CN101011413A - 硫化氢及其供体硫氢化钠在制备药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制药领域，涉及硫化氢及其供体硫氢化钠在制药中的应用。本发明采用外源性硫化氢及其供体硫氢化钠，通过系列整体动物模型，及体外实验，结果证明，本发明所述的硫化氢及其供体硫氢化钠在若干种心血管疾病中可作为治疗药物，或，作为降低活性氧药物，促进血管新生药物或负性肌力药物或钙拮抗剂药物予以应用。所述的心血管疾病包括心肌梗死，心肌间质纤维化，心肌内小动脉肥厚或小动脉周围纤维化引起的心肌缺血，心肌细胞凋亡引起的心肌损伤，或心肌缺血和心肌梗死或高心排量型高血压等心血管疾病。
Description
技术领域
本发明属药物制药领域，涉及硫化氢及其供体硫氢化钠在制药中的应用，尤其涉及硫化氢及其供体硫氢化钠在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
背景技术
硫化氢(H2S)是人体内半胱氨酸的代谢产物，文献报道人体内源性H2S的水平约为20～50μmol/L。还有有文献报道H2S可以引起血管平滑肌的扩张，因而认为H2S是一种参与调控心血管活动的新型内源性气体分子。由于硫化氢(H2S)在体内的含量很低，且不易人为控制，故其药用用途至今未见文献报道。
据统计，目前国内心血疾病病人约5千万左右，心血管疾病严重威胁着国民的健康。多年来，国内外心血管专家、学者从诸多方面探讨治疗冠心病等心血管疾病的各种方法和药物。西医内服药物包括硝酸酯制剂、肾上腺素能β受体阻滞剂及钙通道阻滞剂。这些药物均有一定疗效，但不能控制疾病的发展，还会产生头痛、心悸、下肢浮肿、传导阻滞及肝肾功能损伤等副作用，并且停药后易复发。目前较先进的冠脉介入法、冠脉支架、冠脉旋切以及心肌打孔及冠脉搭桥等方法，部分病人术后效果较好，但还有30％至50％的病人出现术后再狭窄。另外，价格昂贵、有创伤，也使患者心有疑虑。市场上现行的中成药制剂，如：复方丹参片、地奥心血康胶囊、复方丹参滴丸等中成药，这些药物改善缺血性心电图不明显，也不能控制冠心病的发展，疗效仍不能令人满意。
研制疗效好、无毒副作用的新的治疗心血管疾病药物一直是本领域研究人员关注的热点。
发明内容
本发明的的目的是提供硫化氢(H2S)及其供体硫氢化钠(NaHS)在制药中的新用途。尤其是硫化氢及其供体硫氢化钠在制备治疗心血管疾病药物中的应用。
硫氢化钠(NaHS)在水中溶解后可产生H2S，是目前公认的H2S的供体。
本发明采用外源性硫化氢及其供体硫氢化钠NaHS用于心血管疾病的治疗，通过一系列整体动物模型，包括心肌梗死、高血压心肌重构等，以及体外实验，结果表明H2S及其供体NaHS具有如下作用：
1、具有缩小心肌梗死面积和降低心梗死亡率的作用；
2、具有抑制心肌血管周围和心肌间质纤维化的作用；
3、具有抑制心肌内小动脉肥厚的作用；
4、具有降低心肌内活性氧(reactive oxygen species，ROS)的作用；
5、具有降低血糖的作用；
6、具有促进血管新生的作用；
7、具有抑制心肌细胞凋亡的作用；
8、具有负性肌力作用，从而可以降低心肌代谢需求治疗心肌缺血和心肌梗死，以及高心排量型高血压；
9、具有抑制心肌细胞膜跨膜钙电流的作用，可作为新型钙拮抗剂应用于心血管疾病的治疗。
实验结果证明，本发明所述的硫化氢及其供体硫氢化钠NaHS在若干种心血管疾病中可作为治疗药物，或，作为降低活性氧药物，促进血管新生药物或负性肌力药物或钙拮抗剂药物予以应用。所述的心血管疾病包括心肌梗死，心肌间质纤维化，心肌内小动脉肥厚或小动脉周围纤维化引起的心肌缺血，心肌细胞凋亡引起的心肌损伤，或心肌缺血和心肌梗死或高心排量型高血压等心血管疾病。
附图说明
图1是硫化氢及其供体硫氢化钠缩小心肌梗死面积的作用
其中，对照组给予安慰剂的心肌梗死大鼠；
PAG组给予DL-propargylglycine(50μmol/kg/天)的心肌梗死大鼠；
NaHS组给予NaHS(14μmol/kg/天)的心肌梗死大鼠；
*：与对照组相比P＜0.05。
图2是硫化氢及其供体硫氢化钠对心肌内血管周围纤维化的作用
其中，WKY：给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR：给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)：SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmol NaHS；SHR-NaHS30：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90：SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)；SHR-NaHS30+GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS和5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-GLIBEN，SHR大鼠给予每天每公斤体重5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-HYD：SHR大鼠给予每天每公斤体重10mg hydralazine(n＝10)；PVCA/LA：血管周围胶原面积与血管腔面积之比(the area of perivascular collagen-to-vessel luminal area ratio)；*：P＜0.05；A：代表性显微照片显示心肌内血管周围纤维化程度；B：各组动物实验结果统计图。
