CN101052405A - 用于高脂血症的聚壳糖胺与hmg-coa还原酶抑制剂的组合 - Google Patents
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Abstract
用于预防或治疗哺乳动物高脂血症和高脂血症相关疾患(例如高胆固醇血和所致动脉粥样硬化)的治疗性化合物的组合。这些组合可用于减少哺乳动物中的血清胆固醇和/或胆固醇基酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。优选实施方式的方法包含对哺乳动物给予第一含量的聚壳糖胺和第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀)。
Description
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求保护2004年9月15日提交的美国临时申请No.60/609,830的权益。
技术领域
本发明涉及治疗剂的领域,它们可用于在哺乳动物(例如人类)中降低胆固醇或提高HLD∶LDL的比例(特别是降低低密度脂蛋白和/或增加高密度脂蛋白)和/或胆固醇基酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。更具体的说,本发明涉及组合疗法、用途和药物组合物,比使用相同治疗性物质的单一疗法具有更大的治疗益处。
背景技术
众所周知,与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高有关的高脂血症是心血管疾病(例如动脉粥样硬化)的主要危险因素。大量研究已经证明,低血浆浓度的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(好胆固醇)是动脉粥样硬化形成的强大危险因素(Barter and Rye,Atherosclerosis,121,1-12(1996))。HDL是一类重要的脂蛋白,在脂质通过血液运输中发挥功能。与HDL有关的主要脂质包括胆固醇、胆固醇基酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。见于血液中的脂蛋白其他类型是低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。由于低水平的HDL胆固醇增加动脉粥样硬化的危险,升高血浆HDL胆固醇的方法将在治疗上有益于心血管疾病的治疗,例如动脉粥样硬化。心血管疾病包括但不限于冠心病、外周血管疾病和中风。
高脂血症的一种已有治疗措施是减少总胆固醇。已经知道,HMG-CoA还原酶催化胆固醇生物合成中的限速步骤(ThePharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.,J.G.Hardmanand L.E.Limberd,ed.,McGraw-Hill,Inc.,New York,pp.884-888(1996))。HMG-CoA还原酶抑制剂(包括通常称为“他汀”的治疗剂种类)通过竞争性抑制这种生物合成步骤来减少LDL胆固醇的血清水平(M.S.Brown,等人,J.Biol.Chem.253,1121-28(1978))。世界各地已有若干他汀类得到开发或商品化。在北美销售的Lipitor牌阿托伐他汀钙是一种强效的还原酶抑制剂。它描述在欧洲专利409,281中。
HMG-CoA还原酶抑制剂的使用引起的警示副作用包括肝功能障碍、骨骼肌肌病、横纹肌溶解和急性肾衰竭。在以较大剂量服用HMG-CoA还原酶抑制剂时,有些副作用会加剧。例如,用10mg/天Lipitor治疗的患者可能注意到轻微的副作用。仅仅提高每日剂量至20mg/天,这些副作用可能大大增加。
此外,已经显示脂质状态控制良好的患者在以10mg/天治疗时可能恢复脂质升高状态,并需要增加剂量。
在文献中已经描述过一些治疗心血管疾病的组合疗法。例如,氟伐他汀与戊四烟酯的组合疗法,如J.Sasaki等所述(Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.,July;33(7),420-6(1995))。这些研究人员得出结论,氟伐他汀与戊四烟酯的组合“在750mg/天的剂量下似乎不增大或削弱氟伐他汀的有益效果”。
L.Cashin-Hemphill等(J.Am.Med.Assoc.,264(23),3013-17(1990))描述过考来替泊与烟酸的组合疗法对于冠状动脉粥样硬化的有益效果。
