CN101056662A - 防粘连材料和防粘连方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目标是提供防粘连材料和通过使用该防粘连材料预防粘连的方法，所述的防粘连材料能够有效预防器官表面粘连，并且在体内高度安全地吸收、易于制备，且具有高实用性。本发明提供了(1)包含吸水性交联聚－γ－谷氨酸作为有效成分的防粘连材料；(2)如上所述的防粘连材料，其中吸水性交联聚－γ－谷氨酸是粉末形式，具有的吸水系数在800－2000之间；(3)预防器官粘连的方法，其包括使上述防粘连材料接触局部器官表面的步骤；以及(4)上述预防粘连的方法，其中局部器官表面是湿润状态。
Description
发明背景
技术领域
本发明涉及防粘连材料和防粘连方法，特别是这样的防粘连材料和通过使用该防粘连材料预防粘连的方法，所述防粘连材料能够有效预防器官表面的粘连，并且在体内高度安全地吸收、易于制备，且具有高实用性。
背景技术
器官通常处于可以自由移动或彼此分离的状态，即使是器官的表面与其他器官的表面紧密接触。但是，手术或一些其他原因引起的炎症导致器官间粘连，这造成了继发病如局部器官的机能减退。当器官粘连产生时，必需再次进行手术，这增加了患者的负担，并且该手术很难完成。
已经提出了防粘连材料用于预防器官粘连的目的。
防粘连材料大致分为不吸收的材料和吸收的材料。
不吸收的材料包括硅片、GoreTex片、包含混合聚合物的水凝胶膜的防器官粘连膜，所述混合聚合物包含聚乙烯醇和指定的水溶性聚合物(见专利参考文献1)。尽管通过将片贴到损伤部位上，这些片能物理分离损伤部位从而使得没有粘连，但是它们在体内不会被吸收，因此产生了人造材料滞留体内的问题。
另外，这样粘贴的不吸收片或膜本身可以通过粘附器官引起功能障碍。在这种情形中，即使是通过再次手术也将不能移除这样粘附到器官上的片。
因此，已尝试开发可以在体内高度安全吸收的可吸收基底材料。
已经提出的可吸收基底材料是明胶、纤维蛋白胶、透明质酸及其盐、纤维素，以及包含聚-γ-谷氨酸复合物的防粘连材料，所述聚-γ-谷氨酸复合物由聚-γ-谷氨酸的羧基阴离子与脱乙酰壳多糖等的氢键键合形成(见专利参考文献2)、包含生物可利用聚合物和多功能三嗪化合物(如其中包含的异氰脲酸三烯丙酯)的辐射灭菌医用材料(见专利参考文献3)等。
尽管可以在相同的位置高度安全地重复使用可吸收的基底材料，仅认识到几种材料在动物实验中有效，因此很难说该材料已经临床普及。尤其，在这样的材料中发现了副作用的高度可能性，所述材料为包含作为主要成分的动物蛋白质的材料，以及基于二种成分(如在专利参考文献2和3中公开的防粘连材料)的材料。
此外，在专利参考文献4中提出了由胶凝度为40-90％的辐射交联的聚-γ-谷氨酸聚合物组成的生物可降解和高度吸水的材料。专利参考文献4涉及生物可降解和高度吸水材料的制备条件、吸水性和生物可降解性。但是，专利参考文献4没有公开该高吸水性材料作为防粘连材料的用途。
专利参考文献1：特许2840729号，
专利参考文献2：特开平276572/1999号，
专利参考文献3：特开平695/2003号，
专利参考文献4：特公平72267/1995号。
发明内容
本发明要解决的问题：
本发明的目标是提供防粘连材料和通过使用该防粘连材料预防粘连的方法，所述防粘连材料能够有效预防器官表面粘连，并在体内高度安全地吸收、易于制备，且具有高实用性。
解决问题的方法：
本发明人为解决上述问题进行了认真地研究，并且发现吸水性交联聚-γ-谷氨酸可用作防粘连材料的有效成分的结果。具体地，发现吸水性交联聚-γ-谷氨酸具有粘度从而不容易被周围的水冲去，因此不仅有效预防了局部器官(例如术后局部器官)表面的粘连，而且不引起副作用。还发现它很可能可以止住少量的出血。
本发明是基于如上描述的此类发现。
根据第1项的本发明是包含吸水性交联聚-γ-谷氨酸作为有效成分的防粘连材料。
根据第2项的本发明是根据第1项的防粘连材料，其中吸水性交联聚-γ-谷氨酸是粉末形式，其具有的吸水系数在800-2000之间。
根据第3项的本发明是预防器官粘连的方法，其包括步骤：使根据第1或2项的防粘连材料与局部器官表面接触。
根据第4项的本发明是根据第3项的方法，其中局部器官表面是湿润状态。
