CN101023052A - 2－(3－羟基－1－金刚烷基)－2－乙醛酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

描述了用于制备2－(3－羟基－1－金刚烷基)－2－乙醛酸或者其盐的高度有利的方法。该方法包括用高锰酸盐对1－乙酰基－3－羟基金刚烷进行液相氧化以生产2－(3－羟基－1－金刚烷基)－2－乙醛酸或者其盐，当合适时，通过酸化形成游离的酸。

Description

2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的合成方法

背景技术

化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸是由知名的美国公司正在开发其潜在商业应用的产品的理想化学中间体。该公司希望购买2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，以用于它的开发工作。但似乎没有公开的用于合成该化合物的方法。

因此，存在一种对用于制备2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的简单直接的合成路线的需求，特别是如果该合成路线能够在最少的合成步骤中获得令人满意的2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的产量。

发明简要概括

本发明被认为以有效的方式满足上述需求。首先，本发明使用可以通过已知的现有技术合成步骤以高产量所制备的原料。另外，本发明方法是相当简单和直接的，因为它不需要一长串的合成步骤。此外，本发明的合成方法很容易地按比例扩大至成本上有效的工业规模操作。

本发明所提供的是一种用于生产2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸或者其盐的方法，该方法包括用高锰酸盐对1-乙酰基-3-羟基金刚烷进行液相氧化，以生产2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，典型地为以其盐的形式。当该产物形成为盐时，简单地通过用合适的强酸处理2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐，容易形成2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸。液相可以是任何不起反应的溶剂，在该溶剂中，可以溶解足够的高锰酸盐，使该反应以合理的速率进行(即在24小时内生产出至少约50％的产量，优选至少约60％)。优选地，液相是水介质(即它包含水，另有或者没有一种或者多种不起反应的共溶剂)。在选用的任何溶剂介质中，优选的是，使用溶解或者至少部分溶解在该介质中的强碱来控制氧化反应。

本发明的优选实施方式之一可以由以下等式来描述：

1-乙酰基-3-羟基金刚烷                               2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸

由随后的描述和所附的权利要求，这些和其它的实施方式以及本发明的特征将更清楚。

发明进一步详细描述

正如以上所指出的，在本发明的一种实施方式中，高锰酸盐氧化1-乙酰基-3-羟基金刚烷，是在至少一种作为液相介质的不起反应的有机溶剂中进行的。所希望的是，选择用于该溶剂的溶剂和高锰酸盐将在可接受的反应期间提供可接受的产量，如在室温条件下，在24小时内，至少约50％(优选至少约60％)的2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸和/或者它的一种或多种盐的产率。

1-乙酰基-3-羟基金刚烷

用于制备原料1-乙酰基-3-羟基金刚烷的方法发表在Journal of MedicinalChemistry，1990，第33卷，第1992-1995页。该论文报道了以57％的产率制备该原料，该合成由商业购买的3-羟基-1-金刚烷甲酸开始。

高锰酸盐氧化剂

任何高锰酸盐或者高锰酸盐的混合物可以用作达到氧化目的的高锰酸盐氧化剂，只要该盐或者其混合物是至少部分可溶解(优选完全溶解)在用于实施该方法的液相中的。诸如高锰酸钠、高锰酸钾、高锰酸锂、高锰酸铯、高锰酸铵、高锰酸钙、高锰酸锶、高锰酸钡、高锰酸镉、高锰酸银、高锰酸锌以及各种高锰酸季铵盐的盐用作可以使用的高锰酸盐的非限制性例子。碱金属和碱土金属的高锰酸盐是优选的，因为它们更好的实用性和低成本。基于这些原因，特别优选高锰酸钠和高锰酸钾，其中，最优选高锰酸钾。

在本反应中，高锰酸盐用作计量比的氧化剂。因此，该氧化应该在实施该反应中所使用的每摩尔1-乙酰基-3-羟基金刚烷有至少大约两摩尔高锰酸盐的条件下来进行。可以使用过量的高锰酸盐，但是，该量典型地相对于每摩尔1-乙酰基-3-羟基金刚烷不超过3摩尔。优选所使用的高锰酸盐氧化剂：1-乙酰基-3-3羟基金刚烷摩尔比例将在大约1.90∶1～大约2.25∶1的范围内。

强碱

各种强碱可以给液相反应混合物提供碱性。可以使用的无机碱包括碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物和碳酸盐。其中，优选钠和钾的氢氧化物以及氧化物，特别优选氢氧化钠。可溶的有机碱如氢氧化季铵也可以用于液相介质，在所述液相介质中，它们是可溶的或者至少部分可溶的。也可以使用两者或者两种以上的无机碱的混合物、两种或者两种以上的有机碱的混合物、或者一种或多种无机碱与一种或多种有机碱的混合物。