阿昔莫司与辛伐他汀的组合疗法在高甘油三酯水平患者中显示了有益效果(N.Hoogerbrugge等人,J.Internal Med.,241,151-55(1997))。
最近获得许可的Vytorin药物由Schering Plough and Merck &Co.上市。它在单个的药片中组合了辛伐他汀和依洋替尔贝(ezetimibe),可以降低辛伐他汀的剂量,且不影响胆固醇降低效果。
发明内容
不过,已知的组合疗法都没有公开过第一含量的聚壳糖胺与第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂的组合,其与此同时能达到优选实施方式的益处。
优选的实施方式通过提供组合疗法措施和新颖的药物组合物提高了预防和/或治疗高脂血症的成效,例如减少血清胆固醇。
一种实施方式提供了药物组合物,包含:a)HMG-CoA还原酶抑制剂;和b)聚壳糖胺。
一种实施方式提供了本发明药物组合物增加哺乳动物血液中HDL水平的用途。
一种实施方式提供了预防或治疗高脂血症或与高脂血症有关的病症的方法,包括对所述患者给予:a)第一含量的聚壳糖胺;和b)第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂;其中该第一和第二含量一起构成治疗有效量。
一种实施方式提供了预防或治疗哺乳动物高脂血症或与高脂血症有关的病症的药盒,包含多个每日剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂剂型、多个每日剂量的聚壳糖胺剂型和治疗方案说明书。
具体实施方式
现已发现,第一含量的聚壳糖胺与第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂的组合可以有效地用于哺乳动物高脂血症。这种组合措施的重要益处在于,在增加的剂量水平下副作用比HMG-CoA还原酶抑制剂单一疗法更加轻微。组合疗法的有效性约等于或好于增加HMG-CoA还原酶抑制剂单一疗法的剂量水平。
本文所用的术语“他汀”或术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”或术语“HMG-CoA还原酶抑制性化合物”表示任意从化学或生物来源衍生的物质,它们可以抑制或降低HMG-CoA还原酶活性。
本文所用的“甲壳质”表示主要由β(1-4)2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(或N-乙酰葡糖胺)的重复单元构成的聚合物。天然存在的甲壳质不是每个单元都被乙酰化,而是存在约16%的去乙酰化。
本文所用的“壳聚糖”表示已被部分或完全去乙酰化的甲壳质。壳聚糖是主要由β(1-4)2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(或D-葡糖胺)的重复单元构成的多糖。通过加工甲壳质,可以实现甲壳质的进一步去乙酰化。去乙酰化值可以因甲壳质来源和加工方法而异。
本文所用的术语“聚壳糖胺”或术语“壳糊精”(chitodextrine)表示一种壳聚糖聚合物,其分子量小于约650kDa,优选约2-500kDa,更优选约15-200kDa,进而更优选约20-100kDa,更优选约25-60kDa,理想地约30-50kDa。在一种实施方式中,聚壳糖胺的分子量为约30kDa,在另一种实施方式中,分子量为约30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50kDa。通过裂解壳聚糖的重分子链,可以得到聚壳糖胺。优选地,聚壳糖胺是高度去乙酰化的,例如超过约80%,更优选超过约89%。聚壳糖胺在本文中也被理解为涵盖任意壳聚糖分子与带负电的阴离子缔合生成的壳聚糖盐。一系列阴离子已经用于此目的,例如从无机酸和有机酸衍生的阴离子,无机酸例如硫酸(硫酸盐)、磷酸(磷酸盐)、盐酸(氯化物),有机酸例如苹果酸(苹果酸盐)、酒石酸(酒石酸盐)、柠檬酸(柠檬酸盐)、琥珀酸(琥珀酸盐)和乳酸(乳酸盐),甲壳质、壳聚糖和它们的衍生物。
本文所用的“营养制品”被理解为涵盖其中含有加入的产生除纯粹营养效果以外的特殊医学或生理学益处的组分或成分的任意普通食品。它也被理解为包括功能食品、饮食添加剂和无需处方销售的非处方药。
本文所用的“功能食品”被理解为涵盖任意作为日常饮食的一部分被消耗的食品,其在外观上相似于或者可以是常规食品,且被证明具有超出基本营养功能的生理学益处和/或减少慢性疾病的危险。
