CN101040917A - 具有降血糖活性的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有降血糖活性的中药组合物。该组合物的组成及质量比为：虎杖提取物∶桑叶提取物∶葛根提取物＝0.5～3∶1∶0.5～4；其中，所述的虎杖提取物，其有效药物成分为虎杖大黄素，重量百分含量为45～55％；所述的桑叶提取物，其有效药物成分为桑叶多糖，重量百分含量大于50％；所述的中药葛根提取物，其有效药物成分为葛根素，重量百分含量为35～49％。本发明根据中医药理及糖尿病病因和发病机理，经酶学试验和动物实验广泛筛选，选取了以上三种中药及其有效药物成分，获得了葛根提取物、虎杖提取物和桑叶提取物三者的比率为0.5～3∶1∶0.5～4的最佳科学配比和组合而成的中药组合药物。本药物具有功能互补、协同增效的作用，其组合后的降血糖作用效果显著优于单一有效药物成分。

Description

具有降血糖活性的中药组合物

技术领域

本发明涉及一种具有降血糖活性的中药组合物。特别是一种由葛根、虎杖和桑叶提取物组成的具有降血糖活性的中药组合物。

背景技术

糖尿病(指非胰岛素依赖型，II型糖尿病)的基本病理是体内胰岛细胞不能正常分泌胰岛素，造成胰岛素相对或绝对不足，从而引起碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，不能对抗血糖升高，产生高血糖、糖尿和糖耐量下降等现象。长期的高血糖，会并发严重的糖尿病并发症，如致盲、肾脏衰退、神经受损、动脉粥样硬化等，程度严重时，不但影响生活质量，甚至致残，致死。

高血糖的发生可能存在多种机制，普遍认为的机制是内分泌紊乱。但从理论上推断，引起高血糖的最直接原因是消化系统对葡萄糖吸收速度大于对葡萄糖的代谢速度。遗憾的是人们往往忽视从消化系统的角度去研究糖尿病的发病机理，相反地只是把消化系统出现的异常改变作为糖尿病的结果去研究。对糖尿病的病因和发病机理认识的局限性，是导致糖尿病至今临床治疗效果不理想及缺乏根治性措施的原因之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有降血糖活性的药物组合物。

药理研究发现，传统药物和植物例如虎杖，桑叶的提取物具有较强的抑制α-糖苷酶活性的作用，而控制消化系统中糖苷酶的活性，可有效控制淀粉类物质的降解速度，从而延缓机体对葡萄糖等营养成分的吸收，使机体一天的血糖浓度平稳，有效控制血糖浓度的波动，防止了经常的高血糖负荷对胰岛细胞的损害。胃肠功能障碍也是糖尿病患者的一个普遍现象，而传统药物大黄具有增强胃肠运动和促进胆汁分泌的作用，能有效缓解糖尿病性胃轻瘫。

葛根(Radix Puerariae)为豆科植物野葛的根，主要功能解表退热，生津、消渴、麻疹不透、热痢、泄泻等。葛根提取物中的有效药物成分葛根素(puerarin)是一种黄酮苷，化学名8-C-β-D-葡萄糖基-7，4′-二羟基-异黄酮。具有改善脂肪细胞的胰岛素抵抗，是一种良好的外源性氧自由基清除剂。临床上主要用于冠心病、高血压、高黏血症、脑梗死、糖尿病、青光眼、缺血性视神经病变等眼科疾病、突发性耳聋等。

桑叶(Folium Mori)为桑科(Moraceae)植物桑Morus alba L.的干燥叶。落叶灌木或小乔木。功能主治疏散风热，清肺润燥，清肝明目。用于风热感冒，肺热燥咳，头晕头痛，目赤昏花。桑叶多糖是一种有效的a-糖苷酶抑制剂。研究发现，桑叶的甲醇提取物和水提物对四氧嘧啶高血糖小鼠表现出明显的降血糖作用。能阻止从饮食中摄人的淀粉和葡萄糖的高血糖反应。研究证实，多糖是桑叶中主要的降血糖活性成分。桑叶总多糖在降低血糖同时，显著提高胰岛素水平，是一种有效的a-葡萄糖苷酶抑制剂。

虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.系蓼科植物，其药用部分为根茎。功能主治祛风利湿，散瘀定痛，止咳化痰。用于关节痹痛，湿热黄疸，经闭，癥瘕，咳嗽痰多，水火烫伤，跌扑损伤，痈肿疮毒。虎杖含有多种药理活性成分，其有效药物成分大黄素可防治STZ(链脲菌素)诱导的糖尿病大鼠的早期肾脏损害，其机制可能抑制ET-1(内皮素)等的合成与释放，达到降血糖及改善糖尿病并发症的作用。

以上三种成分，均具有治疗糖尿病的作用，但都有各自的局限性。而中药的配伍或有效部位的组合往往可以产生互补和协同增效的作用。本发明从分析糖尿病病因入手，针对糖尿病发生、发展过程中消化系统和内分泌系统的病理变化特点，从中药中筛选作用特点明确，临床疗效显著，经配伍后可取长补短、提高疗效的降血糖的中药组合药物。

根据上述机理。本发明采用如下技术方案：

一种具有降血糖活性的中药组合物，其特征在于该组合物的组成及质量比为：虎杖提取物∶桑叶提取物∶葛根提取物＝0.5～3∶1∶0.5～4；其中，所述的虎杖提取物，其有效药物成分为虎杖大黄素，重量百分含量为45～55％；所述的桑叶提取物，其有效药物成分为桑叶多糖，重量百分含量为50～70％；所述的中药葛根提取物，其有效药物成分为葛根素，重量百分含量为35～49％。

上述的具有降血糖活性的中药组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。

上述的具有降血糖活性的中药组合物在制备降低餐后血糖药物中的应用。

上述的具有降血糖活性的中药组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物中的应用。

上述葛根提取物中的有效药物成分葛根素，提取方法可以根据已有文献报道的方式，以葛根为原料，葛根水提醇沉后，经聚酰胺柱层析，以水洗脱、浓缩、放置、析出葛根素，所得到的葛根提取物中有效药物成分葛根素的重量百分含量在35-49％左右。

上述虎杖提取物中的有效药物成分为大黄素，提取方法可以根据已有文献报道的方式，虎仗药材经粉碎加工成粗颗粒，以10％硫酸水溶液和氯仿为溶剂，对虎杖粗粉进行热回馏提取，提取物挥去溶剂后，用苯溶解，常压过滤后，滤液拌以层析硅胶，风干成均匀粉末，依次以苯(分析纯)、乙酸乙酯∶苯(体积比为2∶8)为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，所得虎杖提取物中有效药物成分大黄素的重量百分含量在45％-55％。

上述桑叶提取物中的有效药物成分桑叶总多糖，提取方法可以根据已有文献报道的方式，桑叶干制品经过粉碎、过筛后，加入一定体积无水乙醇，放置过夜，然后80℃回流处理2h，去除脂溶性成分。加入去离子水使溶液中乙醇浓度达到80％，在50℃水浴中回流4h，以除去桑叶中单糖、双糖、低聚糖、苷类、生物碱、氨基酸等物质、回流完毕，离心分离取滤渣，然后加入去离子水，恒温水浴中进行浸提，过虑后取滤液，经过减压浓缩后加入95％乙醇醇析，离心取沉淀，无水乙醇洗涤沉淀，所得到桑叶提取物中的有效药物成分桑叶总多糖的重量百分含量大于50％。