液相

在本发明的一种实施方式中，高锰酸盐氧化1-乙酰基-3-羟基金刚烷，是在作为介质的水中进行的。在本发明的另一实施方式中，高锰酸盐氧化是在作为介质或者液相的一种不起反应的有机溶剂或者不起反应的有机溶剂的混合物中进行的。

在本发明的优选实施方式中，高锰酸盐氧化1-乙酰基-3-羟基金刚烷，是在水和至少一种不起反应的有机共溶剂的、作为液相的混合物中进行的。这种混合溶剂系统是有利的，因为与使用没有共溶剂的水相比，水和共溶剂的、作为液体介质的混合物的应用，能够以更高产率形成2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸产品。另外，这种溶剂混合物的使用已经使固体处理操作减少。

当在氧化反应中使用一种或者多种无机高锰酸盐和一种或者多种强无机碱(当该无机盐和碱趋向于有良好的水溶解度时)时，由水单独组成的或者水与少量(如少于大约50wt％)的不起反应的有机溶剂组成的液相或者介质是所希望的。相反地，当在氧化反应中使用一种或者多种有机高锰酸盐和一种或者多种强有机碱(当该有机盐和碱趋向于有良好的有机溶剂溶解度时)时，由一种或者多种不起反应的有机溶剂单独组成的或者一种或者多种不起反应的有机溶剂与少量(如少于大约50wt％)的水组成的液相介质是所希望的。

本发明的一个特征是，可以获得相对高的反应器生产量，至少当在形成液相反应介质中单独使用水或者水与一种或者多种不起反应的有机溶剂混合使用时，在所述液相反应介质中，进行高锰酸盐氧化操作。在一种实施方式中，通过使用在水中包含相对高浓度的1-乙酰基-3-羟基金刚烷、高锰酸盐氧化剂和强碱的液相混合物或者由水和至少一种不起反应的共溶剂组成的混合溶剂，反应器的使用和反应器生产量将比如下情形更高，即如果反应器单独装载大量的水或者装载大量的、水和一种或者多种不起反应的有机溶剂的组合，使得在反应器的这种溶剂系统中，1-乙酰基-3-羟基金刚烷、高锰酸盐氧化剂和强碱的浓度是相对低的。例如，当所使用的高锰酸盐氧化剂是无机高锰酸盐(它趋向于具有相对差的在有机溶剂中的溶解度)时，基于这些反应器内含物的总重量，在包含1-乙酰基-3-羟基金刚烷、高锰酸盐氧化剂、强碱、水和可选择的不起反应的共溶剂的反应混合物中所存在的水的量可以低至大约40wt％。由于在高锰酸盐氧化反应混合物中，水自身可以用作单独的溶剂，因此，当使用这种混合的溶剂系统时，水相对于可以使用的有机溶剂的比例没有上限。然而，为了获得水和选择性的一种或者多种不起反应的共溶剂的溶剂系统的最佳优点，建议在包含1-乙酰基-3-羟基金刚烷、高锰酸盐氧化剂、强碱、水以及可选择的共溶剂的反应混合物中，所存在的水的量将典型地不超过约70wt％。因此，如果起始反应混合物(在该起始反应混合物中，实施高锰酸盐氧化)由水、1-乙酰基-3-羟基金刚烷、至少一种高锰酸盐氧化剂、至少一种强碱以及可选择性的至少一种不起反应的的有机共溶剂组成，所希望的是，基于这种起始反应混合物的总重量，水的量落在大约40-70wt％的范围内。

当在高锰酸盐氧化反应中使用无机高锰酸盐和无机碱时，该液相(在该液相中，操作所述反应)优选是含水的介质，即如下液体介质，其中，有至少足够量的水，以溶解大部分的(如果不是所有的)、特别是无机高锰酸盐，以及溶解大部分的(如果不是所有的)、特别是所使用的无机强碱。如果该量不是已知的，它可以由几个简单的、实验室规模的实验来确定，正如本领域技术人员所熟知的。相反地，当在高锰酸盐氧化反应中使用有机高锰酸盐和有机碱时，该液相(在该液相中，操作所述反应)优选是不起反应的的有机介质，即如下液体介质，其中，有至少足够量的不起反应的有机溶剂，以溶解大部分的(如果不是所有的)、特别是无机高锰酸盐，以及溶解大部分的(如果不是所有的)、特别是所使用的无机强碱。如果该量不是已知的，它可以由几个简单的、实验室规模的实验来确定，正如本领域技术人员所熟知的。

