CN1429559A - 一种抗粘连隔离物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗粘连隔离物，其能防止手术部位组织间的粘连且具有各种形状，它包括重量比为1∶(0.1～10)的羧甲基纤维素钠(NaCMC)和吉兰糖胶。本发明中抗粘连隔离物比传统的抗粘连隔离物能防止手术部位的粘连，或在自身移植和完全密封后能更有效地防止流血部位和组织间的粘连，比传统的抗粘连隔离物更有效，并且其具有显著的止血作用、抗炎粘附性和实用效果。

Description

一种抗粘连隔离物
技术领域
本发明涉及抗粘连隔离物，该隔离物抑制手术区域流血(止血效果)，并能显著地防止手术区域中组织之间粘连(抗粘连效果)。
背景技术
通常来说，在手术中或手术后如果有轻微流血，那么当再次手术时会出现大量问题。手术区域和流血区域会与组织中的细胞粘连，甚至发生在缝合完成后。
实际上，据报道腹部手术后会引起粘连，其发生频率为70～95％(Eur.J.Surg.，1997，Suppl.，577，10-16，24-31，32-39)。尤其是腹部手术中器官间的相互粘连，诸如会发生腹腔壁和肠之间的粘连，从而更为不利。
为了解决这些问题，人们已进行了大量研究去积极尝试发展抗粘连隔离物，该隔离物能够在体内降解、无毒并且能短期或长期防止器官之间粘连。
抗粘连隔离物应该具有以下特征：诸如良好的粘附性，实用性，组织亲合性，抗菌特性和类似性能以及抑制器官相互粘连和防止流血的能力。
最近，进行了各种研究去努力尝试发展抗粘连隔离物，该隔离物能阻滞与手术部位接触。在这种抗粘连隔离物中，使用高分子量的含有羧基端基的生物吸附聚合物，其在体内可被水合。这样，在治疗时期手术部位便能与相邻组织分开，从而阻止粘连发生。
而且，治疗完成后，抗粘连隔离物可以自然吸收和清除，且不影响正常组织。
美国专利No.4,141,973已经公开了生物可降解聚合物，诸如透明质酸(HA)能够在这种方法中使用。不幸的是，HA实际上不能应用作抗粘连隔离物，这是因为它在体内会以较高速度降解和吸收。
与此同时，羧甲基纤维素钠(NaCMC)作为一种抗粘连试剂已在各种事例中报道(Fertil.Steril.，1984，June，Gynecol.，1986，155：3，667-670)。然而为人熟知的是，羧甲基纤维素钠用作抗粘连隔离物是困难的，因为其在体内的吸收和清除相当快速，因而没有抗粘连作用。
正如上面所述，为了解决现有技术的问题，针对粘连效果的影响进行了大量尝试，结果表明要达到要求十分困难，这是由于抗粘连隔离物中的材料降解和清除的速度过快。具体地，生物可降解聚合物间形成连接已经得到阐明。准确地说，EP 507,604已经证明含有羧基终端的聚糖可与多价金属离子结合在一起，从而减少了其溶解性，使其能够用作抗粘连隔离物。此外US 5,318,780已经阐明抗粘连隔离物可以用原位凝胶法制备。
然而，这些方法总的来说不适合于抗粘连隔离物，这是因为尽管它们可以采用成膜聚合物(羟丙基甲基纤维素，HPMC)在人体内成膜具有有利之处，但是它们减少了组织粘连强度，并且对于手术来说过程复杂。
另一方面，US 5,017,229；US 5,527,893；US 5,760,200等已经公开了聚糖诸如透明质酸(HA)和羟甲基纤维素(CMC)可用于防止粘连。但这些方法在清除制备过程中产生的生物有毒材料也存在一些问题。进行水合作用以高速制备凝胶，这在治疗和手术中引起了一些困难，也就是说，在分开它们后不能再次进行手术(Surg.Clin.Nor.Am.，1997，77：3，671-688)。
通常亲水性生物聚合物对于人体组织的粘连大多受到水合作用的影响，但是含有与组织键合的羧基终端的聚合物却适合于这种用途。而且，如果作为凝胶形态，聚合物本身的粘连性是更为重要的因素，因为它已经被水饱和。
最近，几种手术技术被发展，另外还获得了防止粘连的益处(Hepato-Gastroenterol.，1991，38，283)。发展满足手术技术变化的抗粘连隔离物的趋势是继续开发溶液或凝胶状的抗粘连隔离物，尽管溶液、凝胶形态和膜形态是大家熟知的抗粘连隔离物形态(The Adhesion PreventionOpportunity Report from MDI，1998)。
最近，凝胶形态的抗粘连隔离物引起了注意，因为它能够以较小的量有效地防止与治疗部位的粘连。尤其地，已对可以凝胶形态限制性地应用在脊椎手术、腱手术以及类似手术中的制剂进行了尝试(US 5,605,938)。目前，Gliatech公司生产的可商购的磷酸盐、存在于猪的凝胶形态抗粘连隔离物以及聚多糖酯(polyglycan ester)(商标：ADCON-L)已经得到广泛应用。