图3是H2S及其供体NaHS对心肌内血管周围纤维化的作用
其中，WKY：给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR：给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)：SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmol NaHS；SHR-NaHS30：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90：SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)；SHR-NaHS30+GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS和5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-HYD：SHR大鼠给予每天每公斤体重10mg hydralazine(n＝10)；CVF：心肌间质胶原面积和与该切面组织总面积之比(the sum of the connective tissue areas in the coronal section dividedby the sum of all connective tissue and muscle areas)：*：P＜0.05；
A：心肌间质纤维化代表性显微照片；B：实验结果统计图。
图4是H2S及其供体NaHS抑制心肌内小动脉肥厚实验结果
其中，WKY：给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR：给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)：SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmol NaHS；SHR-NaHS30：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90：SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)；SHR-NaHS30+GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS和5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-HYD：SHR大鼠给予每天每公斤体重10mg hydralazine(n＝10)；Media-to-lumen area ratio：心肌内小动脉管壁截面积与血管内腔截面积之比；*：P＜0.05；
A：心肌内小动脉截面代表性显微照片；B：实验结果统计图。
图5 H2S及其供体NaHS降低心肌内活性氧(reactive oxygen species，ROS)实验结果
其中，WKY：给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR：给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)：SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmol NaHS；SHR-NaHS30：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90：SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)；SHR-NaHS30+GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS和5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-GLIBEN：SHR大鼠给予每天每公斤体重5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-HYD：SHR大鼠给予每天每公斤体重10mg hydralazine(n＝10)；Fluorescent Area/Total Area：荧光光密度与总检测区域背景光密度之比；*：P＜0.05；