发明效果：
根据本发明，提供了防粘连材料和使用该防粘连材料的防粘连方法，所述防粘连材料能够有效预防器官表面粘连，并在体内高度安全地吸收(例如无副作用)、易于制备，且具有高实用性。
附图简述
图1：显示实施例1中未处理组的粘连状态。
图2：显示实施例1中用吸水性交联聚-γ-谷氨酸处理的组中预防粘连的状态。
实现本发明的最佳方式
本发明的防粘连材料包含吸水性交联聚-γ-谷氨酸作为有效成分。
本文所用的术语“吸水性交联聚-γ-谷氨酸”意指亲水性聚合物分子，聚-γ-谷氨酸，其通过交联形成获得基体结构，并且具有在结构中保持水的能力。换句话说，它被称作水凝胶，其中水可以保留在聚-γ-谷氨酸交联构成的三维网状物中。吸水性交联聚-γ-谷氨酸的吸水性有利于保留其重量几千倍的水。
聚-γ-谷氨酸的交联意指一个聚-γ-谷氨酸与另一个聚-γ-谷氨酸直接交联，或通过交联剂交联。
本文所用的术语“聚-γ-谷氨酸”意指谷氨酸的聚合物，其中D-和L-谷氨酸在γ位连接以形成具有分子量范围为200,000-2,000,000的酸性水溶性聚合物。聚-γ-谷氨酸包括其与碱金属、碱土金属等的盐。同样地，聚-γ-谷氨酸包含仅由D-谷氨酸组成的那些或仅由L-谷氨酸组成的那些。聚-γ-谷氨酸是发酵的大豆中粘性物质的主要成分，并且一般用作食物，这证明对生物是安全的。另外，它在土壤中是生物可降解的，由此无环境污染的危险。因此，已经认识到其可用于皮肤保湿并且目前用于化妆品。
聚-γ-谷氨酸可以非限制地通过任何方法来制备，并且包括由芽孢杆菌微生物如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、纳豆芽孢杆菌(Bacillusnatto)等产生的那些(见Biosci.Biotech.，56，1031-1035(1992)；特开平174397/1989)和通过化学合成得到的那些等。同样地，得到的聚-γ-谷氨酸可以非限制地通过任何方法来纯化，例如，纯化可以根据在特开平316286/1995中描述的方法进行。
吸水性交联聚-γ-谷氨酸可以通过在这样的条件下交联聚-γ-谷氨酸来制备，所述条件可以根据所需分子量和吸水系数来适当地选择。交联方法包括通过γ-射线辐射或通过用交联剂化学键合等聚合聚-γ-谷氨酸的方法。
在通过γ-射线辐射聚合的情形中，可以根据在特公平72267/1995号中描述的方法进行。也就是说，将作为原材料的聚-γ-谷氨酸溶解在水中或水和水溶性溶剂的混合溶剂中，使得聚-γ-谷氨酸的浓度在1.5-6wt％之间，并且将辐射应用于得到的溶液，之后可以分离交联的产物。将在此情形中的辐射剂量通常适当地设定为在1.0-50Mrad(10-500kGy)之间，优选在1.5-40Mrad(15-400kGy)之间，并且更优选在2-30Mrad(20-300kGy)之间。
此外，在用交联剂通过化学合成聚合的情形中，可以根据在特开平343339/1999或128899/2002中描述的方法进行。也就是说，作为原材料的聚-γ-谷氨酸或其盐可以直接与具有两个或多个可以与聚-γ-谷氨酸侧链的羧基反应的官能团的化合物(交联剂)直接反应，或在缩合剂存在时与交联剂反应，以提供吸水的交联产物。
用于本发明的吸水性交联聚-γ-谷氨酸具有高吸水能力。吸水能力可以用吸水系数作为指数来表示。
如在参考实施例1中随后描述的，吸水系数是通过所吸收水的重量(g)除以样品的重量(即吸水性交联聚-γ-谷氨酸的重量)(g)得到的值(g/g)。由于吸水性交联聚-γ-谷氨酸甚至可以应用到湿润状态的局部器官表面，因此吸水系数在500-2500g/g之间，优选在800-2000g/g之间、更优选在900-1200g/g之间是优选的。
上述吸水性交联聚-γ-谷氨酸具有黏质凝胶(roping gel)的性质，所述的黏质凝胶是通过用手指轻轻混合例如喷洒在培养皿上的交联产物和少量的蒸馏水形成。
如果需要，包含吸水性交联聚-γ-谷氨酸作为有效成分的本发明的防粘连材料可以包含其他成分如稳定剂、抗氧化剂、着色剂，对于吸水性交联聚-γ-谷氨酸的含量没有特别限制。
同样地，本发明防粘连材料并不具体限制其形式，并且包括例如粉末、溶液、溶胶、凝胶(胶状)、片等形式，一定程度上优选固体形式，对于其操作性质最优选是粉末形式。