当使用由水和至少一种不起反应的共溶剂组成的混合溶剂系统时，优选的是，在所使用的温度和比例下，该共溶剂与水形成单相的液体介质。更优选的是，共溶剂和水是互溶的，因此至少在氧化反应中所使用的温度下，以所有比例形成单相的液体。在形成这种单相的、混合溶剂的含水介质中可以使用的有机共溶剂包括，例如一种醚、二烷基砜、叔醇或者醚、二烷基砜、叔醇的混合物。然而，如果该反应混合物在反应期间进行合适的搅拌，使在反应混合物的各组分中能够进行紧密接触，可能有两相液体介质用于氧化反应，尽管很少希望。当使用该两相系统时，优选在液相中使用相转移剂如冠醚、穴状配体、多醇(乙二醇)或者季铵盐。相转移剂的、许多具体的非限定性例子包括18-冠醚-5、15-冠醚-5、二苯并-18-冠醚-6、二环己基-18-冠醚-6、Kryptand 211、Kryptand 221、Kryptand 222、十六烷基三甲基氢氧化铵和甲基三辛基氯化铵。

对于反应的成功，有机共溶剂并不是必须的，但是除了提供改进的产率和更少的固体处理，共溶剂允许人们将1-乙酰基-3-羟基金刚烷作为液体引入反应器，该液体通常比进行固体加入更为理想。

合适共溶剂(或者如果没有水的情况下使用的溶剂)的非限制性例子包括叔-丁醇、叔-戊醇、环丁砜、1，3-二烷、1，4-二烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、吡啶以及任何该共溶剂的混合物，还有具有合适水溶解度的、类似的不起反应的溶剂。叔-丁基是优选的共溶剂或者溶剂。

反应条件

典型地，在大约0℃～大约60℃范围内的一种或者多种温度和通常的大气压力条件下操作氧化反应，优选在大约5℃～大约40℃范围内。如果希望，可以使用高于或者低于大气压力的压力。所希望的是，在搅拌混合物的条件下进行该反应。反应时间典型地是在大约1～大约24小时范围内，与在较低温度下操作的反应相比，在较高温度下的反应可以在更短的时间内完成。

反应混合物的组分被引入反应器的方式并不重要。因此，该组分可以以任何顺序被引入反应器。通常，所希望的是，将1-乙酰基-3-羟基金刚烷在至少一种不起反应的溶剂如以上讨论的共溶剂(最优选叔-丁醇)中的溶液装载入如下混合物中，所述混合物为完全地或者至少部分地溶解于水的高锰酸盐和碱，以及还有或者没有与水混合的共溶剂。还被认为所希望的是，将1-乙酰基-3-羟基金刚烷或者高锰酸盐装载之前，将碱放入反应器。

提供使反应发生或者趋向完成的合适反应时间包括所谓的装载时间(rideperiod)以后，所得到的反应物料可以进行任何合适的、能够回收2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的检查程序。此后，在实施例中阐述示例性程序。

酸化

在氧化产物形成为盐，游离酸是所想要的最终产物的情况中，2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐或者其溶液可以用合适的酸处理，优选无机酸如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者正磷酸。如果希望，可以使用合适的强有机酸如三氟乙酸。产生游离酸的所述酸化(中和)可以在其它的检查步骤已经实施之前、期间或者之后来实施，当然，如果在游离酸已经形成，是所希望的目标产物的情况中，该检查并没有导致再次形成2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸。换句话说，所希望的是，紧跟检查步骤之后进行酸化(如果使用)，所述检查步骤涉及处理所想要的2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐。酸化的条件是在化学领域中通常使用的典型条件。因此，普通的温和温度(如最高达约60℃)和常见的大气压力条件是合适的，尽管可以使用任何不会破坏所想要的产品的条件。通常地，足够中和所有盐(和碱，如果存在)的计量比量的酸或者比计量比量稍过量的量将能够满足，尽管可以使用更多过量的量(如果希望)。如下实施例解释本发明的实施方式。这些实施例并不打算将本发明仅仅限制在此处所述的内容。

实施例1

将水(20毫升(mL))、10％的苛性碱(17.2mL)以及40％的高锰酸钠溶液(12.0g)装载至250mL的反应器。用冰浴将该内含物冷却至大约5℃，在45分钟期间，将1-乙酰基-3-羟基金刚烷(5.0g，分析浓度67％)的15mL叔-丁醇溶液加入高锰酸盐溶液中。在加入期间，反应温度被控制在3℃～6℃之间。在加料之后，搅拌该反应，用冰在大约5℃下冷却额外一个小时。用10mL的10％的亚硫酸钠溶液淬灭该混合物，过滤通过C盐。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取滤液，丢弃萃取液。用10mL的浓盐酸酸化滤液，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，浓缩至生产3.0克的、静置固化的无色油状物。