不幸的是，尽管以上描述的典型抗粘连隔离物在抗粘连和止血上取得了成绩，但仍旧在功效上受到限制，诸如粘连性、亲合性、抗炎性、抗菌性以及再生性能。
发明内容
为了克服以上描述的传统抗粘连隔离物的缺点，本发明提供了一种有效的抗粘连隔离物，其具有几个特征，诸如抗粘连功效、止血特性、亲合性、抗炎和抗菌性能以及在手术部位的再生性能。
准确地说，本发明的目的是提供一种新型抗粘连隔离物，其中熟知的羧甲基纤维素钠(NaCMC)的功效具有抗炎、抗菌、再生性、止血性以及显著的适用性和应该维持的安全性，并且抗粘连隔离物的几个限制诸如降解和吸附也能满足，从而使其安全有效。
附图说明
从下面的结合附图的详细描述中，将会更清楚地理解本发明的上述和其它目的，特征和其它优点，其中：
图1描述了本发明中的抗粘连隔离物抑制细胞生长的实验结果。
图2描述了本发明中的抗粘连隔离物应用于脂膜手术的抗粘连效果。
图3描述了本发明中的抗粘连隔离物应用于脊椎肌肉手术的抗粘连效果。
图4描述了本发明中的抗粘连隔离物应用于腹腔手术的抗粘连效果。
图5描述了本发明中的抗粘连隔离物应用于背脊肌肉手术的抗粘连效果。
图6a和6b描述了本发明中的抗粘连隔离物在体内随时间延长的吸收状态。
具体实施方式
为了获得以上提及的本发明目标，本发明提供了一种抗粘连隔离物，其包括：(1)羧甲基纤维素钠(NaCMC)，它具有在手术部位的再生功能、止血功能、人体相容性和安全性能；(2)吉兰糖胶，其控制人体对羧甲基纤维素钠的吸收，维持其在体内形成的凝胶形状并增强润滑性，羧甲基纤维素钠与吉兰糖胶的重量比为1∶(0.2～5)。此时，NaCMC和吉兰糖胶的组成优选1∶(0.8～1.25)，也就是说，比例几乎是相同的。
准确地说，本发明中羧甲基纤维素钠(下面称作NaCMC)扮演了一个能形成具有抗粘连性能凝胶的基质角色。吉兰糖胶却扮演了这样一个角色，其通过给凝胶提供的润滑性，使身体组织定位在恰当位置的角色，，以及通过防止NaCMC的快速降解和吸附，在要求的时期内维持凝胶的形状。
应用于本发明组合物中的组分，其分子量通常并不看作是重要因素，但对于NaCMC，分子量优选为约100,000～1000,000Da，而对于吉兰糖胶，则优选为约200,000～1000,000Da。此外，分子量和每一组分的组成都可以恰当控制，这由手术部位和使用目的决定。例如，当在大量损伤和流血位置使用时，NaCMC组成及其分子量应相对较高为好，而在内部器官上使用时，NaCMC组成及其分子量应相对较低更好。
NaCMC组成或分子量太高并不好，因为这样很可能阻滞手术后器官的恢复。当吉兰糖胶的分子量或组成过高时，也会妨碍手术后组织回复到先前的状态，手术部位的恢复也受到相当大的抑制，这是因为形成的凝胶比要求的时间维持更长的时间。另一方面，如果每一抗粘连隔离物中组分的组成或分子量过低，则抗粘连隔离物没有功效。
特别地，如果NaCMC组成或分子量太低会出现一些问题，诸如抗粘连、止血以及类似功效都会降低。
具体地，下面阐述的凝胶形态抗粘连隔离物可以用在腹腔器官手术后。此时，NaCMC和吉兰糖胶的浓度(组成)优选分别调节为5.0重量％(采用蒸馏水或少量添加剂)，其中抗粘连隔离物扮演了一种润滑和然后促使回复最初状态的角色。抗粘连隔离物的足够粘度赋予其具有手术后的抗粘连效能。
与此同时，为了增强抗粘连功效，本发明抗粘连隔离物中还含有各种已知对人体无毒的天然物质。
准确地，相对于羧甲基纤维素钠以1∶(0.2～5)的重量比将一种或多于两种的物质添加到本发明的抗粘连隔离物中，所述添加物选自白细胞介素-10，透明质酸盐，肝素，盐酸硝苯吡啶，磷脂酰胆碱，醋酸甲羟孕酮，L-精氨酸，一氧化氮，聚乙烯醇(PVA)，蛋白质抑制剂和葡聚糖。此时，蛋白质抑制剂可选自肿瘤坏死因子(TNF)，INF，IL-10，IL-13，IL-1，干扰素以及类似物质。
而且，为了杀死手术过程中感染的微生物，本发明的抗粘连隔离物还可相对于羧甲基纤维素钠以1∶(0.02～0.06)的重量比含有抗生素。此时抗生素可以采用青霉素、头孢菌素、氨基糖苷、四环素、氯代安非尼可(chloroamphenicol)、奎宁、多肽体系抗生素等等。这些抗生素可以根据各自的特性和活性加入到适当的组成和方法中。
另一方面，本发明制备的抗粘连隔离物可具有各种形态，优选泡沫形态、粉末态、凝胶形态等等。