在此情况下，本发明的防粘连材料还可以与其他有效预防粘连的成分(如纤维蛋白胶或透明质酸钠)一起用作混合物。另外它还可以通过将其包埋在其他防粘连材料片等的表面中来组合使用。
本发明的防粘连材料是高度安全的，这是因为它有效预防了局部器官表面的粘连，并且促进了局部器官表面创伤的愈合，而且在体内吸收，无副作用。此外，它非常可能止住少量出血，并且在常规防粘连材料中没有发现此类止血作用。
因此，本发明的防粘连材料可以用于预防术后局部器官表面的粘连，由此本发明还提供了预防此类器官粘连的方法。
换而言之，本发明预防器官粘连的方法包括使防粘连材料接触局部器官的表面。在此情况下，术语“接触”在本文中意指通过将防粘连材料涂覆或喷雾到局部器官表面的接触。
术语“局部器官表面”在本文中意指器官的所有或一部分表面，其中手术如外科手术或一些病因引起了该器官炎症并且因此需要预防其粘连。器官的部位或类型优选但不限于除了哺乳动物体表(皮肤)之外的器官，所述哺乳动物包括人类；实验动物如小鼠、大鼠、兔等；以及家畜。器官包括例如消化器官如胃、小肠和大肠；生殖器官如子宫和卵巢；呼吸器官如心脏和肺；运动器官(locomotoria)如肌肉、骨骼和韧带；感觉器官如眼睛等。
器官的手术类型是没有限制的。同样地，局部器官的表面可以是手术的直接靶标，或者是非手术直接靶标但被手术伤害的损伤部分。
局部器官的表面也不限于特定的状态。本发明的防粘连材料是水溶性的，因此即使在湿润状态中也可以应用到表面上，而不会被移除。
在本发明预防器官粘连的方法中，可以根据器官类型和创伤部分状态来合适地确定在使防粘连材料接触局部器官表面的方法中防粘连材料的形式和有效成分的百分数。由于根据本发明的防粘连材料表现出无副作用并且高度安全，可以将与局部器官表面接触的防粘连材料的量设定在覆盖表面的范围内。
在凝胶形式的防粘连材料的情形下，本发明预防器官粘连的方法的效果是通过在用防粘连材料涂覆(例如在湿润状态中)局部器官表面1周后，视觉观察粘连的存在来判断的。总体上，在用防粘连材料涂覆约48小时后，其变得肉眼不可见。在此情况下，如果在此时间点时没有引起粘连，可以判断有效预防了粘连，尽管这取决于器官类型或器官表面的状态。
实施例
参考下列实施例更具体地描述了本发明。
参考实施例1(吸水)
首先，确定吸水性交联聚-γ-谷氨酸(在下文中称作PGA-XL)的吸水系数。
提供了四种PGA-XL作为样品：PGA-XL(0203·15K)、PGA-XL(0203·20K)和PGA-XL(0203·25K)，它们分别是通过使用剂量为15kGy、20kGy和25kGy的γ-射线辐射交联聚-γ-谷氨酸(商品名：Meiji BioPGA，Meiji Seika Kaisha，Ltd.)，以及通过使用剂量为20kGy的γ-射线辐射交联的粉末状PGA-XL(020531M，商品名：Meiji Bio PGA-XL，MeijiSeika Kaisha，Ltd.)来制备的。
将大约0.1g的每种样品精确称重并且放在1升的烧杯中，并且向其中加入1升去离子水。将烧杯顶部用铝箔覆盖并且在5℃的低温室中放置过夜以避免温度的影响。
用四层纱布(日本药典；类型I)覆盖2升烧杯，在其上倒上1升烧杯中的内容物。在倒上所有内容物后，将凝胶(如果仍留在1升烧杯中)用抹刀刮掉并放在纱布上。放置一小时后，将仍然留在纱布上的凝胶放入自重已预先测量的500ml烧杯中。将粘在纱布上的凝胶也用抹刀刮入500ml烧杯中。此时用烧杯总重量减去500ml烧杯的自重得到吸水值。另外，用下列公式中计算吸水系数。样品类型、样品重量、γ-射线剂量和吸水系数列于表1中。
吸水系数(g/g)＝吸水(g)/样品重量(g)
表1
| 样品 | 制备号 | 样品重量 | 辐射剂量 | 吸水系数 |
| PGA-XL | 0203·15k | 3g | 15kGy | 807 |
| PGA-XL | 0203·20k | 3g | 20kGy | 2112 |
| PGA-XL | 0203·25k | 3g | 25kGy | 1260 |
| PGA-XL | 020531M | 3g | 20kGy | 1090 |
表1的结果显示可以提供具有不同剂量和吸水系数的多种吸水性交联聚-γ-谷氨酸。
