CN101023932A - 含有布洛芬的包衣颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包衣颗粒，其特征在于，其是含有布洛芬的多层包衣颗粒，在最内层具有含有布洛芬的粒子，在其外层具有含有丙烯酸烷基酯－甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的层，进一步在其外层具有含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的层。本发明能够得到具有良好的控释性，并且在长期保存后也不会产生颗粒之间粘着的稳定的含有布洛芬的包衣颗粒。

Description

含有布洛芬的包衣颗粒
技术领域
本发明涉及一种具有良好控释性，并且在长期保存后颗粒之间也不会产生粘着的稳定的含有布洛芬(ibuprofen)的包衣颗粒。
背景技术
布洛芬已作为抗炎症、镇痛、解热剂广泛销售，但由于其在生物体内的消失半衰期短至2小时，因此必须每天服用3次。由此，需要减少给药次数并提高适应性的布洛芬缓释性制剂。
作为缓释技术，有基质制剂和包衣制剂。其中，由于基质制剂必须大量配合用于形成基质的基剂，所以其具有制剂变大这样的缺点。另一方面，包衣颗粒具有可以使制剂尺寸小型化的优点。作为控释膜剂，可以使用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HydroxypropylmethylCellulose phthalate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(Cellulose acetatephthalate)、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、羟丙基乙酸纤维素琥珀酸酯和聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(专利文献1)。但是，由于这些控释膜剂是pH依赖性聚合物，在生物体内易受到影响，因此存在难以得到稳定的控释性这样的问题。
另一方面，作为水不溶性聚合物的丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物可以用作味觉遮蔽剂(专利文献2)，或用作控释剂(专利文献3)。
[专利文献1]日本特开2004-292427号公报
[专利文献2]日本特表2005-518406号公报
[专利文献3]日本特表2003-500347号公报
发明内容
从这样的观点考虑，本发明人为了开发使用布洛芬和非pH依赖性包衣剂的缓释性颗粒而进行了研究，使用作为非pH依赖性聚合物的丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物制造包衣颗粒。但是，已知所得的使用丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物进行包衣的布洛芬颗粒，在长期保存时颗粒之间具有经时粘着并且溶出性经时变化这样的缺点。
因此，本发明目的在于提供一种即使长期保存、颗粒之间也不会产生粘着，并且不会产生溶出性经时变化的稳定的含有布洛芬的控释制剂。
由此，为了防止含有布洛芬的包衣颗粒的粘着，本发明人进行了种种的研究，结果发现如果使用丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素作为用于控制释放的包衣层，并在其外侧设置含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的覆盖层(overcoat layer)，则可以防止长时间内颗粒之间的粘着，由此得到不会产生溶出性变化的稳定的含有布洛芬的缓释性颗粒，并完成本发明。
也就是说，本发明提供了一种包衣颗粒，其特征在于，其是含有布洛芬的多层包衣颗粒，在最内层具有含有布洛芬的粒子，在其外层具有含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的层，进一步在其外层具有含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的层。
此外，本发明提供了一种含有上述包衣颗粒和含布洛芬速释性颗粒的颗粒。
进一步，本发明提供了一种含有上述包衣颗粒、或者上述包衣颗粒和含布洛芬速释性颗粒的胶囊剂。
发明效果
由于本发明的包衣颗粒即使长期保存、颗粒之间也不粘着，溶出性也不变化，并且具有稳定且良好的控释性，因此可以减少含有布洛芬的解热镇痛剂或感冒剂的给药次数。此外，本发明的包衣颗粒表面光滑，因此在制造管理方面或服用方面都良好。
附图说明
图1是在实施例1中得到的控释包衣颗粒的溶出特性的示意图。
图2是在实施例2中得到的胶囊剂的溶出特性的示意图。
具体实施方式
本发明的包衣颗粒是含有布洛芬的多层包衣颗粒。其最内层是含有布洛芬的粒子。虽然该粒子可以是单独的布洛芬，但希望其是含有布洛芬的速释性颗粒，也就是说非缓释的颗粒。