泡沫态抗粘连隔离物可采用包括下列步骤的方法制备：(1)采用以上提及的组分和适量的水形成混合溶液；(2)将该混合溶液注入到具有合适形状和大小的容器中；(3)通过浸入液氮快速冷冻；和(4)在低于-55℃、减压下冷冻干燥48小时以上。因此，依据容器的形状和大小，泡沫态的抗粘连隔离物可以制成各种形状和大小。按照要求，混合溶液可在高压灭菌锅中，在温度120～150℃下灭菌5～20分钟，灭菌操作在步骤(3)快速冷冻之前。
粉末态抗粘连隔离物是通过研磨上面制造的泡沫态抗粘连隔离物制备的，其颗粒半径为0.2～0.6mm。凝胶态抗粘连隔离物是采用包括下列步骤的方法制备的：(1)添加4-19重量份的已灭菌过的水于上面制备的粉末态抗粘连隔离物中；(2)搅拌。
为了防止被微生物污染，优选在灭菌条件下制备上述抗粘连隔离物。此外，如果是泡沫和粉末态，抗粘连隔离物多用氧化乙烯气(EtO气体)灭菌，当蒸馏水与粉末态抗粘连隔离物混合制备凝胶态抗粘连隔离物时，优选加入种类和组成适当的抗生素。根据实例，制备粉末态抗粘连隔离物时，在冷冻干燥之前，种类和组成适当的抗生素可加入到高压灭菌后的混合溶液中。
本发明中的每一种抗粘连隔离物扮演着同样的角色，只是凝胶态抗粘连隔离物能以凝胶状态被用在手术部位上，泡沫和粉末态的隔离物在被用于手术区域后靠吸收体液和分泌的血液成分变成凝胶状。因此，它能在考虑形态特征情况下恰当地用于手术。
也就是说，凝胶态的抗粘连隔离物可以通过覆盖所有的手术区域来施用，只要它不向下流动。当手术区域形成的空间能精确限制时，泡沫态抗粘连隔离物可以方便地使用，例如，它可用在脊椎和骨手术中。即，手术部位是骨头之间形成的裂缝，它能够被修饰为恰当的形状并插入而使用。可在手术区诸如脂膜、子宫、心脏、器官等中，或在凝胶会向下流动的部位通过分散来使用粉末态抗粘连隔离物。
本发明中抗粘连隔离物已被确认在体外实验中能防止细胞之间粘连，而对细胞没有副作用(毒性)。此外，本发明中抗粘连隔离物具有显著的抗炎、抗菌性、手术部位的再生功能、止血性，具有突出的人体相容性、高润滑性、粘附性、亲合性等等，并具有良好的抗细胞组织之间的粘连性和止血效果。
具体实施方式
本发明实际的和目前优选的实施方案在以下实施例中进行了阐述。
然而，本领域的技术人员应理解，考虑到这些内容，可在本发明的精神和范围内进行修改和改进。
在下面的应用实施例中，具有特定形状的抗粘连隔离物被应用，但实际上它可以按照需要修改成各种形状，尤其是对于本领域中的技术人员。<制备实施例1>抗粘连隔离物的制备
根据下面标准组制备实施例和制备实施例1～14中指出的组成制备抗粘连隔离物。此时，采用的NaCMC和吉兰糖胶的平均分子量分别为250,000Da和500,000Da。<表1>
实施例   NaCMC(g)  吉兰糖胶(g) 其它(g)
  标准组的制备实施例     10.0     -    -
  制备实施例1     5.0     5.0    -
  制备实施例2     10.0     5.0    -
  制备实施例3     15.0     5.0    -
制备实施例4～14 5.0 5.0    白细胞介素-10，透明质酸盐肝素，盐酸硝苯吡啶，磷脂酰胆碱，醋酸甲羟孕酮，L-精氨酸，一氧化氮，聚乙烯醇(PVA)，蛋白质抑制剂和葡聚糖5.0
最后使生产的形状成为在下面(1)中描述的粉末或在(2)中描述的泡沫。
(1)将每种组分溶解在90mL水中，通过将该溶液浸入液氮中快速冷冻，之后在低于-55℃下冷冻干燥48小时以上。随后生成了固体物质，将其研磨以制备用于抗粘连隔离物的粉末。
(2)将每种组分溶解在90mL水中，然后注入到合适形状的模子中，接着将该溶液浸入液氮中快速冷冻，之后在低于-55℃下冷冻干燥48小时以上。随后就生成了用于抗粘连隔离物的泡沫。自然地，它也能研磨成类似(1)的抗粘连隔离物的粉末。
根据实际情况，在以上(1)和(2)提及的方法中，灭菌步骤可在冷冻干燥溶液之前在120℃下进行10分钟。<应用实施例1>体外实验
通过使用以上制备实施例生产的产品在实验水平上研究抗粘连效果。准确地，进行了通过细胞生长防止扩散的实验。
首先，按照表2所示，将通过上面制备实施例生产的抗粘连隔离物粉末溶解在适量水中以制备凝胶态。按照需要，添加作为抗生素的青霉素，使其达到0.2重量％。
                                   <表2>
       实施例            粉末(g)   水(ml)
   标准组的应用实施例   标准组的制备实施例，10.0 90.