实施例1(防粘连作用)
随后，测量了吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)以及对照的非交联聚-γ-谷氨酸(非交联的PGA)和透明质酸钠的防粘连作用。
使用参考实施例1 PGA-XL中的020531M作为吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)。将在参考实施例1中用作制备PGA-XL原材料的聚-γ-谷氨酸直接用作非交联聚-γ-谷氨酸(非交联的PGA)。透明质酸钠获自Meiji Seika Kaisha，Ltd.(分子量1,200,000)。
将Donryu大鼠(雄性，5-7周龄)分为四组，每组包含6-9只大鼠。对于每一组，在全身麻醉下对大鼠实施剖腹术(腹部正中切口)，以在大肠回盲肠的正上方切开腹壁，大小约1×2cm。之后将回盲肠移出腹腔，用纱布摩擦回盲肠浆膜表面直到出现小出血点。并且，将该表面用干燥机加热约20秒，然后在室内空气中干燥约10分钟。
将0.2g吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)和非交联聚-γ-谷氨酸，涂覆在经纱布摩擦的浆膜部分上，以及腹膜和腹壁被切开的部分上。对于透明质酸，制备其0.4％水溶液，并且将大约2ml该溶液喷雾在受影响部分的周围，从而覆盖腹腔。之后，将损伤部分和切开腹膜与腹壁的部分彼此接触并且闭合腹部。
大约一周后，通过剖腹术观察每组中粘连的程度，并且基于以下列等级评估粘连，所述等级由下列组成：“无”，即没有观察到粘连；“低等”，即可以进行钝器剖分、“中等”，即可以进行锐器剖分；以及“高等”，即观察到的粘连程度为剖分破坏器官。
在表2中显示了剖分测试的结果，其中还显示了未处理组的结果。另外，在图1中显示了剖腹术一周后未处理组的状态，并且在图2中显示了吸水性交联聚-γ-谷氨酸组的状态。
表2
如在表2中所示，在未处理组的所有个体中观察到了高度粘连(见图1)，并且在透明质酸钠组的半数个体中也观察到高度粘连。此外，在非交联的PGA组的4只大鼠中观察到了低度粘连。与这些观察相比，在吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)组中的任何个体动物中没有观察到粘连(见图2)。在腹腔中除了处理的部分外，在其他部分也没有观察到粘连。
此外，当涂覆了吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)时，证实了在处理48小时时涂覆部位的涂层存在开始不明显，因此涂层在体内被吸收。
实施例2(与常规产品相比的防粘连作用)
如下测定吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)和非交联聚-γ-谷氨酸、透明质酸钠、作为对照的Seprafilm和Interceed的防粘连作用。还测定了未处理组的防粘连作用。
使用参考实施例1 PGA-XL中的020531M作为吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)。将在参考实施例1中用作制备PGA-XL原材料的聚-γ-谷氨酸直接用作非交联-γ-谷氨酸(非交联的PGA)。透明质酸钠获自Meiji Seika Kaisha，Ltd.(分子量：1,200,000)。Seprafilm获自Genzyme，美国，Interceed获自Ethicon，美国。
将Donryu大鼠(雄性，5-7周龄)分为六组，每组包含10-16只大鼠。对于每一组，在全身麻醉下对大鼠实施剖腹术(腹部正中切口)，以在大肠回盲肠的正上方切开腹壁，大小约1×2cm。之后将回盲肠移出腹腔，用纱布摩擦回盲肠浆膜表面直到出现小出血点。并且，将该表面用干燥机加热约20秒，之后在室内空气中干燥约10分钟。
将0.2g吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)和非交联聚-γ-谷氨酸样品涂覆在经纱布摩擦的浆膜部分上，以及腹膜和腹壁被切开的部分上。对于透明质酸，制备其0.4％水溶液，并且将大约2ml的该溶液喷雾在受影响部分的周围，从而覆盖腹腔。在切割成足以覆盖受影响部分的大小后，使用Seprafilm和Interceed。之后，将损伤部分和切开的腹膜与腹壁的部分彼此接触并且闭合腹部。