本发明根据中医药理论及中药现代化特点，并针对糖尿病的病因和发病机理找到一种疗效确切、安全可靠的中药有效药物成分的组合药物，使糖尿病真正成为一种可以治愈的疾病。

本发明根据中医药理及糖尿病病因和发病机理，经酶学试验和动物实验广泛筛选，选取了以上三种中药及其有效药物成分，获得了葛根提取物、虎杖提取物和桑叶提取物三者的比率为0.5～3∶1∶0.5～4的最佳科学配比和组合而成的中药组合药物。本药物具有功能互补、协同增效的作用，其组合后的降血糖作用效果显著优于单一有效药物成分。

对组合物的药效研究证实：组合物能有效调控小肠刷状缘上各种α-葡萄糖苷酶的活性，阻滞多糖、寡糖和双糖等分解成单糖的速度，使血糖波动幅度减小，从而防止了经常的高血糖负荷对胰岛细胞的损害；组合物对健康小鼠血糖亦有影响，提示其具有刺激胰岛素释放作用或胰岛素样作用；经对其体内降血糖活性、超氧化物岐化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)浓度进行研究，发现本药物组合均能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖和丙二醛浓度，并提高超氧化物岐化酶活性。SOD活力的高低间接反应了机体清除氧自由基的能力，而MDA的高低有间接反应了减轻机体细胞受自由基攻击的严重程度，两者结合反应了胰岛β细胞损伤程度，说明本发明的中药药物组合不仅可以降低血糖而且可以修复受损伤的β细胞的功能或降低机体对胰岛素的拮抗性，从而进一步延缓糖尿病并发症的发生。

与现有技术相比本发明具有如下显而易见的特点和突出优点：

1.从分析糖尿病病因入手，针对糖尿病发生、发展过程中消化系统和内分泌系统的病理变化特点，从中药中筛选有效药物成分并根据药理原理科学配伍而成的具有作用部位明确，疗效确切，经配伍后可取长补短、协同增效的治疗糖尿病的中药组合药物。

2.本发明的中药组合药物由天然原料提取物所含的有效药物成分经科学组合而成，具有组成简单、毒副作用小、成本低廉的特点。克服了双胍类和磺脲类口服降糖药易产生低血糖、乳酸中毒、脂代谢紊乱、胰脏功能损害等毒副作用的缺点。

本发明的中药组合物中单一提取物的有效药物成分(即中药有效部位)明确，因此，有效药物成分的提取方法除上述所提到的方法外，还包括本领域普通技术人员所熟知的分离和提纯葛根素、虎杖大黄素和桑叶多糖的常规方法或普通技术。

将上述有效药物成分与药物中可以接受的常用的辅助成分按照相应的制药工艺，所制成的口服型药物制剂，均具有本发明所述的降血糖生理效应。

附图说明

图1为α-糖苷酶抑制率和抑制剂量之间的关系图。

具体实施方式：

以下将结合实施例形式，对本方明的上述内容作进一步说明。

实施例一：糖苷酶活性试验：药物组合物的重量百分配比：虎杖提取物(大黄素)∶桑叶提取物(桑叶多糖)∶葛根提取物(葛根素)＝1∶1∶1，其中葛根素的重量百分含量为35％，桑叶多糖和大黄素的重量百分含量均大于50％。按上述比例分别称取虎杖提取物大黄素250mg、桑叶提取物桑叶多糖250mg、葛根提取物葛根素250mg，溶解于750mL水(加入少量二甲亚砜助溶)中，配成10mg/mL浓度的溶液。测定方法根据Tremblay等(Pierre C，Roland R Tremblay.The Journal of Clinical Chemistry，1978，24：208～211)的方法，即依次加入磷酸钾缓冲液(PH6.8)、20uL 1mg/mL还原型谷胱甘肽、10uL 0..0167U/mL α-葡萄糖苷酶和一定量抑制剂溶液(10mg/mL)，37℃保温10min后，加入10uL 0.116M PNPG(4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷)，于400nm波长下扫描6min吸光度变化。该组合物对α-葡萄糖苷酶的抑制率和加入抑制剂量之间关系的抑制实验，加入量：20，40，80，120，160(uL)，测得对α-糖苷酶抑制率和抑制剂量之间的关系如图1。