   应用实施例1-1   制备实施例1，10.0
   应用实施例1-2   制备实施例，20.0
   应用实施例2   制备实施例2，10.0
   应用实施例3   制备实施例3，10.0
   应用实施例4～14   制备实施例4～13，10.0
作为实验细胞，平滑肌细胞和纤维原细胞被采用。这些细胞被注入5×105个并在聚苯乙烯盘子中培养，该盘子用于细胞培养，半径为10cm，当细胞长到约0.5cm宽时，可以用小镊子移去。随后，给予它按照制备实施例制备的抗粘连隔离物。处理后的细胞继续培养，在显微镜下可以间歇观察细胞是否能够穿透覆盖层和增生扩散，并拍摄了图片(图1)。图1描述了当抗粘连隔离物给予后，随着时间一天天延长出现的状况，图片上面区域是细胞层，下面区域是覆盖层。
结果表明，直到培养5天后，所有实施例中动物细胞的扩散都被阻止。所有的实验结果都非常相似，因而只有一组图片附在图1中，其显示了应用实施例1-1的实验结果。
正如图1所阐明的，在观察每一步时，细胞区域和凝胶应用区域用边界线明显分开，这表明细胞不能穿透凝胶应用区域。
因此，进一步确认了本发明的所有抗粘连隔离物在短期内具有抗粘连效果。毒性试验实施例
(1)研究了以上应用实施例中生产的组合物，以看其对动物细胞是否具有毒性。根据ISO 10993-5的要求完成毒性实验。通过使用MEM介质将L929细胞培养成单层，用胰蛋白酶处理后，检测细胞浓度为1×10细胞/ml，然后再培养形成单层。随后，分别加入4ml Gliatech公司生产的可商购的抗粘连隔离物adcon和应用实施例制备的组合物(见表3)，然后在37℃含有5％CO2的培养器中培养，肉汁培养24和48小时后估测细胞浓度。在标准组的毒性试验实施例中，48小时后细胞浓度被定为100，相对于此值的相对细胞浓度显示在表3中。
                             <表3>
实施例 添加剂        细胞相对浓度
24小时后  48小时后
 标准组的毒性实施例1 标准组应用实施例 95  100
 标准组的毒性实施例2 adcon 87  85
 毒性实施例1 应用实施例1-1 114  108
 毒性实施例4 应用实施例4 119  121
 毒性实施例5 应用实施例5 125  130
 毒性实施例6 应用实施例6 92  95
 毒性实施例7 应用实施例7 97  96
 毒性实施例8 应用实施例8 101  105
 毒性实施例9 应用实施例9 94  101
 毒性实施例10 应用实施例10 96  115
 毒性实施例11 应用实施例11 90  92
 毒性实施例12 应用实施例12 99  101
 毒性实施例13 应用实施例13 101  92
 毒性实施例14 应用实施例14 103  108
如表3所示，本发明中各种抗粘连隔离物组合物没有显示出足以抑制动物细胞生长的高的毒性。另一方面，实验证明目前可商购的抗粘连隔离物，即Gliatech公司生产的adcon对动物细胞具有相当大的毒性。
(2)作为本发明各种组合物的代表性实例，准确分析了相应于上述表2中的应用实施例1-1的组合物中的各种毒性水平。分析靠研究其稳定性/功效完成，它是在韩国化工测试和研究所进行的。
结果如下表所示，确定指出本发明组合物在各种毒性试验中的任何异常情况。
                             表4
    试验项目            试验方法    试验结果
细胞毒性试验   韩国食品和药品管理局报告ISO10993-5 无异常结果
  皮肤过敏试验   ISO10993：10   无异常结果
  急性毒性试验   韩国食品和药品管理局报告   无异常结果
  遗传性毒性试验(致癌毒性试验) USP NF(1998) 无异常结果
  移植实验   USP NF(1998)   无异常结果
  亚急性毒性试验   韩国食品和药品管理局报告   无异常结果
  慢性毒性试验   韩国食品和药品管理局报告   无异常结果
与此同时，已知在应用实施例4～14中添加的物质(分别为白细胞介素-10，透明质酸盐，肝素，盐酸硝苯吡啶，磷脂酰胆碱，醋酸甲羟孕酮，L-精氨酸，一氧化氮，PVA，蛋白质抑制剂和葡聚糖)和人体具有相容性，而没有各种水平的毒性。
因此，根据毒性试验，本发明抗粘连隔离物的各种组合物尽管在人体使用但不会引起副作用。<应用实施例>体内实验
利用上面描述的应用实施例制备的组合物，在动物体内进行实验，研究其对抗粘连效果的影响。
(1)利用表2中所示的应用实施例1-1，1-2和2制备的凝胶态抗粘连隔离物组合物，研究其抗粘连效果。为方便实验，加入作为微生物抗生素的青霉素，其量为0.2重量％。
在年龄8～24周(重量：220～450g，雄性)的小鼠背部割开，因此脂膜将通过引起肌肉中血管周围的少量损伤流血。然后用凝胶态抗粘连隔离物去密封以使其回复到最初状态。
在手术一个月后，胡乱打开以上提及的手术部位，然后进行研究，并将抗粘连和止血效果以图片显示在图2中。该图中，符号C，A1-1，A1-2和A2分别表示了使用标准组应用实施例、应用实施例1-1、应用实施例1-2和2制备的抗粘连隔离物凝胶的状态。
如图中的图片所示，当应用含有NaCMC和吉兰糖胶的本发明抗粘连隔离物时(A1-1，A1-2和A2)，第一次手术中的缝合部位没有发现引起粘连，以及缝合手术后发炎或流血等症状也没有发现。相反地，当采用大家熟知的常用抗粘连隔离物(只含有NaCMC，C)时，在第一次手术中的缝合部位引起粘连，并且在缝合手术后有流血或发炎等症状发生。
(2)在如下的表5中显示了一些组合物，其抗粘连效果得到了研究。
