血糖下降；可明显降低高脂血的血脂。
当委陵菜酸及其糖苷野蔷薇苷，野鸦春酸及其糖苷kaji-ichigoside F-1用于治疗糖尿病和高脂血时，具有毒性小，长期使用疗效较佳等特点。
委陵菜酸、糖苷野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji-ichigoside F-1用Wistar健康小鼠做急性毒性试验，口服最大给药量为25-40g/kg，未见动物死亡；腹腔注射给药LD50为10.0～20.0g/kg，静脉注射给药LD50为1.5～3.00g/kg。
本发明提供的药物，可以与一种或多种药学上可接受的铺料成分混合，以及含化合物I的组合物中进一步含有其它治疗糖尿病和高脂血的药物。
本发明提供的药物组合物可以是各种形式，包括口服剂型、可注射和输注的溶液。当以口服给药使用时，化合物I可以与使用于口服给药的药学上可接受的载体结合使用。
本发明提供的药物用于预防和治疗高血糖症和高胰岛素症的应用。包括给有糖尿病疾病的患者用治疗有效剂型和剂量的化合物I。
本发明的药物的给药量，因患者的状态、体重、给药方式等不同而异。比如在非口服情况下、肌内、静脉、肠内给药，0.01mg-1000mg/(kg.日)，优选0.1mg-100mg/(kg.日)，口服情况下0.001-2g/(kg.日)，优选5-500mg/(kg.日)。
具体实施方式
用以下的实施例对本发明作具体说明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
[实施例一]本发明药物对雄性KKAy糖尿病小鼠空腹血糖的影响试验
试验样品：①委陵菜酸；②野蔷薇苷；③野鸦春酸；④kaji-ichigoside F-1；(5)罗格列酮(阳性对照药，ROS)。
雄性KKAy糖尿病小鼠(自发型糖尿病小鼠，II型糖尿病的良好动物模型)适应2周后测定随机和空腹血糖，根据测定结果将小鼠分成6组，每组10只，分别正常喂食组(空白对照组)，给药组4组(①、②、③、④)，药物对照组(5)。按表一给药，每日一次，连续给药24天，在给药前、给药12天，给药24天时采用葡萄糖测定试剂盒测定小鼠空腹血糖。
表一 本发明药物对KKAy糖尿病小鼠血糖的影响试验
| 组别 | 剂量mg/kg | 空腹血糖 | ||
| 给药前 | 给药12天 | 给药24天 | ||
| 空白组 | / | 16.76±5.46 | 18.65±4.57 | 18.33±4.86 |
| ① | 150 | 16.57±5.24 | 12.35±3.76** | 11.43±3.07** |
| ② | 200 | 16.44±3.38 | 12.36±3.37** | 11.76±3.78** |
| ③ | 150 | 16.56±5.73 | 12.10±3.17** | 11.32±3.25** |
| ④ | 200 | 16.31±4.65 | 12.54±2.21** | 11.67±3.17** |
| (5)ROS | 4 | 16.45±5.78 | 11.54±2.77*** | 11.33±3.61** |
表中，**表示p＜0.01有非常显著的差异。
空腹血糖的测定主要是用来衡量基础血糖水平，空腹血糖高，说明该小鼠血糖高，是糖尿病的症状之一。
本发明的药物：委陵菜酸、野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji-ichigoside F-1均有降低KKAy糖尿病小鼠的空腹血糖作用。
[实施例二]本发明药物对雄性KKAy糖尿病小鼠葡萄糖耐量的影响试验
试验样品、分组和试验方法同[实施例一]，给药结束后进行葡萄糖耐量试验，口服葡萄糖2.5g/kg，测定空白对照组和给药组给糖前后的血糖值。
表二 本发明药物对KKAy糖尿病小鼠葡萄糖耐量的影响试验
| 组别 | 口服葡萄糖后的血糖水平 | |||
| 0min | 30min | 60min | 120min | |
| 空白 | 17.87±5.12 | 23.31±4.78 | 22.91±4.94 | 19.65±4.62 |
| ① | 11.87±2.21** | 13.25±2.86*** | 13.95±2.86*** | 12.23±2.76*** |
| ② | 11.60±1.98** | 13.35±2.85*** | 13.85±2.98*** | 12.27±2.92*** |
| ③ | 12.21±2.35** | 13.47±2.79*** | 13.37±2.83*** | 12.52±3.13*** |
| ④ | 12.34±2.27** | 13.99±3.25*** | 13.84±3.37*** | 12.69±3.51** |