A：心肌组织内ROS水平的代表性显微照片；B：实验结果统计图。
图6是各组的葡萄糖水平数据统计图
其中，WKY：给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR：给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)：SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmol NaHS；SHR-NaHS30：SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90：SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)，GLUCOSE：葡萄糖。*：P＜0.05。
图7是NaHS(10，50和200μmol/kg/天)对于小鼠皮下胶内微血管新生的作用
其中，A：代表性小鼠皮下胶切片的照片；Aa，空白对照组(腹腔注射生理盐水)；Ab-Ad，分别按10，50和200μmol/kg/天的剂量腹腔注射NaHS的给药组；Ae，胶内预置bFGF(100ng/ml)的阳性对照组；Af，抗CD31抗体标记，经ABC(avidin-biotin-peroxidase complex)染色的皮下胶免疫组化切片；
B：以胶内血红蛋白(hemoglobin)含量为指标，与“A”中相对应的各组小鼠胶内微血管新生的定量分析；*：两组相比P＜0.05，每组n＝6。
图8是NaHS(10，20，50和200μmol/L)对于RF/6A血管内皮细胞在三维胶中形成管腔的作用
其中，Control：空白对照组；bFGF，给予bFGF的阳性对照组；*：两组相比P＜0.05，每组n＝5；
A：三维胶中血管内皮细胞形成管腔的代表性显微照片；B：以管腔长度(TubeLength)作为指标的实验结果统计图。
图9：细胞凋亡情况显微照片和实验结果统计图
Tunnel染色显示NaHS(40和50μmol/kg)对于大鼠心肌缺血再灌注所引起的心肌细胞凋亡具有明显的抑制作用，
其中，Control：假手术对照组；IS/RE：缺血再灌注组(ischemia/reperfusion)；H2S10：预先给予H2S(10μmol/kg)后缺血再灌注组；预先给予H2S(20μmol/kg)后缺血再灌注组；预先给予H2S(30μmol/kg)后缺血再灌注组；预先给予H2S(40μmol/kg)后缺血再灌注组；预先给予H2S(50μmol/kg)后缺血再灌注组；预先给予H2S(60μmol/kg)后缺血再灌注组；Apoptotic cell：凋亡细胞数；*：与IS/RE组相比P＜0.05。
图10：H2S(125μmol/L)对大鼠离体左心室乳头肌的负性肌力作用
其中，Control：空白(溶剂)对照组；NaHS；给予H2S(125μmol/L)组；WKY：Wistar-Kyoto正常血压大鼠；SHR：自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats)；*：与Control(WKY)相比P＜0.01；#：与Control(SHR)相比P＜0.05，每组n＝7。
图11：膜片钳全细胞记录证明H2S对大鼠心肌细胞L型钙通道电流的抑制作用
其中，A：WKY大鼠心肌细胞L型钙通道电流在溶剂对照(a)，25μmol/L NaHS(b)，50μmol/LNaHS(c)，100μmol/LNaHS(d)，和150μmol/LNaHS(e)作用下受到抑制的代表性原始记录曲线；
B，SHR大鼠心肌细胞L型钙通道电流在溶剂对照(a)，25μmol/L NaHS(b)，50μmol/LNaHS(c)，100μmol/L NaHS(d)，和150μmol/L NaHS(e)作用下受到抑制的代表性原始记录曲线；
C，WKY和SHR大鼠心肌细胞L型钙通道电流受不同浓度NaHS抑制的数据(平均值±标准差)的折线图。*：与溶剂对照组相比，P＜0.05；**：与溶剂对照组相比，P＜0.01；每组的样本数为7。
图12：膜片钳全细胞记录实验，去极化电压-电流关系曲线证明所记录的是L型钙通道电流，其中，Control：对照组电流；NaHS 100μm：给予100μm(终浓度)后的电流。
具体实施方式
实施例1 H2S及其供体NaHS缩小心肌梗死面积和降低心梗死亡率实验