年龄8周(SD鼠：280～400g，雄性)的小鼠背部被胡乱割开，并将其脊椎周围的肌肉割去一块，其深约0.5cm，长为1cm。然后使用凝胶态抗粘连隔离物密封以让其回复到最初状态。
在手术8周后，胡乱打开以上提及的手术部位进行研究，测定粘连严重程度，并拍摄图片(见图3)。在关于脊椎的应用实施例1-1～14中，外观几乎类似，因此只附上代表性的图片。在该图中，C1，C2和SA 10分别从下列相应于脊椎标准组应用实施例2和脊椎应用实施例10的样品中观测得到：。
粘连程度通过双眼遮视法进行客观评价。详细地，进行裸眼观察，通过决定粘连部位的韧性来测定灰色霍尔茨(holtz)等级。完成了五个等级的评价，没有发现粘连效果的样品被定义为0，拉伸强度大、粘连强烈的样品被定义为4。表5显示了10个样品的平均灰色霍尔茨等级。
                                  <表5>
实施例                组分  灰色霍尔茨等级
       粉末(g)  水(ml)
脊椎标准组的应用实施例1*   标准组制备实施例1   90.0      3.65
脊椎标准组的应用实施例2   Adcon(1)   -      1.4
脊椎应用实施例1-1*   制备实施例1，10.0 90.0      0.25
脊椎应用实施例1-2   制备实施例1，20.0      0.2
脊椎应用实施例2   制备实施例2，10.0      0.4
脊椎应用实施例3   制备实施例3，10.0      0.2
脊椎应用实施例4   制备实施例4，10.0      0.1
脊椎应用实施例5   制备实施例5，10.0      0.0
脊椎应用实施例6   制备实施例6，10.0      0.2
脊椎应用实施例7   制备实施例7，10.0      0.3
脊椎应用实施例8   制备实施例8，10.0      0.4
脊椎应用实施例9   制备实施例9，10.0      0.5
脊椎应用实施例10   制备实施例10，10.0      0.3
脊椎应用实施例11   制备实施例11，10.0      0.2
脊椎应用实施例12   制备实施例12，10.0      0.5
脊椎应用实施例13   制备实施例13，10.0      0.0
脊椎应用实施例14   制备实施例14，10.0      0.1
*：应用了20个样品，其余采用10个样品。
(1)通过使用说明书应用Gliatech公司生产和出售的抗粘连隔离物adcon。
如表5所示，当应用含有各种组成的本发明抗粘连隔离物时，很少看到组织之间的粘连。相反地，当使用熟知的传统抗粘连隔离物时(脊椎标准组1的应用实施例1和脊椎标准组的应用实施例2)，发现有相当大比例的粘连。尤其是采用只含有NaCMC的传统抗粘连隔离物(脊椎标准组的应用实施例1)时，组织间有严重的粘连。
如图片所示，当使用含有NaCMC和吉兰糖胶的本发明抗粘连隔离物(SA 10)时，第一次手术中的缝合部位没有发现引起的粘连，以及缝合手术后也没有发现发炎和流血等症状。相反地，当采用大家熟知的典型抗粘连隔离物(只含有NaCMC和adcon；图中C1和C2)时，缝合部位会引起粘连，并有流血和发炎等症状发生。
因此，当只含有NaCMC时，该聚合物被人体吸收太快以致没有足够的抗粘连效果(Fertil.Steril.，1984，June，41：6，926-928；Fertil.Steril.，1984，June，41：6，929-932；Am.J.Obstet.Gynecol.，1986，155：3，667-670)。此外，本发明中的抗粘连隔离物，其中吉兰糖胶的添加是为了控制人体吸收NaCMC，可维持凝胶的形状和润滑以弥补典型的只含NaCMC时的缺点。
而且，本发明中抗粘连隔离组合物已经证明，比熟知的可商购的抗粘连隔离物adcon有更加明显的抗粘连效果。
(3)另外，利用应用实施例1的组合物(即，含有NaCMC的抗粘连隔离物)和本发明中的一个组合物详细研究了抗粘连效果。
年龄8周(SD鼠：280～400g，雄性)的小鼠腹部被胡乱割开，在腹部皮肤和器官之间的血管有小量伤害并流血。然后应用标准组应用实施例1的组合物和应用实施例1-1的组合物密封以使其回复到最初状态。每一组合物，样品数量为3。
在手术2，4和8周后，打开以上提及的手术部位，然后研究粘连是否存在(见图4)。图4表明，1-1表示应用实施例1-1，标准组表示标准组应用实施例1。如附图所示，当采用本发明中的抗粘连隔离物时，在8周后没有观察到腹部皮肤和器官之间发生粘连。相反地，当使用标准组应用实施例1的抗粘连隔离物(即，只含有NaCMC的抗粘连隔离物)时，2周后观察到腹部皮肤和器官之间发生了非常强烈的粘连。
因此，添加到本发明组合物中的吉兰糖胶对于组织间的粘连再次被验证具有阻止效果，因为它能控制NaCMC被人体吸附，并且增加凝胶的润滑能力。
(4)另外，利用传统的可商购的抗粘连隔离物adcon(Gliatech公司生产的产品)和本发明中的一个组合物(应用实施例1-1中的组合物)详细研究了抗粘连效果。
年龄8周(SD鼠：280～400g，雄性)的小鼠腹部被胡乱割开，在脊椎周围的肌肉中血管有小伤害并流血。然后参照使用说明书使用adcon，和应用实施例1-1的凝胶组合物去密封使其回复到最初状态。在每一组合物中，样品数量为2。
在手术4和8周后，再打开以上提及的手术部位，然后研究粘连程度和流血情况(见图5)。在图5中，1-1指应用实施例1-1，adcon指应用adcon时的情况。正如附图所示，当使用本发明的抗粘连隔离物时，尽管在4周后也没有观察到腹部皮肤和器官之间发生粘连，在分开组织过程中也没有流血发生。但，利用adcon时，结果证明在2周后皮肤组织和肌肉组织之间就有粘连发生，并且皮肤组织和肌肉组织之间的粘连变得更强，以致当其与组织分开时会引起流血。