本文所用的术语“组合疗法”表示两种或多种治疗剂的给药,以治疗高脂血症。这类给药涵盖这些治疗剂以基本上同时的方式共同给药,例如在单一胶囊中,活性成分的比例是固定的;或者每种活性成分在多个分开的剂型中。另外,这类给药也涵盖每种类型治疗剂以先后或交错方式使用。在任一情况下,治疗方案将在治疗高脂血症中提供药物组合的有益效果。
措辞“治疗上有效”旨在定性抑制剂在组合疗法中的组合量。这种组合量将达到预防、减少或消除高脂血症的目标。
措辞“治疗性化合物”表示可用于预防或治疗高脂血症的化合物,例如但不限于动脉粥样硬化、高胆固醇血、冠心病和心血管疾病,包括心脏病发作后患者的治疗,目的是延长心肌梗塞后24小时的生存。
优选实施方式的组合将具有许多用途。例如,通过剂量调节和医学监测,治疗性化合物用在优选实施方式的组合中的各个剂量将低于这些治疗性化合物用在单一疗法中的典型剂量。降低剂量将提供如下优点,包括与单一疗法相比减少各个治疗性化合物的副作用。另外,与单一疗法相比组合疗法的更少副作用将引起患者对治疗方案更大的顺应性。
优选实施方式的另一用途将在组合中具有补充效果或补充作用方式。例如,HMG-CoA还原酶抑制剂通过抑制在胆固醇生物合成中发挥重要作用的酶,能够控制血清胆固醇水平。相形之下,聚壳糖胺能够阻滞胆固醇和/或其他脂质(例如胆固醇基酯和甘油三酯)从肠道移行至血流,并阻滞胆汁酸从肠道再吸收至血流。
聚壳糖胺
聚壳糖胺表示一种壳聚糖聚合物,其分子量小于约650kDa,优选约2-500kDa,更优选约15-200kDa,进而更优选约20-100kDa,更优选约25-60kDa,理想地为约30-50kDa。
壳聚糖是天然存在的生物聚合物,也能通过甲壳质的部分或完全去乙酰化获得,甲壳质是贝类和昆虫外骨骼的主要组分。壳聚糖因此是由N-乙酰基-2-氨基-□-D-葡萄糖和2-氨基-□-D-葡萄糖的单体组成的线型聚合物。2-氨基-□-D-葡萄糖(D-葡糖胺)单元中伯氨基的存在赋予壳聚糖以多阳离子(带正电)特性,被伴随的带负电阴离子中和。一系列阴离子已经用于此目的。例如,从无机酸和有机酸衍生的阴离子已被报道作为壳聚糖的盐,无机酸例如硫酸(硫酸盐)、磷酸(磷酸盐)、盐酸(氯化物)及其混合物,有机酸例如苹果酸(苹果酸盐)、酒石酸(酒石酸盐)、柠檬酸(柠檬酸盐)、乳酸(乳酸盐)、乙酸(乙酸盐)、甲酸(甲酸盐)、乙醇酸(乙醇酸盐)、草酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、丙烯酸、葡糖酸、谷氨酸、丙酸及其混合物。
尽管现有很多从甲壳纲动物贝壳提取甲壳质的方法,不过甲壳质提取的原理是相当简单的。在某种处理中,在高温下(例如约85-100℃)在稀氢氧化钠溶液中(例如约1-10%)除去蛋白质。然后使外壳脱矿化,以除去碳酸钙。这可以通过在室温下用稀盐酸溶液(1-10%)处理来进行。依赖于这些处理的严格性,例如温度、持续时间、化学品浓度、粉碎贝壳的浓度和大小,所提取的甲壳质的物理化学特征可以各不相同。例如能够影响甲壳质的三种特征,例如聚合程度、乙酰化和纯度。贝壳也含有脂质和色素。因此,有时需要脱色步骤,以得到白色的甲壳质。这可以通过浸泡在有机溶剂或非常稀的次氯酸钠溶液中来进行。这些处理仍然能够影响甲壳质分子的特征。
甲壳质可以被部分或完全去乙酰化。这样的去乙酰化聚合物被称为壳聚糖。在高达和超过1×106分子量的范围内的壳聚糖化合物在生产上是从甲壳质衍生的。本质上,壳聚糖存在于接合菌的细胞壁中,接合菌是一组植物致病性真菌。由于其游离氨基的显著含量,壳聚糖具有明显的阳离子特性,在大多数pH下带有正电荷。加拿大专利2,085,292公开过壳聚糖的水解,其公开内容引用在此作为参考。
聚壳糖胺可以借助加拿大专利2,085,292所述过程生成,利用WO2005/066213-A1所述过程从溶液中回收,其中壳聚糖被用于盐析的盐盐析出来,所述盐例如但不限于硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、乳酸盐和磷酸氢盐。更优选地,这些用于盐析的盐可以选自下组:铵或钠的硫酸盐、钠或钾的磷酸盐、钠或钾的柠檬酸盐、酒石酸钠、苹果酸钠、硝酸钠、乳酸钠、丙二酸钠、琥珀酸钠、乙酸钠、丙酸钠。因而,本发明包括借助任意上述盐得到的任意壳聚糖衍生物。
作为实例,壳聚糖的柠檬酸盐可以如下所述:
壳聚糖阳离子 柠檬酸根阴离子
一种用于治疗高脂血症的方法是使用聚壳糖胺。
在作用机理上,聚壳糖胺(特别是壳聚糖)可以含有游离胺基团,这可以使它们经由离子键与脂质(例如胆固醇)连接,而在肠道中,生成不可离解的复合物,最终被排泄。聚壳糖胺因此能够预防脂质(例如胆固醇)进入血流和加入总胆固醇成分中。而且在反应上,肝脏通过利用胆汁酸消除更多的胆固醇。因此,既消除了食物中的胆固醇,也消除了富集在胆固醇中的胆汁酸。
分子量