80只Wistar大鼠随机分为3组，分别给予NaHS(H2S的供体)14μmol/kg/天或内源性H2S生成的抑制剂(DL-propargylglycine，PAG，)，对照组大鼠则给予相应体积的安慰剂生理盐水。给药一周后，在麻醉、气管插管机械通气的条件下在距起始点2mm左右处结扎冠状动脉左前降支造成心肌梗死。存活的大鼠继续按原方案给药，48小时后处死动物检查心肌梗死面积。心肌梗死区域通过2，3，5-triphenyl tetrazoliumchloride(TTC)染色确定，心梗死面积以梗死区域占左心室的百分比表示。结果如图1所示，给予NaHS的大鼠心肌梗死面积明显小于其对照组，单因素方差分析：P＜0.05)。此外，NaHS治疗组的死亡率为27.5％，明显低于对照组35％的死亡率，单因素方差分析：P＜0.05。上述实验结果证明H2S具有缩小心肌梗死面积并降低死亡率的药理作用。
实施例2.H2S及其供体NaHS抑制心肌血管周围和心肌间质纤维化实验
如图2-3所示，左心室中段横截面石蜡切片经苦味酸天狼星红染色，可见呈红色的胶原，并用Image Measure软件对其定量。经过三个月的NaHS慢性给药，在用每天腹腔内注射10，30和90μmol/kg NaHS的自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensiverat，SHR)中，心肌内小动脉周围及心肌间质纤维化的程度明显比给予安慰剂的SHR大鼠要减轻(单因素方差分析：P＜0.05)。对照组还包括给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(Wistar-Kyoto)。而肼苯哒嗪(hydralazine)尽管也能产生与NaHS相当的降压效应(见表1)，但是肼苯哒嗪却不能产生明显的抑制心肌内小动脉周围和心肌间质纤维化的作用。说明H2S具有除了降压作用以外具有直接抑制心肌内小血管周围及心肌间质纤维化的作用，可防治因血管周围纤维化而对心肌内小血管产生的压迫，以及心肌间质纤维化所造成的心肌顺应性降低(心肌顺应性降低可使心脏收缩和舒张功能受损)，从而防止因纤维化而导致的心脏损害，改善心脏功能。
表1是给予NaHS治疗3个月对于大鼠血流动力学指标的影响结果。
表1
| WKY-controln＝8 | SHR-controln＝9 | SHR-NaHS10n＝9 | SHR-NaHS30n＝7 | SHR-NaHS90n＝8 | SHR-NaHS30+GLIBENn＝9 | SHR-GLIBENn＝9 | SHR-HYDn＝10 | |
| 收缩压，mmHg | 130±6 | 219±5* | 186±13* | 173±9*# | 170±7*# | 217±7*+ | 205±6* | 175±8*# |
| 舒张压，mmHg | 86±5 | 142±4* | 115±9*# | 118±5*# | 112±8*# | 137±3*+ | 133±4* | 113±5*# |
| 平均压，mmHg | 108±5 | 175±4* | 148±10*# | 144±6*# | 140±8*# | 170±5*+ | 167±4* | 142±6*# |
| 心率，bpm | 293±10 | 332±7* | 335±9* | 338±19 | 321±13 | 366±25* | 347±16* | 321±11 |
其中，WKY-control，给予安慰剂的正常血压WKY大鼠(n＝8)；SHR-control，给予安慰剂SHR大鼠(n＝9)；SHR-NaHS10(n＝9)，SHR大鼠给予每天每公斤体重10μmolNaHS；SHR-NaHS30，SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS(n＝7)；SHR-NaHS90，SHR大鼠给予每天每公斤体重90μmol NaHS(n＝8)；SHR-NaHS30+GLIBEN，SHR大鼠给予每天每公斤体重30μmol NaHS和5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-GLIBEN，SHR大鼠给予每天每公斤体重5mg glibenclamide(n＝9)；SHR-HYD，SHR大鼠给予每天每公斤体重10mg hydralazine(n＝10)；*：与WKY-control相比P＜0.05；#：与SHR-control相比P＜0.05；+：与SHR-NaHS30相比P＜0.05
实施例3.H2S及其供体NaHS抑制心肌内小动脉肥厚实验
如图4所示，左心室中段横截面石蜡切片经苏木素-伊红染色可见心肌内小动脉的横切面，用Image Measure图像处理软件可对血管壁横截面及管腔面积进行定量。在SHR大鼠中每天以每公斤体重10，30和90μmol的剂量腹腔注射NaHS，为期三个月。在用90μmol/kg/天的SHR大鼠，心肌内小动脉壁的肥厚程度明显低于给予安慰剂(生理盐水)的SHR大鼠对照组(单因素方差分析：P＜0.05)。肼苯哒嗪尽管也能产生与NaHS相当的降压效应，但无减轻心肌内小动脉壁肥厚的作用。说明H2S具有除了降压作用以外具有直接抑制心肌内小动脉壁肥厚的作用。而减轻心肌内小动脉壁的肥厚则可使该血管血流阻力降低，从而改善心肌的血液供应。
实施例4.