这种速释性颗粒除了配合布洛芬以外，还可以与通常的颗粒一样，和药学允许的载体一起造粒并制造。作为造粒方法，可以是湿式法、干式法、喷雾造粒法中的任一种。此外，作为湿式法，可以是挤出法、转动法、流动层法、转动流动法中的任一种。
作为在速释性颗粒中配合的基剂，可以列举例如赋形剂、崩解剂、结合剂等。作为赋形剂，可以列举甘露醇、结晶纤维素、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、果糖、粉糖、乳糖、淀粉、糊精、硅酸酐、轻质硅酸酐、含水二氧化硅、磷酸钙等。作为崩解剂，可以列举羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、α化淀粉、交联聚维酮(Crospovidone)、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、玉米淀粉、部分α化淀粉等。作为结合剂，可以列举羟丙基纤维素、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉(pullulan)、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(Copolyvidone)等。
本发明的包衣颗粒在上述含有布洛芬颗粒的外层上具有含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的层。该层是用于控制释放布洛芬的包衣层。通过并用这三种成分，可以良好地控制布洛芬的释放，同时可以防止在制造时和制造后颗粒之间的粘着。
丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物是水不溶性聚合物，并显示出非pH依赖性的控制布洛芬释放的作用。作为丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物，优选丙烯酸C1-6烷基酯-甲基丙烯酸C1-6烷基酯共聚物，特别优选丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。作为该共聚物的市售品，可以列举例如オイドラギツトNE30D(レ一ム公司)或コリコ一トEMM30D(BASF Japan)等。
这些市售品作为乳液(emulsion)销售，是以聚氧化乙烯壬基苯基醚(100E.O.)为乳化剂在水溶液中使丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合而得到的共聚物。
丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物的使用量，从布洛芬的控释性的观点考虑，作为固体成分，相对于100重量份的最内层的粒子优选为3～80重量份，进一步优选为5～60重量份，特别优选为7～40重量份。此外，其含量相对于100重量份的包衣颗粒优选为2～45重量份，进一步优选为4～40重量份，特别优选为6～30重量份。
作为本发明中所用的滑石粉，可以列举日本药局方滑石粉。从布洛芬的控释性以及防止在制造时和制造后颗粒之间粘着的观点考虑，滑石粉的含量相对于100重量份的丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物优选为10～200重量份，更优选为50～150重量份，特别优选为75～125重量份。
作为本发明中所用的羟丙基甲基纤维素，最优选甲氧基含有率为19～30重量％，优选为27～30重量％，羟丙氧基含有率为4～12重量％，优选为7～12重量％，并且粘度为3～15mm2/s(20℃)的物质。其中，粘度是指使用日本药局方的粘度测定法第一法(毛细管粘度计法)在20℃下测定将2g试料溶于98mL水中而得的水溶液的值。作为市售品，例如可以使用羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素2910，具体可以使用メトロ一ズ90SH、メトロ一ズ65SH、メトロ一ズ60SH、TC-5(信越化学工业制)、メトセルK、メトセルF、メトセルE(Dow Chemical制)、マ一ポロ一ズ(松本油脂制药制)。
从布洛芬的控释性和防止在制造时和制造后颗粒之间粘着的观点考虑，布洛芬控释包衣层中的羟丙基甲基纤维素含量相对于100重量份的丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物优选为1～70重量份，更优选为2～50重量份，特别优选为3～30重量份。