聚壳糖胺具有很多潜在的应用,这依赖于它的分子量。一般高分子量聚壳糖胺为约650kDa。有些应用是中等或低分子量聚壳糖胺所特有的,范围通常约2-500kDa。这些应用包括其用作抗真菌剂;种子包衣,用于提高农作物产量;植物抗致病性自然反应的引发剂;动物降血胆固醇剂;乳酸菌繁殖的加速剂;和保湿剂,用于化妆水、头发滋补剂和其他美容品。
聚壳糖胺的分子量是特定于某种应用的一种特性。天然甲壳质的分子量据报道高达数百万道尔顿。不过,化学处理趋于降低聚壳糖胺的分子量,从100kDa至1500kDa。进一步处理聚壳糖胺能够更多地降低分子量。借助不同方式可以产生低分子量,包括酶或化学方法。当链变短时,聚壳糖胺能够直接溶解在水中,无需使用酸。这特别可用于特殊的应用,例如在美容或医学中。聚壳糖胺的分子量可以借助分析方法测量,例如凝胶渗透色谱、光散射或粘度测定。由于简便,粘度测定是最常用的方法。
在一种实施方式中,聚壳糖胺的分子量为约30kDa,在另一种实施方式中,分子量为约30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50kDa。通过裂解壳聚糖的重分子链,可以得到聚壳糖胺。
去乙酰化
甲壳质可以被部分或完全去乙酰化。天然存在的甲壳质是乙酰化的,存在约16%的去乙酰化。壳聚糖表示已被部分或完全去乙酰化的甲壳质。壳聚糖是主要由β(1-4)2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖(或D-葡糖胺)的重复单元构成的多糖。通过加工甲壳质,可以实现甲壳质的进一步去乙酰化。去乙酰化值可以因甲壳质来源和加工方法而异。
由于壳聚糖是由甲壳质的去乙酰化制得的,术语去乙酰化度(DAC)可以用于描绘壳聚糖。这种数值给出乙酰基已被除去的单体单元的比例,表明聚合物上游离氨基(溶于弱酸后有反应性)的比例。DAC可以从约70至约100%不等,这依赖于所用制备方法。这种参数表明溶于弱酸后分子的阳离子电荷。DAC测量方法有很多,例如UV与红外光谱、酸-碱滴定、核磁共振、染剂吸收等。由于没有法定的标准方法,数值也因不同方法而异。在高数值产物中,NMR能够给出精确的DAC数。不过,滴定或染剂吸收能够充当快速和方便的方法,得出与NMR相似的结果。
借助各种方法可以使甲壳质去乙酰化为壳聚糖。最多使用的方法是碱处理(Horowitz,S.T.等人,1957)。利用这种方法,能够达到80%左右的去乙酰化,分子量没有显著降低。这种方法不能获得更强烈的去乙酰化,没有同时失控的聚合度降低。更有希望的方法是热-机械-化学处理的去乙酰化(Pelletier等人,1990)。这种方法可以更谨慎地控制最终产物的各种特征(平均聚合度和去乙酰化)。最后,第三种方法(Domard and Rinaudo,1983)可以得到完全去乙酰化的产物。
在某种去乙酰化方案中,当在高温下(例如约90-120℃)在碱性溶液(例如强氢氧化钠溶液(例如>约40%))中加热甲壳质时,脱乙酰化作用生成壳聚糖。这种处理能够除去胺原子团上的乙酰基团,得到能够溶解的产物(壳聚糖)。据说在每一单体甲壳质上应当除去至少65%的乙酰基团,才能获得溶解的能力。去乙酰化的程度将因处理条件而异,例如持续时间、温度和碱性溶液的浓度。
在优选的实施方式中,聚壳糖胺具有高于约80%的去乙酰化。优选地,聚壳糖胺具有高于约89%的去乙酰化。更优选地,聚壳糖胺具有高于约89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%的去乙酰化。在已被约100%去乙酰化的聚壳糖胺中,优点是聚壳糖胺生成相当均匀的组合物。
按照本发明,聚壳糖胺具有约30kDa的分子量,并且至少80%去乙酰化。在优选的实施方式中,聚壳糖胺具有约30kDa的分子量,并且至少93%去乙酰化,在加拿大以Libracol的商标销售。
HMG-CoA还原酶抑制剂
涵盖广泛结构的HMG-CoA还原酶抑制剂可用于优选实施方式的组合和方法。在优选的实施方式中特别相关的一些HMG-CoA还原酶抑制剂是美维诺林、美伐他汀(美国专利No.3,903,140)、尼伐他汀、阿托伐他汀(EP 409281)、罗伐他汀、洛伐他汀(美国专利No.4,231,938)、辛伐他汀(美国专利No.4,444,784)、普伐他汀(美国专利No.4,346,227)、氟伐他汀(美国专利No.4,739,073)。美维诺林是一种天然存在的他汀,例如见于蚝蘑和红酵母曲。所参照的专利引用在此作为参考。
在优选的实施方式中,所述他汀是阿托伐他汀。在更优选的实施方式中,所述他汀是阿托伐他汀钙,目前以Lipitor的品牌上市。在另一种优选的实施方式中,所述他汀是美维诺林。在另外一种优选的实施方式中,所述他汀是罗伐他汀,以Crestor的商标销售。