H2S及其供体NaHS降低心肌内活性氧(reactive oxygen species，ROS)实验
如图5所示，左心室冰冻切片经dihyaroethidium(DHE)染色后，在使用585-nm滤光片的荧光显微镜下，红色荧光信号的强度代表心肌组织中ROS水平，其荧光信号经Image Measure软件处理后可对心肌中ROS水平进行定量。在SHR大鼠中以每公斤体重10，30和90μmol的剂量每天腹腔注射NaHS，为期三个月。在用上述三个剂量治疗的SHR大鼠中，心肌ROS水平明显低于给予安慰剂的SHR大鼠(单因素方差分析：P＜0.05)。而肼苯哒嗪则无显著的降低心肌ROS的作用。由于ROS水平增高可对心肌产生损害作用，因此，H2S降低使心肌ROS水平的降低具有心脏保护作用。
实施例5.H2S及其供体NaHS降低血糖实验
如图6所示，给予三个月安慰剂治疗的SHR大鼠的血糖水平显著高于同样给予安慰剂的WKY大鼠，而在以每天每公斤体重分别给予10，30和90μmol NaHS的三组SHR大鼠中，90μmol NaHS剂量组的SHR大鼠的血糖降低到与WKY相比无统计学显著差异的水平，说明H2S具有降低血糖的作用。
实施例6.H2S及其供体NaHS促进血管新生实验
在C57BL/6小鼠的皮下注射500μl I型胶原凝胶(Matrigel)后随机分组，每天分别腹腔内注射不同剂量的NaHS(10，50和200μmol/kg/天)，空白对照组腹腔内注射等量的生理盐水，阳性对照组则在胶内预置bFGF(100ng/ml)，给药为期七天。随后取出凝胶，经苏木素-伊红染色观察凝胶内血管新生情况，凝胶内的新生血管又经用抗血管内皮细胞抗体(兔抗小鼠CD31抗体)作免疫组化检查，以确认凝胶内的新生组织是新生血管。如图7所示，每天1次以10或50μmol/kg的剂量通过腹腔内注射给予小鼠NaHS可明显地促进其血管新生。
如图8所示，当RF/6A血管内皮细胞在三维凝胶中体外培养时，NaHS(10和20μmol/L)可促进其形成管腔。
上述实验结果证明，H2S(及其供体NaHS)具有促进血管新生的作用，这一作用对于将H2S(及其供体NaHS)应用于组织器官缺血性疾病(如心肌缺血)具有重大的临床价值，可促进新生血管的形成，增加对缺血区的血供，从而防治组织器官损伤、坏死，改善脏器的功能。
实施例7.H2S及其供体NaHS抑制心肌细胞凋亡实验
如图9所示，在Wistar大鼠心肌缺血再灌注的模型(在气管插管、人工通气的情况下，开胸，围绕冠状动脉左前降支置一缝线，予以结扎，半小时后剪除缝线再灌注2小时后取心脏检查凋亡情况)中，预先静脉注射NaHS(40和50μmol/kg)可使缺血区内心肌细胞凋亡的数量明显减少。
心肌细胞凋亡是心肌缺血所导致的不良后果之一。成年后心肌细胞不可再生，因此心肌细胞的凋亡不但可导致心脏收缩功能下降，还可因心肌细胞的凋亡而在凋亡局部形成异位起搏点，从而导致心律失常。鉴于心肌细胞的凋亡对于心脏的结构和功能具有很大的损害作用，是发生心功能衰竭的诸多原因之一，H2S及其供体NaHS的抗凋亡作用在心脏病的治疗中具有重要应用价值。
实施例8.H2S及其供体NaHS负性肌力实验，
在置于恒温28℃浴槽中的大鼠左心室乳头肌上，给予大于其阈值10％，每分钟12次，每次5毫秒的电刺激，使其产生主动收缩，浴槽中的营养液为充95％O2-5％CO2的Krebs-Henseleit溶液(pH7.4)。在这一条件下，终浓度为125μmol/L的NaHS可明显地抑制左心室乳头肌的收缩(图10)，表现为负性肌力作用。