因此，本发明的抗粘连隔离物组合物比传统的可商购的抗粘连隔离物adcon有更加显著的效果。抗粘连隔离物在体内的降解实验
研究了本发明中抗粘连隔离物在人体应用时随时间的降解和机理。
15只年龄8周(SD鼠：280～400g，雄性)的小鼠腹部被胡乱割开，在腹部皮肤和脂膜之间开有半径约5cm的伤处。然后让脊椎周围肌肉的血管有小伤害并流血。随后，将10ml以上描述的腹部区域中采用的应用实施例1-1的组合物应用到打开的腹部皮肤和脂膜之间的间隔中，从而密封手术部分以使其回复到皮肤最初状态。
在手术2，4和8周后，分别从5只老鼠中采集上述部位，根据动物组织的典型样品方法处理和染色。随后，在显微镜下采用80倍和200倍观察并拍摄图片(见图6a和图6b)。图6a描述了应用两周后的结果，图6b为应用4周后的结果。图6b中，F(+)表示纤维化现象被诱发时的外观；F(-)表示纤维化现象被抑制时的外观；D，表示抗粘连隔离物降解时的外观。在该图中，白色表示抗粘连隔离物；红色表示抗粘连隔离物和分泌的血液结合的凝胶；黑点指纤维化和残留部分，即身体组织。
如图所示，尽管时间延迟2周和4周，在手术部位腹部皮肤的组织间没有观察到粘连发生。然后，手术4周后，相当多的抗粘连隔离物降解和吸收，但组织之间根本没有引起粘连。如图表示，手术6周后几乎不再发现抗粘连隔离物。
详细地，当应用本发明的组合物时，手术部位上的组织间没有发生粘连，相反地，能进一步确认的是其能维持一段足够时期以使手术部位回复到最初状态，且能被降解和吸收。工业应用
正如以上的阐述和确认，本发明中隔离物有显著的抗粘连和止血效果，这是因为其主要成分羧甲基纤维素钠(NaCMC)具有非凡的抗炎效果、抗菌特性、手术部位可再生效果、止血效果等等和显著的人体安全适用性。此外，本发明中抗粘连隔离物是凝胶态，其含有能增强润滑(流动)的吉兰糖胶和抗生素，因而有高粘附性、透明性、流动性、应用性、亲合性等等。
本领域中的技术人员将能够理解，可容易地以前面说明书中公开的概念和具体实施方案为技术，去修饰和设计其它实施方案以完成本发明的同样目的。
本领域中的技术人员也能理解，这些等同的实施方案不脱离如后附的权利要求所提出的本发明的精神和范围。

Claims (11)

1.一种抗粘连隔离物，包括：羧甲基纤维素钠(NaCMC)，它具有使手术部位再生的功能、止血功能、人体相容性和安全性能；和吉兰糖胶，其控制人体对所述羧甲基纤维素钠的吸收，羧甲基纤维素钠与吉兰糖胶的的重量比为1∶(0.2～5)。
2.根据权利要求1的抗粘连隔离物，其中羧甲基纤维素钠和吉兰糖胶的重量比为1∶(0.8～1.25)。
3.根据权利要求1或权利要求2的抗粘连隔离物，其中相对于所述的羧甲基纤维素钠以1∶(0.2～5)的重量比还含有一种或多于两种的物质，所述物质选自：白细胞介素-10，透明质酸盐，肝素，盐酸硝苯吡啶，磷脂酰胆碱，醋酸甲羟孕酮，L-精氨酸，一氧化氮，聚乙烯醇(PVA)，蛋白质抑制剂和葡聚糖。
4.根据权利要求1或权利要求2的抗粘连隔离物，其中相对于羧甲基纤维素钠以1∶(0.02～0.06)的重量比还含有抗生素。
5.根据权利要求1或权利要求2的抗粘连隔离物，其中所述的抗粘连隔离物为泡沫态、粉末态或凝胶态。
6.根据权利要求5的抗粘连隔离物，其中所述的泡沫态抗粘连隔离物是通过包括下列步骤的方法制备的：(1)将含有组分和适量水的混合溶液注入到具有合适形状和大小的容器中；(2)通过浸入到液氮中快速冷冻；和(3)在-55℃、减压下冷冻干燥48小时以上。
7.根据权利要求6的抗粘连隔离物，其中在快速冷冻所述混合溶液之前增加一个步骤，该步骤是在120℃～150℃下高压灭菌5～20分钟。
8.根据权利要求5的抗粘连隔离物，其中所述的粉末态抗粘连隔离物是通过研磨权利要求6所述的粉末态抗粘连隔离物至粒径达到0.2～0.6毫米来制备的。
9.根据权利要求5的抗粘连隔离物，其中所述的粉末态抗粘连隔离物是通过研磨权利要求7所述的粉末态抗粘连隔离物至粒径达到0.2～0.6毫米来制备的。
10.根据权利要求5的抗粘连隔离物，其中所述的凝胶态抗粘连隔离物是通过包括下列步骤的方法制备的：(1)添加1重量份权利要求8中所述的粉末态抗粘连隔离物于4-19重量份的蒸馏水中；(2)搅拌。
11.根据权利要求5的抗粘连隔离物，其中所述的凝胶态抗粘连隔离物是通过包括下列步骤的方法制备的：(1)添加1重量份权利要求9中所述的粉末态抗粘连隔离物于4-19重量份的蒸馏水中；(2)搅拌。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1325125C (zh) * 2004-12-23 2007-07-11 中国人民解放军第二军医大学 一种防粘连生物膜
CN101903407B (zh) * 2007-12-17 2012-07-11 帝人株式会社 纤维素衍生物及其水凝胶
CN102753118A (zh) * 2009-10-19 2012-10-24 埃特瑞姆医疗公司 组织分离性脂肪酸粘连屏障
CN101557842B (zh) * 2006-07-05 2013-12-11 麦德托尼克艾克斯欧麦德股份有限公司 柔性生物可再吸收的止血填充物和支架
CN105126158A (zh) * 2015-07-23 2015-12-09 南京东万生物技术有限公司 多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液及其制备方法