这些治疗性化合物能够以多种形式用在优选的实施方式中,包括但不限于酸形式、盐形式、外消旋物、对映体、两性离子和互变异构体。
协同作用
协同性或协同作用最经常表示这样的现象:两种或多种离散的影响或成分共同作用,产生大于各自能够独立产生的效应之和的效应。
HMG-CoA还原酶抑制剂的使用引起的警示副作用包括肝功能障碍、骨骼肌肌病、横纹肌溶解和急性肾衰竭。在以较大剂量服用HMG-CoA还原酶抑制剂时,有些副作用会加剧。例如,用10mg/天Lipitor治疗的患者可能注意到轻微的副作用。仅仅提高每日剂量至20mg/天,这些副作用可能大大增加。此外,已经显示脂质状态控制良好的患者在以10mg/天治疗时可能恢复脂质状态升高,并且需要增加剂量。
因此,利用药物协同作用的优点是减少对个体给予的HMG-CoA还原酶抑制剂的量,导致更少的副作用。
病症的预防和治疗
优选的实施方式能够用于预防、缓解或改善具有高脂血症作为疾病要素的疾病状态,例如动脉粥样硬化或冠心病,或者利用优选实施方式的化合物和/或组合物保护或治疗更高的胆固醇血浆或血液水平。优选的实施方式也可以用于帮助延长患者心肌梗塞后24小时的生存。高脂血症是血流中脂质(脂肪)的升高。这些脂质包括胆固醇、胆固醇酯(化合物)、磷脂、甘油三酯和脂肪酸。这些脂质在血液中作为被称为脂蛋白的大分子的一部分被运输。
高脂血症的不良效应包括动脉粥样硬化和冠心病。动脉粥样硬化是以脂质(包括胆固醇)沉积在动脉壁中为特征的疾病,导致血管通道狭窄和最终脉管系统硬化。冠心病(CHD)的主要原因是动脉粥样硬化。CHD发生于供应血液至心肌的动脉(冠状动脉)变硬和变窄之时。作为CHD的结果,可能有心绞痛或心脏病发作。随着时间的推移,CHD能够削弱心脏肌肉,有助于心力衰竭或心律失常。
高胆固醇血也与心血管疾病有联系。心血管疾病表示心脏的疾病和个人整个身体内血管系统(动脉、毛细血管、静脉)的疾病,例如脑、腿和肺。心血管疾病包括但不限于冠心病、外周血管疾病和中风。
因此,优选的实施方式可以用于预防或治疗高脂血症和与高脂血症有关的病症,例如高胆固醇血、动脉粥样硬化、冠心病和心血管疾病。优选的实施方式也帮助延长患者心脏病发作后的生存。
药物组合物
可用于优选实施方式的化合物可以与可接受的载体一起呈现为药物组合物的形式。所述载体在与组合物其他成分相容并且不对接受者有害的意义上来说是可接受的。所述载体可以是固体或液体或此二者,优选地与化合物配制成单元剂量组合物,例如胶囊或片剂,其中可以含有约0.05%至约95重量%的活性化合物。适合的载体、稀释剂和赋形剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、纤维素、碳酸镁或者与聚合物能够生成胶团的磷脂。也可以存在其他药理活性物质,包括优选实施方式的其他化合物。例如,一种以上他汀可以一起使用。优选实施方式的药物组合物可以借助任何熟知的药学技术加以制备,包含混合各组分。
在实施优选实施方式的方法时,HMG-CoA还原酶抑制剂在组合疗法中的给药可以借助口服途径来完成。
就口服给药而言,用在组合疗法中的化合物可以是例如但不限于片剂、胶囊、悬液、粉剂(例如用于喷洒或食品)或液体的形式。其他实施方式包括缓释胶囊、肠衣片、软胶囊和其他缓释技术。胶囊、片剂、液体或粉剂等可以借助本领域熟知的常规方法制备。化合物优选地被制成含有指定量化合物的剂量单元形式。剂量单元的实例是片剂或胶囊。
用在优选实施方式的治疗方法中的药物组合物可以以组合物的化合物的口服形式给药,或者肠胃外给药,例如HMG-CoA还原酶抑制剂的静脉内给药和聚壳糖胺的口服给药。为方便计,两种治疗性物质的口服给药是优选的。口服给药剂量可以伴随单一每日剂量,或者每隔一天的单一剂量,或者全天之内的多次间隔剂量所需的方案。
营养制品
可用于优选实施方式的化合物可以被掺入功能食品或营养制品中。这些化合物可以呈现为活性成分的形式,例如胆固醇降低剂。因此,这些化合物可以用于制备可用于预防与高脂血症有关的病症的营养制品和/或功能性食品。
在优选的实施方式中,聚壳糖胺和他汀化合物被掺入功能性食品中,包括但不限于:饮料,包括但不限于苏打水,水,运动/能量饮料,罐装和瓶装果汁,新鲜和冷藏的果汁、冰冻的果汁、酸奶饮料、smoothies、茶和咖啡;面包和谷物,包括但不限于早餐谷类,面包,烘焙品,烘焙成分,例如面粉,冷冻面包,干燥面包和饼干,面条;小点心,包括但不限于营养条,减肥条,能量/运动条,水果条,薄片,口香糖;包装和制备的食品,包括但不限于冷冻食品,例如匹萨和正餐,罐装和干燥汤,甜品,包括曲奇;调味品,包括但不限于调味品、涂抹食品(spreads)、酱汁;乳品和代乳品,包括但不限于奶,奶酪,奶油,冰激凌,酸奶,人造奶油和豆奶。