负性肌力作用在某些情况下具有治疗心脏病的作用。如在心肌缺血或心肌梗死的病人，其根本矛盾在于冠状血管血供不能满足心肌代谢的需要，造成心肌损伤甚至梗死。因此，目前临床治疗心肌缺血、心肌梗死的一种重要治疗方法就是使用可降低心肌收缩力的药物，降低心肌的代谢水平。所以，H2S及其供体NaHS的负性肌力作用在心肌缺血、心肌梗死的治疗中具有重要应用价值。
此外，在高心排量型高血压中，心肌收缩力过大导致心输出量异常增高是高血压的主要原因。因此H2S及其供体NaHS还可应用于治疗高心排量型高血压。
实施例9.H2S及其供体NaHS抑制心肌细胞膜跨膜钙电流实验
如图11所示为大鼠心室肌细胞的全细胞膜片钳实验数据，
其中，A：WKY大鼠心肌细胞L型钙通道电流在溶剂对照(a)，25μmol/LNaHS(b)，50μmol/L NaHS(c)，100μmol/L NaHS(d)，和150μmol/L NaHS(e)作用下受到抑制的代表性原始记录曲线；
B，SHR大鼠心肌细胞L型钙通道电流在溶剂对照(a)，25μmol/L NaHS(b)，50μmol/LNaHS(c)，100μmol/L NaHS(d)，和150μmol/L NaHS(e)作用下受到抑制的代表性原始记录曲线；
C，WKY和SHR大鼠心肌细胞L型钙通道电流受不同浓度NaHS抑制的数据(平均值±标准差)的折线图。*：与溶剂对照组相比，P＜0.05；**：与溶剂对照组相比，P＜0.01；每组的样本数为7。结果显示，NaHS在SHR和WKY大鼠的心肌细胞中均可明显抑制L型Ca++通道电流，其效应呈明显的量效关系，证明NaHS以及H2S具有钙拮抗剂效应。可作为新型钙拮抗剂应用于心血管疾病的治疗。
Claims (14)
1、硫化氢及其供体硫氢化钠在制备药物中的用途。
2、权利要求1所述的用途，其特征是所述的药物是治疗心血管疾病的药物。
3、权利要求2所述的用途，其特征是所述的心血管疾病是心肌梗死。
4、权利要求2所述的用途，其特征是所述的心血管疾病是心肌间质纤维化。
5、权利要求2所述的用途，其特征是所述的心血管疾病是心肌内小动脉肥厚或小动脉周围纤维化引起的心肌缺血。
6、权利要求2所述的用途，其特征是所述的心血管疾病是心肌细胞凋亡引起的心肌损伤。
7、权利要求1所述的用途，其特征是所述的药物是降低活性氧药物。
8、权利要求7述的用途，其特征是所述的活性氧是心肌内活性氧。
9、权利要求1所述的用途，其特征是所述的药物是促进血管新生药物。
10、权利要求1的用途，其特征是所述的药物是降低血糖药物。
11、权利要求1的用途，其特征是所述的药物是负性肌力药物。
12、权利要求11用途，其特征是所述的负性肌力药物是治疗心肌缺血和心肌梗死或高心排量型高血压的药物。
13、权利要求1的用途，其特征是所述的药物是钙拮抗药物。
14、权利要求13用途，其特征是所述的钙拮抗药物是L型钙通道阻断剂。
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| CN (1) | CN101011413B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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2007
- 2007-02-06 CN CN2007100372451A patent/CN101011413B/zh not_active Expired - Fee Related
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