US10772995B2 (en) 2004-09-28 2020-09-15 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10792312B2 (en) 2004-09-28 2020-10-06 Atrium Medical Corporation Barrier layer
US10814043B2 (en) 2004-09-28 2020-10-27 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10864304B2 (en) 2009-08-11 2020-12-15 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
US10888617B2 (en) 2012-06-13 2021-01-12 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US11097035B2 (en) 2010-07-16 2021-08-24 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US11166929B2 (en) 2009-03-10 2021-11-09 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004080502A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Kawasumi Laboratories, Inc. 癒着防止材
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
EP1666075A1 (en) 2004-10-04 2006-06-07 Switch Biotech Aktiengesellschaft Wound dressing compositions, especially for delivery of protease inhibitors
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US9119901B2 (en) 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US20080227892A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Van Der Wielen Maarten Paint formulations comprising cellulose ether/network building polymer fluid gel thickeners
DE102008005172A1 (de) * 2008-01-19 2009-07-23 Mike Ehrlich Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung von post-operativen Adhäsionen
JPWO2011121858A1 (ja) * 2010-03-31 2013-07-04 株式会社ホギメディカル 癒着防止材
CN103547258B (zh) * 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
DE102011007528A1 (de) 2011-04-15 2012-10-18 Aesculap Aktiengesellschaft Thixotrope Zusammensetzung, insbesondere zur postchirurgischen Adhäsionsprophylaxe
KR101461652B1 (ko) 2011-12-16 2014-11-21 주식회사 삼양바이오팜 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법
US8815832B2 (en) 2012-05-25 2014-08-26 Ethicon, Inc. Oxidized regenerated cellulose hemostatic powders and methods of making
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
JP6285413B2 (ja) * 2013-02-25 2018-02-28 テルモ株式会社 多糖粉末およびこれを含む癒着防止材
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
WO2015066505A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Atrium Medical Corporation Positioning agent and method of using the same
BR112018008895B1 (pt) 2015-11-06 2021-11-16 Ethicon, Inc. Agregados hemostáticos e método para sua produção