| (5)ROS | 11.42±1.62** | 15.22±2.56*** | 14.35±2.75*** | 12.78±2.55*** |
表中，**表示p＜0.01有非常显著的差异；***表示p＜0.001有极显著的差异。
葡萄糖耐量是衡量糖代谢的指标之一，正常小鼠进食后一定时间内血糖可以恢复到基础值，而患病鼠在相同时间内不能恢复到基础值。
本发明的药物：委陵菜酸、野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji-ichigoside F-1均可以显著降低KKAy糖尿病小鼠给糖前和给糖的血糖值，非常明显改善其糖负荷。
[实施例三]本发明药物对雄性KKAy糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响试验
试验样品、分组和试验方法同[实施例一]，在给药结束时，分别测定皮下注射胰岛素前后的血糖值。
表三 本发明药物对KKAy糖尿病小鼠胰岛素耐量的影响试验
| 组别 | 注射胰岛素后的血糖水平 | |||
| 30min | 60min | 120min | 240min | |
| 空白 | 15.78±3.62 | 11.56±3.78 | 9.76±3.95 | 10.35±3.86 |
| ① | 6.77±2.86*** | 6.21±2.68** | 5.47±2.36** | 6.58±2.36* |
| ② | 6.55±2.53*** | 5.86±2.46*** | 5.42±2.87* | 6.46±2.25* |
| ③ | 6.34±2.77*** | 6.37±2.97** | 5.66±2.13** | 6.23±2.37* |
| ④ | 6.34±2.42*** | 6.74±2.73** | 5.56±2.17* | 6.47±2.36* |
| (5)ROS | 7.10±2.11*** | 7.12±2.04** | 6.55±2.10* | 7.32±1.88* |
表中，*表示p＜0.05有显著的差异；**表示p＜0.01有非常显著的差异；***表示p＜0.001有极显著的差异。
胰岛素的耐量是衡量糖代谢的重要指标，患病鼠一般具有胰岛素抗性，患病鼠给药后对胰岛素的敏感程度提高从而促进血糖下降。
本发明的药物：委陵菜酸、野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji-ichigoside F-1均能显著提高KKAy糖尿病小鼠对胰岛素的敏感程度。明显促进血糖下降。
[实施例四]本发明药物对雄性KKAy糖尿病小鼠血脂的影响试验
试验样品、分组和试验方法同[实施例一]，给药结束时测定小鼠血脂。
表四 本发明药物对KKAy糖尿病小鼠血糖的影响试验
| 组别 | 血脂 |
| 空白 | 198.74±44.54 |
| ① | 130.47±40.29** |
| ② | 127.68±33.62*** |
| ③ | 129.36±37.28** |
| ④ | 127.47±40.14** |
| (5)ROS | 223.09±64.78 |
表中，**表示p＜0.01有非常显著的差异；***表示p＜0.001有极显著的差异。
测定血脂主要是观察该药在降血糖的同时是否还有降血脂的作用。
本发明的药物：委陵菜酸、野蔷薇苷、野鸦春酸和kaji-ichigoside F-1均能显著降低KKAy糖尿病小鼠的血脂。
Claims (7)
1、化合物I在制备治疗和/或预防糖尿病和/或高血脂药物或药物组合物的应用。
其中R1是羟基或者是氢；R2是氢，或者是羟基，或者是糖基；R3是氢，或者是羟基，或者是糖基。
2、按照权利要求1中所述的应用，I式中R1＝H，R2＝OH，R3＝OH的化合物委陵菜酸在制备治疗和/或预防糖尿病和/或高血脂药物或药物组合物的应用。
3、按照权利要求1中所述的应用，I式中R1＝H，R2＝OH，R3＝葡萄糖基的化合物野蔷薇苷在制备治疗和/或预防糖尿病和/或高血脂药物或药物组合物的应用。
4、按照权利要求1中所述的应用，I式中R1＝OH，R2＝H，R3＝OH的化合物野鸦春酸在制备治疗和/或预防糖尿病和/或高血脂药物或药物组合物的应用。
5、按照权利要求1中所述的应用，I式中R1＝OH，R2＝H，R3＝葡萄糖基的化合物在制备治疗和/或预防糖尿病和/或高血脂药物或药物组合物的应用。
6、按照权利要求1、或者2、或者3、或者4、或者5中所述的应用，其中糖尿病是II型糖尿病。
7、按照权利要求1、或者2、或者3、或者4、或者5中所述的应用，其中药物或药物组合物可以制成口服制剂或注射剂。
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