剂量
HMG-CoA还原酶抑制剂的总每日剂量一般可以在约0.1至约100mg/天的范围内,以单次或分次的剂量使用。例如,洛伐他汀、阿托伐他汀或美伐他汀一般分别以约10至约60mg/天的每日剂量给药。氟伐他汀一般以约20至约40mg/天的每日剂量给药。在一种实施方式中,HMG-CoA还原酶抑制剂是按每天约10mg给药的。
在药学上可接受的他汀盐的情况下,上示重量剂量表示从该盐衍生的治疗性化合物的酸等价物或碱等价物的重量。
就聚壳糖胺而言,每天约400mg至约4.8克、优选在每天约800mg与约2.4克之间的总每日剂量一般可以是适当的。在一种实施方式中,聚壳糖胺是按约400mg每天给药的。聚壳糖胺优选地一天服用三次。聚壳糖胺优选地与膳食一起服用。
某些剂量
本文所用的术语“总每日剂量”表示在一天内对个体给予的组合物的量。术语“剂量”表示一次对个体给予的组合物的量。术语“单元剂量”表示由生产商或药剂师按标准化量预包装的组合物的量。因而例如,各成分在单一药片或胶囊中的剂量将被视为单一的“单元剂量”,无论同时服用一粒或多粒药片或胶囊。
在另一种实施方式中,聚壳糖胺给药的总每日剂量为约600mg至约2400mg,他汀给药的总每日剂量为约6mg至约80mg。优选地,总每日剂量每天给予一次,以约1至约3个单元剂量、优选以胶囊形式给予。因此,每一单元剂量可以含有约200mg至约1200mg聚壳糖胺。而且,每一单元剂量可以含有约2mg至约80mg他汀。在一种实施方式中,总每日剂量是以两个单元剂量给予的,每天给予一次;单元剂量含有约600mg聚壳糖胺和约5mg他汀。所述剂量优选地是与膳食一起给予的。
在另一种实施方式中,总每日剂量是以每天两次剂量给予的。在每一剂量中,存在约200mg至约1200mg的聚壳糖胺和约3mg至约40mg的他汀。优选地,总每日剂量是以每天两次剂量给予的,每一剂量为约1至约2个单元剂量。因此,每一单元剂量可以含有约200mg至约600mg聚壳糖胺。而且,每一单元剂量可以含有约2mg至约40mg他汀。在一种实施方式中,单元剂量是以一粒胶囊给予的,每天给予两次;单元剂量含有约600mg聚壳糖胺和约5mg他汀。所述剂量优选地是与膳食一起给予的。
关于近似剂量的某些实施方式如表1所示。
表1
每次给药的近似剂量 | ||||
给药的频率 | 聚壳糖胺 | 洛伐他汀 | 辛伐他汀 | 普伐他汀 |
每天一次(1-3个单元剂量) | 600-2400mg | 12-80mg | 6-80mg | 6-40mg |
每一单元剂量 | 200-800mg | 4-80mg | 2-80mg | 2-40mg |
每天两次(1-2个单元剂量) | 400-1200mg | 6-40mg | 3-40mg | 3-20mg |
每一单元剂量 | 200-800mg | 3-40mg | 1.5-40mg | 1.5-20mg |
每次给药的剂量 | |||||
给药的频率 | 聚壳糖胺 | 氟伐他汀 | 阿托伐他汀 | 罗伐他汀 | 美维诺林 |
每天一次(1-3粒胶囊) | 600-2400mg | 12-80mg | 6-80mg | 6-40mg | 3-80mg |
每粒胶囊 | 200-800mg | 4-80mg | 2-80mg | 2-40mg | 1-80mg |
每天两次(1-2粒胶囊) | 400-1200mg | 6-40mg | 3-40mg | 3-20mg | 2-40mg |
每粒胶囊 | 200-800mg | 3-40mg | 1.5-40mg | 1.5-20mg | 1-40mg |
前段所述每日剂量就各种治疗性化合物而言,可以以单一剂量或者以成比例的多次亚剂量对患者给药。亚剂量可以每天给予约2至约3次。剂量可以是有效获得所需结果的缓释形式。
利用优选实施方式的组合疗法和药物组合物治疗高脂血症和与高脂血症有关的病症以及减少血浆胆固醇的剂量方案是根据多种因素选择的。这些因素包括但不限于患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学条件,疾病的严重性,给药的途径,药理学考虑、例如所采用的特定化合物的活性、功效、药动学和毒理学特征,是否利用药物递送系统,以及是否作为药物组合的一部分给予化合物。因而,实际采用的剂量方案可以有很大不同,从而偏离上述优选的剂量方案。