该控释包衣层可以通过在上述含有布洛芬的颗粒上，用含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散液进行包衣而形成。作为该分散液的溶剂，优选使用精制水。在本发明中所用的含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散液中，丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(固态成分)的含量优选为1～20重量％，更优选为2～15重量％，特别优选为3～10重量％。此外，滑石粉的含量优选为0.1～40重量％，更优选为1～22.5重量％，特别优选为2.25～12.5重量％。羟丙基甲基纤维素的含量优选为0.1～15重量％，更优选为0.4～7.5重量％，特别优选为0.9～3重量％。
作为包衣方法，可以使用公知的方法。例如，将含有布洛芬的颗粒投入流动层包衣装置中，并喷雾含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散液，由此能够得到具有控释包衣层的颗粒。
此外，在该控释包衣层中，除上述各成分以外，根据需要还可以配合允许作为药物添加剂并且能够经口给药的各种任意成分。作为这样的添加剂，例如可以列举增塑剂、着色剂和溶解助剂等。作为增塑剂，例如有聚乙二醇(macrogol)400、聚乙二醇(macrogol)6000、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯等，并且其配合量相对于分散液为10重量％以下。
作为着色剂，例如有各种食用色素、焦油色素和三氧化二铁等，并且其配合量相对于分散液为5重量％以下。
作为溶解助剂，例如有丙二醇和聚氧化乙烯聚氧化丙二醇等，并且其配合量相对于分散液为5重量％以下。
本发明的包衣颗粒的特征在于，在上述控释包衣层的外层上具有含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的层。该层(覆盖层)在长期保存时具有防止包衣颗粒之间粘着的作用。本发明中所产生的颗粒之间经时粘着可以认为是布洛芬经时地从控释包衣膜层的间隙中升华，在该包衣膜表面上形成晶须，而强粘着性的布洛芬晶须之间产生了络合，由此使该包衣颗粒之间牢固地粘着。可以认为，在本发明中通过设置含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素这两种成分的层作为覆盖层，可以有效地防止布洛芬的升华。
作为覆盖层所用的二氧化硅，可以列举含水二氧化硅。从防止包衣颗粒粘着的效果来看，二氧化硅的含量相对于100重量份的羟丙基甲基纤维素优选为1～50重量份，进一步优选为3～30重量份，特别优选为5～20重量份。从防止包衣颗粒粘着的效果来看，羟丙基甲基纤维素的含量相对于100重量份的包衣有控释包衣层的颗粒优选为0.05～20重量份，进一步优选为0.1～10重量份，特别优选为0.5～5重量份。
覆盖层能够通过在上述控释包衣层上，用含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的分散液进行包衣而形成。作为该分散液的溶剂，可以列举水、乙醇、异丙醇等低级醇、丙酮或它们的混合物。这些溶剂中，通常优选使用精制水。在本发明中所用的含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的分散液中，二氧化硅的含量优选为0.05～10重量％，更优选为0.1～7重量％，特别优选为0.5～5重量％。此外，羟丙基甲基纤维素的含量优选为1～50重量％，更优选为3～30重量％，特别优选为5～20重量％。
作为包衣方法，可以使用公知的方法。例如，将具有控释包衣层的颗粒投入至流动层包衣装置中，并喷雾含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的分散液，由此能够得到具有覆盖层的颗粒。
此外，在该覆盖层中，除上述各成分以外，还可以根据需要配合允许作为医药品添加物并且能够经口给药的各种任意成分。作为这样的添加剂，例如可以列举增塑剂、着色剂和溶解助剂等。作为增塑剂，例如有聚乙二醇(macrogol)400、聚乙二醇(macrogol)6000、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯等，并且其配合量相对于分散液为0.01～20重量％。
作为着色剂，例如有各种食用色素、焦油色素和三氧化二铁等，并且其配合量相对于分散液为5重量％以下。
作为溶解助剂，例如有丙二醇和聚氧化乙烯聚氧化丙二醇等，并且其配合量相对于分散液为5重量％以下。
所得含有布洛芬的包衣颗粒中的布洛芬含量优选为1～85重量％，进一步优选为5～75重量％，特别优选为10～65重量％。
在本发明的含有布洛芬的包衣颗粒中，还可以在其表面上进一步设置滑石粉、二氧化硅等的防静电剂层。
由于本发明的含有布洛芬的包衣颗粒具有布洛芬的控释性并且可以防止颗粒之间经时的粘着性，因此除了可以直接用作颗粒外，还可以用作胶囊剂、锭剂等。