MX2018005784A (es) 2015-11-08 2018-11-29 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Mezcla hemostatica de fibras cortas y largas basadas en celulosa.
CN107754005B (zh) 2016-08-15 2021-06-15 广州倍绣生物技术有限公司 止血组合物及其制造方法
US11413335B2 (en) 2018-02-13 2022-08-16 Guangzhou Bioseal Biotech Co. Ltd Hemostatic compositions and methods of making thereof
LU102338B1 (en) * 2020-12-21 2022-06-21 Luxembourg Inst Science & Tech List Medium for in vitro transportation and storage of cells

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2314840B (en) * 1996-06-28 2000-09-06 Johnson & Johnson Medical Oxidized oligosaccharides and pharmaceutical compositions
KR20010010151A (ko) * 1999-07-16 2001-02-05 김윤 수용성 알긴산염과 카르복시메틸 셀룰로오스를 주성분으로 하는 유착방지제 및 그의 제조방법

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10772995B2 (en) 2004-09-28 2020-09-15 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US11793912B2 (en) 2004-09-28 2023-10-24 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10869902B2 (en) 2004-09-28 2020-12-22 Atrium Medical Corporation Cured gel and method of making
US10814043B2 (en) 2004-09-28 2020-10-27 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US10792312B2 (en) 2004-09-28 2020-10-06 Atrium Medical Corporation Barrier layer
CN1325125C (zh) * 2004-12-23 2007-07-11 中国人民解放军第二军医大学 一种防粘连生物膜
US11083823B2 (en) 2005-09-28 2021-08-10 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
CN101557842B (zh) * 2006-07-05 2013-12-11 麦德托尼克艾克斯欧麦德股份有限公司 柔性生物可再吸收的止血填充物和支架
CN101903407B (zh) * 2007-12-17 2012-07-11 帝人株式会社 纤维素衍生物及其水凝胶
US11166929B2 (en) 2009-03-10 2021-11-09 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US10864304B2 (en) 2009-08-11 2020-12-15 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
CN102753118A (zh) * 2009-10-19 2012-10-24 埃特瑞姆医疗公司 组织分离性脂肪酸粘连屏障
US11097035B2 (en) 2010-07-16 2021-08-24 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
US10888617B2 (en) 2012-06-13 2021-01-12 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CN105126158B (zh) * 2015-07-23 2018-05-11 南京东万生物技术有限公司 多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液及其制备方法
CN105126158A (zh) * 2015-07-23 2015-12-09 南京东万生物技术有限公司 多糖纤维素止血隔离抗菌修复胶液及其制备方法

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US20030124087A1 (en) 2003-07-03
JP2003192597A (ja) 2003-07-09
EP1323436A1 (en) 2003-07-02

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Bevilacqua et al. Macromol. Biosci. 10/2017

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