患有高脂血症(例如但不限于高胆固醇血、动脉粥样硬化、冠心病和心血管疾病)的患者的初始治疗可以始于上面指出的剂量。治疗一般应当根据需要持续若干周至若干月或年,直至病症已被控制或消除。可以常规性监测接受本文公开的化合物或组合物治疗的患者,例如借助本领域熟知的任意方法测量血清LDL和总胆固醇水平,以测定组合疗法的有效性。
药盒
优选的实施方式也涉及便于调剂组合疗法的药盒。这些药盒将优选地含有多个每日剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂和聚壳糖胺。每日剂量优选地是每种药物的分开的剂型。也为患者和/或主治医师或药剂师提供了说明书。药盒可以含有给定疗程(例如一个月)的供应量。
泡眼包装足够7天治疗,每天都有标示(星期一、星期二、星期三、星期四、星期五、星期六、星期日)。每天有两粒胶囊或药片,一粒标示为“早餐”,另一粒标示为“晚餐”。总计每板泡眼包装有14粒胶囊(2行7列),每盒有四板泡眼包装——足够四周(28天)之用。作为替代选择,可以每天一次服用一行(仅晚餐),或者每天三次服用三行(早餐、午餐、晚餐)。按照这种实施方式,在同一胶囊或药片中含有他汀和聚壳糖胺。
按照另一种实施方式,他汀和聚壳糖胺位于分开的药片或胶囊中,各自为每天一次剂量,各自供七天之用。这将表现为每板泡眼包装有2行7列,每盒有4板。
仅利用惯用实验方法,本领域技术人员将知晓或者能够确定本文所述具体发明实施方式的很多等价方式。这些和所有其他等价方式都旨在为所附权利要求下所涵盖。
Claims (46)
1、药物组合物,包含:
a)HMG-CoA还原酶抑制剂;和
b)聚壳糖胺。
2、权利要求1的药物组合物,进一步包含药学上可接受的载体。
3、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、美维诺林、罗伐他汀、尼伐他汀、阿托伐他汀钙和美伐他汀组成的组。
4、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。
5、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀钙。
6、权利要求5的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Lipitor。
7、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是罗伐他汀。
8、权利要求7的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Crestor。
9、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是美维诺林。
10、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是尼伐他汀。
11、权利要求3的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
12、权利要求11的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Zocor。
13、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺具有约30kDa的分子量,并且至少约93%去乙酰化。
14、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺是Libracol。
15、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺具有35与50kDa之间的分子量。
16、权利要求15的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺具有约40kDa的分子量。
17、权利要求16的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺是HEP40。
18、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗有效量为每天至少约6mg。
19、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述聚壳糖胺的治疗有效量为每天至少约400mg。
20、权利要求1的药物组合物,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗有效量为每天约6mg至约80mg,所述聚壳糖胺的治疗有效量为每天约600mg至约2400mg。