实施例2：正常小鼠连续给药实验：取正常小鼠32只，随机分为4组，分别灌胃生理盐水、拜糖苹(100mg/kg)、格华止(100mg/kg)、组合物(100mg/kg，葛根、虎杖大黄素和桑叶多糖的比例为1∶1∶1，其中葛根素的重量百分含量为35％，桑叶多糖和大黄素的重量百分含量均大于50％)，连续八天，末次灌胃后禁食4h，眼球后静脉丛取血测定血浆血糖浓度，结果见表1(以下的拜糖平和格华止为市售口服降血糖药物，用作对照)。

                      表1：正常小鼠连续给药八天血糖值

组别	血糖值(mM)
		空白组(生理盐水)	8.80
拜糖平组	7.791
		格华止	7.491
葛根+大黄素+桑叶	6.322

注：与生理盐水组比较：¹P＜0.005，²P＜0.001

实施例3：四氧嘧啶糖尿病小鼠连续给药实验：取50只正常小鼠喂养三天后，禁食16h(饮水不限)，腹腔注射四氧嘧啶(200mg/kg)后，喂养72h，禁食4小时后测血糖浓度，选取血糖值在11.0mM以上者。四氧嘧啶糖尿病小鼠，分为4组，分别灌以生理盐水、组合物(100mg/kg，葛根、虎杖大黄素和桑叶多糖的比例为1∶1∶1，其中葛根素的重量百分含量为35％，桑叶多糖和大黄素的重量百分含量均大于50％)、拜糖苹(100mg/kg)、格华止(100mg/kg)，连续八天。末次灌胃后禁食4h，取血测定血浆血糖浓度，结果见表2。

               表2：四氧嘧啶糖尿病小鼠连续给药八天血糖值

组别	血糖值(0d)	血糖值(7d)	差值	下降率
					生理盐水组	30.89	27.81	3.09	10.27％
拜糖苹组	33.841	26.881	6.96	20.57％
					格华止组	31.801	24.911	6.89	21.67％
组合物组	27.241	20.931	6.31	23.16％

注：与生理盐水组比较：¹P＜0.001

实施例4：中药组合物对四氧嘧啶型高血糖小鼠SOD，MDA的影响：取四氧嘧啶糖尿病小鼠24只，随机分为3组，分别灌以生理盐水、组合物(100mg/kg，葛根、虎杖大黄素和桑叶多糖的比例为1∶1∶1，其中葛根素的重量百分含量为35％，桑叶多糖和大黄素的重量百分含量均大于50％)、格华止(100mg/kg)，另取正常小鼠8只灌以生理盐水，连续八天。末次灌胃后，取血测定SOD和MDA。SOD的测定方法为黄嘌呤氧化酶法，MDA的测定方法为硫代巴比妥酸显色法，测定结果见表3。

         表3：中药组合物对四氧嘧啶型高血糖小鼠SOD，MDA的影响

组别	MDA(nmol/mgprot)	SOD(U/mL)
			生理盐水组	38.13	134.04
格华止组	21.411	154.661
			组合物组	15.651	139.471

注：与生理盐水组比较：¹P＜0.001。

Claims (4)

1.一种具有降血糖活性的中药组合物，其特征在于该组合物的组成及质量比为：虎杖提取物∶桑叶提取物∶葛根提取物＝0.5～3∶1∶0.5～4；其中，所述的虎杖提取物，其有效药物成分为虎杖大黄素，重量百分含量为45～55％；所述的桑叶提取物，其有效药物成分为桑叶多糖，重量百分含量位为50～70％；所述的中药葛根提取物，其有效药物成分为葛根素，重量百分含量为35～49％。

2.根据权利要求1所述的具有降血糖活性的中药组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的具有降血糖活性的中药组合物在制备治疗降低餐后血糖药物中的应用。

4.根据权利要求1所述的具有降血糖活性的中药组合物在制备治疗α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物中的应用。

Images