大约一周后，通过剖腹术观察每组中粘连的程度，按照下列评分和评估粘连程度用于比较。结果列在表3中。
分数：0，无粘连；
1，低等粘连，其中可以进行钝器剖分；
2，50％或更少的锐器剖分；
3，50％或更多的锐器剖分；
4，剖分时破坏了盲肠浆膜；
5，剖分时破坏了盲肠的所有层。
表3
*p＜0.05(针对除未处理组之外的所有组)；
**p＜0.05(针对未处理组和透明质酸钠)；
***p＜0.05(针对未处理组)。
如表3中所示，低等到中等程度的粘连还在Seprafilm和Interceed组中观察到。低等程度的粘连还在非交联聚-γ-谷氨酸(非交联的PGA)组中观察到。
相反，在吸水性交联聚-γ-谷氨酸(PGA-XL；本发明)组中只观察到一例低等程度的粘连。
制备实施例(制备吸水性交联聚-γ-谷氨酸的方法)
根据γ-射线研究吸水性交联聚-γ-谷氨酸(在下文中称作PGA-XL)的制备条件。将非交联聚-γ-谷氨酸(非交联的PGA；M.W.：320,000；制造号：90630)用作样品。在此情况下，通过常规使用的凝胶渗透层析-光散射(GPC)方法，使用支链淀粉作为标准品，测量分子量。
对3％和5％的样品溶液实施γ-射线辐射。将每种样品溶液溶解在4％的碳酸氢钠水溶液中，并且如果需要，用4N的氢氧化钠水溶液将该溶液调节到pH 7.0。
在Komazawa Branch of Tokyo Metropolitan Industrial TechnologyResearch Institute，在表4中测试区(1-14)的每种辐射条件下，用γ-射线辐射玻璃小瓶中的每种样品溶液。之后，在0.08Torr的低压下将样品溶液低压冻干72小时。
另外，通过参考实施例1中同样的方法确定获得的PGA-XL的吸水系数(吸水)。
表4
| 测试区 | 剂量(kGy)(18小时) | 非交联的PGA的浓度(％) | 样品量(ml) |
| 1 | 5.5 | 3 | 25 |
| 2 | 5 | 25 | |
| 3 | 9.5 | 3 | 25 |
| 4 | 5 | 25 | |
| 5 | 3 | 50 | |
| 6 | 5 | 50 | |
| 7 | 20 | 3 | 25 |
| 8 | 5 | 25 | |
| 9 | 3 | 50 | |
| 10 | 5 | 50 | |
| 11 | 26.1 | 3 | 25 |
| 12 | 5 | 25 | |
| 13 | 34.2 | 3 | 25 |
| 14 | 5 | 25 |
当制备完成时，将测试区7-14的样品溶液固化以形成交联的产物。另外，对在这样得到的这些产物之中的6个测试区中的交联产物测定吸水系数，得到表5中所示的值。此外，，当Donryu大鼠用测试区7和10进行防粘连测试时，没有观察到器官间的粘连，这证明了在这些测试区中的样品对于预防粘连有效。
表5
| 测试区 | 非交联的PGA的浓度(％) | 剂量(kGy) | 吸水系数 |
| 7 | 3 | 20 | 2497 |
| 11 | 26.1 | 2196 | |
| 13 | 34.2 | 1030 | |
| 8 | 5 | 20 | 580 |
| 12 | 26.1 | 2348 | |
| 14 | 34.2 | 1522 |
产业实用性
根据本发明，提供了防粘连材料和使用该防粘连材料预防粘连的方法，所述防粘连材料能够有效预防器官表面的粘连，并且在体内高度安全地吸收(例如无副作用)、易于制备，且具有高实用性。
Claims (4)
1.防粘连材料，其包含吸水性交联聚-γ-谷氨酸作为有效成分。
2.根据权利要求1的防粘连材料，其中所述吸水性交联聚-γ-谷氨酸是粉末形式，具有的吸水系数在800-2000之间。
3.预防器官粘连的方法，其包括步骤：使根据权利要求1或2所述的防粘连材料接触局部器官表面。
4.根据权利要求3的方法，其中所述局部器官表面是湿润状态。
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