21、预防或治疗高脂血症或与高脂血症有关的病症的方法,包括对所述患者给予:
a)第一含量的聚壳糖胺;和
b)第二含量的HMG-CoA还原酶抑制剂;
其中所述第一含量和第二含量一起构成治疗有效量。
22、权利要求18的方法,其特征在于所述与高脂血症有关的病症选自由高胆固醇血、动脉粥样硬化、冠心病、心血管疾病和心脏病发作后恢复组成的组。
23、权利要求18的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由美维诺林、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、尼伐他汀、阿托伐他汀钙和美伐他汀组成的组。
24、权利要求18的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀。
25、权利要求18的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀钙。
26、权利要求20的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Lipitor。
27、权利要求18的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是罗伐他汀。
28、权利要求27的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Crestor。
29、权利要求23的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是美维诺林。
30、权利要求23的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是尼伐他汀。
31、权利要求23的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
32、权利要求31的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是Zocor。
33、权利要求23的方法,其特征在于所述聚壳糖胺具有约30kDa的分子量,并且至少约93%去乙酰化。
34、权利要求21的方法,其特征在于所述聚壳糖胺是Libracol。
35、权利要求21的方法,其特征在于所述聚壳糖胺具有35与50kDa之间的分子量。
36、权利要求21的方法,其特征在于所述聚壳糖胺具有约40kDa的分子量。
37、权利要求36的方法,其特征在于所述聚壳糖胺是HEP40。
38、权利要求21的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗有效量为每天至少约6mg。
39、权利要求21的方法,其特征在于所述聚壳糖胺的治疗有效量为每天至少约400mg。
40、权利要求21的方法,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗有效量为每天约6mg至约80mg,该聚壳糖胺的治疗有效量为每天约600mg至约2400mg。
41、权利要求40的方法,其特征在于治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和治疗有效量的聚壳糖胺是每天给药一次的。
42、权利要求40的方法,其特征在于治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂和治疗有效量的聚壳糖胺是每天给药两次的。
43、预防或治疗哺乳动物高脂血症或与高脂血症有关的病症的药盒,包含多个每日剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂剂型、多个每日剂量的聚壳糖胺剂型和治疗方案说明书。
44、权利要求43的药盒,其特征在于所述多个每日剂量包含分开的每日剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂和分开的每日剂量的聚壳糖胺。
45、权利要求43的药盒,其特征在于所述HMG-CoA还原酶抑制剂是以2mg至80mg的剂量单元提供的。
46、权利要求43的药盒,其特征在于所述壳糖胺是以200mg至1200mg的剂量单元提供的。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1114007 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20071010 |