此外，在本发明的包衣颗粒中，除布洛芬以外，还可以配合各种药剂。作为除布洛芬以外的药剂，可以举出解热镇痛剂、抗组胺剂、镇咳药、去痰剂、交感神经兴奋剂、中枢兴奋剂、催眠镇静剂、抗炎症剂等。这些药效成分相对于布洛芬，可以单独使用，也可以作为2种以上的混合物使用。以下，示例了一些优选作为这些药效成分的物质，但其并不仅限于这些示例。
作为优选的解热镇痛剂，例如可以列举阿司匹林、阿斯匹林铝、醋氨酚(acetaminophen)、乙柳酰胺(ethenzamide)、水杨酰水杨酸(sasapyrine)、水杨酰胺、乳酰乙氧基苯胺(lactylphenetidine)、水杨酸钠等各种解热镇痛剂。作为优选的抗组胺剂，例如可以列举盐酸异西喷地(isothipendyl hydrochloride)、盐酸二苯拉林(diphenylpyralinehydrochloride)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、盐酸二苯特罗(difeterol hydrochloride)、盐酸曲普立啶(triprolidinehydrochloride)、盐酸曲吡那敏(tripelennamine hydrochloride)、盐酸松齐拉敏(thonzylamine hydrochloride)、盐酸芬乙嗪(fenethazinehydrochloride)、盐酸甲地嗪(methdilazine hydrochloride)、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、水杨酸苯海拉明、二苯二磺酸卡比沙明、酒石酸阿利马嗪(alimemazine tartrate)、丹宁酸苯海拉明、茶氯酸二苯拉林、萘二磺酸美海洛林(mebhydrolin napadisilate)、异丙嗪亚甲基二水杨酸盐(promethazine methylen disalicylate)、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、d-马来酸氯苯那敏、磷酸二苯特罗等各种抗组胺剂。作为优选的镇咳剂，例如可以例示盐酸阿洛拉胺(alloclamide hydrochloride)、盐酸氯哌丁(chloperastinehydrochloride)、柠檬酸妥克拉司、柠檬酸替培啶(tipepidine citrate)、地布酸钠、氢溴酸美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、美沙芬·酚酞啉(phenolphthalin)盐、海苯酸替培啶(tipepidine hibenzate)、Chloperastine Fendizoate、磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氢可待因、盐酸那可汀、那可汀等。作为优选的去痰剂，例如可以例示愈创木酚磺酸钾和愈创木酚甘油醚(guaifenesin)等。作为优选的交感神经兴奋剂，例如可以例示dl-盐酸甲基麻黄碱、dl-甲基麻黄碱糖精盐、盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine hydrochloride)等。作为优选的中枢兴奋剂，例如可以例示无水咖啡因、咖啡因、安息香酸钠咖啡因等。作为优选的催眠镇静剂，可以例示溴异戊酰脲(bromovalerylurea)等。作为优选的抗消症剂，可以列举凝血酸(tranexamic acid)、甘草酸(glycyrrhizic acid)及其类似物质等。
作为本发明的包衣颗粒的粒径，优选为200μm～1000μm。另外，其中粒径可以通过筛选法测定。
除本发明的包衣颗粒以外，通过并用含有布洛芬的速释性颗粒，即没有进行释放控制的颗粒，也可以控制制剂整体中的布洛芬溶出性。其中所用的含有布洛芬的速释性颗粒可以和上述包衣颗粒最内层的颗粒同样制造。此外，在该速释性颗粒中配合的基剂也可以使用和上述相同的物质。进一步，在该速释性颗粒中，也可以配合除上述布洛芬以外的药剂。
当上述包衣颗粒和速释性颗粒并用时，布洛芬的含有比为2∶8～9∶1，特别优选为3∶7～8∶2。此外，即使是它们的并用体系，也可以作为颗粒、胶囊剂和锭剂使用。
含有所得的本发明包衣颗粒的医药可以用作解热镇痛消炎剂或感冒剂。布洛芬的合计含量，作为成人以1天服用量来说是150～600mg，特别优选为200～450mg。
实施例
以下，使用实施例对本发明进行详细说明，但是本发明并不限定于此。
制造例1
将2160g布洛芬、1091.7g D-甘露醇、189g羧甲基纤维素钙、189g结晶纤维素和150.3g羟丙基纤维素投入至高速搅拌机中，并混合。然后加入1300mL乙醇和水的混合液进行混炼，再通过造粒机(HG-30：铁工所公司制)、マルメライザ一(marumeraiza)(Q400：ダルトン公司制)制成球形颗粒，并用淋涂机(FLO-5B：フロイント产业公司制)进行干燥，得到干燥物。将该干燥物分取为16目～30目，制备芯颗粒。
参考例1