实施例2

将水(8mL)、10％的苛性碱(10.3mL)以及40％的高锰酸钠溶液(7.31g)装载至100mL的反应器。用冰浴将该内含物冷却至大约5℃，在20分钟期间，将1-乙酰基-3-羟基金刚烷(2.0g，熔点86-88℃)的醇溶液加入高锰酸盐溶液中。在加入期间，反应温度控制在5℃～7℃之间。在加料之后，搅拌该反应，用冰冷却在大约5℃再三小时。用2mL的2-丙醇淬灭该混合物，通过C盐过滤。滤饼和反应烧瓶用15mL的水漂洗。该滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取，丢弃萃取液。用4mL的浓盐酸酸化滤液，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，浓缩至生产2.0克的白色固体。通过NMR分析，固体有82％的2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，得到总产率为71％。

实施例3

将水(8mL)、10％的苛性碱(10.3mL)以及40％的高锰酸钠容易(7.31g)装载至100mL的反应器。该内含物加热至大约30℃，在30分钟期间，将1-乙酰基-3-羟基金刚烷(2.0g，熔点86-88℃)的醇溶液加入叔-丁醇溶液。在加入期间，反应温度控制在30℃和40℃之间。在加料之后，搅拌该反应，用冰冷却在大约30-35℃再三小时。用2mL的2-丙醇淬灭该混合物，通过C盐过滤。滤饼和反应烧瓶用15mL的水漂洗。该滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取，丢弃萃取液。用4mL的浓盐酸酸化滤液，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，浓缩至产生1.95克的白色固体。通过NMR分析，固体为94％的2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，得到总产率为79％。

此处由化学名或者化学式表示的组分，无论表示为单数或者复数，是与当它们在与由化学名或者化学类型表示的另一物质发生接触之前所存在时的状态一样。此外，即使此后的权利要求可能以现在时态表示物质、组成和/或者成份(如“comprises”、“is”等)，其所表示的是，正如依据本公开内容它与一种或者多种其它物质、组成或者成份首次接触、混和或者混合之前所存在的物质、组成或者成份。

除非另有清楚地说明，冠词“a”或者“an”(如果此处使用，以及当此处使用时)并不打算、不应该构成将权利要求限制于冠词所表示的单个元素。更愿意地，冠词a”或者“an”(如果此处使用，以及当此处使用时)打算覆盖一种或者多种该元素，除非文中另有清楚地说明。

在所附权利要求的精神和范围内，本发明易于进行相当多的修改。

Claims (19)

1.一种用于制备2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸或者其盐的方法，其中，该方法包括在液相中用至少一种高锰酸盐氧化剂对1-乙酰基-3-羟基金刚烷进行氧化，以生产2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸或者其盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液相包括水。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液相包括基本上100％的水。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液相包括至少一种不起反应的有机溶剂。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液相包括基本上100％的至少一种不起反应的有机溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液相包括水和至少一种不起反应的有机共溶剂的混合物。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，高锰酸盐氧化剂的来源包括至少一种高锰酸盐，所述至少一种高锰酸盐：所使用的1-乙酰基-3-羟基金刚烷的摩尔比例是在大约1.90∶1～大约2.25∶1的范围内。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，在包括水、1-乙酰基-3-羟基金刚烷、至少一种高锰酸盐氧化剂和至少一种强碱的起始反应混合物中，进行所述氧化；基于所述起始反应混合物的总重量，所述水在所述起始反应混合物中的浓度是在大约40-70wt％的范围内。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述起始反应混合物包括至少一种不起反应的有机共溶剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述至少一种不起反应的有机共溶剂包括叔-丁醇。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述高锰酸盐氧化剂的来源包括至少一种碱金属高锰酸盐。

12.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述液相含有被溶解的或者至少部分被溶解的强碱。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述氧化是在大约0℃～大约60℃范围内的一个或者多个温度下进行的。

14.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述氧化是在大约5℃～大约40℃范围内的一个或者多个温度下进行的。

15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述氧化生成包括至少一种2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐或者其溶液的产品，其中用至少一种酸对所述至少一种2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐或者其溶液进行处理，以生成2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸或者其溶液。

16.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，(I)所述高锰酸盐氧化剂的来源是至少一种碱金属高锰酸盐，(ii)所述液相含有被溶解的或者至少部分被溶解的强碱，以及(iii)所述氧化是在大约0℃～大约60℃范围内的一个或者多个温度下进行的。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述氧化中所形成的产物由至少一种2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐或者其溶液组成，其中用至少一种酸对所述至少一种2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸的盐或者其溶液进行处理，以生成2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸或者其溶液。

18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述至少一种碱金属高锰酸盐是高锰酸钠，其中所述被溶解或者至少部分被溶解的强碱是由氢氧化钠或者氧化钠或者两者所形成的被溶解或者至少部分被溶解的氢氧化钠。

19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述被溶解或者至少部分贝溶解的强碱是至少一种被溶解或者至少部分贝溶解的碱金属氢氧化物，所述氧化是在大约5℃～大约40℃的范围内的一种或者多种温度下进行的。