将475g丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液固体成分(商品名オイドラギトNE30：贩卖会社樋口商会)、475g滑石粉和50g羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5：贩卖会社信越化学工业)分散并溶解于4459g精制水中，得到包衣液。使用淋涂机(FLO-5B：フロイント产业公司制)将所得的包衣液包衣在3000g芯颗粒上，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
参考例2
将375g丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液固体成分(商品名オイドラギトNE30：贩卖会社樋口商会)、375g滑石粉和250g羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5：贩卖会社信越化学工业)分散并溶解于4792g精制水中，得到包衣液。使用淋涂机(FLO-5B：フロイント产业公司制)将所得的包衣液包衣在3000g芯颗粒上，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
比较例1～3
在参考例1的含有布洛芬的包衣颗粒中，以羟丙基纤维素(比较例1：商品名HPC-L：贩卖会社日本曹达)、聚乙烯醇(比较例2：商品名ポバ一ル 205S：贩卖会社クラレ)、共聚维酮(比较例3：商品名プラスドンS-630：贩卖会社アイエスピ一·ジヤパン)代替羟丙基甲基纤维素制备包衣液，用与参考例1相同的方法进行包衣，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
比较例4～5
在参考例1的含有布洛芬的包衣颗粒中，以硬脂酸镁(比较例4：商品名硬脂酸镁：贩卖会社太平化学)、轻质硅酸酐(比较例5：商品名アドソリダ一101：贩卖会社フロイント产业)代替滑石粉制备包衣液，用与参考例1相同的方法进行包衣，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
试验例1
确认参考例1～2、比较例1～5的含有布洛芬的包衣颗粒制造后的外观。另外，通过目测进行外观的评价，并用○表示没有产生颗粒粘着，用×表示产生了颗粒粘着。结果示于表1和2中。
表1
参考例1 参考例2 比较例1 比较例2 比较例3
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液固体成分 47.5份 37.5份 47.5份 47.5份 47.5份
滑石粉 47.5份 37.5份 47.5份 47.5份 47.5份
羟丙基甲基纤维素 5份 25.0份 - - -
羟丙基纤维素 - - 5份 - -
聚丙烯醇 - - - 5份 -
共聚维酮 - - - - 5份
硬脂酸镁 - - - - -
轻质硅酸酐 - - - - -
精制水 455.9份 479.2份 455.9份 455.9份 455.9份
制造后颗粒的粘着 ○ ○ × × ×
表2
比较例4 比较例5
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液固体成分 47.5份 37.5份-
滑石粉 - -
羟丙基甲基纤维素 5份 25.0份
羟丙基纤维素 - -
聚丙烯醇 - -
共聚维酮 - -
硬脂酸镁 47.5份 -
轻质硅酸酐 - 47.5份
精制水 455.9份 479.2份
制造后颗粒的粘着 × ×
在含有布洛芬的颗粒中，使用不含有羟丙基甲基纤维素，但含有羟丙基纤维素(比较例1)、聚乙烯醇(比较例2)或共聚维酮(比较例3)作为替代的包衣液进行包衣而得到的含有布洛芬的包衣颗粒，以及用不含有滑石粉，但含有硬脂酸镁(比较例4)或轻质硅酸酐(比较例5)作为替代的包衣液进行包衣而得到的含有布洛芬的包衣颗粒，在制造后产生了颗粒的粘着。另一方面，在含有羟丙基甲基纤维素和滑石粉的参考例1和2中，可认为在制造后没有产生颗粒的粘着，并且明显为具有良好外观的含有布洛芬的包衣颗粒。
然而，当参考例1的颗粒长期保存时，则观察到在颗粒表面上经时地产生晶须，并且颗粒之间产生了粘着。因此，制造以下的颗粒，并对其长期保存后颗粒之间的粘着性进行了研究。
实施例1
将80g羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5：贩卖会社信越化学工业)、20g含水二氧化硅和10g柠檬酸三乙酯分散并溶解在737g精制水中，得到包衣液。使用淋涂机(FLO-5B：フロイント产业公司制)将所得的包衣液包衣在1000g参考例1的含有布洛芬的包衣颗粒上，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
比较例6～9
在实施例1的含有布洛芬的包衣颗粒中，以羟丙基纤维素(比较例6：商品名HPC-L：贩卖会社日本曹达)、聚乙烯醇(比较例7：商品名ポバ一ル205S：贩卖会社クラレ)、聚乙烯吡咯烷酮(比较例8：商品名コリドンK30：贩卖会社BASF japan)、共聚维酮(比较例9：商品名プラスドンS-630：贩卖会社アイエスピ一·ジヤパン)代替羟丙基甲基纤维素制备包衣液，用与实施例1相同的方法进行包衣，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
比较例10～11
在实施例1的含有布洛芬的包衣颗粒中，以硬脂酸镁(比较例10：商品名硬脂酸镁：贩卖会社太平化学)、滑石粉(比较例11：商品名滑石粉：贩卖会社日本滑石粉)代替含水二氧化硅制备包衣液，用与实施例1相同的方法进行包衣，得到含有布洛芬的包衣颗粒。
试验例2
确认实施例1、比较例6～11的含有布洛芬的包衣颗粒在40℃下保存6个月后的外观。另外，通过目测进行外观的评价，并用○表示没有产生颗粒粘着，用×表示产生了颗粒粘着。结果示于表3和表4中。
表3
实施例1 比较例6 比较例7 比较例8 比较例9
羟丙基甲基纤维素 80份 - - - -
柠檬酸三乙酯 10份 10份 10份 10份 10份
含水二氧化硅 20份 20份 20份 20份 20份
羟丙基纤维素 - 80份 - - -
聚丙烯醇 - - 80份 - -
聚丙烯吡咯烷酮 - - - 80份 -
共聚维酮 - - - - 80份
硬脂酸镁 - - - - -
滑石粉 - - - - -
精制水 737份 737份 737份 737份 737份
制造后颗粒的粘着 ○ × × × ×
表4
比较例10 比较例11
羟丙基甲基纤维素 80份 80份
柠檬酸三乙酯 10份 10份
含水二氧化硅 - -
羟丙基纤维素 - -
聚丙烯醇 - -
聚丙烯吡咯烷酮 - -
共聚维酮 - -
硬脂酸镁 20份 -
滑石粉 - 20份
精制水 737份 737份
制造后颗粒的粘着 × ×
在含有布洛芬的包衣颗粒中，使用不含有羟丙基甲基纤维素，但含有羟丙基纤维素(比较例6)、聚乙烯醇(比较例7)、聚乙烯吡咯烷酮(比较例8)、共聚维酮(比较例9)作为替代的包衣液进行包衣而得到的含有布洛芬的包衣颗粒，以及使用不含有含水二氧化硅，但含有硬脂酸镁(比较例10)、滑石粉(比较例11)作为替代的包衣液进行包衣而得到的含有布洛芬的包衣颗粒，可以认为它们在40℃下保存6个月后产生了颗粒的粘着。另一方面，在含有羟丙基甲基纤维素和含水二氧化硅的实施例1中，可以认为即使在40℃下保存6个月后也没有产生颗粒的粘着，并且明显为具有良好外观的含有布洛芬的包衣颗粒。
试验例3
对于134.5mg(布洛芬当量为60mg)所得到的实施例1的含有布洛芬的控释包衣颗粒中的药物释放特性，使用日本药局方溶出试验法第二法(搅拌法)，并在每分钟100rpm下进行试验。使用500mL日局一般试验法崩解试验法第二液作为试验液，并在100rpm的搅拌旋转速度下进行试验。在每个时间下进行取样，并通过HPLC测定样品溶液中的布洛芬。其结果示于表5和图1中。
表5
溶出率(％)
0分钟  15分钟  30分钟  45分钟  1小时  2小时  3小时  4小时
134.5mg控释包衣颗粒 0.0  5.0  9.1  13.4  17.9  35.5  50.7  64.5
溶出率(％)
5小时  6小时  7小时  8小时  9小时  10小时  11小时  12小时
134.5mg控释包衣颗粒 76.0  85.2  92.5  96.7  99.3  100.0  100.0  100.0
实施例2
表6
速释性颗粒配方
 配合量mg
布洛芬dl-盐酸甲基麻黄碱碘化异丙胺d-马来酸氯苯那敏氢溴酸美沙芬无水咖啡因D-甘露醇羧甲基纤维素钙结晶纤维素羟丙基纤维素食用黄色5号  160.060.05.03.548.075.068.5162.070.010.0微量
总计  662.0
(制造法1)
将800g布洛芬、300g dl-盐酸甲基麻黄碱、25g碘化异丙胺、17.5gd-马来酸氯苯那敏、240g氢溴酸美沙芬、375g无水咖啡因、342.5g D-甘露醇、810g羧甲基纤维素钙、350g结晶纤维素和50g羟丙基纤维素投入至高速搅拌机(FS-10：深江工业公司制)中，并混合。向其中加入502mL预先溶解了0.5g食用黄色5号的乙醇和精制水比例为1∶3(W/W)的混合液进行混炼，然后使用造粒机(HG-30：
Figure A20071008792700161
铁工所公司制)、マルメライザ一(Q400：ダルトン公司制)制成球形颗粒，并用淋涂机(FLO-5B：フロィント产业公司制)进行干燥。将该干燥物分取为16目～30目，形成速释性颗粒。
将在实施例1中得到的控释包衣颗粒和上述所得的速释性颗粒以134.5mg和165.5mg的当量混合，并填充在胶囊中。
与试验例3一样，测试所得胶囊剂的溶出性。其结果示于表7和图2中。
表7
溶出率(％)
 0分钟  10分钟  2小时  6小时
控释包衣颗粒134.5mg+速释性颗粒165.5mg  0.0  41.4  61.8  94.5
由实施例1和2明显可知，本发明的包衣颗粒即使在长期保存后也不会产生颗粒之间的粘着，并且其布洛芬的溶出性可以适当控制。

Claims (5)

1.一种包衣颗粒，其特征在于：
其是含有布洛芬的多层包衣颗粒，在最内层具有含有布洛芬的粒子，在其外层具有含有丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸烷基酯共聚物、滑石粉和羟丙基甲基纤维素的层，进一步在其外层具有含有二氧化硅和羟丙基甲基纤维素的层。
2.如权利要求1所述的包衣颗粒，其特征在于：
进一步在其外层具有含有防静电剂的层。
3.一种含有权利要求1或2所述的包衣颗粒和含布洛芬速释性颗粒的颗粒。
4.含有权利要求1～3中任一项所述的颗粒的胶囊剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的颗粒或胶囊剂，其特征在于：
其进一步含有选自除布洛芬以外的解热镇痛剂、抗组胺剂、镇咳剂、去痰剂、交感神经兴奋剂、催眠镇静剂和抗炎症剂中的1种或2种以上，作为有效成分。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9180101B2 (en) 2009-10-09 2015-11-10 Yungjin Pharm Co., Ltd. Pharmaceutical composition simultaneously having rapid-acting property and long-acting property
CN107569401A (zh) * 2017-09-11 2018-01-12 肇庆金三江硅材料有限公司 一种牙膏用二氧化硅包裹粒子及其制备方法
CN110327309A (zh) * 2019-07-17 2019-10-15 珠海润都制药股份有限公司 一种不发生粘丸的布洛芬缓释小丸

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5777273B2 (ja) * 2008-07-10 2015-09-09 大正製薬株式会社 不快な呈味を有する薬物を含有する製剤粒子
US9083772B2 (en) 2010-04-30 2015-07-14 Qualcomm Incorporated Exchanging data associated with a communication session within a communications system
WO2019202968A1 (ja) * 2018-04-17 2019-10-24 株式会社ダイセル 易服用性顆粒剤及びその製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51123815A (en) * 1975-04-22 1976-10-28 Shin Etsu Chem Co Ltd A process for preparing coated solid medicines
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule
DE3838094A1 (de) * 1988-11-10 1990-05-17 Nordmark Arzneimittel Gmbh Feste pharmazeutische retardform
JPH0517371A (ja) * 1991-07-09 1993-01-26 Kurita Water Ind Ltd 薬剤組成物
GB9911546D0 (en) * 1999-05-19 1999-07-21 Core Technologies Limited Release of poorly soluble agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9180101B2 (en) 2009-10-09 2015-11-10 Yungjin Pharm Co., Ltd. Pharmaceutical composition simultaneously having rapid-acting property and long-acting property
CN107569401A (zh) * 2017-09-11 2018-01-12 肇庆金三江硅材料有限公司 一种牙膏用二氧化硅包裹粒子及其制备方法
CN110327309A (zh) * 2019-07-17 2019-10-15 珠海润都制药股份有限公司 一种不发生粘丸的布洛芬缓释小丸
CN110327309B (zh) * 2019-07-17 2023-02-10 珠海润都制药股份有限公司 一种不发生粘丸的布洛芬缓释小丸

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